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Cinà CS Stenosi carotidea asintomatica 1

INDICAZIONI ALL’ ENDARTERECTOMIA CAROTIDEA NEI PAZIENTI CON STENOSI CAROTIDEA ASINTOMATICA:

L’EVIDENZA

Claudio S Cinà, MD, FRCSC MSc Health research Methodology Specialista in Chirurgia Generale Università di Catania Specialista in Chirurgia Vascolare Università di Toronto


Abstract

Objectives. To summarize existing studies of carotid endarterectomy in patients with

asymptomatic carotid stenosis.

Methods: Electronic databases were searched using a modified Cochrane search strategy.

Studies were eligible if they met the criteria: 1) presence of asymptomatic carotid stenosis; 2)

randomized controlled trial design; 3) comparison of carotid endarterectomy (CE) with best

medical management; and 4) reported outcomes of stroke or death. Since the risk of events

varied greatly over time and among studies, a pooled absolute risk reduction (ARR) was not

calculated. Examples of expected ARRs were derived from RR and the control event rates

observed in the individual trials.

Results. The search strategy yielded 7 randomized controlled trials (5.961 patients). The

metaanalysis was done on 6 of 7 trials, because one trial was deemed to be too

methodologically different to include. The outcome of ‘all stroke or perioperative death’ was

reported by 6 trials. The pooled RR was 0.68 (95% CI 0.56-0.82, P < 0.0001) in favour of

CE. This RR translates into ARRs from 1.8% (for a control event rate of 5%, as observed

in AURC) to 4.1% (for a control event rate of 13%, as observed in the VA study),

corresponding to number-needed-to-treat (NNT) of 56 and 24, respectively. In 4 trials the

outcome “major or disabling stroke or perioperative death” was reported and CE led to a

RR of 0.69 (95% CI 0.52-0.91, P=0.01). The outcome ‘all cause mortality’ was reported in

all 6 trials, and the RR was 1.01 (95% CI 0.90-1.14, P=0.85). Subgroup analyses suggest that

in asymptomatic patients with carotid stenosis the benefit of CE increases with increasing

degree of stenosis and it is reduced by age and in the female gender.

Conclusion. Carotid endarterectomy reduced stroke or perioperative death in patients with

> 60% carotid artery stenosis. The benefit of surgery varies with the patients’ risk.


Introduzione

Il razionale della chirurgia carotidea è la prevenzione degli ictus. Mentre i pazienti con una

stenosi carotidea che ha provocato un TIA od un ictus sono identificati dalla presentazione

clinica stessa, i pazienti con stenosi carotidea asintomatica in genere vengono identificati con

l’uso diagnostico dell’ecodoppler (Figure 1).

Figure 1. Echodoppler a colori dimostrante una stenosi caritidea severa

L’individuazione dei pazienti a rischio per malattia carotidea che dovrebbero essere

sottoposti a metodiche di screening diagnostico sarà oggetto di un'altra pubblicazione. Ci

occuperemo qui del trattamento del paziente che è stato identificato come portatore di una

stenosi carotidea asintomatica. In questi casi la domanda clinica principale è se questi possa

trarre beneficio da un intervento di endarterectomia carotidea (EC). Questa rimuove la

placca che causa una riduzione del flusso ematico, ma che è soprattutto una sorgente

embologenica di detriti originanti dalla degenerazione della placca ateromasica o dalla

formazione di aggregati piastrinici sull’endotelio ulcerato (Figure 2).


Figure 2 Intervento di endarterectomia carotidea sinistra: per orientarsi si consideri che la testa del paziente è alla destra dell’osservatore, ed i piedi a sinistra. A. Esposizione della carotide comune (CC), esterna (CE), ed interna (CI). La Freccia singola mostra l’ansa cervicale e la freccia doppia tratteggiata indica il nervo ipoglosso. B. E’ in corso la rimozione della placca ateromasica che mostra la potenzialità embologenica. C. L’arteriotomia è stata chiusa con un patch di vena safena. A

B

C


Importanza del problema

L’ictus è responsabile del 10% di tutte le cause di morte, ed una lesione carotidea è

responsabile del 50-80% degli ictus ischemici. Il 75% delle stenosi carotidee è asintomatico.

