indre staceviciene disertacija-spaudai-galutine …22357943/...disertacija rengta 2011–2017 metais...
TRANSCRIPT
VILNIAUS UNIVERSITETAS
INDRĖ STACEVIČIENĖ
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KOLONIZACIJA
IKIMOKYKLINIO AMŽIAUS VAIKŲ NOSIARYKLĖJE IR JOS
ĮTAKA ŪMINIŲ KVĖPAVIMO TAKŲ INFEKCIJŲ EIGAI
Daktaro disertacija,
Biomedicinos mokslai, medicina (06B)
Vilnius, 2017
Disertacija rengta 2011–2017 metais Vilniaus universitete.
Disertacija ginama eksternu.
Mokslinis konsultantas – prof. habil. dr. Vytautas Usonis
(Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).
3
TURINYS
Santrumpos .................................................................................................. 6
1. ĮVADAS .................................................................................................. 8
1.1. S.pneumoniae infekcijos problema ...................................................... 8
1.2. Darbo aktualumas ir mokslinis naujumas ............................................. 9
1.3. Darbo tikslas ....................................................................................... 10
1.4. Darbo uždaviniai ................................................................................. 11
1.5. Teorinė ir taikomoji darbo reikšmė ................................................... 11
1.6. Ginamieji disertacijos teiginiai ........................................................... 12
2. LITERATŪROS APŽVALGA ................................................................ 13
2.1. Literatūros paieška ............................................................................. 13
2.2. Streptokokų gentis ir S.pneumoniae rūšis . ........................................ 14
2.3. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje mechanizmai .................... 18
2.4. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje ištyrimas .......................... 24
2.5. S.pneumoniae kolonizacija ir serotipų pasiskirstymas sveikų ir
ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis sergančių vaikų
nosiaryklėje . ....................................................................................... 31
2.6. S.pneumoniae kolonizacijai turintys įtaką veiksniai ......................... 52
2.7. S.pneumoniae infekcijos rizikos veiksniai ......................................... 68
2.8. S.pneumoniae sukeliamų ligų įvairovė .............................................. 69
2.8.1. Gleivinių infekcijos .................................................................. 69
2.8.2. Invazinės ligos ........................................................................ 75
2.9. S.pneumoniae sukeltų ligų gydymo principai ir jautrumas
antibakteriniams preparatams ............................................................ 78
2.10. Skiepijimo įtaka S.pneumoniae nešiojimui ir pneumokokų
sukeliamoms ligoms . ...................................................................... 84
2.11. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ........................................... 88
3. TIRIAMIEJI IR TYRIMO METODAI . .................................................... 90
3.1. Etikos aspektai .................................................................................... 90
3.2. Tyrimo imtis ....................................................................................... 90
4
3.3. Tyrimo centrai ..................................................................................... 91
3.4. Tiriamųjų atranka ............................................................................... 92
3.5. Duomenų rinkimas ............................................................................ 92
3.6. Tiriamosios grupės charakteristika ..................................................... 93
3.7. Tyrimo metodai .................................................................................. 98
3.8. Vėlesnis tiriamųjų stebėjimas ........................................................... 102
3.9. Statistinės analizės metodai .............................................................. 103
4. REZULTATAI ........................................................................................ 104
4.1. S.pneumoniae nešiojimas ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis
sergančių vaikų nosiaryklėje ............................................................ 104
4.1.1. S.pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos miestuose ........ 104
4.1.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka
S.pneumoniae kolonizacijai ..................................................... 106
4.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas ūminėmis kvėpavimo
takų infekcijomis sergančių vaikų nosiaryklėje . ............................. 109
4.2.1. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas tirtuose
Lietuvos miestuose ................................................................ 110
4.2.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant
į amžių, lytį, sezoną ir kitus veiksnius .................................... 112
4.3. S.pneumoniae kolonizacijos įtaka ūminių kvėpavimo
takų infekcijų eigai .......................................................................... 114
4.4. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams ................. 119
4.4.1. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams
tirtuose Lietuvos miestuose .................................................... 121
4.4.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka
S.pneumoniae jautrumui antibakteriniams preparatams ........ 122
4.4.3. Antibakteriniams preparatams atsparių
S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas .................................. 125
4.5. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos gydymas ................................... 125
4.6. Teorinis pneumokokinės vakcinos efektyvumas .............................. 126
5
5. REZULTATŲ APTARIMAS ................................................................ 130
6. IŠVADOS ............................................................................................... 140
7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ..................................................... 141
8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ................................................................. 142
9. PUBLIKACIJOS IR PRANEŠIMAI DISERTACIJOS TEMA ........... 178
10. KITŲ PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ........................................................ 180
11. PRIEDAI .............................................................................................. 181
12. PADĖKA ............................................................................................... 185
6
Santrumpos
BAL – bronchoalveolinis lavažas
CDC – Ligų kontrolės ir prevencijos centras (angl. Centers for Disease
Control and Prevention)
DAV – dauginis atsparumas vaistams
DNR – deoksiribonukleorūgštis
DPC – dienos priežiūros centrai (angl. day care centres, DCC), Lietuvoje
atitinka ikimokyklines ugdymo įstaigas
ECDC – Europos ligų prevencijos ir kontrolės centras (angl. European Centre
for Disease Prevention and Control)
EUCAST – Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto
(angl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
H.influenzae – Haemophilus influenzae
Ig – imunoglobulinas
IPL – invazinė pneumokokinė liga
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos
KPS – kapsulės polisacharidai
KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina
KTI – kvėpavimo takų infekcija
Lot. – lotynų kalba
M.catarrhalis – Moraxella catarrhalis
MSK – minimali slopinanti koncentracija (angl. minimum inhibitory
concentration, MIC)
NIP – nacionalinė imunoprofilaktikos programa
NP – nekrotizuojantis plaučių uždegimas
PAF – trombocitus aktyvinantis faktorius (angl. platelet activating factor)
PGR – polimerazinė grandininė reakcija (angl. Polymerase chain reaction,
PCR)
7
PI – pasikliautinieji intervalai
PPV – polisacharidinė pneumokokinė vakcina
PSO – Pasaulio sveikatos organizacija (angl. World Health Organization,
WHO)
PspC – pneumokokų paviršiaus baltymas C (angl. pneumococcal surface
protein C), dar vadinamas pneumokokų choliną prisijungiančiu baltymu
(angl. pneumococcal choline-binding protein)
RS – rizikos santykis (angl. hazard ratio)
SD – standartinis nuokrypis
SPn, S.pneumoniae – Streptococcus pneumoniae
sIgA - sekrecinis imunuglobulinas A
STGG terpė – nugriebto pieno–triptono–gliukozės–glicerino (angl. Skim milk-
tryptone-glucose-glycerin) terpė
ŠS – šansų santykis
UBB – užsitęsęs bakterinis bronchitas
ŪAKTI – ūminė apatinių kvėpavimo takų infekcija
ŪKTI – ūminė kvėpavimo takų infekcija
ŪVAU – ūminis vidurinės ausies uždegimas
ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija
BĮP – bendruomenėje įgytas plaučių uždegimas
VKTI – viršutinių kvėpavimo takų infekcija
ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas
8
1. ĮVADAS
1.1. S.pneumoniae infekcijos problema
Streptococcus pneumoniae (S.pneumoniae, SPn, pneumokokas) yra viena
iš dažniausių nosiaryklę kolonizuojančių patogeninių bakterijų. Ši kolonizacija
yra besimptomė, tačiau pneumokokų suaktyvėjimas gali sukelti įvairias
patologines būkles – nuo viršutinių kvėpavimo takų infekcijų (VKTI) iki sunkių
invazinių ligų [1, 2].
S.pneumoniae infekcija yra aktuali visuomenės sveikatos problema
visame pasaulyje, ypač kūdikių ir mažų vaikų. Pasaulio sveikatos organizacijos
(PSO) duomenimis, kasmet apie 1,6 mln. žmonių, iš jų apie 0,7–1 mln. vaikų iki
5 metų amžiaus miršta dėl pneumokokinės infekcijos [3]. Ji yra viena iš
pagrindinių ūminio vidurinės ausies uždegimo (ŪVAU), plaučių uždegimo,
sepsio ir meningito priežasčių [4–8]. Didėjantis pneumokokų atsparumas dažnai
vartojamiems antibakteriniams preparatams (pvz., makrolidams, cefa-
losporinams) ir dauginis atsparumas – dar viena aktuali visuomenės sveikatos
problema [9].
Pneumokokų sukelta liga neprasideda be anksčiau įvykusios
pneumokokų kolonizacijos nosiaryklėje. Ši kolonizacija ypač dažna vaikų,
jaunesnių nei 6 metai, nosiaryklėje [1, 10]. Be to, pneumokokų nešiojimas
nosiaryklėje yra pagrindinis veiksnys horizontaliam S.pneumoniae plitimui, o
bakterijos, išaugintos iš nosiaryklės tepinėlio, atspindi šiuo metu visuomenėje
cirkuliuojančias padermes [11]. Maži vaikai yra svarbiausias horizontalaus
pneumokokų plitimo šaltinis dėl didelio pneumokokų kolonizacijos dažnio šioje
amžiaus grupėje ir didelio vaikų skaičiaus bei artimo kontakto tiek
kolektyvuose, tiek šeimoje [1].
S.pneumoniae kapsulės polisacharidų įvairovė didelė: nustatyta daugiau
kaip 90 serotipų [12]. Skirtingi S.pneumoniae serotipai turi skirtingą polinkį
sukelti ligą [13]. S.pneumoniae nešiojimas, serotipų pasiskirstymas ir
9
atsparumas antibakteriniams preparatams įvairuoja atsižvelgiant į šalį, amžiaus
grupę, kilmę, tyrimo tipą ir daugelį kitų veiksnių [11, 14–20].
1.2. Darbo aktualumas ir mokslinis naujumas
Dėl didelio sergamumo S.pneumoniae infekcija yra aktuali pediatrinė
problema įvairiose pasaulio šalyse. Lietuvoje trūksta duomenų apie
S.pneumoniae kolonizacijos ir infekcijos dažnumą, cirkuliuojančius serotipus ir
atsparumą antibakteriniams preparatams.
Invazinė pneumokokinė liga (IPL) Lietuvoje diagnozuojama 0,23–0,56 /
100 000 gyventojų. Bendras Europos šalių sergamumas 4,19–5,12 / 100 000
gyventojų. Skandinavijos šalyse, Olandijoje ir Danijoje sergamumas IPL
gerokai didesnis – 11,92–15,8 / 100 000 gyventojų [21]. Tokį nedidelį
sergamumą IPL mūsų šalyje gali lemti retai arba netiksliai atliekami invaziniai
tyrimai (pvz., kraujo pasėlio paėmimas) bei antibakterinių preparatų vartojimas
iki tyrimų.
Nacionalinė visuomenės sveikatos priežiūros laboratorija, ben-
dradarbiaudama su kitomis šalies laboratorijomis, nuo 2006 metų atlieka
invazinių S.pneumoniae padermių serotipavimą. Tiriamų S.pneumoniae kultūrų
skaičius labai nedidelis, svyruoja nuo 18 iki 68 per metus vaikų ir suaugusiųjų
bandiniuose ir nuo 1 iki 15 vaikų iki 5 metų bandiniuose. Per devynerius metus
(2006–2014 m.) serotipai nustatyti tik 68 invazinėms S.pneumoniae padermėms
vaikų iki 5 metų amžiaus grupėje [22]. Toks nedidelis invazinių padermių kiekis
galimai neatspindi tikrosios padėties.
Taip pat nedidelis invazinių S.pneumoniae kultūrų kiekis (37–87 per
metus) tiriamas, nustatant atsparumą antibakteriniams preparatams. Vaikų
nosiaryklėje paplitusių pneumokokų atsparumas nežinomas, nes vaikų
duomenys pateikiami kartu su suaugusiųjų duomenimis [22, 23].
S.pneumoniae nešiojimas Lietuvoje tirtas tik keliuose miestuose. Vilniuje
1999, 2001 ir 2006 metų vasario kovo mėnesiais tirti sveiki vaikai
(n = 1625), lankantys ikimokyklines ugdymo įstaigas. Šio tyrimo metu taip pat
10
tirtas identifikuotų pneumokokų jautrumas antibakteriniams preparatams [24–
27]. Kaune 2004–2005 metais tirtas sveikų globos įstaigose augančių vaikų
(n = 601) S.pneumoniae nešiojimas [28]. Mums prieinamuose literatūros
šaltiniuose nepavyko rasti daugiau Lietuvoje atliktų tyrimų šia tema.
Mūsų tyrimas pirmą kartą apėmė ir kitus geografiškai svarbius Lietuvos
miestus. Jis buvo atliekamas visus metus, o tai leido įvertinti metų laikų įtaką
S.pneumoniae nešiojimui mūsų šalyje. Tirti ikimokyklinio amžiaus vaikai, kurie
yra pagrindiniai pneumokokų nešiotojai ir turi didžiausią S.pneumoniae
infekcijos riziką [29–34]. Ankstesniuose tyrimuose tirti sveiki vaikai, o į šį
tyrimą pirmą kartą mūsų šalyje įtraukti ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis
(ŪKTI) sergantys vaikai. Be to, įvertinta S.pneumoniae kolonizacijos įtaka
ŪKTI eigai. Tokių duomenų trūksta ne tik Lietuvoje, bet ir kitose pasaulio
šalyse.
Svarbu paminėti, kad tyrimas atliktas prieš konjuguotosios
pneumokokinės vakcinos (KPV) įtraukimą į nacionalinę imunoprofilaktikos
programą (NIP). Tai galimybė įvertinti skiepijimo KPV būtinumą ir teorinį
efektyvumą. Be to, didelės imties duomenys iš įvairių Lietuvos regionų sudaro
tvirtą pagrindą tolesniems tyrimams. Ateityje bus galima įvertinti KPV įtaką
S.pneumoniae nešiojimui, serotipų pasiskirstymui ir jautrumui anti-bakteriniams
preparatams.
1.3. Darbo tikslas
Įvertinti ikimokyklinio amžiaus vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo
takų infekcijomis, S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje ypatumus ir įtaką
ūminių kvėpavimo takų infekcijų eigai.
11
1.4. Darbo uždaviniai
1. Nustatyti S.pneumoniae kolonizacijos dažnumą ikimokyklinio amžiaus
vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, nosiaryklėje.
2. Nustatyti tyrimo metu identifikuotų S.pneumoniae serotipus.
3. Įvertinti S.pneumoniae kolonizacijos įtaką ūminių kvėpavimo takų
infekcijų eigai.
4. Nustatyti tyrimo metu identifikuotų S.pneumoniae jautrumą anti-
bakteriniams preparatams.
5. Įvertinti potencialų konjuguotosios pneumokokinės vakcinos veiks-
mingumą Lietuvos vaikams.
1.5. Teorinė ir taikomoji darbo reikšmė
Žinant apie S.pneumoniae ir jo atskirų serotipų spektrą ikimokyklinio
amžiaus vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, nosiaryklėje
bei šių mikroorganizmų atsparumą antibakteriniams preparatams, galima geriau
diagnozuoti ir racionaliau gydyti šią ligą, o taikant profilaktines priemones –
apsisaugoti nuo sunkių ligos atvejų. Siekiant sumažinti sergamumą
pneumokokine infekcija, svarbu žinoti, ar mūsų šalyje cirkuliuoja tie serotipai,
nuo kurių veiksmingai apsaugo šiuo metu rinkoje esančios vakcinos.
Darbas atliktas iki pradedant visuotinį kūdikių skiepijimą konjuguotąja
pneumokokine vakcina. Sukaupti duomenys gali tapti pagrindu tolesniems
tyrimams, siekiant įvertinti vakcinacijos įtaką cirkuliuojančių pneumokokų
serotipams. Be to, gauti rezultatai papildytų Europos duomenis apie
S.pneumoniae nešiojimą ir serotipų pasiskirstymą bei atsparumą
antibakteriniams preparatams.
Tiesioginė nauda dalyvavusiems mūsų tyrime – išauginus S.pneumoniae
kultūrą ir nustačius jos jautrumą antibakteriniams preparatams – žinomas
galimas ŪKTI sukėlėjas ir gydymui tinkami medikamentai (šiuo atveju –
antibakteriniai preparatai).
12
1.6. Ginamieji disertacijos teiginiai
1. S.pneumoniae kolonizacija yra dažna ikimokyklinio amžiaus vaikų,
sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis, nosiaryklėje.
2. Lietuvoje ikimokyklinio amžiaus vaikų nosiaryklėje vyrauja tie patys
S.pneumoniae serotipai, kurie dominavo kitose Europos šalyse iki
pneumokokinių vakcinų įtraukimo į nacionalinę imunizacijos programą.
3. S.pneumoniae kolonizacija turi neigiamą įtaką ūminių kvėpavimo takų
infekcijų eigai.
4. Dauguma S.pneumoniae yra jautrūs dažnai vartojamiems
antibakteriniams preparatams (penicilinams, makrolidams ir kt.).
5. Šiuo metu rinkoje esančios konjuguotosios pneumokokinės vakcinos
galėtų būti veiksmingos Lietuvos vaikams.
13
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Literatūros paieška
Mokslinių publikacijų disertacijos tema buvo ieškota bibliografinėje
„Pubmed“ duomenų bazėje. Įvedus reikšminį žodį Streptococcus pneumoniae
(lot.) OR pneumococcal infection (liet. pneumokokinė infekcija), iš viso rasta
39 780 publikacijų (paieška paskutinį kartą atnaujinta 2017-03-12). Paiešką
papildžius reikšminiu žodžiu children (liet. vaikai), liko 11 865 straipsniai.
Papildomai į šią paiešką įvedus anglišką reikšminį žodį Lithuania (liet. Lietuva),
liko 4 straipsniai (atmetus tris publikacijas disertacijos tema). Penkiolikos metų
tarpsniu publikuoti tik trys straipsniai: vienas iš jų apie neinvazinių
pneumokokų, Haemophilus influenzae ir Moraxella catarrhalis atsparumą
antibakteriniams preparatams Lietuvoje ir Islandijoje [35]. Kitame straipsnyje
apžvelgti bakterinio meningito sukėlėjai [36]. Trečiame straipsnyje aprašyta
S.pneumoniae 3 serotipo klonų svarba neinvazinėms ligoms ir atsparumo
antibakteriniams preparatams ypatumai. Šis tyrimas atliktas Izraelyje, Kosta
Rikoje ir Lietuvoje [37]. Didelė mokslinių straipsnių gausa iš viso pasaulio ir tik
kelios publikacijos iš Lietuvos dar kartą pabrėžia disertacijos temos aktualumą.
Dėl didelės straipsnių pneumokokinės infekcijos tema gausos, mokslinių
publikacijų paieška buvo susiaurinta, siekiant apžvelgti disertacijos temai
aktualiausius straipsnius. Papildomai pasirinkti šie apribojimai: publikavimo
data – paskutinieji 10 metų (nuo 2006-01-01 iki 2016-12-31), paieškos laukai –
pavadinimas / santrauka. Atrinktos 2 658 publikacijos. Papildomai įvedus
angliškus reikšminius žodžius – nasopharyngeal carriage OR carriage (liet.
nešiojimas nosiaryklėje arba nešiojimas) OR nasopharyngeal colonisation /
nasopharyngeal colonization OR colonisation / colonization (liet. kolonizacija
nosiaryklėje arba kolonizacija) – rasta 613 straipsnių. Išanalizuotos visų šių
publikacijų santraukos ir atrinkti 253 straipsniai, kuriuose pateikta duomenų,
aktualių disertacijos temai. Visi jie buvo perskaityti ir išnagrinėti.
14
Literatūros apžvalga buvo papildyta informacija iš Lietuvoje
publikuojamų leidinių, taip pat buvo naudojami PSO, CDC, ECDC duomenys ir
kiti papildomi šaltiniai. Iš viso disertacijoje panaudota 320 literatūros šaltinių, iš
kurių 120 – paskutiniųjų penkerių metų. Literatūros šaltinių duomenys kaupti
EndNote X7.7.1 (licencijos nr. 5071776406) bibliografinėje sistemoje.
2.2. Streptokokų gentis ir S.pneumoniae rūšis
Streptococcus pneumoniae priklauso Streptokokų (Streptococcus)
genčiai, Streptococcaceae šeimai, Lactobacillales eilei, Bacilų (Bacilli) klasei,
Firmicutes tipui, Bakterijų (Bacteria) karalystei, Eubakterijų (Eubacteria)
domenui.
Bakterijų karalystė
Bakterijos – organizmai, kurie neturi susiformavusio branduolio, o tik jo
genetinį ekvivalentą – nukleoidą, sudarytą iš vienos ar kelių chromosomų, kurias
sudaro deoksiribonukleorūgštys (DNR), laisvai išsidėsčiusios citoplazmoje,
neatskirtos nuo jos membrana. Bakterinėje ląstelėje nėra eukariotinei ląstelei
būdingų organoidų, išskyrus daugybę mažyčių ribosomų, atliekančių baltymų
biosintezę. Ląstelės turinį (citoplazmą) dengia citoplazminė membrana, ląstelės
sienelė, gleivių kapsulė ar tiesiog gleivių sluoksnis [38].
Pagal chemines ir fizines bakterijų ląstelių sienelių savybes išskiriamos
dvi bakterijų grupės. Jos nustatomos dažant specialiu Gramo būdu, aprašytu
1884 m. danų mikrobiologo ir gydytojo Hanso Kristiano Gramo (Hans Christian
Gram). Iš pradžių mėginys nudažomas kristaliniu violetu, vėliau Gramo jodo
reagentu, tada apdorojus etanoliu ar acetonu gaunami dvejopi rezultatai.
Gramteigiamosios (G+) bakterijos išlaiko pirminę dažo spalvą, o
gramneigiamosios (G-) jos netenka. Papildomai dažant safraninu ar baziniu
fuksinu, G+bakterijos išlaiko pradinio nusidažymo spalvą ir atrodo tamsiai
violetinės, o G-bakterijos nusidažo antrąja, rožine spalva [8].
G+bakterijų ląstelių sienelės didžiąją dalį (50–90 proc.) sudaro
peptidoglikanas, kuris ir sulaiko pradinius dažus. Be peptidoglikano sienelėje
yra teicho rūgštys, nedaug polisacharidų, baltymų ir lipidų. G-bakterijų ląstelių
15
sienelėse peptidoglikanas sudaro tik nuo 1 iki 10 proc., jos turi papildomą išorinę
membraną, sudarytą iš polisacharidų, baltymų ir lipidų [38].
Streptokokų gentis
Streptokokai (Streptococcus) priklauso G+bakterijų grupei. Jie yra
nejudrūs, neformuojantys sporų, katalazei neigiami kokai (sferinės / rutulio
formos bakterijos), išsidėstę poromis ar grandinėle (gr. streptos – grandinėlė)
[38–40]. Katalazės testas padeda atskirti streptokokus nuo katalazei teigiamų
bakterijų, tokių kaip antai stafilokokai (Staplylococcus) ar mikrokokai
(Micrococcus). Katalazei teigiamos bakterijos turi fermentą katalazę, kuri
skaido vandenilio peroksidą į vandenį ir deguonį, todėl testo metu ant kolonijos
užlašinus vandenilio peroksido matomi deguonies burbuliukai.