La prevalenza della stenosi carotidea aumenta con l’età. Uno studio epidemiologico di

popolazione ha dimostrato che la prevalenza di una stenosi significativa (50-74%) aumenta

dal 3.1% (95% Confidence Interval [CI]1.9 – 4.2%) nelle donne e dal 4.8% (95% CI 3.1 –

6.4%) negli uomini di età inferiore ai 74 anni fino all’8% (95% CI 2.3 – 13.8%) nelle donne

e all’8.2% (95% CI 2.7 – 13.6%) negli uomini di età superiore agli 85 anni (P<0.0001).1 Se

consideriamo tutti i pazienti portatori di una stenosi >50%i l rischio di un ictus è di circa l’1-

3% all’anno.2-6 Questo rischio, tuttavia, aumenta con l’aumentare del grado di stenosi e di

altri fattori di rischio.7 La prevenzione dell’ictus e della mortalità ad esso correlato

rappresenta il presupposto logico dell’indicazione chirurgica della stenosi carotidea.

L’evidenza

Per rispondere alla domanda se l'uso dell’EC riduce il rischio di mortalità e ictus nei pazienti

con stenosi carotidea asintomatica, ho condotto una revisione sistematica della letteratura ed

una meta-analisi includendo un’analisi di tre sottogruppi basati sul grado di stenosi, età e

sesso.

Ho identificato 7 studi controllati randomizzati : l’Asymptomatic Carotid Surgery Trial

(ACST)8;27-31;31-33, l’ Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS)9;34-36,, il Veterans’

Administration Cooperative Study (VA)11, il Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy

(MACE) Study 12;37, il Carotid Artery Surgery Asymptomatic Narrowing Operation Versus

Aspirin (CASANOVA) Trial10;38, il Walter Reed Army Medical Center (WRAMC) trial13, e lo

studio dell’Association Universitaire de Recherche en Chirurgie (AURC).14


Complessivamente, 5970 pazienti sono stati randomizzati. La Tabella descrive le

caratteristiche di questi studi.

Tabella 1 Pazienti randomizzati nei 7 trials ACST ACAS VA MACE CASANOV

A WRAMC AURC

Data di pubblicazione

2004 1995 1993 1992 1991 1984 n/a

Origine UK USA e Canada

USA (Veterans Centres)

USA (Mayo)

Germania USA Francia

Numero di Pazienti

3120 in totale, 1560 in ciascun gruppo

1662 in totale, 825 chirurgia, 834 trattamento medico

444 in totale, 211 chirurgia e 233 trattamento medico





% Stenosi >60% >60% >50% >50% >50% Stenosi significativa

Stenosi significativa

L’ Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) L’ ACST ha randomizzato 3120 pazienti da 126 ospedali in 30 paesi: 1560 hanno ricevuto

l’EC e 1560 il trattamento medico. L'età media di entrambi i gruppi era di 68 ± 8 anni, e il

65,5% dei pazienti era di sesso maschile. I pazienti sono stati inclusi se il grado di stenosi era

> 60% sulla base dell'ecografia.39 Nei pazienti che sono stati randomizzati nel gruppo del

trattamento medico, 229 EC sono state eseguite successivamente per la comparsa di sintomi.

Il follow up medio è stato di 3,4 anni, con 68 pazienti in totale persi al follow up (2,2%). Gli

autori hanno riportato un rischio di ictus a 5 anni del 3,8% nel gruppo sottoposto a EC, e

del'11% in quello sottoposto a trattamento medico (P <0.0001). Il beneficio della EC era

superiore negli uomini che nelle donne con una riduzione del rischio assoluto di ictus, a

cinque anni del 8,2 % [95% CI 5,64-10,78] nei primi e del 4,08% [95% CI 0,74-7,41]) nelle

donne.


L ‘Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) L'ACAS ha randomizzato, da 39 centri, 1659 pazienti con stenosi carotidea ≥ 60%: 825

hanno ricevuto una EC carotidea e 834 il trattamento medico. L'età media dei pazienti

inclusi era di 67 anni, 66% maschi.40 Il follow up medio è stato di 2.7 anni ed il rischio di

ictus o mortalità è stato del 5,1% per i pazienti trattati con EC e del'11% per i pazienti

trattati con terapia medica. Sebbene lo studio non fosse stato dimensionato per valutare

l'effetto del trattamento in uomini e donne, l’EC sembra essere più efficace negli uomini

(riduzione assoluta del rischio [RAR] 8%) che le donne (RAR 1.4%). La differenza è dovuta

principalmente ad una maggiore incidenza di complicanze perioperatorie nelle donne (3,6%

vs 1,7%), ma anche ad un tasso inferiore di ictus nelle donne trattate medicalmente.