Pirmą kartą Streptococcus terminą pavartojo Billroth C.A.T. (1874 m.),
stebėdamas žaizdose grandinėle išsidėsčiusius kokus [40]. Nuo to laiko labai
keitėsi ir, atsiradus technologinių galimybių, labai padaugėjo žinių apie
streptokokų morfologiją, fiziologiją, genetiką ir ryšį su kitais organizmais.
Streptokokų klasifikacija, pradėta XX amžiaus pradžioje, nuolat keitėsi
ir iki šiol nėra vienos bendros klasifikacijos, nes ši gentis labai įvairialypė [40–
42]. Klasifikuoti bandoma remiantis įvairiais kriterijais: kolonijų morfologija,
hemolize, biocheminėmis reakcijomis, serologiniu specifiškumu ar genų
sekomis [39, 41].
Pagal gebėjimą lizuoti avies kraujo eritrocitus streptokokai skirstomi į [41, 43]:
- α-hemolizinius, kurie iš dalies pažeidžia eritrocitus: dėl vandenilio
peroksido išsiskyrimo oksiduojasi hemoglobine esanti geležis ir
hemoglobinas virsta biliverdinu, dėl to susidaro žalsva arba pilkšva zona
aplink kolonijas (šie streptokokai dar vadinami žaliaisiais
streptokokais);
- β-hemolizinius, kurie visiškai lizuoja eritrocitus, todėl aplink kiekvieną
koloniją susidaro skaidrus ratas;
- γ-hemolizinius (nehemolizinius), kurie nesukelia hemolizės.
16
S.pneumoniae priklauso α-hemolizinių streptokokų grupei.
Amerikos mikrobiologė Rebecca Lancefield 1933 m. streptokokus
suskirstė į serologines grupes pagal ląstelės sienelę sudarančių angliavandenių
antigeninius skirtumus [39, 44]. Jos žymimos pagal abėcėlę, pvz., A, B, C, D ir
t.t. Grupei specifiniai antigenai yra arba polisacharidai (pvz., grupėse A, B, C,
E, F ir G), arba teicho rūgštys (pvz., grupėse D ir N), arba lipoteicho rūgštis
(pvz., grupėje H) [45]. Didžioji dalis pagal Lancefield klasifikuojamų bakterijų
yra β-hemolizinės ir susijusios su pūlingomis infekcijomis, tačiau kai kurie
štamai gali būti α–hemoliziniai ar net nehemoliziniai [8, 41]. S.pneumoniae, kaip
ir dauguma kitų α-hemolizinių streptokokų, nepriklauso nė vienai iš Lancefield
serologinių grupių.
1937 m. Sherman J.M. pasiūlė streptokokus suskirstyti į keturias
kategorijas: piogeninę (pyogenic), žaliųjų (viridans), pieno rūgšties (lactic) ir
enterokokų (enterococci). Šios kategorijos sudarytos remiantis hemolizės
reakcija, grupių angliavandenių antigenais ir fenotipiniais (fermentacijos ir
tolerancijos) testais [42, 46].
Piogeninę grupę sudarė β-hemoliziniai streptokokai su nustatytais
Lancefield grupių antigenais. Žaliųjų grupei priklauso streptokokai, kurie nėra
β-hemoliziniai, neauga esant aukštam pH, netoleruoja druskos ir neauga
žemesnėje nei 10 °C temperatūroje. Ši grupė ir šiandien žinoma kaip žalieji
streptokokai. Pieno rūgšties grupė buvo perklasifikuota ir pavadinta
Lactococcus gentis (Schleifer ir kt., 1985 m.), o enterokokų grupė –
Enterococcus gentis (Schleifer ir Kilpper-Bälz, 1984 m.) [40, 42].
Remiantis 16S rRNR (ribosominės ribonukleino rūgšties) genų
sekomis, Streptococcus genties rūšys suskirstytos į septynias grupes (pyogenic,
bovis, mitis, salivarius, anginosus, sanguinis ir mutans), kurios iš dalies
sutampa su fenotipinėmis grupėmis. Ši klasifikacija, paremta genetiniais
ryšiais, naudingiausia žaliesiems streptokokams, nes fenotipinis šių organizmų
klasifikavimas ypač painus [41]. Žalieji streptokokai dabar klasifikuojami į
penkias grupes: mitis, salivarius, anginosus, sanguinis ir mutans.
S.pneumoniae genetiškai ir fenotipiškai artimas Streptococcus mitis grupei,
17
tačiau iš kitų šios grupės bakterijų išsiskiria jautrumu optochinui ir tirpumu
tulžyje [41, 42].
S.pneumoniae rūšis
1881 m. du mikrobiologai, George M. Sternberg Jungtinėse Amerikos
Valstijose (JAV) [47] ir Louis Pasteur Prancūzijoje [48], nepriklausomai aprašė
lanceto formos poromis išsidėsčiusius kokus žmogaus seilėse. Pasteur L. ir
Stemberg G. M. suleido žmogaus seilių triušiams. Pasteur L. panaudojo vaiko,
mirusio nuo pasiutligės, seiles, o Sternberg G. M. panaudojo savo paties seiles.
Galiausiai abu tyrėjai iš triušių kraujo išskyrė diplokokus. Pasteur L. juos
pavadino Microbe septicemique du salive, o Sternberg G. M. – Micrococcus
pasteuri [47–49].
Vėliau ši streptokokų rūšis vokiečių gydytojo Albert Fraenkel pavadinta
Pneumococcus dėl polinkio sukelti plaučių ligą [50]. 1920 m. pavadinimas
pakeistas į Diplococcus pneumoniae, įvardijant plaučių uždegimą sukeliančias
kokų poras [51]. 1974 m. pneumokokams suteiktas dabartinis pavadinimas,
Streptococcus pneumoniae, remiantis jam būdingu augimu kokų grandinėlėmis
skystose terpėse [52].
S.pneumoniae – skalpelio (lanceto) formos, gramteigiamas, katalazei
neigiamas fakultatyvinis anaerobas [39, 41, 43]. Skersmuo svyruoja nuo 0,5 iki
1,25 m. Šių bakterijų dalijimasis vyksta vienoje plokštumoje. Atskilusios
ląstelės dažniausiai lieka sukibusios poromis, todėl tepinėlyje matomos kaip
diplokokai (lot. diplos – dvigubas, gr. coccus – grūdas, uoga), kartais gali būti
išsidėsčiusios pavieniui ar sudaryti trumpas grandinėles [41, 42, 44].
Augdamos kraujo agare sudaro 0,5–2,0 mm. α-hemolizines kolonijas,
apsuptas žalsvo ar pilkšvo žiedo, susidariusio dėl dalinės eritrocitų hemolizės.
Jų augimas sustiprinamas 5 proc. anglies dioksido aplinkoje arba anaerobinėmis
sąlygomis [8, 41]. Jaunos pneumokokų kolonijos atrodo iškilusios, panašiai kaip
žalieji streptokokai, o po 24–48 valandų auginimo jos tampa plokščios ir
įdubusios per vidurį. Kitiems žaliesiems streptokokams tokie pasikeitimai
nebūdingi [53].
18
S.pneumoniae nuo kitų žaliųjų streptokokų dažniausiai atskiriamas pagal
jautrumą etilhidrokupreino hidrochloridui (optochinui) [8]. Vis dėlto įvairiose
pasaulio šalyse nustatoma optochinui atsparių S.pneumoniae. Pavyzdžiui,
Portugalijoje aptikta 2,1–3,2 proc. optochinui atsparių S.pneumoniae [54, 55],
Indijoje – 1,1 proc. [56], Japonijoje – 0,68 proc. [57], Argentinoje – 0,58 proc.
[58], Brazilijoje – 0,85 proc. [59].
S.pneumoniae kolonijos turi polinkį autolizei dėl jautrumo peroksidui,
susidarančiam joms augant, bei autolizinų, peptidoglikanus ardančių
pneumokokų fermentų, poveikio. Dėl autolizės bakterijos gali neišaugti,
nepaisant teigiamos Gramo reakcijos. S.pneumoniae autolizę galima pagreitinti
tulžies rūgštimis, todėl tirpumo tulžyje testas padeda pneumokokus atskirti nuo
kitų α-hemolizinių streptokokų [8, 39, 41].
S.pneumoniae serotipai klasifikuojami remiantis biocheminiais ir
genetiniais skirtumais kapsulės polisacharidų (KPS) struktūroje. KPS yra labai
heterogoniški. Iki šiol aprašyta beveik 100 serotipų [1, 60], įskaitant naujus
serotipus 11E [61], 20A ir 20B [62], 6F, 6G [63], 6E [64] ir 6H [65]. Plačiai
taikomoje Danų sistemoje, serotipai sugrupuoti pagal panašias antigenines
savybes į 46 serogrupes, pvz., 9 serogrupė apima 9A, 9L, 9N ir 9V tipus.
Imunologinės kryžminės tos pačios serogrupės serotipų reakcijos gali suteikti
tam tikrą kryžminę apsaugą, tačiau skirtingų serogrupių kryžminių reakcijų
nėra [41].
2.3. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje mechanizmai
S.pneumoniae kolonizuoja vaikų nosiaryklę ir sudaro dalį normalios
mikrofloros [39, 41]. Kolonizacijos metu bakterijoms svarbiausia yra
prisitvirtinimas prie gleivinės, mityba ir dauginimasis. Visa tai pasiekti trukdo
natūralūs šeimininko apsaugos mechanizmai kvėpavimo takų gleivinėje,
šeimininko imuninė sistema ir kiti mikroorganizmai, bandantys kolonizuoti tą
pačią nišą [66].
19
Natūralūs šeimininko apsaugos mechanizmai
Du svarbūs natūralūs žmogaus apsaugos mechanizmai, kurie neleidžia
S.pneumoniae prisitvirtinti prie kvėpavimo takų gleivinės paviršiaus, yra gleivės
ir lizocimas [67, 68].
S.pneumoniae pašalinimo kartu su gleivėmis išvengia trimis būdais.
Pirmiausia, S.pneumoniae kapsulė, turėdama neigiamą krūvį, atstumia gleivėse
esančias sialo rūgšties liekanas, taip sumažinama tikimybė bakterijoms patekti į
gleives. Antra, pneumokokai išskiria kelias egzoglikozidazes, iš jų
neuraminidazes A ir B, β-galaktozidazę A ir β-N-acetilgliukozaminidazę, kurios
gali deglikozilinti gleivių glikokonjugatus. Tokiu būdu sumažinamas gleivių
klampumas ir bakterijų patekimas į gleives. Dėl tos pačios priežasties
pneumokokai lengviau prisitvirtina prie gleivinės sergant virusine infekcija,
kurios sukėlėjai, pavyzdžiui, gripo ar paragripo virusai, pasižymi
neuraminidazės aktyvumu. Trečia, pneumolizinas, poras ląstelių sienelėse
formuojantis toksinas, sumažina virpamojo epitelio aktyvumą ir taip apsaugo
S.pneumoniae nuo pašalinimo su gleivėmis [1, 8, 66, 68–70].
Antrasis apsauginis veiksnys, lizocimas, pasižymi muramidaziniu
aktyvumu, t. y. hidrolizuoja peptidoglikaną, esantį S.pneumoniae ląstelės
sienelėje. Be to, lizocimas veikia ir kaip katijoninis antimikrobinis peptidas, tokiu
būdu pasireiškia jo nemuramidazinis aktyvumas. S.pneumoniae išskiria du
fermentus, peptidoglikaną N-acetilgliukozamin-deacetilazę A ir O-acetil-
transferazę, kurie sugeba deacetilinti peptidoglikano molekules pneumokokų
paviršiuje, tokiu būdu padarydami bakterijas atsparias lizocimui [66, 67].
Šeimininko gleivinių imuninė sistema
Nosiaryklės gleivinę nuo S.pneumoniae kolonizacijos saugo tokie
įgimtos imuninės sistemos komponentai: sekrecinis IgA (sIgA) [71],
laktoferinas [72] ir komplemento sistemos komponentai [66, 73].
sIgA trukdo S.pneumoniae prisitvirtinti prie nosiaryklės gleivinės bei lemia
bakterijų opsonizaciją, o tai leidžia antigeną pateikiančioms ląstelėms ir
neutrofilams jas fagocituoti [71, 74, 75]. S.pneumoniae turi keletą būdų apsisaugoti
20
nuo sIgA poveikio. Pirma, pati kapsulė trukdo sIgA prisijungti prie bakterijų. Antra,
kai sIgA susijungia su kapsule, jį pradeda skaidyti pneumokoko IgA1 proteazė, taip
slopinama nuo IgA priklausoma pneumokokų opsonizacija. Likęs sIgA Fab
fragmentas jungiasi prie S.pneumoniae ląstelės sienelės, atidengdamas choliną
prijungiančius baltymus, tokiu būdu sumažina kapsulės neigiamą krūvį ir
palengvina bakterijų prisitvirtinimą prie epitelio ląstelių [66, 76].
Kitas gleivinių imuninės sistemos komponentas, laktoferinas, veikia
bakteriostatiškai sumažindamas bakterijų medžiagų apykaitai reikalingą
geležies kiekį, o apolaktoferinas (laktoferino forma be prijungtos geležies)
pasižymi baktericidiniu poveikiu. Pneumokokų paviršiaus baltymas A (angl.
pneumococcal surface protein A (PspA)) jungiasi su žmogaus apolaktoferino
aktyviuoju centru ir taip apsaugo S.pneumoniae nuo apolaktoferino
baktericidinio poveikio [66, 72].
Trečias svarbus įgimtos gleivinių imuninės sistemos komponentas yra
komplemento sistema. Jos aktyvinimas sukelia bakterijų opsonizaciją ir
fagocitozę [66]. Apsisaugoti nuo komplemento sukeltos opsonofagocitozės
labiausiai padeda S.pneumoniae kapsulė. Ji riboja komplemento prisijungimą
prie pneumokokų paviršiaus ir apsunkina jau prisijungusio komplemento
veikimą [73]. Be to, komplemento sukeliamą opsonizaciją slopina ir kiti
baltymai, tokie kaip antai pneumolizinas [77], pneumokokų paviršiaus baltymas
A [77, 78], pneumokokų paviršiaus baltymas C (angl. pneumococcal surface
protein C (PspC)), pneumokokų paviršiaus adhezinas (angl. pneumococcal
surface adhesin A (PsaA)) ir pneumokokų histidino triados baltymai [79].
Svarbus vaidmuo tenka PspC, kuris dar vadinamas choliną
prisijungiančiu baltymu. PspC gali prisijungti komplemento komponentą C3b,
tokiu būdu užkirsdamas kelią opsonizacijai. Be to, PspC prisijungia žmogaus
komplemento faktorių H, kuris slopina dviejų komplemento sistemos
komponentų aktyvinimą alternatyviajame ir lecitino keliuose bei C4b-
sujungiantį baltymą, kuris blokuoja klasikinį komplemento sistemos aktyvinimo
kelią [66, 80–82].
21
Prisijungimas prie epitelio
S.pneumoniae kapsulė padeda įveikti šeimininko apsaugos barjerus, bet
kartu dengia pneumokoko ląstelės sienelėje esančias jungtis, skirtas prisitvirtinti
prie epitelio ląstelių. S.pneumoniae gali keisti savo gebėjimą prisijungti prie epitelio
priklausomai nuo aplinkos. Šis procesas vadinamas fazės kitimu. Jo metu kapsulė
kinta priklausomai nuo polisacharidų kiekio nuo nepermatomos (stora kapsulė) iki
permatomos (plona kapsulė), o prisijungimo vietos pneumokokų paviršiuje
atitinkamai būna uždengtos arba atidengtos. Iš pradžių stora kapsulė apsaugo nuo
patekimo į gleives ir imunoglobulinų bei komplemento prisijungimo, taip
apsaugodama nuo opsonofagocitozės. O kai pneumokokai pasiekia nosiaryklės
gleivinės epitelį, pradeda vyrauti permatoma fazė, atidengiamos struktūros, skirtos
prisijungti prie epitelio ląstelių [66, 83, 84].
S.pneumoniae prisijungia prie epitelio ląstelės paviršiuje esančių
angliavandenių (glikokonjugatų, pvz., prie N-acetil-d-galaktozamino (GalNac)).
Prisijungimą skatina pneumokokų neuraminidazė A, kuri atskiria sialo rūgštį
nuo mucino, glikolipidų, glikoproteinų ir oligosacharidų ir taip padidina
N-acetilgliukozamino prisijungimo sričių ekspresiją [1, 8, 66].
S.pneumoniae prisijungimą taip pat pagerina hidrofobinės ir
elektrostatinės jėgos [85], pneumokokų fosforilcholino prisijungimas prie
trombocitus aktyvinančio faktoriaus receptoriaus [86] ir PspC prisijungimas prie
polimerinio imunoglobulino receptoriaus [75]. Visa tai palengvina epitelio
ląstelių transcitozę. Be to, pneumokokai savo paviršiuje turi piles, kurios
palengvina prisitvirtinimą prie nosiaryklės gleivinės ląstelių [87].
Kolonizacija kartu su kitais mikroorganizmais
Nosiaryklė yra gausiai kolonizuota įvairių mikroorganizmų. Tai
nuolatinė mikroflora ar laikinai gleivinę kolonizuojantys mikroorganizmai, ligų
nesukeliančios ar patogeninės rūšys [66, 88]. Per pirmuosius gyvenimo metus
net 95–100 proc. kūdikių yra bent kartą kolonizuoti galimu patogenu
(H. influenzae, S.pneumoniae ar M. catarrhalis) [89]. Mikroorganizmų išlikimas
priklauso nuo tarpusavio bendradarbiavimo ir konkurencijos strategijų [66, 88].
22
Pneumokokų sąveika su virusais, kitomis bakterijomis ar tarp pačių
S.pneumoniae serotipų yra skirtinga.
Virusinės infekcijos metu padidėja epitelio ląstelių prisijungimo
molekulių ekspresija. Prisijungimą prie šių molekulių dar palengvina gripo ar
paragripo virusų išskiriama neuraminidazė, kuri nuskelia sialo rūgšties liekanas.
Dėl šių priežasčių virusinių infekcijų metu būdinga didesnė S.pneumoniae
kolonizacija [66, 90, 91]. Be to, besimptomei pneumokokinei kolonizacijai virsti
invazine liga reikia vietiškai veikiančių uždegiminių mediatorių, tokių kaip antai
interleukinas 1 ir tumoro nekrozės faktorius (TNF), kurių atsiranda esant
virusinei infekcijai [1]. Taigi virusai pagerina sąlygas ne tik S.pneumoniae
kolonizacijai, bet ir invazijai.
Galima įvairi nosiaryklę kolonizuojančių bakterijų sąveika: augimo
slopinimas, sinergizmas ar apsikeitimas genetine medžiaga [66]. Pavyzdžiui,
manoma, kad yra neigiamas S.aureus ir S.pneumoniae ryšys kolonizuojant
nosiaryklę [20, 92]. In vitro tyrimai leidžia teigti, kad S.aureus išnaikinamas dėl
pneumokokų išskiriamo vandenilio peroksido (H2O2), tačiau šie rezultatai
nebuvo vienareikšmiškai atkartoti in vivo [93, 94]. Kitame tyrime teigiama, kad
S.aureus kolonizacijos galimybė sumažėja dėl pneumokokų pilių [95].
Bakterijos gali bendradarbiauti ar varžytis tarpusavyje, pasitelkdamos
šeimininko atsaką. S.pneumoniae kolonizacija kartu su H. influenzae baigiasi
greitu S.pneumoniae išnykimu iš viršutinių kvėpavimo takų. Tai siejama su
neutrofilų pagausėjimu. Be to, in vitro tyrimai atskleidžia, kad H. influenzae
komponentai specifiškai skatina nuo komplemento priklausančią S.pneumoniae
fagozitozę [66, 96].
Nosiaryklę gali kolonizuoti ne vienas, o daug skirtingų S.pneumoniae
serotipų. Konkuruojant tarpusavyje padeda pneumocinai, maži peptidai, kurie gali
sunaikinti tos pačios arba artimai giminingos rūšies bakterijas. Be to, pneumokokai
turi natūralų gebėjimą integruoti žuvusių ir artimai susijusių bakterijų DNR į savo
genomą, taip įgydami konkurencinį pranašumą [45, 66, 97, 98].
23
Biofilmai
Jei aplinkos sąlygos tinkamos, prie gleivinės paviršiaus prisitvirtinę
pneumokokai gali pradėti daugintis. Tokiu būdu susiformuoja nedidelė
pneumokokų bendruomenė, kartais vadinama jungiančiąja plėvele, kuri sudaro
paviršių, tinkamą kitiems pneumokokams prisijungti. Be to, prisijungti gali kitų
rūšių bakterijos. Susiformavusioje bendruomenėje bakterijų augimą ir
vystymąsi kontroliuoja iš ląstelės į ląstelę perduodami signalai. Ekstraląsteliniai
hidrolitiniai fermentai užtikrina maisto medžiagų buvimą, o polisacharidai –
pneumokokų išlikimą ir kaupimąsi [45].
Biofilmai – labai gerai struktūrizuotos ląstelių bendruomenės, kurios
gamina esktraląstelinę matricą ir gali prisitvirtinti tiek prie gyvų, tiek prie
negyvų paviršių [4]. Laura R. M. ir kt. 2012 metais pirmą kartą įrodė, kad
pneumokokai, kolonizuodami pelių nosiaryklę, suformuoja labai struktūrizuotus
biofilmus, pasižyminčius didesniu atsparumu antibakteriniams preparatams
[99]. Šiuos duomenis patvirtino Orihuela grupė, atradusi, kad, pelių nosiaryklės
kolonizacijos metu S.pneumoniae biofilmai susiformuoja ant nosies pertvaros
[100]. Pneumokokų gebėjimas formuoti biofilmus ant epitelio ląstelių tiesiogiai
susijęs su gebėjimu kolonizuoti nosiaryklę [4, 99].
Biofilmų formavimąsi skatina pneumokokų pasikartojantis baltymas,
turintis daug serino (angl. pneumococcal serine-rich repeat protein (PsrP)), kuris
pagerina bakterijų sukibimą tarpusavyje ir su kitų rūšių bakterijomis [101].
Biofilmų formavimasis S.pneumoniae kolonizacijos metu naudingas
keliais aspektais. Visų pirma, sukuriama saugi aplinka, kurioje bakterijos
lengviau prisitaiko prie šeimininko, nes sumažėja veiksnių, sukeliančių
uždegimą. Be to, padaugėja veiksnių, reikalingų maisto medžiagoms išgauti.
Kita biofilmo nauda yra bakterijų ląstelių buvimas arti viena kitos ir DNR,
užtkrinančios ektraląstelinės matricos formavimą, prieinamumas. Tai sudaro
puikias sąlygas bakterijoms keistis genetine informacija. Taip pagerėja išlikimo
ir prisitaikymo prie šeimininko galimybės. Be to, suformavę biofilmus
pneumokokai pasižymi didesniu atsparumu antibakteriniams preparatams [4].
24
2.4. S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje ištyrimas
PSO sukurta Pneumokokų nešiojimo darbo grupė (PCWG, angl.
Pneumococcal Carriage Working Group) 2003 m. paskelbė standartinius
metodus, kaip tirti S.pneumoniae nešiojimą nosiaryklėje [102]. Pateiktose
rekomendacijose aprašyta, kaip paimti tepinėlį iš nosiaryklės, transportuoti ir
saugoti, kokius metodus taikyti S.pneumoniae identifikuoti ir serotipuoti.
2013 m. PSO šias rekomendacijas atnaujino [103].