The Veterans’ Administration (VA) Cooperative Study Lo studio del VA ha randomizzato 444 pazienti (provenienti da 11 centri medici del

Veterans Affairs negli Stati Uniti) a per ricevere un EC (n = 211)o trattamento medico (n =

233). Tutti i pazienti erano di sesso maschile con una stenosi carotidea > 50% L'incidenza di

eventi neurologici è stata di 8,0% nel gruppo chirurgico e 21% nel gruppo medico (P

<0.001), per una riduzione del rischio relativo di 0,38 (IC 95% 0,22-0,67). Il follow up medio

era di 48 ± 28 mesi. L'incidenza di eventi neurologici è stata di 8,0% nel gruppo chirurgico

e 20,6% nel gruppo medico (P <0.001), per una riduzione del rischio relativo di 0,38 (IC

95% 0,22-0,67).11

Il Mayo Asymptomatic Carotid Endarterectomy (MACE) Study Lo studio MACE ha randomizzato 71 pazienti (36 per EC e 35 per trattamento medico). Il

follow up medio era di 24 ± 8 mesi mesi. Lo studio fu terminato precocemente a causa di

un elevato numero di infarto del miocardio nel braccio chirurgico, anche se l’intervento non

fu mai associato a mortalità o ad ictus cerebrali. 12;37


Il Carotid Artery Surgery Asymptomatic Narrowing Operation Versus Aspirin (CASANOVA) Trial

Lo studio CASANOVA ha randomizzato 410 pazienti per EC (n = 206) o trattamento

medico (n = 204) da 8 distinti centri clinici in Germania. I pazienti erano inclusi se la stenosi

carotidea era dal 50% al 90% mentre i pazienti con più di 90% stenosi non sono stati esclusi

perché trattati con EC. In questo studio 94 pazienti nel braccio medico sono stati operati di

EC prima del completamento del follow-up. In 99% dei pazienti il follow up era di almeno

3 anni ed una differenza statisticamente significativa no fu dimostrata tra il gruppo medico e

quello chirurgico. Tuttavia il grande numero di crossovers, e l'esclusione di pazienti a più

alto rischio (quelli con stenosi >90%) riducono la validità di questo studio.

Il Walter Reed Army Medical Center (WRAMC) trial The WRAMC Lo studio WRAMC è stato effettuato al Walter Reed Army Medical centre tra il 1979 e il

1984 e solo 29 pazienti sono stati 15 per l’EC e 14 per il trattamento medico. In questo

piccoo gruppo di pazienti la diagnosi di stenosi significativa venne fatta con

l’oculopletismografia e confermata con l’angiografia. Sommando gli eventi neurologici

causatio dall’angiografia e quelli postoperatori non fu dimostrata una differenza tra il

trattamento medico e quello chirurgico ad un follow up di 38±6 mesi.

Lo studio dell’ Association Universitaire de Recherche en Chirurgie (AURC)

Lo studio dell’ AURC ha coinvolto 17 centri in Francia dove 237 pazienti sono stati

randomizzati per l'EC (n=128) o il trattamento medico (n=109). La stenosi carotidea

doveva essere almeno del 60% confermata con l'angiografia ed il follow up medio era di

46.5 mesi.


Meta-analisi degli studi randomizzati

Outcome primario Dal momento che il rischio di ictus della popolazione inclusa era significativamente diverso

nei diversi studi, un calcolo cumulativo della RAR non è stato effettuato. Invece la RAR è

stata calcolata per ciascuno studio utilizzando il rischio relativo (RR) e l’incidenza degli ictus

nel gruppo di controllo. Per l'outcome primario “mortalità ed ictus di qualunque tipo” ho

escluso lo studio CASANOVA perché era troppo eterogeneo per quanto riguarda i

protocolli usati ed il tipo di outcomes selezionati. La mortalità e gli ictus di qualunque tipo

ad un periodo di follow up di 3-5 è stata del 6% (95% CI 5-7%) nei pazienti chirurgici e del