Tiriamosios medžiagos paėmimas
Norint nustatyti mikroorganizmų kolonizaciją viršutiniuose kvėpavimo
takuose, galima tirti nosį, nosiaryklę ar burnaryklę.
Pneumokokų nešiojimo darbo grupė aprašė devynis mokslinius tyrimus,
atliktus nuo 1975 metų, kuriuose lyginamas S.pneumoniae kolonizacijos vaikų
nosiaryklėje ir burnaryklėje tyrimo jautrumas [103]. Net septyniuose iš devynių
mokslinių tyrimų nustatytas > 90 proc. S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje
tyrimo jautrumas ir tik viename 1975 m. publikuotame tyrime, kuriame buvo tirti
27 vaikai iš JAV, jautrumas siekė 57 proc. [104]. S.pneumoniae nešiojimo
burnaryklėje tyrimo jautrumas > 90 proc. nustatytas tik viename iš devynių tyrimų
(1975 m. JAV publikuotame nedidelės imties (n=27) tyrime [104]).
Akivaizdų S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje ir burnaryklėje tyrimų
jautrumo skirtumą parodė Greenberg D. ir kt. 2004 m. publikuotame, Izraelyje
atliktame tyrime, kuriame 216 vaikų, jaunesnių nei 60 mėnesių, paimti tepinėliai
ir iš nosiaryklės, ir iš burnaryklės. Jei būtų buvę tirti tik nosiaryklės tepinėliai,
S.pneumoniae būtų neaptikta 2 proc. ir 2 proc. atvejų, o jei būtų buvę tiriami tik
burnaryklės tepinėliai, S.pneumoniae būtų neaptikta 77 proc. ir 66 proc. atvejų,
tiriant vaikus pagal amžiaus grupes nuo 0 iki 23 mėnesių bei nuo 24 iki
59 mėnesių [105].
Siekiant nustatyti S.pneumoniae nešiojimą kūdikių ir vaikų amžiuje, PSO
rekomenduoja imti tepinėlius tik iš nosiaryklės [102, 103]. Teigiamų rezultatų,
kurių būtų gauta papildomai tiriant ir burnaryklę, šioje amžiaus grupėje yra
santykinai mažai [103].
25
Palyginus tepinėlius iš nosies ir nosiaryklės, siekiant nustatyti
S.pneumoniae nešiojimą, patikimų skirtumų nerasta [106, 107]. Rezultatai taip
pat nesiskyrė lyginant aspiratus iš nosiaryklės su tepinėliais iš nosies [106, 108]
ar iš nosiaryklės [106]. Abdullahi O. ir kt. nustatė, kad rezultatai tikslesni, tiriant
nosiaryklės nuoplovas negu tepinėlius iš nosiaryklės, tačiau papildomai
nustatytų atvejų buvo per mažai, kad gaunama nauda nusvertų tiriamajam
sukeliamą diskomfortą ir mažesnį tiriamųjų, sutinkančių dalyvauti tyrime,
skaičių [109].
Van den Bergh ir kt. tyrė alternatyvius bakterijų aptikimo metodus
vaikams, sergantiems viršutinių kvėpavimo takų infekcija. Tyrime dalyvavo 66
vaikai iš Olandijos nuo 0 iki 4 metų. Tirtos išskyros ant nosinės, gautos nuvalius
ar išpūtus nosį. S.pneumoniae nustatyta panašiu santykiu, neatsižvelgiant į tai,
ar buvo tiriamas tepinėlis nuo nosinės (65 proc.), ar atliekami nosiaryklės ar
nosies tepinėliai (abiem atvejais 64 proc.) [107].
PSO rekomenduoja rinktis nosiaryklės tepinėlius [102, 103]. Aspiracija
ar nosiaryklės nuoplovos taip pat yra priimtini tyrimo metodai, nes jų jautrumas
nustatant S.pneumoniae prilygsta ar net lenkia nosiaryklės tepinėlius, tačiau šie
tyrimai blogiau toleruojami tiriamųjų. Tokiu atveju, kai neįmanoma atlikti
nosiaryklės tepinėlio, nosies tepinėlis arba tepinėlis nuo matomų išskyrų išpūtus
nosį į nosinę yra geriau, nei neturėti jokios tiriamosios medžiagos. Vis dėlto bet
koks nukrypimas nuo rekomenduojamos nosiaryklės tepinėlio metodikos turi
būti aiškiai apibūdinamas, kad būtų galima tiksliai palyginti tyrimų rezultatus
[103].
Kelių nosiaryklės tepinėlių ėmimas to paties vizito metu reikšmingai
nepadidina tyrimo jautrumo, bet sukelia daugiau diskomforto tiriamajam [109],
todėl PSO rekomenduoja atlikti tik vieną tepinėlį siekiant nustatyti
S.pneumoniae nešiojimą [103].
Pagal 2003 m. PSO rekomendacijas tamponėliai turėtų būti vaikiško
dydžio, pagaminti iš lankstaus aliuminio, su kalcio alginato arba polietileno
tereftalato (Dacron) galiuku [102]. 2013 m. atnaujintose rekomendacijose
papildyta, kad taip pat galima naudoti nosiaryklės tamponėlius, pagamintus iš
26
regeneruotos celiuliozės pluošto (Rayon) arba nailono (poliamidinio pluošto)
[103].
Tiriamosios medžiagos transportavimas
Tiriamajai medžiagai transportuoti ir saugoti PSO rekomenduoja
nugriebto pieno–triptono–gliukozės–glicerino (STGG, angl. Skim milk-
tryptone-glucose-glycerin) terpę, nes ji nepatentuota, lengvai pagaminama iš
visiems prieinamų ingredientų, nebrangi ir buvo sėkmingai naudojama daugelio
mokslininkų, tyrusių pneumokokų ir kitų viršutinių kvėpavimo takų bakterijų
nešiojimą [102, 103].
Šiuo metu yra daug S.pneumoniae kultūrų transportavimo būdų. Iš jų
paminėtini: STGG terpė, silicio gelio maišeliai drėgmei sugerti, Dorset’o terpė,
Amies transportinė terpė, šokolado agaras ar kita agaro terpė arba liofilizacija.
Pagal PSO, priimtinas kiekvienas paminėtas metodas ar kiti metodai, jei įrodyta,
kad jie taip pat efektyvūs [103].
Hare K. M. ir kt. įrodė, kad Amies transportinė terpė yra alternatyvi
tiriamosios medžiagos transportavimo terpė [110]. Ji yra Stiuart’o (angl. Stuart)
terpės modifikacija, kurioje glicerofosfatas pakeistas neorganiniu fosfatu, o
metileno mėlis – aktyvinta anglimi. Taip pat pridėta kalcio ir magnio, kurie
padeda išlaikyti bakterijų sienelių pralaidumą. Amies transportinė terpė užtikrina
tokių mikroorganizmų, kaip antai Streptococci, Trichonomas sp., Neisseira sp.,
Haemophilus sp., Corynebacteria, Enterobacteriaceae ir kt. gyvybingumą iki
3 dienų, nors tyrimams geriausia, jei bakterijos pradedamos auginti per
pirmąsias 24 valandas [111].
Jei mikrobiologiniai tyrimai atliekami per keletą dienų, tiriamąją
medžiagą galima saugoti −20 ◦C temperatūroje (2003 m. buvo leidžiama taip
saugoti iki 6 savaičių), jei tiriama po ilgesnio laiko, bandinius rekomenduojama
saugoti labai žemoje temperatūroje (−70 ◦C ar dar žemesnėje) [102, 103].
27
S.pneumoniae identifikavimas
Pagal PSO, S.pneumoniae išauginimas mitybinėje terpėje turėtų išlikti
auksiniu standartu, nustatant S.pneumoniae iš nosiaryklės tepinėlių. Ideali
mitybinė terpė turėtų slopinti kitų bakterijų augimą, neslopindama pačių
pneumokokų augimo. Kraujo agaras, pavyzdžiui, Kolumbijos (angl. Columbia),
arba triptikazės sojos agaras su avies, arklio ar ožkos krauju, papildytas
2,5–5 μg / ml gentamicino (2013 m. PSO rekomendacijose – 5 μg / ml
gentamicino) rekomenduojamas kaip pagrindinė mitybinė terpė S.pneumoniae
auginti. Kraujo – kolistino ir nalidikso rūgšties arba kolistino ir oksolino rūgšties
agarai yra priimtinos alternatyvos, tačiau jie neslopina stafilokokų augimo.
Niekada neturėtų būti naudojamas žmogaus kraujo agaras [102, 103].
Mėginiai sėjami į selektyvias mitybines terpes, pasėliai per naktį
auginami 35–37 0C temperatūros 3–10 proc. anglies dioksido aplinkoje [102,
103]. Lėkštelės, kuriose niekas neauga, inkubuojamos dar 24 valandas prieš
patvirtinant, kad niekas neišaugo [103]. Jei reikia, gali būti atliekamas pusiau
kiekybinis α-hemolizinių kolonijų augimo vertinimas. Tolesnei analizei
paimamos pavienės kolonijos [102, 103].
Identifikuojant S.pneumoniae, remiamasi išaugintomis bakterijų
kultūromis, kurios pasižymi klasikiniu fenotipu, jautrumu optochinui ir tirpumu
tulžyje. Jautrumas optochinui nustatomas pagal inhibicinės zonos skersmenį. Jei
naudojamas 6 mm. diskas, inhibicinė zona >14 mm. vertinama kaip jautru
optochinui, nuo 7 iki 13 mm. – vidutiniškai jautru, o < 7 mm. – atsparu. Jautrūs
optochinui mikroorganizmai vertinami kaip pneumokokai, vidutiniškai jautrūs
optochinui tiriami dėl tirpumo tulžyje. Jei bakterijos optochinui atsparios,
vertinama, kad tai ne pneumokokai [102]. Vis dėlto nedidelė pneumokokų dalis
(0,58–3,2 proc.) gali turėti atsparumą optochinui [54, 55, 58].
Per pastarąjį dešimtmetį buvo sukurta naujų metodų pneumokokams
nustatyti biologiniuose mėginiuose. Jie remiasi PGR reakcija ir specifinių DNR
žymenų, tokių kaip antai autolizinas (lytA), pneumolizinas (ply), pneumokokų
paviršiaus adhezinas (psa A) ir kitų nustatymu [41, 103]. Iš šių metodų PSO
rekomenduoja lytA realaus laiko PGR, tačiau pabrėžia, kad bakterijų kultūrų
28
išauginimas turėtų likti auksiniu standartu, nustatant S.pneumoniae nosiaryklės
tepinėliuose [103].
S.pneumoniae serotipavimas
Kapsulės paburkimo testas, dar vadinamas Kvelungo (Quellung) reakcija
arba Noifeldo (Neufeld) testu, šiuo metu yra standartinis S.pneumoniae
serotipavimo metodas [102, 103]. Kai S.pneumoniae kapsulės polisacharidiniai
antigenai susijungia su specifiniais antikūnais, mikroskopu matomas kapsulės
paburkimas, atsirandantis dėl įvykusios imunoprecipitacijos, dėl kurios keičiasi
kapsulės refrakcinis indeksas, be to, bakterijos agliutinuoja [112].
Vienuolika Europos laboratorijų dalyvavo pagrindžiant S.pneumoniae
serotipavimo metodiką. Kiekvienos laboratorijos buvo paprašyta tipuoti
70 nenurodytų S.pneumoniae padermių. Aprašyta didelė Kvelungo testo ir kitų
serotipavimo metodų (latekso agliutinacijos reakcijos, gelio difuzijos) atitiktis.
Klaidingas serotipų nustatymas Kvelungo metodu (5,2 proc., šešiose
laboratorijose) reikšmingai nesiskyrė, palyginti su kitais serotipavimo metodais
(5,7 proc., penkiose laboratorijose) [113].
Deja, taikant Kvelungo reakciją, negalima nustatyti kelių serotipų
viename tiriamame mėginyje. Ši reakcija taip pat nepatogi, kai reikia ištirti daug
mėginių [60]. Be to, Kvelungo reakcija yra brangi, reikia laiko ir atitinkamos
patirties turinčio personalo [103].
Latekso agliutinacijos reakcija – alternatyvus metodas serotipuojant
S.pneumoniae [102, 103]. Palyginti su Kvelungo reakcija, latekso agliutinacijos
reakcija yra pigesnė, lengviau išmokstama atlikti ir vertinti, be to, jai nereikalingas
mikroskopas. Šis metodas tinkamesnis įstaigoms, turinčioms ribotą biudžetą ir
mažesnių galimybių apmokyti darbuotojus [103, 114].
Latekso agliutinacijos reakcija naudojama nustatant antigenus
biologinėje medžiagoje. Biologinė medžiaga sumaišoma su suspensija, kurioje
yra latekso dalelių, sujungtų su antikūnais prieš ieškomą antigeną. Jei antigenas
yra tiriamojoje medžiagoje, jis sureaguoja su antikūnais ir susiformuoja
29
agregatai (iškrenta nuosėdos). Jei ieškomo antigeno nėra, mišinys išlieka toks,
koks buvo – tolygi suspensija [115].
Galima rinktis komercinius reagentų rinkinius, pvz., Pneumotest-Latex
(gamintojas Statens Serum Institut, Danija), arba juos pasigaminti [114].
Pneumotest-Latex rinkinys susideda iš 14 skirtingų antiserumų prieš
pneumokokus (lašintuvai nuo A iki I ir nuo P iki T), sujungtų su latekso
dalelėmis. Naudojant lentelę (9 lentelė) galima identifikuoti 23 serotipus,
įeinančius į 23-valentę polisacharidinę pneumokokinę vakciną, ir papildomus 25
serotipus, pasižyminčius kryžminėmis reakcijomis [60]. Aklai tikrinant 352
mėginius, kuriuose buvo 90 S.pneumoniae serotipų, 336 (95,5 proc.) nustatyti
teisingai, taikant Pneumotest-Latex rinkinį [116]. Palyginti su kitais
fenotipavimo metodais, taikant Pneumotest-Latex, galima nustatyti daugiausia
S.pneumoniae serotipų. Šis metodas plačiai naudojamas serotipuojant
S.pneumoniae [60].
Galimi ir kiti fenotipiniai S.pneumoniae serotipavimo metodai, kurie
remiasi antigeno nustatymu. Tai taškinė hibridizacijos analizė (angl. the dot blot
assay) [117, 118] ar kolonijinės hibridizacijos analizė (angl. colony blot assays)
[119], kurios leidžia vienu metu ieškoti ir nustatyti net ir negausius skirtingus
serotipus tame pačiame mėginyje, tačiau šie metodai trunka per daug ilgai,
taikant juos epidemiologiniam pneumokokų serotipavimui [60].
Imunofermentinė analizė (angl., an enzyme-linked immunosorbent assay,
ELISA) [120] ir konkurencinė imunofermentinė analizė (angl. a competitive
enzyme immunoassay, EIA) [121] pasižymi dideliu jautrumu, tačiau antiserumai
nėra prieinami komerciniais pagrindais, reagentai galioja ribotą laiką, o patys
tyrimai trunka ilgai, rezultatai būna tik po kelių dienų [60]. Tėkmės citometrija
su fluorescuojančiais rutuliukais (angl. bead-based assays on a flow-cytometry)
[122, 123] užtikrina greitą, tikslų, net ir kelių skirtingų serotipų nustatymą vienu
metu iš mažo klinikinės medžiagos kiekio [60].
Visų antigeno-antikūno reakcijomis pagrįstų metodų trūkumas yra
kryžminės reakcijos. Jų būna mažiau, kai serotipui nustatyti reikia didelio kiekio
surištų antikūnų, pavyzdžiui, Kvelungo reakcijoje, arba kai taikomas kiekybinis
30
surištų antikūnų nustatymas, pavyzdžiui, atliekant tėkmės citometriją su
fluorescuojančiais rutuliukais. Be to, šių metodų kokybę galima pagerinti,
taikant nespecifinių reaktyvių antikūnų absorbciją ar naudojant monokloninius
antikūnus [103, 117].
Bentley S. D. ir kt. 2006 m. apžvelgė nukleotidų sekas, koduojančias 90
pneumokokų serotipų atitinkamas kapsulių sritis [124]. Informacija apie šiuos
serotipams specifinius genus leido sukurti genotipinius S.pneumoniae
serotipavimo metodus.
Genotipavimo metodų pavyzdžiai apima mikrogardelių metodą (angl.
microarray) [125, 126], tikro laiko polimerazinę grandininę reakciją (PGR)
(angl. real-time polymerase chain reaction (PCR)) [127, 128], PGR kartu su
sekvenavimu (angl. PCR combined with sequencing) [129, 130], dauginę PGR
(angl. multiplex PCR) [131, 132] ir kt. Dauginės PGR produktai paprastai
nustatomi atliekant elektroforezę gelyje, bet gali būti naudojami ir kiti metodai,
pavyzdžiui, masių spektrometrija [133], DNR hibridizacija [134] arba
automatizuota kapiliarinė elektroforezė [135].
Nustatant genotipą, didžiausias trūkumas yra kapsulę koduojančių genų
sekų įvairovė, dėl kurios galimas netikslus taikinio pasirinkimas ir prarandama
galimybė atskirti artimai susijusius serotipus. Sekvenavimo duomenų
atnaujinimas ir papildymas turėtų padėti geriau pasirinkti taikinius ir sukurti
pradmenis / genetinius zondus, kurie jautrumu ir specifiškumu prilygtų auksiniu
standartu laikomiems metodams [103].
PSO neišskiria kurio nors vieno iš šių metodų, tik pabrėžia, kad
kiekvienas S.pneumoniae serotipuoti naudojamas metodas turi būti griežtai
patikrintas, lyginant su Kvelungo testu. S.pneumoniae serotipavimas tiesiogiai
iš nosiaryklės tepinėlio kol kas nėra pakankamai išplėtotas, todėl
nerekomenduojamas kaip pagrindinis metodas [103].
S.pneumoniae jautrumo antibakteriniams preparatams nustatymas
Diskų difuzijos metodas naudojant 1 μg oksacilino diską yra efektyvus
atrankos metodas penicilinui nejautriems pneumokokams nustatyti. Šis metodas
31
labai jautrus, tačiau nelabai specifiškas, nes štamai, kurių neaugimo zonos
skersmuo ≤ 19 mm, gali pasižymėti įvairiu jautrumu benzilpenicilinui. Dėl šios
priežasties visiems štamams, kurie pagal oksacilino diską yra nejautrūs
(neaugimo zonos skersmuo ≤ 19 mm), reikia papildomai nustatyti penicilino
MSK (mažiausią slopinančią koncentraciją, angl. minimum inhibitory
concentration, MIC) [136].
Pagal Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto
(angl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)
rekomendacijas, S.pneumoniae vertinamas kaip jautrus penicilinui, kai MSK
≤0,06 mg/l. Meningito atveju S.pneumoniae vertinamas kaip atsparus
penicilinui, kai MSK viršija 0,06 mg/l, kitais atvejais S.pneumoniae vertinamas
kaip atsparus penicilinui, kai MSK viršija 2 mg/l [136].
S.pneumoniae atsparumas kitiems antibakteriniams preparatams taip pat
nustatomas diskų difuzijos metodu. Eritromicino diską galima naudoti nustatant
jautrumą azitromicinui, klaritromicinui ir roksitromicinui. Štamai, kurių
neaugimo zonos skersmuo < 19 mm, vertinami kaip atsparūs, o kai skersmuo
22 – vertinami kaip jautrūs [137].
Dauginis atsparumas vaistams (DAV) apibrėžiamas kaip nejautrumas
penicilinui ir nejautrumas 2 ar daugiau ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų
klasių [138].
2.5. S.pneumoniae kolonizacija ir serotipų pasiskirstymas sveikų
ir ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis sergančių vaikų
nosiaryklėje
Mokslinių publikacijų paieška aprašyta 2.1 skyriuje „Literatūros
paieška“. S.pneumoniae nešiojimo analizei buvo pritaikyti papildomi atrankos
kriterijai:
- tyrimai atlikti iki KPV įtraukimo į NIP (tyrimų metu KPV buvo
neprieinamos ar prieinamos tik nedidelei daliai vaikų, dažniausiai tik privačioje
32
praktikoje; jei tyrimai atlikti prieš ir po vakcinacijos išplitimo, duomenys šioje
apžvalgoje pateikiami tik prieš KPV įtraukimą į NIP);
- į tyrimą įtraukti KPV ar PPV–23 neskiepyti vaikai (jei dalis į tyrimą
įtrauktų vaikų buvo skiepyti, duomenys pateikiami tik tame tyrime dalyvavusių
neskiepytų vaikų; jei duomenys apie neskiepytus vaikus nenurodyti atskirai,
toks tyrimas į apžvalgą neįtrauktas);
- į tyrimą įtraukti ikimokyklinio amžiaus (iki 7 m.) vaikai;
- tirti vaikai sveiki ar sergantys ŪKTI (jei S.pneumoniae nešiojimas tirtas
tik tam tikromis ligomis sergančių vaikų grupėse, pvz., sergančiųjų bronchų
astma, cukriniu diabetu ar cistine fibroze, tokie straipsniai į apžvalgą neįtraukti).
PSO 2003 ir 2013 metais paskelbė rekomenduojamus standartinius
metodus, kaip tirti S.pneumoniae nešiojimą viršutiniuose kvėpavimo takuose
[102, 103]. Vis dėlto sunku palyginti S.pneumoniae nešiojimą įvairiose šalyse
dėl skirtingos tyrimų metodikos (skyrėsi imčių dydis, charakteristika, tyrimo
laikotarpis, tiriamosios medžiagos paėmimo, transportavimo, laboratorinės
diagnostikos metodika ir kt.). Palyginimą taip pat apsunkina tai, kad kai kuriose
publikacijose pateikti neišsamūs duomenys.
S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų
efektyvumas įvairiose pasaulio šalyse
S.pneumoniae nešiojimo dažnis skirtingose pasaulio šalyse iki KPV
įtraukimo į NIP turėjo labai plačias ribas ir svyravo nuo 6,5 proc. iki 97 proc.
Mažiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis (6,5 proc.) publikuotas 2007 m.
Indijoje atliktame tyrime. Jo metu tepinėliai iš nosiaryklės tirti 200 sveikų vaikų
nuo 3 mėn. iki 3 metų [139]. Didžiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis
publikuotas 2006 m. Gambijoje, kur daugiau nei 90 proc. tirtų vaikų iki 5 metų
(n = 666) nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje, o kūdikių pneumokokų nešiojimas
siekė 97 proc. [140].
Apžvelgus tyrimus, atliktus iki KPV įtraukimo į NIP, galima teigti, kad
S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų vyravo 6B, 19F, 23F,
33
6A serotipai ir 14 serogrupė. Visi jie yra KPV-13 sudėtyje, o KPV-7 ir KPV-10
nėra tik 6A serotipo.
Daugumoje apžvelgtų tyrimų S.pneumoniae nešiotojams nustatyta po
vieną serotipą. Keliuose tyrimuose tam pačiam asmeniui to paties tyrimo metu
aptiktas daugiau nei vienas serotipas: Venesueloje – 1,8 proc. (5/271) [141],
Čekijoje – 1,9 proc. (3/162) [142], Norvegijoje – 9,9 proc. (57/573) [143],
Kambodžoje – 11,0 proc. nešiotojų (66/601) [33]. Malavyje ištyrus 189 vaikus
iki 13 metų net 40 proc. pneumokokų nešiotojų (46/116) nustatytas daugiau nei
vienas serotipas: 27 proc. (31/116) nešiojo du serotipus, 11 proc. (13/116) – tris
serotipus, 2 proc. (2/116) – keturis serotipus. Šio tyrimo metu keliems
serotipams aptikti galėjo turėti įtakos serotipuoti pasirinktas mikrogardelių
metodas (angl. miccroarray) [144].
Mažiausias (13,4 proc.) ir didžiausias (88,2 proc.) teorinis KPV-7
efektyvumas publikuotas Turkijoje, atitinkamai 2003–2004 metais [145] ir
2007–2008 metais [146]. Europoje teorinis KPV-7 efektyvumas svyravo nuo
33 proc. Danijoje [147] iki 76,5 proc. Prancūzijoje [15]. Afrikos šalyse rezultatai
panašūs. Mažiausias efektyvumas (36,4 proc.) publikuotas Senegale [148], o
didžiausias (63–70 proc.) – Gambijoje [140]. Šiaurės ir Pietų Amerikoje
KPV-7 teorinis efektyvumas buvo nuo 23,6 proc. Kolumbijoje [149] iki
58,4 proc. Brazilijoje [150].
KPV-10 teorinis efektyvumas skaičiuotas rečiau (17/85). Mažiausias
efektyvumas publikuotas Turkijoje – 17,3 proc. [145], o didžiausias Lenkijoje –
73,7 proc. [11]. KPV-13 teorinio efektyvumo ribos taip pat plačios – nuo
17,3 proc. Turkijoje [145] iki 85 proc. Maroke [151]. Europoje mažiausias
KPV-13 teorinis efektyvumas (57 proc.) publikuotas Danijoje [147], o
didžiausias (80,1 proc.) – Lenkijoje [11]. PPV–23 teorinis efektyvumas
paminėtas tik keliose publikacijose (6/85). Jis buvo nuo 54 proc. Ganoje [152]
iki 92,3 proc. Burkina Fase [153] ar 92,4 proc. Lenkijoje [11].
34
S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų
efektyvumas Afrikos šalyse
Afrikoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis svyravo nuo 29,2 proc. iki
97 proc. (1 lentelė). Mažiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis (29,2 proc.)
publikuotas Egipte, 2013–2014 metais ištyrus 600 sveikų vaikų nuo 2 iki 60
mėnesių amžiaus [154]. O Gambijoje daugiau nei 90 proc. tirtų vaikų iki 5 metų
(n = 666) ir net 97 proc. kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje [140]. Tai
didžiausias publikuotas S.pneumoniae nešiojimo dažnis ne tik Afrikos, bet ir kitų
žemynų apžvelgtuose tyrimuose.
Dažniausiai (76,9 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 10) tirti sveiki vaikai
arba nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę ŪKTI ar kitomis ligomis. ŽIV
infekuotumas nurodytas tik Malavyje atliktame tyrime, kur 38 proc. tiriamųjų
buvo infekuoti ŽIV [144]. Į šią apžvalgą neįtraukta tyrimų, kai tikslingai tirtas
S.pneumoniae nešiojimas ŽIV infekuotų asmenų nosiaryklėje. Duomenys apie
antibakterinių preparatų vartojimą dvi savaites, mėnesį ar tris mėnesius iki
tyrimo pateikti tik keliose publikacijose [155, 156]. Šiuose tyrimuose
pneumokokų nešiojimas tirtas ir antibakterinius preparatus vartojusių vaikų
nosiaryklėje. S.pneumoniae kolonizacija DPC lankančių vaikų nosiaryklėje tirta
tik Ganoje ([152], 1 lentelė), o Europoje dauguma tyrimų atlikta DPC
lankantiems vaikams (4 lentelė).
Į keletą tyrimų buvo įtraukti KTI sergantys vaikai. Mozambike 2003
metais tirti 285 nesunkiomis ligomis sergantys vaikai, iš kurių 34,0 proc. turėjo
AKTI simptomų. Dažnesnė S.pneumoniae kolonizacija buvo vaikų, kurie
įtraukimo į tyrimą metu turėjo AKTI simptomų (93 proc. vs 84 proc., p = 0,04).
[156]. Tais pačiais metais Kenijoje atliktame tyrime 37,6 proc. tirtų vaikų sirgo
KTI. S.pneumoniae aptikta šiek tiek dažniau (37,5 proc.) sergančių plaučių
uždegimu nei visų tirtųjų (35,9 proc.) nosiaryklėje, tačiau konkrečios išvados
padaryti negalima dėl labai nedidelės tyrimo imties (n = 78) [157].
35
1 lentelė. S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų efektyvumas
Afrikos šalyse
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai/ serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Burkina Fasas, 2000–2001 [153]
860 sveikų vaikų 0–5 m. amžiaus
50,6%
Nd
6, 23, 7, 9, 4, 11, 14, 15
KPV–7 – 53,8%, PPV–23 – 92,3%
Egiptas, 2013–2014 [154]
600 sveikų vaikų 2–60 mėn. amžiaus
29,2%
Nd
19F, 6B, 6A
KPV–13 – 67,4%
Gambija, 2003–2005 [160]
136 vaikai 0–1 m. amžiaus
82,2%
SPn nešiojimo dažnis nuo gimimo didėja ir 10–20 savaitę nusistovi ties ~ 85% lygiu
6B, 19F, 14, 6A/C, 19A
Nd
Gambija, publ.a 2006 [140]
2 872 tiriamieji 0–110 m. amžiaus, iš jų 666 vaikai iki 5 m. amžiaus
97% (iki 1 m.), > 90% (iki 5 m.)
< 1 mėn. – 93%, < 3 mėn. – 96%, < 1 m. – 97%
3, 6A, 23F, 6B 19F (pateikti visų tiriamųjų)
KPV–7 – 70% (iki 1 m.), 63% (iki 5 m.)
Gana, 2011 [152]
848 vaikai ≤ 6 m. amžiaus, lankantys DPC
32%
Nd
19F, 6B, 23F, 6A
KPV–13 – 48-51% PPV–23 – 54%
Kenija, 2003 [157]
78 vaikai iki 5 m. amžiaus, dalis (37,6%) sirgo VKTI
35,9%
Nd
Nd
Nd
Kenija, 2004 [155]
450 vaikų ir suaugusiųjų 0-85 m. amžiaus
41-61% (0-9 m.)
<1 m. – 59%, 1–2 m. – 61%, 3-4 m. – 50%, 5–9 m. – 41%
19F, 6B, 6A, 23F, 23B, 14 (pateikti srotipai vaikų iki 5 m. amžiaus)
Nd
Kenija, 2009–2010 [158]
1 017 tiriamųjų, iš jų 308 vaikai iki 5 m. amžiaus
74% (iki 5 m.)
<5 m. – 74%, ≥5 m. – 32%
19F, 6B, 6A, 23F, 14 (pateikti serotipai visų tiriamųjų)
KPV–10 – 34% (iki 5 m.), 8% (≥ 5 m.)
36
lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai; Nd –
nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV - konjuguotoji pneumokokinė vakcina; PPV –
polisacharidinė pneumokokinė vakcina; ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas, AKTI – apatinių
kvėpavimo takų infekcija, VKTI – viršutinių kvėpavimo takų infekcija a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.)
Apžvelgę tyrimus, atliktus Afrikos šalyse iki KPV įtraukimo į NIP,
matome, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų
nosiaryklėje vyravo 19F, 6B, 23F, 6A serotipai ir 14 serogrupė. Detalesni
Afrikos šalių tyrimų rezultatai pateikiami 1 lentelėje.
Teorinis KPV–7 efektyvumas svyravo nuo 36,4 proc. Senegale [148] iki
63–70 proc. Gambijoje (63 proc. vaikams iki 5 metų, 70 proc. – kūdikiams)
[140]. Mažiausias teorinis KPV–10 efektyvumas apskaičiuotas Kenijoje –
34 proc. [158], didžiausias Tanzanijoje – 55,7 proc. [159]. KPV–13 teorinis
efektyvumas svyravo nuo 48–51 proc. Ganoje (48 proc. Akroje ir 51 proc.
Tamalėje) [152] iki 85 proc. Maroke [151]. Teorinis PPV–23 efektyvumas
apskaičiuotas tik Ganoje (54 proc.) [152] ir Burkina Fase (92,3 proc.) [153].
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai/ serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Malavis, 2008–2012 [144]
189 vaikai 0–13 m. amžiaus, dalis (38%) infekuotų ŽIV
61%
Nd
19F, 14, 23F, 15B, 13, 6B, 6A
KPV–13 – 60%
Marokas, 2008–2009 [151]
660 vaikų iki 2 m. amžiaus
45,8%
Nd
19F, 6, 14, 23, 18, 9
KPV–7 – 57%, KPV–13 – 85%
Mozambikas, 2003 [156]
285 vaikai iki 5 m. amžiaus, dalis (34,0%) sirgo AKTI
87%
<1 m. – 92%, 1-2 m. – 90%, 3-4 m. –72% (p < 0,01)
19F, 19A, 23F, 6A, 6B
KPV–7 – 49%
Senegalas, 2007–2008 [148]
264 vaikai iki 2 m. amžiaus
50%
Nd
6B, 19F, 23F, 14, 6A
KPV–7 – 36,4%KPV–10 – 39,4%KPV–13 – 53%
Tanzanija, 2010 [159]
300 sveikų vaikų iki 5 m. amžiaus
35%
Nd
19F, 6B, 9V, 13
KPV–7 – 55,7%KPV–10 – 55,7%KPV–13 – 63,5%
37
S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų
efektyvumas Azijos šalyse ir Australijoje
Azijoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis svyravo nuo 6,5 proc. iki
67,6–97 proc. (2 lentelė). Mažiausias S.pneumoniae nešiojimo dažnis (6,5 proc.)
publikuotas 2007 m. Indijoje atliktame tyrime. Jo metu tepinėliai iš nosiaryklės
tirti 200 sveikų vaikų nuo 3 mėn. iki 3 metų [139]. Tai mažiausias S.pneumoniae
kolonizacijos dažnis ne tik Azijoje, bet ir iš kitų žemynų publikuotų tyrimų.
Tailande, atvirkščiai, rastas didelis vaikų iki 2 metų pneumokokų nešiojimas.
Šio 2007–2008 metais atlikto tyrimo metu tirti 234 vaikai, kuriems po gimimo
ir kas mėnesį iki 2 metų imti tepinėliai iš nosiaryklės. Trijų mėnesių jau
75,5 proc. kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje, o 6 mėnesių – net
97 proc. Pneumokokų nešiojimas stabilizavosi po 7 mėnesių amžiaus ir buvo
67,6 proc. ir 83,6 proc. [161].
Dažniausiai (71,4 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 20) tirti sveiki vaikai
arba nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę ŪKTI ar kitomis ligomis. Taip
pat kaip ir Afrikos šalyse, dauguma tyrėjų publikacijose nepateikia duomenų
apie antibakterinių preparatų vartojimą ar nevartojimą iki tyrimo ar tyrimo metu.
S.pneumoniae kolonizacija DPC lankančių vaikų nosiaryklėje tirta tik keliose
šalyse [30, 162–164], kitaip nei Europoje, kur dauguma tyrimų atlikta DPC
lankantiems vaikams (4 lentelė).
Į keletą tyrimų buvo įtraukti KTI sergantys vaikai. Nepale 2003–2004
metais tirti 604 sveiki ir 604 ŪAKTI sergantys vaikai. S.pneumoniae
nosiaryklėje dažniau nešiojo ŪAKTI sergantys nei sveiki vaikai (82,0 proc. vs
76,7 proc., p = 0,031) [165]. Tailande tais pačiais metais atliktame tyrime
pneumokokų nešiojimas nosiaryklėje rastas 60 proc. vaikų, sergančių į gripą
panašia liga, ir 27 proc. vaikų, hospitalizuotų dėl plaučių uždegimo [31]. Panašių
rezultatų gauta Kambodžoje, kur 2014 metais tirti 974 vaikai nuo
1 mėnesio iki 15 metų, iš kurių 81,5 proc. sirgo ŪVKTI. S.pneumoniae
nosiaryklėje nešiojo 61,7 proc. tiriamųjų [33]. Mažesnis S.pneumoniae
nešiojimas vaikų, sergančių ŪVKTI, publikuotas Kinijoje – 24,9 proc. [166] ir
27,3 proc. [167]. Rusijoje (Chabarovsko srityje) pneumokokų nešiojimas tirtas
38
ūminėmis ir lėtinėmis kvėpavimo takų ligomis sergančių 1 mėnesio – 17 metų
vaikų. S.pneumoniae nešiojo 45 proc. vaikų, hospitalizuotų dėl ŪAKTI (ūminio
bronchų ar plaučių uždegimo), ir 25 proc. vaikų, hospitalizuotų dėl bronchų ar
plaučių sklaidos sutrikimų [168].
Apžvelgę tyrimus, atliktus Azijos šalyse iki KPV įtraukimo į NIP,
matome, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų
nosiaryklėje vyravo 6, 19 ir 23 S.pneumoniae serogrupės. Iš 6 serogrupės
pneumokokų vyravo 6B serotipas, iš 19 serogrupės – 19F serotipas, 23
serogrupės – 23F serotipas. Palyginus su Europos ar Afrikos šalimis, Azijoje
retesnė 14 S.pneumoniae serogrupė. Be to, Azijos šalyse dažniau nustatytos tik
pneumokokų serogrupės, rečiau patikslinti jų serotipai. Detalesni Azijos šalių
tyrimų rezultatai pateikiami 2 lentelėje.
Turkija išsiskyrė tuo, kad joje publikuotas mažiausias ir didžiausias
KPV–7 teorinis efektyvumas. Ištyrus 564 sveikus vaikus 15 dienų – 2 metų
amžiaus, 2003–2004 metais apskaičiuotas vakcinos teorinis efektyvumas buvo tik
13,4 proc. [145]. O 2007–2008 metais ištyrus 109 sveikus vaikus 12–59 mėnesių
amžiaus, vakcinos teorinis efektyvumas siekė 88,2 proc. [146]. Svarbu atkreipti
dėmesį į tai, kad skyrėsi tyrimų laikotarpis, imtis ir metodika. 2007–2008 metais
atlikto tyrimo rezultatų vertę mažina nedidelė imtis (n = 109) ir mažas išaugusių
S.pneumoniae skaičius (n = 18) [146]. Nedidelis KPV–7 teorinis efektyvumas taip
pat publikuotas Palestinoje (34,4 proc.) [169] ir Pietų Korėjoje (34,9 proc.) [29],
o gerokai didesnis – Indijoje (84,6 proc.) [139]. KPV–10 teorinis efektyvumas
svyravo nuo 17,3 proc. Turkijoje [145] iki 55,5–60,1 proc. Nepale [165].
Mažiausiais KPV–13 teorinis efektyvumas taip pat publikuotas Turkijoje
(17,3 proc.), o didžiausias – Malaizijoje (69,5 proc.) [162] ir Kambodžoje
(70,2 proc.) [33]. PPV–23 teorinis efektyvumas apskaičiuotas tik Kinijoje ir siekė
72,2–74 proc. [166, 167].
Pirmiau išvardytus paieškos ir atrankos kriterijus atitiko tik viena
publikacija iš Australijos žemyno. Tai Fidžio salose atliktas tyrimas, kurio metu
tirta 440 sveikų vaikų nuo 3 iki 13 mėnesių amžiaus. S.pneumoniae nosiaryklėje
39
nešiojo 44,3 proc. tiriamųjų. Dažniausiai rasti serotipai buvo 6A, 23F, 19F ir 6B.
Teorinis KPV–7 efektyvumas siekė 30 proc. [170].
2 lentelė. S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų efektyvumas
Azijos ir Australijos šalyse
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai / serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Fidžis, publ.a 2006 santr.b [170]
440 sveikų vaikų 3–13 mėn. amžiaus
44,3%
Nd
6A, 23F, 19F, 6B
KPV–7 – 30%
Indija, publ.a 2007 [139]
200 sveikų vaikų 3 mėn. – 3 m. amžiaus
6,5%
Nd
19, 6, 1, 14
KPV–7 – 84,6%
Indija, 2007 [171]
200 sveikų vaikų ≤ 12 m. amžiaus
22%
0–3 m. – 22,8%, 4–6 m. – 25,7%, 7–9 m. – 25%, 10–12 m. – 16%
Nd
Nd
Indija, 2010–2011 [172]
190 sveikų vaikų 3 mėn. – 5 m. amžiaus
27,9%
3–12 mėn. – 49,2%, 1–3 m. – 35,5%, 3–5 m. – 27,8%
19, 10, 6, 7, 3, 14
Nd
Indonezija, 2010 [173]
243 vaikai 6-60 mėn. amžiaus ir 253 suaugę 45-70 m.
43% (vaikų)
6–60 mėn. – 43%, 45–70 m. – 11%
6–60 mėn. – ŠS 7,7 (4,5–13,0)
6A/B, 15B/C, 11A, 23F, 19F (vaikų)
KPV–13 – 45%(vaikų)
Iranas, 2011–2012 [174]
150 sveikų vaikų iki 5 m. amžiaus
26,6%
Nd
19A, 6, 3
Nd
Izraelis, 1998–2005 [175]
1 927 sveiki vaikai iki 5 m. amžiaus (beduinai)
77,7%
Nd
Nd
Nd
Izraelis, 2000–2004 santr.b [176]
1 763 sveiki vaikai <36 mėn. amžiaus
Nd
Nd
Nd
KPV–7 – 46%,KPV–13 – 67%
40
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai / serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Japonija, 2004–2005 [164]
216 vaikų, 0–6 m. amžiaus, lankantys DPC, sveiki ar sergantys (10%) VAU, KTI, AR
43,3%
≤ 3 m. – 47,7% ≤ 4 m. – 38% (p > 0,05)
Nd
Nd
Japonija 2011 santr.b [177]
998 vaikai
Nd
Nd
6B, 19F, 23F, 6C
KPV–7 – 48,2%, KPV–13 – 60,3%
Japonija, 2010–2012 [178]
229 sveiki vaikai 2 mėn. – 6 m. amžiaus
22%
<1 m. – 19%, 1–2 m. – 23%, 3-6 m. – 28% (p > 0,05)
Nd
Nd
Kambodža, 2014 [33]
974 vaikai, 1 mėn. – 15 m. amžiaus, sergantys ŪVKTI (81,5%), GI ar kt.
61,7%
1–11 mėn. – 78,6%, 12–59 mėn. – 61,9%, ≥ 5 m – 43,9%
6B, 19F, 6A, 19A, 23F
KPV–13 – 62,7% iki 5m. – 70,2%>5 m. – 48,6%(p < 0,001)
Kinija, 2000–2002 [166]
3 578 vaikai iki 5m. amžiaus, sergantys ŪVKTI
24,9%
Nd
19, 23, 6, 14, 15
KPV–7 – 57,6%PPV–23 –72,2%
Kinija, 2000–2005 [167]
2 425 vaikai iki 5m. amžiaus, sergantys ŪVKTI
27,3%
1–24 mėn. – 24,3%, 25–36 mėn. – 30,9%, 37–60 mėn. – 31,5%
19, 23, 6,
KPV–7 – 57% PPV–23 – 74%
Malaizija, 2010 [162]
195 sveiki vaikai ≤ 5m. amžiaus, lankantys DPC
35,4%
Nd
6A, 23F, 19A, 6B, 19F, 15C,
KPV–7 – 40,6%, KPV–10 – 40,6% KPV–13 – 69,5%
Nepalas, 2003–2004 [165]
604 sveiki vaikai ir 604 vaikai, sergantys ŪAKTI, 1–36 mėn. amžiaus
79,4% (82% - sveikų vaikų, 76,7% - sergančių ŪAKTI)
≤12 mėn. – 79,2% ir 68,0% ≥12 mėn. – 83,0% ir 80,0% (sveikų vaikų ir sergančių ŪAKTI)
6, 19, 23, 15, 9, 10.
KPV–7 – 58,0% ir 51,7%, KPV–10 – 60,1% ir 55,5%KPV–13 – 63% ir 58% (sveikų ir sergančiųjų)
41
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai / serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Nepalas, 2009 [179]
1 101 sveikas vaikas iki 2 m. amžiaus
40,9 –58,7%(skirtingose transportinė-se terpėse)
Nd
6, 15B/C, 34, 21, 11, 17F, 23A, 23F
Nd
Palestina, 2009 [169]
379 vaikai 3 sav. – 5,5 m. amžiaus
50%
<6 mėn. – 63%, 6–11 mėn. – 37% (ŠS – 0,36 (0,14–0,92), p = 0,003), vyresnių – 47–57%
23F, 6A, 6B, 14, 19F
KPV–7 – 34,4%, KPV–10 – 36,5% KPV–13 – 49,2%
Pietų Korėja, 2006–2007 [29, 30]
582 sveiki vaikai 3–10 m. amžiaus, lankantys DPC ar pradinę mokyklą
45,4% (bent kartą buvo SPn nešiotojai)
ikimokyklinio amžiaus – 28,6%, mokyklinio – 12,2% (p < 0,0001)
6B, 19F, 23F, 35B, 6A
KPV–7 – 34,9%
Pietų Korėja, 2008 [163]
200 sveikų vaikų 18–59 mėn. amžiaus, lankantys DPC
31,5%
Nd
14, 6B, 23F, 19F
KPV–7 – 52,4%
Rusija, publ.a 2006 santr.b [168]
658 vaikai, 1 mėn. – 17 m. amžiaus, hospitalizuoti dėl ŪAKTI ar KOD
45% (ŪAKTI) 25% (KOD)
Nd
Nd
Nd
Tailandas, 2003–2004 [31]
1 640 vaikų ir suaugusiųjų, 56% sergantys į gripą panašia liga, ir 44% hospi-talizuoti dėl PU
27% (PU) 60% (GPL) (vaikų iki 5m.)