9% (95% CI 8-10%) dei pazienti sottoposti a trattamento medico. Per questo outcome

quindi il RR è 0,68 (IC 95% 0,56-0,82, P <0.0001) a favore della EC (Figure 3). Questo RR

si traduce in una RAR che va dal 1,8% (per un tasso di eventi nel gruppo di controllo del

5%, come osservato nell' AURC) al 4,1% (per un tasso di eventi nel gruppo di controllo del

13%, come rilevato nello studio VA), corrispondenti ad un number-needed-to-treat (NNT)

di 56 e 24, rispettivamente. Questo significa che se l'anticipato rischio di ictus prima

dell'intervento è del 5% bisogna eseguire 56 endarterectomie per prevenire che un ictus od

una mortalità accada dentro 3-5 anni, e se l'anticipato rischio di ictus prima dell'intervento è

13% bisogna eseguire 24 endarterectomie (Tabella 2).

Tabella 2. Number-needed-to-treat per l’outcome ‘tutti i tipi di ictus o mortalità’ a seconda del rischio di base del paziente come osservato nei diversi studi che hanno incluso questo outcome Study Baseline Risk ARR NNT AURC 5.5% 1/8% 56 ACST 8.4% 2.7% 37 ACAS 10.3% 3.3% 30 VA 12.9% 4.1% 24


Outcomes secondari Nei 6 studi inclusi, il rischio di mortalità ed ictus perioperatorio è risultato del 2.6% (95%CI

2-3%). Quattro studi hanno riportato l'outcome “ictus severi o debilitanti o mortalità

perioperatoria” ed il RR è 0.69 (95% CI 0.52-0.91, P=0.01) a favore della l'EC.

Figure 3 Forest plot illustrante il risultato della meta-analisi del outcome mortalità e ictus a 3 – 5 anni

Analisi di sottogruppo

Sesso Nell’ ACAS, l’EC non è risultata di beneficio nelle donne con stenosi asintomatica > 60%.

Questa assenza di beneficio è probabilmente dovuta al fatto che gli autori hanno riportato

nel gruppo di pazienti sottoposti ad intervento, un’ncidenza di complicanze postoperatorie

superiore nelle donne (3,6%) che negli uomini (1,7%). Le donne hanno anche un’incidenza

minore di ictus paragonato agli uomini.


Lo studio dell’ACST, suggerisce un beneficio dell’EC nelle donne, e riporta che il rischio di

ictus a 5 anni dopo l’intervento è del 3,4% (SE 1.0) nelle donne e del 2,4% (SE 0.6) negli

uomini. In questo studio tuttavia, le complicanze perioperatorie non sono state incluse.

Una meta-analisi dei risultati dell’ ACAS e dell'ACST del rischio a 5 anni di mortalità ed ictus

non ha dimostrato un chiaro beneficio dell’EC nelle donne con stenosi asintomatica (Figure

4).42

Figure 4 Il beneficio della endarterectomia carotidea per stenosi asintomatiche è più evidente negli uomini che nelle donne. Una meta-analisi dei risultati dell’ACAS e del ACST per l’outcome ictus o mortalità perioperatoria a 5 anni dimostra un beneficio per gli uomini ma non per le donne. (EC = Endarterectomia Carotidea; TX = Trattamento)

Grado della stenosi Nell’ ACAS, il grado di stenosi non sembra avere un effetto significativo sull’incidenza di

ictus perioperatorio o a lungo termine, nè sulla mortalità. In quest’analisi di sottogruppo,

tuttavia furono inclusi solo i pazienti che avevano ricevuto un angiogramma. Per questo


motivo il numero di pazienti inclusi ed analizzati è relativamente piccolo (329 su 825 nel

braccio chirurgico e 313 su 834 nel braccio medico).

Nell’ ACST, gli autori (dopo avere escluso gli ictus perioperatori) hanno riportato il rischio di

ictus a tre anni in tre categorie di pazienti con gravità crescente di stenosi: <80%, 80-89%, e

90-99%. Il tasso di ictus è stata del 2,1% (SE 0.7) nel braccio chirurgico e del 9,5% (SE 1.4)

nel braccio medico, per il gruppo con stenosi <80%; del 2,8% (SE 1.1) e del 11,0% (SE 1.8),

rispettivamente nel gruppo con stenosi dell'80-89%; e del 3,4% (SE 0.9) e 8.1% (SE 1.6),

rispettivamente, nel gruppo con stenosi del 90-99%.