5 mėn. – 86%, <5 m. – 60%, 5–17 m. – 45%, 18–49 m. – 10%, ≥50 m. – 16% (sergančių į gripą panašia liga)
Nd
KPV–7 – 55% (vaikų iki 5 m. amžiaus)
Tailandas, 2007–2008 [161]
234 vaikai 0-24 mėn. amžiaus
68–97% (skirtingu amžiaus periodu)
3 mėn. – 75,7%, 6 mėn. – 97,0%, >7 mėn. – 67,6–83,6%
19F, 23F, 6B, 14, 6A, 15B/C, 6C
KPV–13 – 55,8% 1 mėn. – 46,2%,12 mėn. – 64,4%
Taivanas, 2001–2002 [32]
427 tiriamieji, iš jų 94 vaikai 3-4 metų, 122 moksleiviai, 74 paaugliai
1,35-26,6% (skirtingu amžiaus periodu)
3-4 m. – 26,6% moksleiviai – 10,2 – 17,5%, paaugliai – 1,35% (p < 0,0001)
6, 23, 19
KPV–7 – 55,8%3–4 m. vaikai – 68% mokiniai, paaugliai – 39%
42
lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai ; Nd – nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina; PPV – polisacharidinė pneumokokinė vakcina; ŠS – šansų santykis (skliausteliuose nurodytas 95 % pasikliautinis intervalas); VAU – vidurinės ausies uždegimas, KTI – kvėpavimo takų infekcija, ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, ŪAKTI – ūminė apatinių kvėpavimo takų infekcija, AR – alerginis rinitas, GI – gastroenteritas, KOD – kvėpavimo organų displazija, GPL – į gripą panaši liga, PU – plaučių uždegimas a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.) b – duomenys pateikti tik iš straipsnio santraukos (santr.), išsamūs viso straipsnio duomenys nepasiekiami
S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų
efektyvumas Šiaurės ir Pietų Amerikoje
Šiaurės Amerikoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis ikimokyklinio
amžiaus vaikų nosiaryklėje svyravo nuo 29,9 proc. Meksikoje [182] iki
65,3 proc. JAV, Arizonoje [183]. Pietų Amerikoje mažiausias ir didžiausias
S.pneumoniae nešiojimo dažnis publikuotas Venesueloje. 2006–2008 metais
ištyrus 1 004 sveikus vaikus 3–65 mėnesių amžiaus ir 2007 metais ištyrus 250
sveikų vaikų nuo 2 iki 5 metų gauti panašūs rezultatai – S.pneumoniae
nešiojimas siekė atitinkamai 27 proc. ir 28 proc. [141, 184]. Didesnis
pneumokokų nešiojimas rastas mažesnės imties tyrimuose. Iš 84 sveikų vaikų
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai / serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Turkija, 2003–2004 [145]
564 sveiki vaikai, 15 d. – 2 m. amžiaus
22,5%
2 mėn. – 9,7% (p = 0,02), 3–6 mėn. – 24%, 7–12 mėn. – 25%, 13–18 mėn. – 27,7%, 19–24 mėn. – 23,3%
11, 23, 19F, 22, 9, 19, 23B
KPV–7 13,4%,KPV11 - 17,3%KPV–13 -17,3%
Turkija, 2004 [180]
369 sveiki vaikai, 9 d. – 67 mėn. amžiaus
37,2%
Jaunesnis amžius – ŠS 0,978 (0,959–0,998), p = 0,028
Nd
Nd
Turkija, 2007–2008 [146]
109 sveiki vaikai 12–59 mėn. amžiaus
16,5%
Statistiškai reikšmingų skirtumų nebuvo
19F, 4, 23F
KPV–7 – 88,2%
Vietnamas, 2003–2004 [181]
1 422 vaikai iki 6 m. amžiaus
37,6%
iki 5 m. – 47%, 5-6 m. – 28%
19, 23, 6, 14, 15
Nd
43
iki 5 metų S.pneumoniae nešiotojų buvo 69 proc. [185], o iš 79 vaikų iki 10 metų
– 75 proc. Be to, daugiau pneumokokų nešiotojų buvo sergančiųjų ŪKTI ar
ŪVAU (90 proc.) grupėje, palyginti su sveikais vaikais (59 proc., p < 0,01)
[186]. Vis dėlto reikėtų atsargiai interpretuoti šių tyrimų rezultatus dėl labai
nedidelės tiriamųjų imties (n = 79).
Dažniausiai (70,6 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 12) Šiaurės ir Pietų
Amerikoje tirti sveiki vaikai arba nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę
ŪKTI ar kitomis ligomis. Vienų tyrimų metu antibakterinius preparatus vartoję
tiriamieji nebuvo įtraukiami į tyrimą [184], kiti, atvirkščiai, įtraukė iki tyrimo ar
tyrimo metu antibakterinius preparatus vartojusius vaikus [183, 187]. Daugelyje
publikacijų trūksta duomenų apie antibakterinių preparatų vartojimą.
S.pneumoniae nešiojimas DPC lankančių vaikų tirtas keliose šalyse [150, 182,
188, 189]. Kituose apžvelgtuose tyrimuose tiriamieji DPC nelankė arba apie tai
nebuvo paminėta publikacijose.
Į keletą tyrimų buvo įtraukti KTI sergantys vaikai. Brazilijoje
S.pneumoniae nešiotojų iš 520 ŪVKTI sergančių vaikų nuo 3 mėnesių iki 5 metų
buvo 35 proc. [34]. Toje pačioje šalyje kito tyrimo metu rastas mažesnis
S.pneumoniae nešiojimo dažnis sergančiųjų ŪKTI ar meningitu grupėje
(30,9 proc.), palyginti su sveikais vaikais iki 5 metų amžiaus (41,4 proc.,
p < 0,05). Pasak autorių, viena iš galimų to priežasčių yra sergančiųjų
antibakterinių preparatų vartojimas [190]. Priešingų rezultatų gauta
Venesueloje, kur pneumokokų nešiojimas buvo dažnesnis sergančiųjų ŪKTI ar
ŪVAU grupėje, palyginti su sveikais vaikais iki 10 metų (90 proc. vs 59 proc.,
p < 0,01) [186]. Šio tyrimo rezultatų vertę mažina nedidelė tiriamųjų imtis
(n = 79).
44
3 lentelė. S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų efektyvumas
Šiaurės ir Pietų Amerikoje
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai / serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Šiaurės Amerika Gvatemala, 2001–2002, 2005–2006 [188]
751 vaikas 5–60 mėn. amžiaus, lankantys DPC
59,1%
Kiekvienas mėnuo padidina SPn nešiojimo riziką 2%
19, 23, 6, 18, 8
Nd
JAV (Arizona), 1997–2000 [183]
410 vaikų iki 6 m. amžiaus
65,3%
iki 2 m. – ŠS 2,22 (1,42–3,49)
6A, 6B, 23F, 14, 19F, 19A
KPV–7 – 38%
JAV (Aliaska), 2000 [187]
150 vaikų 3–59 mėn. amžiaus
38%
Nd
6B, 19F, 23F, 6A
KPV–7 – 54%
Meksika, 2002 [182]
2 777 sveiki vaikai 2 mėn. – 6 m. amžiaus, lankantys DPC
29,9%
iki 6 mėn. – ŠS 1,5 (1,03–2,2), p = 0,003
19F, 6B, 23F, 6A, 19A, 11A
KPV–7 – 56%, KPV11 – 56,7% KPV–13 – 77,9%
Pietų Amerika Brazilija, 1997–2001 [191]
520 vaikų 3 mėn. – 5 m. amžiaus, serga ŪVKTI
35%
3 mėn. – 2 m. – 35%, 2–5 m. – 32%
14, 6B, 23F, 6A, 19F
KPV–7 – 55,4%,KPV–10 – 62% KPV–13 – 78%
Brazilija, 2000–2001 [34]
262 lūšnynų gyventojai, iš jų 50 vaikų iki 5 m. ir 95 nuo 5 iki 17 metų
66,6%
iki 5 m. – 66,6%, 5–17 m. – 45,3%,>17 m. – 16,2%
19F, 6A, 23F, 23B, 34 (vaikų iki 5 m. amžiaus)
KPV–7 – 36% (iki 5 m.), 28% (5–17 m.)
Brazilija, 2000; 2001 [190]
648 vaikai iki 5 m. amžiaus, sveiki (46,6%) ar sergantys ŪKTI, meningitu
35,8% (41,4% –sveikų vaikų, 30,9% sergančiųjų,p < 0,05)
Nd
14, 6B, 6A, 19F, 10A, 23F, 18C
KPV–7 – 52,2%, KPV9 – 53,6%, KPV11 – 57,2%
Brazilija, 2005 [150]
1 192 vaikai 2–59 mėn. amžiaus, lankantys DPC
57,6%
Nd
14, 23F, 6A, 19A, 6B, 19F
KPV–7 – 58,4%, KPV–10 – 59,3%KPV–13 – 72%
Brazilija, 2008-2009 [192]
203 vaikai iki 5 m. amžiaus
48,8–63,2% (skirtingu metų laiku)
Nd
6A/B, 19F, 14
KPV–10 – 52,2% KPV–13 – 55,5%
45
lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai ; Nd –
nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina; ŠS –
šansų santykis (skliausteliuose nurodytas 95 proc. pasikliautinis intervalas); ŪKTI – ūminė kvėpavimo
takų infekcija, ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija, ŪVAU – ūminis vidurinės ausies
uždegimas
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių
Dažniausi serotipai / serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Brazilija, 2010 [189]
242 vaikai iki 6 m. amžiaus, dalis tiriamųjų (42%) lankė DPC, kiti –atvykę į ligoninės priėmimą
49,2% (58,8% -lankančių DPC, 42,1% - sergančiųjų)
Nd
6B, 19F, 6A, 14, 15C, 23F
Nd
Kolumbija, 2005-2006 [149]
246 sveiki vaikai 12–18 mėn. amžiaus
55,7%
Nd
19F, 6A, 6B, 14, 23F
KPV–7 – 23,6% KPV–10 – 23,6% KPV–13 – 34,9%
Peru, 2007–2009 [193]
2 123 sveiki vaikai 2–24 mėn. amžiaus
27%
Nd
19F, 6B, 23F, 14
KPV–7 – 50% KPV–10 – 50,2% KPV–13 – 57,2%
Venesuela, 2004–2005 [194]
356 vaikai 0–72 mėn. amžiaus
45%
< 2 m. – 50%, > 2 m. – 25%
23F, 6A, 15B, 6B
KPV–7, KPV9, KPV–10 – 44,7% KPV–13 – 68%
Venesuela, 2006–2008 [141]
1 004 sveiki vaikai 3–65 mėn. amžiaus
27%
Nd
6B, 19A, 23F, 14, 6A, 15B/ 15C
KPV–13 – 74%
Venesuela, 2007 [184]
250 sveikų vaikų, 2–5 m. amžiaus
28%
3 m. – 42%, 4 m. – 29%, 5 m. – 26%
6B, 19F, 23F, 15, 6A, 11, 23A, 34
KPV–7 – 43%
Venesuela, 2008 [185]
84 sveiki vaikai iki 5 m. amžiaus
69%
iki 1m. – 64%, 1–2 m. – 82%, 3–5 m. – 52%
6B, 33F, 6A, 19A, 23F
KPV–13 – 58%
Venesuela, 2011 [186]
79 vaikai 0–10 m. amžiaus, sveiki (49%) ar sergantys ŪKTI ar ŪVAU
75% (59% sveikų, 90% sergančiųjų, p < 0,01)
0–1 m. – 76%, 2–3 m. - 76%, 4–5 m. – 89%, 6–7 m. – 62%, 8–10 m. – 62%
Nd
Nd
46
Apžvelgus tyrimus, atliktus Šiaurės ir Pietų Amerikos šalyse iki KPV
įtraukimo į NIP, matoma, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus
vaikų nosiaryklėje vyravo 6B, 23F, 6A, 19F serotipai ir 14 serogrupė. Palyginus
su Europos ar Afrikos šalimis, čia retesnis 19F serotipas, o dažnesnis – 23F
serotipas. Atskirai pateikti Šiaurės ir Pietų Amerikoje vyraujančius serotipus
netikslinga dėl nedidelio apžvelgtų publikacijų skaičiaus Šiaurės Amerikoje
(n = 4). Detalesni Š. ir P. Amerikos šalių tyrimų rezultatai pateikiami 3 lentelėje.
Mažiausias KPV–7 (23,6 proc.), KPV–10 (23,6 proc.) ir KPV–13
(34,9 proc.) teorinis efektyvumas apskaičiuotas Kolumbijoje 2005–2006 metais,
ištyrus 246 sveikus 12–18 mėnesių amžiaus vaikus [149]. Brazilijoje KPV
teorinis efektyvumas buvo didžiausias. Šioje šalyje 2005 metais ištyrus 1 192
vaikus 2–59 mėnesių amžiaus, KPV–7, KPV–10, KPV–13 efektyvumas buvo
atitinkamai 58,4 proc., 59,3 proc. ir 72 proc. [150]. Panašių rezultatų gauta
1997–2001 metais ištyrus 520 ŪVKTI sergančių vaikų nuo 3 mėnesių iki 5
metų. KPV–7, KPV–10, KPV–13 efektyvumas buvo atitinkamai 55,4 proc.,
62 proc. ir 78 proc. [191]. PPV–23 teorinis efektyvumas nebuvo skaičiuotas.
S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų
efektyvumas Europos šalyse
Europoje S.pneumoniae kolonizacijos dažnis svyravo nuo 25,3 proc. iki
78,4 proc. (4 lentelė). Rečiausias S.pneumoniae nešiojimas (18,8 proc.) rastas
Olandijoje 2002 metais, ištyrus 3 198 sveikus vaikus, dalyvavusius
meningokokinės vakcinos skiepijimo programoje. Į šį tyrimą buvo įtraukti ne tik
ikimokyklinio amžiaus vaikai, bet ir vyresnieji – iki 19 metų [195].
Ikimokyklinio amžiaus vaikų mažiausias S.pneumoniae nešiojimas (25,25 proc.)
publikuotas Rumunijoje, 2011–2013 metais ištyrus 2 000 sveikų vaikų iki 5
metų, kurių dalis (75 proc.) lankė DPC [196]. Toje pačioje šalyje 2008–2009
metais ištyrus 400 sveikų vaikų iki 5 metų, kurių mažesnė dalis (25 proc.) lankė
DPC, S.pneumoniae nešiotojų buvo 51 proc., o iš lankančių DPC – 71 proc. [19].
Dažnas S.pneumoniae nešiojimas rastas Lenkijoje 2002 ir 2003 metais,
ištyrus 311 sveikų vaikų nuo 3 iki 5 metų, kurių dalis (77,5 proc.) lankė DPC.
47
Tepinėliai iš nosies ir ryklės buvo imti tris kartus (11–12 mėn. 2002 m., 02–03
mėn. ir 05–06 mėn. 2003 m.). Bent kartą S.pneumoniae nešiojo 72,4 proc. tirtų
vaikų, visus tris kartus S.pneumoniae aptikta 8,4 proc. vaikų, du kartus –
25,4 proc. vaikų, o vieną kartą – 38,6 proc. vaikų [197]. Taip pat dažnas
pneumokokų nešiojimas (78,4 proc.) rastas Norvegijoje 2006 metais ištyrus 573
vaikus nuo 10 iki 69 mėnesių amžiaus, lankančius DPC. Šis tyrimas iš kitų
išsiskyrė tiriamosios medžiagos transportavimu gausinimo terpėje bei
pneumokokų nustatymu, atliekant tiesioginį serotipavimą [143]. Toje pačioje
šalyje 2003 metais ištyrus 94 sveikus DPC lankančius vaikus nuo 7 iki 72
mėnesių amžiaus, S.pneumoniae nešiojimas rastas 45,7 proc. tiriamųjų [198].
4 lentelė. S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų efektyvumas
Europos šalyse
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių Dažniausi serotipai/ serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Čekija, 2004–2005 [142]
425 vaikai, 3–6 m. amžiaus, lankantys DPC
38,1%
3 m. – 23,5%, 4 m. – 21,1%, 5 m. – 19,2%, 6 m. – 21,9%. ≤ 4 m. amžiaus – ŠS 1,55, (1,01–2,38), p = 0,04
23F, 6A, 6B, 18C, 15B, 19F
KPV–7 – 51,5%
Danija, 1999–2000 [147]
437 vaikai, 1–6 m. amžiaus, lankantys DPC
56,5%
1–2 m. – 69%, 5 m. – 53,8%, 6 m. – 46,2%
6A, 14, 11A, 19F, 23F, 18C
KPV–7 – 33% KPV–10 – 34%KPV–13 – 57%
Estija, 1999–2000, 2003 [14]
685 sveiki vaikai, 1–7 m. amžiaus, lankantys DPC
44%
1–3 m. – 49%, 4–5 m. – 41%, 6–7 m. – 39%. < 3 m. amžiaus – ŠS 2,5 (1,46–4,32)
19, 23, 6, 15, 14
KPV–7 - 64%
Graikija 2000; 2003 [204]
2 851 sveikas vaikas (1 451 – 2000 m., 1 400 – 2003 m.), 1–6 m. amžiaus, lankantys DPC
31,7%, (2000 m.) 34,6% (2003 m.)
> 3 m. amžiaus – ŠS 0,53 (0,39–0,71), p < 0,001
Nd
Nd
Graikija 2000–2004 [199]
464 sveiki vaikai, 2,5–4,5 m. amžiaus, lankantys DPC
37%
Nd
23F, 6B
KPV–7 – 63%
48
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių Dažniausi serotipai/ serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Graikija 2004 [200]
2 595 sveiki vaikai, 1 mėn.- 6 m. amžiaus, lankantys DPC
30,5%
Nd
19F, 14, 9V, 6B, 23F
KPV–7 – 71,7%
Graikija 2004 [202]
2 536 sveiki vaikai, 1 mėn.– 6 m. amžiaus, lankantys DPC
29,4%
<3m. amžiaus – ŠS 0,886 (0,824-0,953), p = 0,001
Nd
Nd
Graikija 2005 [205, 206]
769 vaikai, 13–76 mėn. am-žiaus, lankantys DPC
47,9%
Nd
Nd
KPV–7 – 35,6%
Jungtinė Karalystė, 2003 [203]
234 vaikai, 6 mėn. – 5 m. amžiaus, lankantys DPC
51%
6 mėn. – 1 m. – 47%, 1–2 m. – 61%, 2–3 m. – 56%, 3–4 m. – 43%, 4–5 m. – 60%, p > 0,05
6A, 19F, 23F, 6B, 14
KPV–7 – 57%
Lenkija 2002; 2003 [11, 197]
311 sveikų vaikų, 3–5 m. amžiaus, dalis (77,5%) lankė DPC
72.4% tirtų vaikų bent kartą buvo nešiotojai
3 m. – 71,1%, 4 m. – 79,1%, 5 m. – 66%,
6B, 14, 19F, 23F
KPV–10 – 73,7% KPV–13 – 80,1% PPV–23 – 92,4%
Norvegija, 2003 [198]
94 sveiki vaikai, 7–72 mėn. amžiaus, lankantys DPC
45,7%
Daugiausia SPn nešiotojų 2 m. amžiaus vaikų (70%). 3– 6 m. amžiaus vaikai turėjo mažesnę SPn nešiojimo riziką (p = 0,003)
6A, 23F, 6B, 19F
KPV–7 - 42%
Norvegija, 2006 [143]
573 vaikai, 10–69 mėn. amžiaus, lankantys DPC
78,4%
<24 mėn. – 86,4%, 24–35 mėn. – 88,7%, 36–47 mėn. – 77,3%, 48–59 mėn. – 74,5%, ≥ 60 mėn. – 69,8% Vaikai, nešiojantys SPn nosiaryklėje, buvo jaunesni nei tie, kurie SPn nenešiojo (p < 0,001)
6A, 6B, 19F, 23F
KPV–7 - 44,6%
Olandija, 2002 [195]
3 198 sveiki vaikai, 1–19 m. amžiaus, dalyvavę menin-gokokinės vakcinos skiepijimo programoje
18,8%
Nd
6B, 19F, 23F, 6A, 3, 11, 14
KPV–7 - 41,6%
49
lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DPC – dienos priežiūros centrai ; Nd – nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina; PPV – polisacharidinė pneumokokinė vakcina; ŠS – šansų santykis (skliausteliuose nurodytas 95 proc. pasikliautinis intervalas) a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.) b – duomenys pateikti tik iš straipsnio santraukos (santr.), išsamūs viso straipsnio duomenys nepasiekiami
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamieji SPn nešiojimas
SPn nešiojimas pagal amžių Dažniausi serotipai/ serogrupės
Teorinis vakcinų efektyvumas
Olandija, 2005–2006 [207, 208]
321 sveikas vaikas, 6 sav. – 24 mėn. amžiaus
17–68% (skirtingu amžiaus periodu)
6 sav. – 17%, 6 mėn. – 49%, 12 mėn. – 67%, 18 mėn. – 68%, 24 mėn. – 66%
19F, 23F, 6B, 6A, 14, 9V, 11A
KPV–7 – 38%– 12 mėn., 36% – 24 mėn.
Portugalija, 1998–1999 [201]
47 vaikai, 14–37 mėn. amžiaus, lankantys DPC
61,4% (38–77% )
Nd
9F, 23F, 6B, 14, 10A, 19A, 9V
Nd
Prancūzija, 1999 [15, 209]
298 sveiki vaikai, 3–39 mėn. amžiaus, lankantys DPC
54%
Palyginus SPn nešiojimą pagal amžiaus grupes (<1 m., 1–2 m., >2 m.) patikimų skirtumų nenustatyta
23F, 6B, 19F, 14
KPV–7 – 76,5%
Rumunija, 2008-2009 [19]
400 sveikų vaikų, iki 5 m. amžiaus, dalis (25%) lankė DPC
51% (71% lankančių DPC)
<12 mėn. – 59%, 13–24 mėn. – 73%, 25–36 mėn. – 43%, 37–48 mėn. – 58%, 49–60 mėn. – 28%
23F, 6B, 19F, 14
KPV–7 – 66%, KPV–10 – 66% KPV–13 – 80%
Rumunija 2011-2013 [196]
2 000 sveikų vaikų 0–60 mėn. amžiaus, dalis (75%) lankė DPC
25,25%
0–11 mėn. – 16,7% 36–60 mėn. – 29,4% (p < 0,0001) > 3 m. – ŠS 1,42 (1,22–1,67), p < 0,00001
19F, 6B, 6A
KPV–7 – 39,4%KPV–10 – 39,8% KPV–13 – 57,8%
Rusija (Sankt Peterburgas) publ.a 2007 santr.b [210]
125 sveiki vaikai 16–70 mėn. amžiaus, lankantys DPC
60% (48% NR, 16% BR, 36% NR ir BR)
12–23 mėn. – 100%, 24–35 mėn. – 68%, 36–47 mėn. – 72%, 48–59 mėn. – 46%, ≥60 mėn. – 54%
Nd
KPV–7 – 45%
Švedija, 2004–2005 santr.b [211]
663 sveiki vaikai 13–24 mėn. amžiaus
45%
Nd
6B, 19F, 23F, 6A
Nd
Vengrija, 2003–2004 [212]
95 sveiki vaikai 3–6 m. amžiaus, lankantys DPC
35,8%
Nd
14, 6A, 19F
KPV–7 – 54,2%KPV–13 – 67,8% PPV–23 – 86,4%
Vengrija, 2009–2010 [16]
301 sveikas vaikas 3–6 m. amžiaus, lankantys DPC
39,2%
Nd
14, 19F, 23F, 6B, 6A, 15B
Nd
50
Europos šalių tyrimai išsiskyrė tuo, kad dauguma jų atlikta tiriant vaikus,
lankančius DPC – arba visi tyrime dalyvavę vaikai (69,2 proc. apžvelgtų
straipsnių, n = 18), arba tik dalis jų (15,4 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 4) lankė
DPC. Kitose publikacijose DPC lankomumas nenurodytas (15,4 proc., n = 4).
Dažniausiai tirti sveiki vaikai (61,5 proc. apžvelgtų straipsnių, n = 16) arba
nenurodyta, kad jie tyrimo metu būtų sirgę ŪKTI ar kitomis ligomis (38,5 proc.,
n = 10).
Duomenys apie antibakterinių preparatų vartojimą labai įvairūs. Keliose
publikacijose nurodyta, kad vaikai nebuvo įtraukiami, jei antibakterinius
preparatus vartojo 10 dienų ar mėnesį iki tyrimo [196, 199] arba įtraukimo į
tyrimą metu [200]. Kiti, atvirkščiai, į tyrimus įtraukė vieną ar kelis mėnesius iki
tyrimo ar net tyrimo metu antibakterinius preparatus vartojusius vaikus [19, 143,
197, 201–203]. Dauguma (65,4 proc., n = 17) tyrėjų publikuotuose straipsniuose
duomenų apie antibakterinių preparatų vartojimą nepateikė.
Apžvelgus tyrimus, atliktus Europos šalyse iki KPV įtraukimo į NIP,
galima teigti, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio amžiaus vaikų
nosiaryklėje vyravo 19F, 6B, 23F, 6A serotipai ir 14 serogrupė. Detalesni
Europos šalių tyrimų rezultatai pateikiami 4 lentelėje. Danijoje atlikto tyrimo
metu rastas skirtingas serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant į amžių. Pavyzdžiui,
12–23 mėn. amžiaus vaikų grupėje vyravo 6A, 14, 19F, 19A serotipai,
36–47 mėn. – 6A, 11A, 23F, 6B, o 62–70 mėn. – 6A, 18C, 11A, 6B serotipai
[147].
Teorinis KPV–7 efektyvumas svyravo nuo 33 proc. Danijoje [147] iki
76,5 proc. Prancūzijoje [15]. KPV–10 ir KPV–13 teorinį efektyvumą
apskaičiavo nedidelė dalis Europos šalių tyrėjų (4 lentelė). Danijoje užfiksuotas
mažiausias KPV–10 ir KPV–13 teorinis efektyvumas (atitinkamai 34 proc. ir
57 proc.) [147], o Lenkijoje – didžiausias (atitinkamai 73,7 proc. ir 80,1 proc.)
[11]. Rumunijoje skirtingų tyrimų metu gauti prieštaringi rezultatai: 2008–2009
metais atlikto tyrimo duomenimis, teorinis KPV-7, KPV-10 ir KPV-13
efektyvumas buvo atitinkamai 66 proc., 66 proc. ir 80 proc. [19], o 2011–2013
metais atlikto tyrimo duomenimis, šių vakcinų efektyvumas buvo mažesnis,
51
atitinkamai 39,4 proc., 39,8 proc. ir 57,8 proc. [196]. Svarbu paminėti, kad
skyrėsi šių tyrimų imtis, tiriamųjų charakteristika ir tyrimo metodika. Teorinis
PPV–23 efektyvumas apskaičiuotas tik Lenkijoje (92,4 proc.) [11] ir Vengrijoje
(86,4 proc.) [16].
S.pneumoniae kolonizacija, serotipų pasiskirstymas ir teorinis vakcinų
efektyvumas Lietuvoje
S.pneumoniae nešiojimas tirtas keliuose Lietuvos miestuose. Vilniuje
1999, 2001 ir 2006 metų vasario kovo mėnesiais tirti sveiki 2–7 metų vaikai
(n = 1625), lankantys ikimokyklines ugdymo įstaigas. Pneumokokų rasta
vidutiniškai kas antro tirto vaiko nosiaryklėje (1999 m. – 51 proc., 2001 m. –
55 proc., 2006 m. – 43 proc. tirtų vaikų). Dažniausiai rasti serotipai / serogrupės
1999 metais buvo 3, 6B, 15, 23F, 6A, 19F, o 2006 metais – 19F, 23F, 6B, 6A, 3
ir 18C [24, 26, 27].
2007–2008 metais Vilniuje tirti 2–7 metų vaikai (n = 71), dažnai
sergantys kvėpavimo takų infekcijomis (t. y. sirgę 3 ir daugiau kartų per
paskutiniuosius 6 mėnesius ir dėl to gydyti antibakteriniais preparatais).
S.pneumoniae aptikta 31 proc. tirtų vaikų nosiaryklėje. Dažniausiai rastos
serogrupės – 6, 23, 10 ir 14 [24, 27].
Kaune 2004–2005 metais tirtas S.pneumoniae nešiojimas sveikų
uždarame kolektyve (globos įstaigose) augančių vaikų (n = 601) nosiaryklėje.
Tyrime dalyvavo vaikai nuo 2 mėnesių iki 18 metų. S.pneumoniae rasta
13,5 proc. tirtų vaikų (37,4 proc. vaikų iki 3 metų, 29,2 proc. vaikų nuo 3 iki
7 metų ir 3,4 proc. vyresnių vaikų). Serotipai 23F (30,9 proc.) ir 6B (21 proc.)
sudarė apie pusę visų nustatytų S.pneumoniae serotipų. Palyginus su kitais
serotipais, taip pat dažniau rasti 3, 6A, 19F ir 1 serotipai / serogrupės.
Apskaičiuotas KPV–7 teorinis efektyvumas – 59,3 proc., PPV–23 – 71,6 proc.
[28].
52
2.6. S.pneumoniae kolonizacijai turintys įtakos veiksniai
S.pneumoniae nešiojimas priklauso nuo įvairių veiksnių: gyvenamosios
vietovės, tiriamųjų amžiaus, skiepijimo taktikos, antibakterinių preparatų
vartojimo ir kitų veiksnių.
Geografiniai regionai
S.pneumoniae nešiojimas įvairiose pasaulio šalyse skirtingas (detalesni
duomenys pateikiami 2.5 skyriuje). Toje pačioje šalyje pneumokokų nešiojimas
taip pat priklauso nuo gyvenamosios vietovės.
Gambijoje pneumokokų nešiojimas vaikų ir suaugusiųjų nosiaryklėje
tirtas kaimuose (n = 21), kuriuos skiria bent trijų kilometrų atstumas.
S.pneumoniae nešiojimas skirtingose vietovėse svyravo nuo 56 proc. iki 79 proc.
[140].
Indonezijoje, Semarange, 2010 metais tirti 469 sveiki vaikai iki 5 metų ir
45–70 metų suaugę. S.pneumoniae nešiojimas buvo dažnesnis priemiesčiuose ir
rytinėse miesto dalyse (p < 0,05) [173]. Nepale 2009 metais tirti sveiki vaikai
iki 2 metų amžiaus (n = 1101). Daugiau S.pneumoniae nešiotojų buvo vaikų,
gyvenančių kaimuose, grupėje, palyginti su miesto gyventojais (69,2 proc. vs
40,9 proc., p < 0,001) [179]. Panašių rezultatų gauta 2003–2004 metais
Vietname, ištyrus 1 422 vaikus iki 6 metų: 51 proc. vaikų, gyvenančių kaime, ir
21 proc. vaikų, gyvenančių mieste, buvo S.pneumoniae nešiotojai (koregavus
pagal amžių, ŠS (95 proc. PI) – 3,7 (2,8–4,9), p < 0,001) [181]. Turkijoje 2003–
2004 metais ištyrus 564 sveikus vaikus iki 2 metų, gyvenančius kaime arba
mieste, statistiškai reikšmingų skirtumų neaptikta (24,8 proc. vs 20,8 proc.,
p = 0,25) [145].
Venesueloje 2004–2005 metais tirti vaikai iki 6 metų (n = 356),
gyvenantys geografiškai atskirtose bendruomenėse. S.pneumoniae nešiojimo
dažnis svyravo plačiai nuo 13 proc. iki 76 proc. [194].
Graikijoje 2004 metais tirti 2 536 sveiki vaikai. Pneumokokų nešiojimas
septyniuose skirtinguose regionuose svyravo nuo 18,77 proc. Tesalonikuose
(Makedonijoje) iki 54,17 proc. Heraklione (Kretoje) [202]. Estijoje 1999–2000
53
ir 2003 metais tyrimas atliktas trijuose miestuose: Taline, Tartu ir Jehvyje. Tirti
685 sveiki 1–7 metų vaikai. Gyvenimas Tartu mieste buvo susijęs su dažnesne
S.pneumoniae kolonizacija (ŠS (95 proc. PI) – 1,56 (1,13–2,17)) [14].
Apžvelgus įvairių šalių duomenis, matoma, kad S.pneumoniae
kolonizacijos dažnis skiriasi ne tik skirtingose šalyse, bet ir toje pačioje šalyje.
Palyginus matoma kaimo ir miesto gyventojų bei skirtingų miestų ar kaimų
gyventojų S.pneumoniae nešiojimo skirtumų. Lietuvoje pneumokokų
nešiojimas tirtas tik Vilniuje [27] ir Kaune [28] skirtingais laikotarpiais ir iki šiol
S.pneumoniae nešiojimas skirtingose šalies vietovėse nebuvo lygintas.
Amžius
S.pneumoniae kolonizacija prasideda ankstyvoje kūdikystėje. Tailande
234 kūdikiai buvo stebimi nuo gimimo iki 2 metų amžiaus, kas mėnesį imant
tepinėlį iš nosiaryklės. Pirmoji S.pneumoniae kolonizacija nustatyta vidutiniškai
45,5 dienos amžiaus kūdikiams (95 proc. PI 44,5–46,0), o iki 2 metų jie turėjo
vidutiniškai 7 (0–15) pneumokokų nešiojimo epizodus. Visi, išskyrus vieną
kūdikį, bent kartą S.pneumoniae nešiojo iki 11 mėnesio vizito [161]. Panašių
rezultatų gauta Gambijoje, tiriant 30 kūdikių kas 2 savaites nuo gimimo iki
6 mėnesių, vėliau kas mėnesį iki vienerių metų. Pirmoji S.pneumoniae
kolonizacija buvo vidutiniškai 5 savaičių amžiaus, o iki 142 dienų amžiaus visi
tirti kūdikiai bent kartą nešiojo pneumokoką nosiaryklėje [213].
Ankstyva S.pneumoniae kolonizacija dažnesnė besivystančiose šalyse,
palyginti su išsivysčiusiomis. Dažnas (70–98 proc.) pneumokokų nešiojimas
kūdikystėje publikuotas kai kuriose Azijos ir Afrikos šalyse, pavyzdžiui,
Indijoje [214], Gambijoje [140] ir Kenijoje [155]. Suomijoje, atvirkščiai, tik
9–22 proc. kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje [215].
Jaunesnis vaikų amžius siejamas su didesne S.pneumoniae kolonizacijos
rizika. Įvairių šalių tyrimų duomenimis, ikimokyklinio amžiaus vaikai, palyginti
su vyresniais vaikais, yra dažnesni pneumokokų nešiotojai [29–34]. Kaune
2004–2005 metais taip pat nustatyta dažnesnė S.pneumoniae kolonizacija
ikimokyklinio amžiaus vaikų nosiaryklėje [28].
54
Tiriant ikimokyklinio amžiaus vaikus matoma tendencija, kad jaunesnis
amžius (ypač iki 3–4 metų) susijęs su didesne S.pneumoniae nešiojimo rizika
[14, 142, 143, 155, 184, 204, 210]. Panašių duomenų gauta 2006 metais
Vilniuje: 2–4 metų vaikai pneumokoką nosiaryklėje nešiojo reikšmingai
dažniau, palyginti su 5–7 metų vaikais [27]. Priešingų rezultatų gauta
Rumunijoje 2011–2013 metais ištyrus 2 000 vaikų iki 5 metų. S.pneumoniae
nešiojimo rizika buvo didesnė vaikų, vyresnių nei 36 mėn. amžiaus, palyginti su
jaunesniais (ŠS (95 proc. PI) – 1,42 (1,22–1,67), p < 0,00001) [196]. Taip pat
Graikijoje 2004 metais, ištyrus 2 536 sveikus vaikus, mažesnė pneumokokų
nešiojimo rizika buvo vaikų iki 3 metų (ŠS (95 proc. PI) – 0,886 (0,824–0,953),
p = 0,001) [202]. Detalesni duomenys apie amžiaus įtaką S.pneumoniae
nešiojimui įvairiose šalyse pateikti 1–4 lentelėse.
Lytis
Keliose šalyse vyriška lytis siejama su didesne S.pneumoniae nešiojimo
nosiaryklėje rizika. Pavyzdžiui, Kolumbijoje iš 246 tirtų vaikų pneumokoką
nosiaryklėje nešiojo 70,8 proc. (80/113) berniukų ir 42,9 proc. (57/133)
mergaičių (p < 0,01) [149]. JAV atlikto tyrimo duomenimis, berniukai,
gyvenantys navahų / Baltųjų kalnų apačių gentyse, pneumokokų nešiotojais
buvo 1,5 karto dažniau nei mergaitės (ŠS (95 proc. PI) – 1,52, (1,05–2,21))
[183]. Vis dėlto dauguma S.pneumoniae kolonizaciją tyrusių mokslininkų
nerado statistiškai reikšmingo skirtumo dėl lyčių [140–143, 145, 151, 157, 169,
178, 180, 184, 186, 197, 202, 203]. Taip pat ankstesnių tyrimų mūsų šalyje
duomenimis, S.pneumoniae kolonizacija mergaičių ir berniukų nosiaryklėje
statistiškai reikšmingai nesiskyrė [27, 28].
Rasė, religija ir etninė grupė
Keliose šalyse aprašomi rasių ar etninių grupių skirtumai. Pavyzdžiui,
Jungtinėje Karalystėje S.pneumoniae nešiotojų buvo daugiau baltųjų grupėje,
palyginti su kitų rasių vaikais (58 proc. vs 27 proc.; ŠS (95 proc. PI) kitų rasių –
0,26 (0,12–0,54)) [203]. Brazilijoje, atvirkščiai, baltieji vaikai rečiau nešiojo
55
S.pneumoniae nei mišrių rasių vaikai (ŠS (95 proc. PI) – 0,52 (0,29–0,93)) [192].
Abiejose šalyje atliktų tyrimų imtys panašios, atitinkamai 234 ir 203 vaikai iki
5 metų.
Nepale „Madeshi“ vaikai turėjo didesnę pneumokokų nešiojimo riziką,
palyginti su „Pahadis“ vaikais (ŠS (95 proc. PI) – 1,71 (1,1–2,89)). Be to, šioje
šalyje musulmonai turėjo tris kartus didesnę S.pneumoniae kolonizacijos riziką,
palyginti su induistais (ŠS (95 proc. PI) – 2,93 (1,03–8,39) [165]. Fidžyje
S.pneumoniae kolonizacija buvo dažnesnė vietos gyventojų grupėje [170].
Gambijoje palyginus S.pneumoniae nešiojimą „Jola“, „Fula“ ir „Mandinka“
etninėse grupėse, reikšmingų skirtumų nenustatyta [140]. Taip pat Tailande
etninė grupė nebuvo susijusi su ankstyvesne S.pneumoniae kolonizacija [161].
Sezoniškumas
Metų laikų įtaka S.pneumoniae kolonizacijai įvairiose pasaulio šalyse labai
skirtinga. Pavyzdžiui, Šiaurės Afrikoje, Egipte, 2013–2014 metais ištyrus 600
sveikų vaikų iki 5 metų, dažniausias pneumokokų nešiojimas nustatytas rudenį
(54,9 proc.) ir žiemą (21,7 proc.). Palyginti su vasara (13,7 proc.) ir pavasariu
(9,7 proc.), gauta statistiškai reikšmingų skirtumų (p = 0,001) [154]. Rytų Afrikoje,
Kenijoje, 2004 metais atlikto tyrimo duomenimis, pneumokokų nešiojimas buvo
dažnesnis lietinguoju metų laiku (t. y. birželio–liepos mėn., 35 proc., ŠS 1,65,
p = 0,007), palyginti su sausuoju sezonu (kovo mėn., 28 proc.). Į šį tyrimą buvo
įtraukti ne tik vaikai, bet ir suaugusieji (iš viso 450 tiriamųjų) [155].
Japonijoje 2010–2012 metais tirti 229 sveiki vaikai iki 6 metų. Vasaros
metu pneumokokų nešiotojų buvo mažiau nei žiemą (12 proc. vs 27 proc.,
ŠS (95 proc. PI) – 0,36 (0,14–0,90), p = 0,028) [178]. Toje pačioje šalyje 2004–
2005 metais atlikto tyrimo duomenimis, S.pneumoniae kolonizacijos dažnis
vasarą ir žiemą nesiskyrė, atitinkamai 43,1 proc. ir 43,4 proc. Į šį tyrimą įtraukta
216 sveikų ar ŪVAU, sinusitu, bronchitu ar kt. kvėpavimo takų ligomis
sergančių vaikų iki 6 metų [164]. Pietų Korėjoje 2006–2007 metais atliktame
tyrime, kuriame tirti 3–10 metų vaikai (n = 582), sezoniškumas pneumokokams
nešioti taip pat statistiškai reikšmingos įtakos neturėjo [30].
56
Pietryčių Azijoje, Tailande, 2003–2004 metais S.pneumoniae kolonizacija
buvo dažnesnė sausio–balandžio mėnesiais nei kitu metų laiku (60 proc. vs
39 proc., p < 0,001). Šiame tyrime dalyvavo 1 640 vaikų ir suaugusiųjų, sirgusių
plaučių uždegimu (44 proc.) ar besiskundžiančių į gripą panašiais simptomais
(56 proc.) [31]. Panašių rezultatų gauta Kambodžoje 2014 metais atlikus tyrimą,
kuriame tirti 974 vaikai iki 15 metų, sergantys VKTI (81,5 proc.), gastroenteritu
ar kitomis ligomis. Iš jų pneumokokų nešiotojų daugiau buvo „vėsiuoju /
sausuoju“ metu (sausio mėn.), palyginti su „karštuoju / drėgnuoju“ laikotarpiu
(rugpjūčio mėn., 75,2 proc. vs 49,9 proc., p < 0,001) [33].
JAV apžvelgti keturi tyrimai, atlikti nuo 1996 iki 2012 metų, kurių metu
tirti vaikai iki 7 metų, gyvenantys navahų / Baltųjų kalnų apačių gentyse
(tiriamųjų skaičius svyravo nuo 549 iki 3 259 skirtingų tyrimų metu). Daugiausia
pneumokokų nešiotojų buvo rudenį ir žiemą (pikas – gruodžio mėn.) [216].
Gvatemaloje 2001–2002 ir 2005–2006 metais tirti vaikai iki 5 metų (n = 751).
Reikšmingų S.pneumoniae kolonizacijos skirtumų lietinguoju ir sausuoju metų
laiku nebuvo (atitinkamai 62,0 proc. ir 68,3 proc.) [188].
Brazilijoje 2008–2009 metais tirti 203 vaikai iki 5 metų. S.pneumoniae
nešiotojų mažiau buvo sausuoju metų laiku (vasario–birželio mėn., ŠS (95 proc.
PI) – 0,60 (0,42–0,82)), palyginti su lietinguoju (liepos–sausio mėn.) periodu
[192]. Venesueloje 2006–2008 metais ištyrus 1 004 sveikus vaikus iki 6 metų,
reikšmingos sezono įtakos S.pneumoniae kolonizacijai nenustatyta [141].
Lenkijoje 2002–2003 metais (pavasario, rudens ir žiemos mėnesiais) tirti
sveiki 3–5 metų vaikai (n = 311). Nustatytas statistiškai reikšmingai dažnesnis
S.pneumoniae nešiojimas pavasarį, palyginti su žiema (44,4 proc. vs 33,1 proc.,
ŠS (95 proc. PI) – 1,6 (1,2–2,2), p = 0,0051) [217]. Italijoje palyginus
S.pneumoniae nešiojimą sveikų 1–7 metų vaikų (n = 1580) nosiaryklėje
pavasario ir rudens mėnesiais, statistiškai reikšmingų skirtumų neaptikta
(4,7 proc. vs 3,8 proc., p = 0,23) [218].
Apžvelgus įvairių šalių duomenis, galima teigti, kad nėra dominuojančio
metų laiko, kurio metu būtų daugiau pneumokokų nešiotojų. Lietuvoje mums
57
prieinamuose literatūros šaltiniuose nepavyko rasti duomenų apie metų laikų
įtaka pneumokokų nešiojimui.
Ikimokyklinių ugdymo įstaigų lankymas
Ikimokyklinės ugdymo įstaigos lankymas yra vienas iš ryškiausių
S.pneumoniae kolonizacijos rizikos veiksnių [141, 169, 178, 183, 188, 197, 211].
Daug mažų vaikų, būnančių arti vienas kito, sudaro puikias sąlygas horizontaliam
pneumokokų plitimui [178]. Didelė kolektyvą lankančių vaikų pneumokokų
nešiojimo rizika aprašyta Lenkijoje (ŠS (95 proc. PI) – 3,9 (2,2–7,3), p < 0,0001)
[197], Palestinoje (ŠS (95 proc. PI) – 3,72 (0,98–14,17), p = 0,05) [169] ir
Japonijoje (ŠS (95 proc. PI) – 3,11 (1,00–9,65), p = 0,049) [178].
Suomijoje 2001–2002 metais tirti darželį lankantys vaikai (n = 61), jų
broliai / seserys (n = 29), kiti šeimos nariai (n = 86) ir darželio darbuotojai
(n = 37). Visiems jiems pneumokokų nešiojimas nosiaryklėje tirtas kas mėnesį
10 mėnesių. Tyrimo metu stebėti vidutiniškai 2,7 nauji pneumokokų nešiojimo
protrūkiai per mėnesį, vidutinis protrūkio dydis – 7,6 asmenys, o vidutinė trukmė
– 2,8 mėn. Šeimos narių vaidmuo perduodant pneumokokus buvo minimalus.
Tik 10 proc. naujų S.pneumoniae kolonizacijos atvejų darželius lankantys vaikai
gavo iš šeimos narių [219].
Keliuose tyrimuose lyginti privatūs ir valstybiniai dienos priežiūros
centrai. Gvatemaloje 2001–2002 ir 2005–2006 metais ištyrus 751 vaiką iki
5 metų, didesnė S.pneumoniae kolonizacijos rizika buvo lankančių valstybinius
darželius (ŠS (95 proc. PI) – 5,4 (3,3–8,9) nei lankančių privačius (ŠS (95 proc.
PI) – 2,6 (1,7–4,0) [188]. Graikijoje 2004 metais ištyrus 2 536 sveikus vaikus
iki 6 metų, lankančius valstybinius arba privačius darželius, reikšmingų
skirtumų nestebėta [202].
Venesueloje kelių tyrimų metu gauta prieštaringų rezultatų. 2007 metais
tirti sveiki 2–5 metų vaikai (n = 250). Pneumokokų nešiotojų buvo mažiau
darželius lankančių vaikų grupėje (21 proc. vs 29 proc.), tačiau šio tyrimo imtis
nedidelė, o skirtumas statistiškai nereikšmingas (p > 0,05) [184]. 2006–2008
metais ištyrus 1 004 sveikus vaikus iki 6 metų, didesnė S.pneumoniae
58
kolonizacijos rizika apskaičiuota kolektyvą lankančių vaikų (ŠS (95 proc. PI) –
1,63 (1,19–2,24), p = 0,002) [141].
Lietuvoje iki šiol nebuvo lygintas kolektyvą lankančių ir nelankančių
vaikų pneumokokų nešiojimas. Ankstesniais metais Vilniuje tirti ikimokyklines
ugdymo įstaigas lankantys vaikai [27], o Kaune tirti vaikai, gyvenantys globos
įstaigose [28].
Brolių / seserų turėjimas
Augimas kartu su broliais / seserimis vienose šalyse turėjo įtakos
S.pneumoniae kolonizacijai [141, 151, 161, 173, 178, 192, 220], kitose šalyse
reikšmingo ryšio neaptikta [140, 143, 180, 202]. Tyrėjų pasirinkti kriterijai –
brolių /seserų amžius ir skaičius – buvo skirtingi.