Età Nell’ACAS, gli autori hanno analizzato l’incidenza di ictus o mortalità perioperatoria nei

pazienti > 68 ed <68 anni. Per quelli <68 anni, il tasso di eventi perioperatori è stato del

1,5% nel braccio chirurgico e dello 0,5% nel braccio medico. Per quelli > 68 anni, il tasso di

eventi perioperatori è stato del 3,1% nel braccio chirurgico e dello 0,2% nel braccio medico.

Nell’ ACST, gli autori (dopo avere escluso gli ictus perioperatori) hanno riportato l’incidenza

di ictus a tre anni nei pazienti <65, 65 - 74 e > 75 anni di età. L'incidenza è stata del 1,8%

(SE 0.8) nel braccio chirurgico e del 9,6% (SE 1.6) nel braccio medico, per i pazienti <65

anni; del 2,2% (SE 0.6) e del 9,7% (SE 1.3) rispettivamente, per i pazienti di 65-74 anni; e del

5,5% (SE 1.6) e dell’ 8,8% (SE 2.1), rispettivamente per i pazienti > 75 anni.

Discussione

Questa revisione sistematica e meta-analisi della letteratura dimostra che l' EC paragonata al

trattamento medico per stenosi carotidee asintomatiche è utile nella prevenzione di


qualunque ictus (grave e non) e della mortalità a 3-5 anni (RR 0,68, IC 95% 0,56-0,82, P

<0,0001) e di ictus gravi (RR 0,69, IC 95% 0,52-0,91 , P = 0.01). L’importanza di questo

beneficio tuttavia è marginale e la selezione del paziente è molto importante. Questo

beneficio è maggiore se si prevede (sulla base di parametri multipli incluso il grado di stenosi,

il sesso, l’età, la presenza di fattori di rischio medico, etc) che il rischio di ictus del paziente

prima dell’intervento sia elevato. L’equazione del Framingan Study43 o altre simile a questa

può essere utilizzata per calcolare questo rischio. Il beneficio della EC si può esprimere come

number-needed-to-treat (NNT), cioè il numero di endarterectomie carotidee che è

necessario eseguire per prevenire un caso di ictus o di mortalità a tre anni. Per un rischio di

base del 4%, il NNT è di 67 e per un rischio di base del 13% è di 24. E’ chiaro quindi che

nei pazienti con stenosi carotidee asintomatiche, bisogna fare una analisi accurata dei fattori

di rischio per assicurare il beneficio dell’intervento.

Sebbene l’ACAS sembra non dimostrare un aumento del beneficio dell’EC con l’aumento

della severità della stenosi carotidea, il numero relativamente piccolo di pazienti incluso in

quest’analisi riduce l’attendibilità delle conclusioni. I risultati dell ‘ACST invece suggeriscono

che con l’aumentare della stenosi carotidea, aumenta anche il rischio di ictus sia nei pazienti

sottoposti ad endarterectomia che ancor più in quelli trattamenti medicalmente. In pazienti

asintomatici, questi risultati sono compatibili con un aumento del beneficio della EC con

l’aumentare del grado di stenosi. Questa conclusione è resa anche più attendibile dal fatto

che è convergente con quanto dimostrato nei pazienti con stenosi carotidee sintomatiche.

Con l’aumentare dell’età aumenta anche il rischio di complicanze perioperatorie.


Le raccomandazioni recentemente pubblicate dalla American Academy of Neurology41

affermano che l’ "endarterectomia è in grado di ridurre il tasso di ictus futuro se la mortalità

e l’ictus perioepratorio è basso (<3%)". Inoltre, suggeriscono che pazienti con una

aspettativa di vita di almeno 5 anni beneficiano maggiormente dall’ intervento.

Il nostro studio sottolinea l'importanza di determinare il rischio di ictus di ciascun paziente

prima di considerare l’EC. Questo rischio dipende da un lato dalla esperienza del chirurgo e

dall’altro e dai fattori di rischio intrinseci in quel particolare paziente. L’aumento del

beneficio della EC, dipende quindi dal ridurre il rischio di ictus perioperatori usando tecniche

meticolose e dallo sviluppo di migliori strumenti per predire quali sono quei pazienti a più

alto rischio naturale di ictus.


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