Tailande 2007–2008 metais 234 vaikai buvo tiriami kas mėnesį nuo
gimimo iki 2 metų amžiaus dėl pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje. Augimas
kartu su kitais vaikais iki 5 metų turėjo statistiškai reikšmingą įtaką pirmajai
S.pneumoniae kolonizacijai (RS (95 proc. PI) – 1,4 (1,03–1,89), p = 0,03) [161].
Panašių rezultatų gauta Japonijoje, Sado saloje, kur 2008–2011 metais stebėti
349 vaikai. Peumokokų nešiojimas tirtas, kai jie buvo 4, 7, 10, 18 ir 36 mėnesių.
Tai, kad jie turėjo vyresnių brolių / seserų, lankančių kolektyvą, padidino
ankstyvos kolonizacijos riziką (RS – 2,064–3,518, p < 0,001) [220].
Indonezijoje 2010 metais tirti 243 vaikai 6–60 mėnesių ir 253 suaugę 45-
70 metų. Namuose kartu augantis 1–3 metų vaikas buvo nepriklausomas
S.pneumoniae kolonizacijos rizikos veiksnys (ŠS (95 proc. PI) – 3,0 (1,9–4,7)
[173]. Japonijoje 2010–2012 metais tirti 229 sveiki vaikai nuo 2 mėnesių iki
6 metų. Tai, kad turėta vyresnių brolių / seserų, didino pneumokokų
kolonizacijos riziką (31 proc. vs 15 proc., ŠS (95 proc. PI) – 2,64 (1,32–5,27),
p = 0,006), o jaunesnių – reikšmingos įtakos neturėjo. Autoriai nenurodė
amžiaus ribos, kuri skirtų jaunesnius brolius / seseris nuo vyresniųjų. Manoma,
kad vyresnių vaikų dažnesnis dalyvavimas socialinėje veikloje padidina
pneumokokų kolonizacijos galimybes ir perdavimą jaunesniems broliams /
seserims [178].
59
Maroke 2008–2009 metais tirti vaikai iki 2 metų (n = 600). Šių vaikų
pneumokokų nešiojimui nosiaryklėje įtakos turėjo daugiau nei vieno
brolio/sesers turėjimas (ŠS (95 proc. PI) – 1,4 (1,1–1,8), p = 0,004) [151].
Brazilijoje tais pačiais metais tirti 203 vaikai iki 5 metų. S.pneumoniae
kolonizacijos rizika buvo didesnė, jei jie turėjo bent vieną brolį / seserį iki
2 metų (ŠS (95 proc. PI) – 1,6 (1,1–2,3)), ir dar didesnė, jei turėjo du brolius /
seseris (ŠS (95 proc. PI) – 1,9 (1,1–3,5)) ar tris brolius / seseris (ŠS (95 proc. PI)
– 3,2 (2,4–4,3)). Vertinant šį veiksnį kartu su kitais rizikos veiksniais, turimi trys
ir daugiau broliai / seserys iki 2 metų buvo nepriklausomas pneumokokų
kolonizacijos rizikos veiksnys (ŠS (95 proc. PI) – 2,0 (1,3–2,9)) [192].
Lenkijoje 2002 ir 2003 metais ištyrus 311 vaikų 3–5 metų amžiaus, gauta
priešingų rezultatų. Pneumokokų kolonizacija buvo dažnesnė tų vaikų
nosiaryklėje, kurie brolių / seserų neturėjo (ŠS (95 proc. PI) – 1,8 (1,1–3,2),
p = 0,02) [197]. Graikijoje 2004 metais tirti 2536 sveiki vaikai iki 6 metų. Tai,
kad jie augo kartu su broliais / seserimis (iki 8 metų), reikšmingos įtakos
pneumokokams nešioti neturėjo (ŠS (95 proc. PI) – 1,036 (0,926–1,159),
p = 0,535) [202]. Taip pat Norvegijoje, Turkijoje ir Gambijoje atliktų tyrimų
duomenimis, brolių / seserų skaičius S.pneumoniae kolonizacijai reikšmingos
įtakos neturėjo [140, 143, 180].
Skirtingų rezultatų, galima manyti, gauta dėl skirtingai pasirinktų
kriterijų tiek tiriamiesiems (skirtumai pagal amžių, kolektyvo lankomumą ir kt.),
tiek jų broliams / seserims (skirtingas amžius, skaičius, kolektyvo lankomumas).
Šeimos gausumas
Didesnis šeimos narių skaičius, ypač Azijos šalyse, buvo susijęs su
dažnesniu pneumokokų nešiojimu.
Tailande 2003–2004 metais tirta 1 640 vaikų ir suaugusiųjų. Asmenys,
gyvenantys gausesnėse nei 5 asmenų šeimose, turėjo didesnę S.pneumoniae
kolonizacijos tikimybę nei gyvenantys mažesnėse šeimose (55 proc. vs 45 proc.,
santykinė rizika (95 proc. PI) – 1,2 (1,0–1,4) [31]. Toje pačioje šalyje 2007–
2008 metais ištyrus 234 vaikus, gauta panašių rezultatų. Didesnė nei 5 asmenų
60
šeima buvo susijusi su dažnesne pneumokokų nešiojimo rizika (ŠS (95 proc. PI)
– 1,34 (1,02–1,76), p = 0,04) [161]. Turkijoje tais pačiais metais ištyrus 247
vaikus apskaičiuota, kad gausios šeimos (≥ 5 šeimos nariai) buvo reikšmingai
susijusios su dažnesniu pneumokokų nešiojimu [146]. Taip pat Palestinoje
šeimos narių skaičius buvo vienas iš teigiamų S.pneumoniae nešiojimo
prognostinių veiksnių. (ŠS (95 proc. PI) kiekvienam papildomam šeimos nariui
– 1,08 (1,01–1,14), p = 0,002) [169].
Venesueloje skirtingų tyrimų metu gauta prieštaringų rezultatų. 2006–
2008 metais tirti 1 004 vaikai. Šeimose, turinčiose ≥ 5 narius, buvo statistiškai
patikimai didesnė S.pneumoniae nešiojimo tikimybė nei turinčiose < 5 narius
(p = 0,01) [141]. Kituose dviejuose tyrimuose, atliktuose 2007 ir 2011 metais,
statistiškai patikimų sąsajų nei su gausia šeima, nei su konkrečiu šeimos narių
skaičiumi nerasta, tačiau šių tyrimų imtys nedidelės (atitinkamai, n = 250 ir
n = 79) [184, 186]. Jungtinėje Karalystėje 2003 metais ištyrus 234 vaikus, taip
pat nenustatyta reikšmingo šeimos dydžio ir pneumokokų nešiojimo ryšio [203].
Kvėpavimo takų infekcija
S.pneumoniae radimas sveikų vaikų nosiaryklėje vertinamas kaip
pneumokoko nešiojimas, o sergančiųjų KTI sudėtinga įvertinti, ar tai tik
pneumokoko nešiojimas, ar jau KTI sukėlėjas. Be to, sunku interpretuoti
priežastinį ryšį – ar KTI lemia dažnesnę S.pneumoniae kolonizaciją, ar,
atvirkščiai, – S.pneumoniae kolonizacija lemia dažnesnį sirgimą KTI. Yra
žinoma, kad virusinių infekcijų metu būdinga dažnesnė S.pneumoniae
kolonizacija dėl padidėjusios epitelio ląstelių prisijungimo molekulių
ekspresijos ir virusų išskiriamos neuraminidazės, kuri palengvina prisijungimą
prie šių molekulių [66, 90, 91].
Kenijoje atlikto tyrimo duomenimis, sloga per paskutines dvi savaites iki
tyrimo daugiau nei du kartus padidino S.pneumoniae kolonizacijos riziką
(ŠS (95 proc. PI) – 2,29 (1,48–3,56)). Tyrėjų nuomone, sunku nustatyti, ar sloga
tiesiogiai susijusi su pneumokokų nešiojimu, ar dėl pagausėjusių išskyrų iš
nosies lengviau paimti tepinėlį ir dėl to pagerėja S.pneumoniae aptikimas [155].
61
Įvairių tyrėjų duomenimis, dažnesnė sergančiųjų KTI (ypač sergančiųjų
AKTI) S.pneumoniae kolonizacija. Pavyzdžiui, Venesueloje dažnesnis
sergančiųjų ŪKTI ar ŪVAU pneumokokų nešiojimas, palyginti su sveikais
vaikais (90 proc. vs 59 proc., p < 0,01) [186]. Mozambike taip pat S.pneumoniae
kolonizacija dažnesnė buvo vaikų, kurie įtraukimo į tyrimą metu turėjo AKTI
simptomų, grupėje nei sirgusiųjų kitomis nesunkiomis ligomis (93 proc. vs
84 proc., p = 0,04) [156].
Vietname PGR metodu nustatytas didesnis vidutinis S.pneumoniae kiekis
nosiaryklėje vaikų, kuriems rentgenologiškai patvirtintas plaučių uždegimas
(7,8×106/mL), palyginti su sveikais vaikais (7,9×105 / mL; p < 0,0001) ar su
sergančiais kitomis apatinių kvėpavimo takų infekcijomis (1,3×106 / mL;
p < 0,0001) [221].
Panašių rezultatų gauta Nepale. Čia S.pneumoniae nešiotojų daugiau
buvo sirgusiųjų ŪAKTI grupėje nei sveikų vaikų (82,0 proc. vs 76,7 proc.,
p = 0,031). Be to, iš sirgusiųjų per savaitę ŪAKTI beveik keturis kartus daugiau
pneumokokų nešiotojų buvo KTI simptomų (kosulys ir karščiavimas, dažnas ar
pasunkėjęs kvėpavimas, pagalbinių raumenų dalyvavimas kvėpuojant) tepinėlio
ėmimo metu turinčių vaikų grupėje (ŠS (95 proc. PI) – 3,78 (1,97–7,24)). Tai
leidžia manyti, kad didžiausia pneumokokų perdavimo rizika yra pradinėje
infekcijos stadijoje [165].
Brazilijoje, atvirkščiai, mažiau S.pneumoniae nešiotojų buvo sergančiųjų
ŪKTI ar meningitu grupėje, palyginti su sveikais vaikais (30,9 proc. vs
41,4 proc., p < 0,05). Autorių nuomone, viena iš galimų to priežasčių yra
sergančiųjų antibakterinių preparatų vartojimas [190]. Toje pačioje šalyje kito
tyrimo metu neaptikta reikšmingo pneumokokų nešiojimo ir klinikinių
simptomų, tokių kaip antai karščiavimas, sloga / čiaudulys, kosulys /
skrepliavimas, dusulys, nuovargis ar sumažėjęs aktyvumas, ryšio [189].
Įvairiose šalyse bandyta S.pneumoniae kolonizaciją sieti ne tik su tyrimo
metu nustatyta KTI, bet ir su persirgtomis infekcijomis. Pavyzdžiui, Lenkijoje
pneumokokų kolonizacija buvo dažnesnė vaikų, kuriems per pastaruosius tris
mėnesius dažnai kartojosi KTI (ŠS (95 proc. PI) – 1,3 (1,0–1,7), p = 0,03) [197].
62
Venesueloje taip pat daugiau pneumokokų nešiotojų buvo dažnai KTI sergančių
vaikų grupėje (46 proc. vs 27 proc.), tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai
reikšmingas (p > 0,05) [184]. Brazilijoje kelių skirtingų tyrimų metu nustatyta
dažnesnė vaikų, kurie pastarąjį mėnesį sirgo VKTI S.pneumoniae nešiojimo
rizika (atitinkamai ŠS (95 proc. PI) – 1,42 (1,06–1,94) ir 1,6 (0,9–2,8)), [34,
192]. Dalis tyrėjų neaptiko reikšmingo S.pneumoniae kolonizacijos ir KTI [141,
143, 180] ar ŪVAU anamnezėje ryšio [180, 202, 203].
Apžvelgę tyrimus matome, kad S.pneumoniae kolonizacija yra dažnesnė,
sergant KTI (ypač AKTI) tyrimo metu. O pneumokokų nešiojimo ir anksčiau
persirgtų KTI ar ŪVAU ryšys abejotinas.
Antibakterinių preparatų vartojimas
Gydymas antibakteriniais preparatais sumažina S.pneumoniae
kolonizaciją nosiaryklėje. Ispanijoje 2001–2004 metais tirti 134 vaikai, kuriems
dėl karščiavimo ir kvėpavimo organų sistemos simptomų empiriškai skirtas
gydymas amoksicilinu su klavulano rūgštimi ar be jos. S.pneumoniae nešiotojų
prieš gydymą antibakteriniais preparatais buvo 51 proc., pabaigus gydymą
(60 val. po gydymo baigimo) sumažėjo iki 22,4 proc., o po 4 sav. vėl pasiekė
46,9 proc. (p = 0,007) [222].
Kitose šalyse antibakterinių preparatų vartojimo įtaka S.pneumoniae
kolonizacijai tirta skirtingais vaistų vartojimo momentais: tyrimo metu, 1 ar 2
savaites prieš tyrimą, 1 ar 3 mėnesius prieš tyrimą ir kitais laikotarpiais.
Pavyzdžiui, JAV 1997–2000 metais tirti vaikai iki 6 metų (n = 410), gyvenantys
navahų / Baltųjų kalnų apačių gentyse. Tepinėlio iš nosiaryklės ėmimo metu
7,5 proc. tiriamųjų vartojo antibakterinius preparatus (dažniausiai amoksiciliną).
S.pneumoniae kolonizacijos rizika buvo mažesnė antibakterinius preparatus
vartojusiųjų grupėje (ŠS (95 proc. PI) – 0,51 (0,27–0,94), p < 0,01) [183].
Jungtinėje Karalystėje 2003 metais ištyrus 234 vaikus iki 5 metų, taip pat mažiau
pneumokokų nešiotojų buvo antibakterinius preparatus vartojusių vaikų grupėje
(40 proc. vs 52 proc., p = 0,58) [203]. Šis skirtumas nebuvo statistiškai
63
reikšmingas, galima manyti, dėl nedidelės vaikų, vartojusių antibakterinius
preparatus tepinėlio ėmimo metu, imties (n = 5).
Venesueloje 2006–2008 metais tirti 1 004 vaikai 3–65 mėnesių amžiaus.
Antibakterinius preparatus savaitę (< 7 d.) iki tyrimo vartojusių tiriamųjų
grupėje apskaičiuota mažesnė S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje rizika
(ŠS (95 proc. PI) – 0,38 (0,19–0,76), p = 0,006) [141]. Taip pat Kenijoje 2004
metais, ištyrus 450 vaikų ir suaugusiųjų, nustatyta, kad amoksicilino ar
ampicilino vartojimas 2 savaites iki tyrimo labai sumažino pneumokokų
nešiojimo tikimybę (ŠS (95 proc. PI) – 0,15 (0,03–0,76) [155]. Tailande 2003–
2004 metais, ištyrus 1 640 suaugusiųjų ir vaikų, pastarųjų reikšmingo
antibakterinių preparatų vartojimo paskutiniąją savaitę ir S.pneumoniae
kolonizacijos ryšio neaptikta [31].
JAV 1997–2000 metais atlikto tyrimo duomenimis, antibakterinius
preparatus mėnesį iki tyrimo vartojusių vaikų grupėje pneumokokų nešiotojų
buvo mažiau (ŠS (95 proc. PI) – 0,53 (0,22–1,27), p < 0,01) [183]. Priešingų
rezultatų gauta 2003–2004 metais Turkijoje, kur antibakterinius preparatus
mėnesį iki tyrimo vartojusių vaikų grupėje S.pneumoniae kolonizacija buvo
dažnesnė (25,2 proc. vs 20,9 proc.), tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai
reikšmingas (p = 0,19) [145]. Tailande taip pat nenustatyta reikšmingo
antibakterinių preparatų vartojimo mėnesį iki tyrimo ir S.pneumoniae
kolonizacijos ryšio [31].
JAV (Aliaskoje) 2000–2004 metais tirti vaikai iki 5 metų (n = 2061).
Vaikų, kurie antibakterinius preparatus vartojo 3 mėnesius iki tyrimo, grupėje
pneumokokų nešiotojų buvo mažiau (ŠS (95 proc. PI) – 0,6 (0,5–0,7)) [187].
Graikijoje 2004 metais ištyrus 2 536 vaikus gauta priešingų rezultatų. Didesnė
S.pneumoniae kolonizacijos rizika apskaičiuota antibakterinius preparatus
paskutiniajame trimestre vartojusių tiriamųjų (ŠS (95 proc. PI) – 1,262 (1,060–
1,501), p = 0,009) [202]. Panašių rezultatų gauta Japonijoje 2010–2012 metais
ištyrus 229 vaikus. Daugiau pneumokokų nešiotojų buvo antibakterinius
preparatus 3 mėnesius vartojusių vaikų grupėje (30,5 proc. vs 18,4 proc.,
ŠS (95 proc. PI) – 1,94 (1,03–3,66), p = 0,041 univariacinėje analizėje,
64
1,54 (0,73–3,25), p = 0,253 multivariacinėje analizėje) [178]. Lenkijoje taip pat
dažnesnis gydymas antibakteriniais preparatais sietas su dažnesniu pneumokokų
nešiojimu (p = 0,03) [197]. Kiti tyrėjai neaptiko reikšmingo S.pneumoniae
kolonizacijos ir antibakterinių preparatų vartojimo 3 ar 6 mėnesius iki tyrimo
ryšio [31, 143, 169, 184, 203].
Apžvelgę tyrimų rezultatus, matome tendenciją, kad antibakterinių
preparatų vartojimas tyrimo metu ar paskutinįjį mėnesį iki tyrimo susijęs su
retesniu pneumokokų nešiojimu nosiaryklėje. Ankstesnis antibakterinių
preparatų vartojimas (3–6 mėnesius iki tyrimo) įtakos pneumokokų
kolonizacijai dažniausiai neturi, tačiau dažnesni antibakterinių preparatų kursai
didina S.pneumoniae kolonizacijos riziką.
Maitinimas krūtimi
Daugelis tyrėjų neaptiko reikšmingo maitinimo krūtimi ir S.pneumoniae
nešiojimo ryšio [140, 141, 143, 169, 186, 223]. O Maroke 2008–2009 metais
ištyrus 660 vaikų iki 2 metų, nustatyta, kad maitinimas krūtimi mažiau nei
2 mėnesius yra pneumokokų nešiojimo rizikos veiksnys (p < 0,0001) [151].
Pasyvus rūkymas
Tiek rūkymas, tiek pasyvus rūkymas susiję su potencialiai patogeninių
bakterijų nešiojimu. Tabako dūmai pakeičia kvėpavimo takų epitelio ląstelių
paviršiaus savybes ir tokiu būdu palengvina bakterijų prisijungimą [224]. Be to,
tabako dūmai sumažina anaerobinių bakterijų kiekį nosiaryklėje ir taip pagerina
sąlygas S.pneumoniae ir kitų potencialiai patogeninių bakterijų kolonizacijai
[225].
Lee C.C. ir kt. 2010 metais apžvelgė penkis tyrimus, atliktus nuo 1995 iki
2008 metų, kuriuose vertinama pasyvaus rūkymo įtaka pneumokokų nešiojimui.
Į šiuos tyrimus iš viso įtraukti 2 606 tiriamieji iš įvairių pasaulio šalių (Olandijos,
Indijos, Izraelio, Honkongo ir Brazilijos). Apžvalgos duomenimis, pasyvus
rūkymas siejamas su didesne S.pneumoniae nešiojimo rizika tiek vaikams iki
65
6 metų (ŠS (95 proc. PI) – 1,63 (1,27 – 2,10)), tiek visiems tiriamiesiems (ŠS
(95 proc. PI) – 1,66 (1,33–2,07) [226].
Panašių rezultatų gauta Tailande 2003–2004 metais ištyrus 1 640 vaikų
ir suaugusiųjų. Jaunesni nei 5 metų vaikai, gyvenantys kartu su rūkančiais
asmenimis, buvo dažnesni pneumokokų nešiotojai (63 proc. vs 54 proc.,
santykinė rizika (95 proc. PI) – 1,2 (1,0–1,4)) [31]. Toje pačioje šalyje 2007–
2008 metais tirti 234 vaikai iki 2 metų. Mamos rūkymas buvo reikšmingai
susijęs su ankstyvesne šių vaikų S.pneumoniae kolonizacija (ŠS (95 proc. PI) –
1,63 (1,21–2,19), p = 0,001 univariacinėje analizėje, ŠS (95 proc. PI) – 1,52
(1,09–2,11), p = 0,01 multivariacinėje analizėje).
Indonezijoje 2010 metais tirti 243 sveiki vaikai iki 5 metų. Tyrimo
duomenimis, pasyvus rūkymas yra nepriklausomas S.pneumoniae nešiojimo
rizikos veiksnys (ŠS (95 proc. PI) – 2,1 (1,3–3,4)) [173]. Taip pat Maroke 2008–
2009 metais ištyrus 660 vaikų iki 2 metų, nustatyta, kad pasyvus rūkymas –
vienas iš pneumokokų nešiojimo rizikos veiksnių (p = 0,001) [151].
Priešingų rezultatų gauta Mozambike 2003 metais ištyrus 285 vaikus iki
5 metų. Vaikai, gyvenantys namuose, kuriuose bent vienas suaugęs rūkė, rečiau
nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje (78 proc. vs 91 proc., p = 0,02) [156]. Kiti
tyrėjai nenustatė reikšmingo pasyvaus rūkymo ir S.pneumoniae kolonizacijos
ryšio [140, 141, 143, 145, 146, 169, 180, 184, 197].
Socialinės ir ekonominės sąlygos
Socialinių ir ekonominių sąlygų įtaka S.pneumoniae kolonizacijai tirta
daugelyje šalių, tačiau vertinti labai skirtingi kriterijai.
Mozambike 2003 metais tirti 285 vaikai. Daugiau pneumokokų nešiotojų
buvo vaikų, gyvenančių tradiciniuose namuose iš purvo ir nendrių, grupėje nei
gyvenančių modernesniuose (betoninių blokelių) namuose (88 proc. vs 65 proc.,
p = 0,01) [156]. Kenijoje tais pačiais metais vertintas grindų tipo ir pneumokokų
nešiojimo ryšys. Penkis kartus dažnesnė S.pneumoniae kolonizacija buvo tų
vaikų, kurie gyveno namuose, kuriuose grindys iš pluktos aslos, palyginti su
vaikais, kurie gyveno namuose su betoninėmis grindimis (p = 0,009). Vėdinimo
66
sistema (gera vs bloga) reikšmingos įtakos S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo
[157].
Nepale 2003–2004 metais tirti 1 208 vaikai. Dažnesnė S.pneumoniae
kolonizacija buvo tų vaikų nosiaryklėje, kurie gyveno šeimose, neturinčiose
žemių (ŠS (95 proc. PI) – 1,68 (1,02–2,77)) ar neturinčiose nuosavų tualetų (ŠS
(95 proc. PI) – 2,41 (1,31–3,44)) [165].
Gvatemaloje 2001–2002 ir 2005–2006 metais dažnesnė pneumokokų
kolonizacija rasta vaikų, augančių mažas pajamas (< 400 dolerių per mėnesį)
gaunančiose šeimose (ŠS (95 proc. PI) – 1,7 (1,3–2,4), p = 0,001), ar namuose,
kuriuose vietoj dujinės / elektrinės viryklės yra krosnis (ŠS (95 proc. PI) – 2,0
(1,2–3,5), p = 0,012) [188].
Žemas socialinis ir ekonominis lygis (palyginti su vidutiniu / aukštu
lygiu) lėmė dažnesnę S.pneumoniae kolonizaciją 1 004 sveikų vaikų, 2006–2008
metais tirtų Venesueloje (ŠS (95 proc. PI) – 1,9 (0,93–3,88), p = 0,077, kartu
vertinant ir kitų veiksnių įtaką; p = 0,006, vertinant atskirai) [141]. Panašių
rezultatų 2008–2009 metais gauta Maroke, ištyrus 660 vaikų. Gyvenimas
blogesnėmis socialinėmis ir ekonominėmis sąlygomis buvo pneumokokų
nešiojimo rizikos veiksnys (p < 0,0001) [151].
Priešingų rezultatų gauta Graikijoje 2000 metais ištyrus 1 451 vaiką ir
2003 metais ištyrus 1 400 vaikų. Aukštesnis socialinis ir ekonominis lygis buvo
susijęs su didesne S.pneumoniae kolonizacijos rizika (ŠS (95 proc. PI) – 1,24
(1,09–1,43), p = 0,002, koregavus pagal amžių) [204]. Keliose šalyse,
pavyzdžiui, Jungtinėje Karalystėje, Turkijoje ar Gambijoje, socialinės ir
ekonominės sąlygos reikšmingos įtakos S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo
[140, 145, 203].
Kiti S.pneumoniae kolonizacijai turintys įtakos veiksniai
Kiti veiksniai, kurie galėtų turėti įtakos S.pneumoniae kolonizacijai, tirti
pavienių tyrimų metu. Pavyzdžiui, Venesueloje pneumokokų nešiotojai buvo
dažniau nusilpę, prastos mitybos nei tie, kurių nosiaryklėje S.pneumoniae
neaptikta (76 proc. vs 50 proc., p = 0,027) [186]. Tailande gimdymas namuose
67
buvo susijęs su ankstyvesne pneumokokų kolonizacijos rizika (RS (95 proc. PI)
– 1,56 (1,13–2,16), p = 0,07), o neišnešiotumas – priešingai (RS (95 proc. PI)
– 0,61 (0,38–1,00), p = 0,05). S.pneumoniae nešiojimas mamos nosiaryklėje
gimdymo metu reikšmingos įtakos tam neturėjo [161]. Kiti tyrėjai nerado
reikšmingo S.pneumoniae kolonizacijos ir kortikosteroidų vartojimo [202] ar
gydymosi stacionare pusmetį [184] ar metus ryšio [203].
Įdomių rezultatų gauta Gambijoje 2003–2005 metais, įvertinus kelių
skiepų įtaką bakterijų nešiojimui nosiaryklėje. Tepinėliai iš nosiaryklės imti 136
vaikams tuoj pat po gimimo, paskui kas 2 savaites pirmąjį pusmetį, o vėliau kartą
per mėnesį iki pirmojo gimtadienio. S.pneumoniae nešiojimas sumažėjo po
skiepijimo tymų-geltonosios karštligės vakcina (ŠS (95 proc. PI) – 0,25 (0,07–
0,9)), o skiepijimas DTP-HiB-HB (difterijos, stabligės, kokliušo, H. influenzae
b, hepatito B) vakcina pneumokokų kolonizacijai įtakos neturėjo. Kokiu būdu
tymų-geltonosios karštligės vakcina sumažina pneumokokų nešiojimą,
nežinoma. [160]. Toje pačioje šalyje tirta kūno masės indekso įtaka
S.pneumoniae nešioti vaikų iki 5 metų nosiaryklėje, tačiau reikšmingų skirtumų
nenustatyta [140].
Nepale mamos išsilavinimas turėjo įtakos pneumokokų kolonizacijai
vaikų iki 3 metų nosiaryklėje. Beveik du kartus daugiau S.pneumoniae nešiotojų
buvo tų vaikų grupėje, kurių mamos turėjo žemesnį išsilavinimą (ŠS (95 proc.
PI) – 1,82 (1,10–3,00) [165]. Turkijoje tėvų išsilavinimas, pajamos, socialinės
garantijos neturėjo reikšmingos įtakos vaikų iki 6 metų S.pneumoniae
kolonizacijai [180]. Graikijoje neaptikta reikšmingos įtakos pneumokokams
nešioti, jei tėvai dirbo sveikatos priežiūros srityje [202].
Skiepijimo įtaka S.pneumoniae kolonozacijai apžvelgta 2.10 skyriuje.
Literatūros duomenimis, S.pneumoniae nešiojimas dažniausiai priklauso
nuo gyvenamosios vietovės, tiriamųjų amžiaus, ikimokyklinės ugdymo įstaigos
lankomumo, skiepijimo taktikos, KTI ir antibakterinių preparatų vartojimo.
68
2.7. S.pneumoniae infekcijos rizikos veiksniai
Pneumokokinė liga neprasideda be prieš tai įvykusios S.pneumoniae
kolonizacijos. Svarbiausi veiksniai pneumokokinei ligai išsivystyti yra serotipo
virulentiškumas, tai, kad nėra specifinio humoralinio imuniteto, ir virusinė
kvėpavimo takų infekcija [41].
Čekijoje atlikto tyrimo duomenimis, vaikų iki 6 metų 9V serotipas ir 14
serogrupė buvo reikšmingai susiję su invazine pneumokokų liga, o serotipai 6A
ir 23F – su nešiojimu [227]. Ispanijoje invazinėmis pneumokokų ligomis
sergančių vaikų iki 5 metų dažniausiai išauginta buvo 1 (26,7 proc.) serogrupė
ir 19A (25,6 proc.) serotipas, o atliekant realaus laiko PGR, dažniausiai nustatyta
1 (19,8 proc.) ir 3 (18,1 proc.) serogrupės [228]. Kiti serotipai / serogrupės, tokie
kaip antai 4, 7F, 18C ir 19A, taip pat linkę dažniau sukelti invazines ligas [229].
Skiriamos tokios vaikų, turinčių didesnę riziką sirgti invazinėmis
pneumokokų sukeliamomis ligomis, grupės [230, 231]:
- vaikai iki 2 metų;
- lankantys ikimokyklinio ugdymo įstaigas vaikai;
- vaikai, sergantys lėtinėmis širdies ar plaučių ligomis, cukriniu diabetu;
- vaikai, neturintys blužnies ar turintys blužnies funkcijos nepakankamumą
(ypač tie, kurie turi pjautuvinę anemiją);
- vaikai, turintys imuninės sistemos sutrikimų (pvz., infekuoti žmogaus
imunodeficito virusu ar vartojantys imunosupresinius preparatus);
- vaikai, turintys kochlearinius implantus (didesnė meningito rizika);
- vaikai, kuriems yra likvorėja;
- tam tikrų rasių ar etninių grupių vaikai (iš jų Aliaskos vietiniai gyventojai,
afroamerikiečiai ir kai kurių Amerikos indėnų grupių (navahų ir Baltojo
kalno apačių) atstovai).
Virusai (ypač gripo ar paragripo virusai) pagerina sąlygas tiek
S.pneumoniae kolonizacijai, tiek invazijai. Besimptomei pneumokokinei
kolonizacijai virsti invazine liga reikalingi vietiškai veikiantys uždegiminiai
mediatoriai, pavyzdžiui, interleukinas-1 ir tumoro nekrozės faktorius (TNF),
kurių atsiranda virusinės infekcijos metu [1].
69
2.8. S.pneumoniae sukeliamų ligų įvairovė
S.pneumoniae gali plisti tiesiogiai ir sukelti vidurinės ausies, sinusų ar
plaučių uždegimą arba gali patekti į kraujotaką ir sukelti sepsį, meningitą,
endokarditą arba kitas ligas [41].
2.8.1. Gleivinių infekcijos
Gleivinių infekcija – savita vietinės S.pneumoniae infekcijos forma, kai
sukėlėjai nepatenka į kraują ir visi patologiniai procesai vyksta organizmo
paviršiuje – gleivinėse. Šiai formai būdinga savita imuninė reakcija, neapimanti
visų imuninės sistemos grandžių. Svarbiausias vaidmuo tenka gleivinių
limfiniam audiniui, kurio indukcinėse srityse vyksta antigeno pristatymas ir
atpažinimas, o efektorinėse srityse gausu T ir B limfocitų. B limfocitai gamina
imunoglobulinus, iš kurių gleivinių imunitetui svarbiausias yra sekrecinis IgA
[232].
Ūminis vidurinės ausies uždegimas
Ūminis vidurinės ausies uždegimas (ŪVAU) yra dažniausia
S.pneumoniae sukeliama infekcija [5]. Vienam pneumokokų sukeltam
meningitui tenka 10 kartų daugiau bakteriemijos atvejų, 100 kartų daugiau
plaučių uždegimo atvejų ir 1 000 kartų daugiau ŪVAU atvejų [233]. Be to,
S.pneumoniae yra dažniausias ŪVAU sukėlėjas, nustatomas 30–60 proc. ŪVAU
atvejų visame pasaulyje [5]. Jungtinėse Amerikos Valstijose iki skiepijimo KPV
apie 5 milijonai vaikų iki 5 metų kasmet sirgdavo ŪVAU [234].
Nosiaryklę kolonizuojantys pneumokokai į vidurinę ausį gali patekti per
Eustachijaus vamzdį. Kai yra Eustachijaus vamzdžio obstrukcija, vidurinėje
ausyje susidaro neigiamas slėgis, dėl kurio įvyksta nosiaryklės sekreto
aspiracija. Dėl pablogėjusios oro tėkmės sumažėja parcialinis deguonies slėgis,
o tai sumažina polimorfonuklearinių ląstelių baktericidinį poveikį. Dėl
pablogėjusio klirenso pneumokokai aktyviai dauginasi vidurinėje ausyje,
sukeldami ŪVAU. Manoma, kad nepakankama Eustachijaus vamzdžio funkcija
(dėl mažo jo skersmens bei horizontalios padėties) kartu su nesubrendusia, o
70
kartais ir nusilpusia imunine sistema lemia didelį kūdikių ir mažų vaikų ŪVAU
paplitimą [88, 235].
S.pneumoniae sukeltas ŪVAU gali komplikuotis kondukciniu klausos
pažeidimu, vestibulinės kilmės pusiausvyros sutrikimu, būgnelio perforacija,
mastoiditu ar labirintitu. Intrakranijinės komplikacijos retos, tačiau galimas
meningitas, epidurinis pūlinys, smegenų pūlinys, kaverninio sinuso trombozė ir
kt. [41, 234].
Ūminis sinusitas (prienosinių ančių uždegimas)
S.pneumoniae sukelia apie 30 proc. vaikų bakterinių sinusitų. Kiti dažni
sukėlėjai yra Haemophilus influenzae (20–30 proc.) ir Moraxella catarrhalis
(10–20 proc.) [236]. Sinusitas ikimokyklinio amžiaus vaikams yra labai
pavojingas dėl anatominių ypatybių – sinusai išsidėstę labai arti akiduobės ir
smegenų. Komplikacijos apima periorbitalinį ir akiduobės celiulitą, pūlinius ir
meningitą [237].
Vaikų, kuriems kliniškai diagnozuotas ūminis sinusitas ir nosiaryklėje
aptikta S.pneumoniae, pasveikimas greitesnis, nei tų, kuriems S.pneumoniae
kolonizacija nenustatyta. Atlikto tyrimo metu nustatytas kliniškai reikšmingas
dviejų dienų skirtumas iki simptomų išnykimo [238]. Kito tyrimo duomenimis,
suaugusieji pneumokokų sukeltu sinusitu sirgo sunkiau, palyginti su
H. influenzae sukeltu sinusitu [239].
Ūminis epiglotitas (antgerklio uždegimas)
Pradėjus skiepijimą Haemophilus influenzae B tipo vakcina, ūminis
epiglotitas tapo išimtimi pediatrijos praktikoje [240, 241]. Pavyzdžiui,
Islandijoje vaikų iki 18 metų epiglotito paplitimas sumažėjo nuo 0,76 atvejo
100 000 / metus prieš visuotinių skiepų pradžią, iki 0,071 atvejo 100 000 / metus
po visuotinos vakcinacijos pradžios [241].
Dabar ūminį epiglotitą dažniausiai sukelia streptokokai [241]. Iš jų
dažniausi epiglotito sukėlėjai yra A grupės β-hemoliziniai streptokokokai, taip
pat B, C, F grupių streptokokai, rečiau S.pneumoniae [240, 241]. Islandijoje
71
atlikto retrospektyvinio tyrimo duomenimis, S.pneumoniae iš kraujo pasėlių
išaugo tik 2 proc. dėl epiglotito 1983–2005 metais hospitalizuotų pacientų
(1–82 m. amžiaus), o ryklės pasėliuose šio sukėlėjo nebuvo nustatyta [241].
Pneumokokų sukeltas epiglotitas dažniau diagnozuojamas suaugusiems negu
vaikams [242, 243]. Dauguma epiglotito atvejų diagnozuojama sutrikusią
imuninės sistemos funkciją turintiems asmenims: infekuotiems žmogaus
imunodeficito virusu (ŽIV) ar tiems, kuriems taikomas imunosupresinis
gydymas [243].
Bakterinis tracheitas (trachėjos uždegimas)
Bakterinis tracheitas vaikams būna retai. Pagal Jungtinėje Karalystėje ir
Australijoje atliktos apžvalgos duomenis, nuo 1993 iki 2007 metų vaikams
nustatyti tik 34 bakterinio tracheito atvejai. Apskaičiuotas bakterinio tracheito
paplitimas – 0,1 / 100 000 vaikų per metus [244].
S.pneumoniae yra dažnas bakterinio tracheito sukėlėjas (11,8–22 proc.), vis
dėlto dažniausiai nustatomas patogenas yra Staphylococcus aureus (22–55,8 proc.).
Kiti galimi sukėlėjai yra Haemophilus influenzae (11,8–18 proc.), Streptococcus
pyogenes (5,9–9 proc.) ir Moraxella catarrhalis (27 proc.) [244, 245].
Bakterinis tracheitas yra reta, bet sunki liga, galinti sukelti ūminę
viršutinių kvėpavimo takų obstrukciją ir gyvybei grėsmingą būklę [246]. Tai
viena iš dažniausių ūminių viršutinių kvėpavimo takų būklių, dėl kurios
pacientai hospitalizuojami į intensyviosios terapijos skyrių [247].
Lėtinis bronchitas (bronchų uždegimas)
Užsitęsęs (persistuojantis, lėtinis) bakterinis bronchitas (UBB) yra
dažniausia (40–45 proc.) vaikų lėtinio kosulio priežastis. UBB diagnozuojamas,
kai drėgnas kosulys trunka ilgiau nei 3–4 savaites, kai nustatomas bakterijų
augimas (>104 kolonijas formuojančių vienetų / ml) iš bronchoalveolinio lavažo
(BAL) nuoplovų ir / arba yra atsakas į gydymą antibakteriniais preparatais, kai
juos vartojant kosulys praeina per 2 savaites [248, 249].
Australijoje Marchant J. M. ir kt. (publikuota 2006 m.) ištyrė 108
72
jaunesnius nei 18 metų vaikus, kuriuos vargino lėtinis kosulys. Dažniausia
diagnozė buvo UBB (n = 43; 39,8 proc.). S.pneumoniae iš BAL nuoplovų išaugo
trečdaliui (n = 15; 35 proc.) vaikų, kuriems diagnozuotas UBB, kitiems išaugo
Haemophilus influenzae (n = 20; 47 proc.) ir Moraxella catarrhalis (n = 11;
26 proc.) [248].
Panašus tyrimas atliktas Donnelly D. ir kt. autorių Jungtinėje Karalystėje
(publikuota 2007 m.). Tirti vaikai (n = 81) nuo 5 mėnesių iki 14 metų 9 mėnesių,
kuriems diagnozuotas UBB. Haemophilus influenzae išaugo 81 proc., o
S.pneumoniae – 37 proc. atvejų (kartu išaugo 30 proc. atvejų) [250].
Šešiasdešimt penki graikų vaikai (0,9–14,4 metų), kuriems nustatytas
UBB ir teigiamas pasėlis iš BAL, buvo įtraukti į Priftis K. N. ir kt. tyrimą
(publikuota 2013 m). S.pneumoniae iš BAL išaugo 27,6 proc. atvejų.
Dažniausiai išaugintas buvo netipuojamas Haemophilus influenzae – 61 proc.
atvejų. Kiti nustatyti sukėlėjai buvo Moraxella catarrhalis (32 proc.) ir
Staphylococcus aureus (6 proc.) [251].
Apibendrinus šiuos tyrimus, galima teigti, kad S.pneumoniae vaikams
sukelia apie trečdalį UBB atvejų. Dauguma ūminio bronchito atvejų yra
virusiniai, pvz., sukelti gripo, paragripo virusų, respiracinio sincitijaus viruso,
rinovirusų, adenovirusų ar žmogaus metapneumoviruso. Bakterijų, iš jų
Bordetella pertussis, Chlamydia pneumoniae ir Mycoplasma pneumoniae,
sukeltas ūminis bronchitas yra retesnis [8, 41].
Plaučių uždegimas
Pagal PSO, S.pneumoniae yra pagrindinė bakterinės kilmės vaikų plaučių
uždegimo priežastis, nustatoma 30–50 proc. atvejų [6]. Vertinant globaliai,
vaikams iki 5 metų S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo paplitimas – 2228
(1733–2772) / 100 000 ir varijuoja pagal PSO regioną: 462 (359–574) / 100 000
Europoje, 836 (651–1 040) / 100 000 Amerikoje, 1775 (1381–2208) / 100 000
Ramiojo vandenyno vakaruose, 2264 (1762–2817) / 100 000 Viduržemio jūros
rytinėje dalyje, 2911 (2265–3622) / 100 000 Pietryčių Azijoje ir 3397 (2643–
4227) / 100 000 Afrikoje [252]. Šie pneumokokų sukelto plaučių uždegimo
73
paplitimo vertinimai, paskelbti 2009 m. O’Brien K. L. ir kitų autorių, ir
pripažįstami PSO.
Dažniausiai plaučių uždegimu susergama aspiravus pneumokokų iš
viršutinių kvėpavimo takų į apatinius. Įprastai aspiruoti mikroorganizmai
pašalinami kvėpavimo takų apsaugos mechanizmų, tokių kaip kosulio ir
antgerklio refleksai, mukociliarinis klirensas ar alveolių makrofagų fagocitozė.
Lėtinės plaučių ligos, mikrobiologiniai (pvz., virusinė infekcija), cheminiai (pvz.,
rūkymas, oro užterštumas, alkoholis, narkotikai, anestetikai) arba mechaniniai
(pvz., aspiracija) veiksniai susilpnina šių apsaugos mechanizmų efektyvumą,
leidžia S.pneumoniae pasiekti alveoles ir ten daugintis [8, 41]. Taip pat galimas
sukėlėjo plitimas krauju iš viršutinių kvėpavimo takų į plaučius [253].
Kai bakterijos pasiekia alveoles, S.pneumoniae virulentiškumo veiksniai
veikia dviem etapais. Pirmame etape S.pneumoniae kapsulė blokuoja fagocitozę,
slopindama komplemento sistemą. Tai leidžia pneumokokams daugintis ir plisti,
nepaisant ūmaus uždegiminio atsako. Antras etapas prasideda, kai bakterijos
pradeda irti ir išskiria pažeidimą sukeliančius veiksnius, kurie yra sintetinami
pneumokokų arba yra jų struktūros dalis. Tai apima pneumoliziną, autoliziną ir
S.pneumoniae ląstelės sienelės komponentus [8].
Plaučių uždegimas vystosi keliomis stadijomis. Pirmoji stadija (stazė) –
plaučių audinio hiperemija, alveolės pripildytos uždegiminio eksudato, kuriame
gausu ligos sukėlėjų. Tada priplūsta daug eritrocitų ir polimorfonuklearinių
leukocitų, dalis mikroorganizmų fagocituojami. Paprastai S.pneumoniae
pažeidžia plaučių skiltį (skiltinė pneumonija). Kadangi pažeisto plaučio
konsistencija primena kepenis, ši stadija vadinama raudonąja hepatizacija, kuri
laipsniškai pereina į pilkosios hepatizacijos stadiją. Jos metu alveoliniai
makrofagai fagocituoja mikroorganizmus. Žūstantys pneumokokai išskiria
poras formuojantį toksiną – pneumoliziną, kuris dar labiau padidina pažeidimą.
Vyksta eritrocitų ir polimorfonuklearų irimas, alveolėse kaupiasi fibrino.
Paskutinėje rezoliucijos stadijoje neutrofilų ir makrofagų išskiriami
proteoliziniai fermentai lizuoja fibriną, uždegiminis eksudatas rezorbuojamas.
Dažniausiai po S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo struktūrinių pažeidimų
74
nelieka, o tai užtikrina visišką pasveikimą [8, 254]. Deja, kartais plaučių
uždegimas komplikuojasi.
S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo komplikacijos
Pleuritas – dažna komplikacija, nes uždegimas lengvai pasiekia pleurą.
Plaučių uždegimo metu pleuros ertmėje dažnai susikaupia skysčio, bet jis
paprastai rezorbuojasi. Jei skystis pleuros ertmėje infekuojasi, susidaro
piotoraksas, kuriam gyjant gali formuotis plati fibrozė. Jei piotoraksas išlieka
ilgą laiką, gali susiformuoti empiema – fibrozinių sienelių apribota pūlių
sankaupa [254].
Jeruzalėje peržiūrėjus 111 vaikų (nuo 0 iki 16 metų), hospitalizuotų dėl
patvirtinto pneumokokų sukelto plaučių uždegimo, duomenis, nustatyta, kad
komplikacijų buvo 39 proc. atvejų. Komplikacijos pasiskirstė taip: skystis
pleuros ertmėje – 83 proc., empiema – 52 proc., atelektazės – 26 proc.,
pneumatocelė – 19 proc. ir / arba pneumotoraksas – 10 proc. Daugumai pacientų
(60 proc.) buvo daugiau nei viena komplikacija [255].
Nekrotizuojantis plaučių uždegimas (NP) vaikų amžiuje yra santykinai
retas. Pavyzdžiui, Prancūzijoje NP sudarė 0,8 proc. bendruomenėje įgyto
plaučių uždegimo (BĮP) ir 6 proc. BĮP, dėl kurio buvo reikalinga hospitalizacija.
Vienoje iš Prancūzijos ligoninių (Robert-Debré mokomoji ligoninė) nuo 2006
iki 2011 m. dėl NP hospitalizuotas 41 vaikas. Pusės atvejų pavyko nustatyti
sukėlėją: Staphylococcus aureus – 13 atvejų, S.pneumoniae – 7 atvejai ir
Fusobacterium nucleatum – 1 atvejis [256]. Kito tyrimo duomenimis, Lenkijoje
NP sudarė 3,7 proc (32/882) visų BĮP. Sukėlėjai nustatyti 12 iš 32 vaikų. Iš jų
dažniausias buvo S.pneumoniae, kuris aptiktas 6 vaikams [257].
Kai kurių autorių duomenimis, S.pneumoniae sukelto NP dažnis didėja.
Pvz., Jutoje (JAV), 1997–2000 metais NP nustatyta 5 (13 proc.) iš 39 vaikų,
kuriems pneumokokų sukeltas plaučių uždegimas buvo patvirtinta pasėliais.
2001–2006 metais 28 (33 proc.) iš 85 S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo
atvejų komplikavosi NP [258]. Šios sunkios plaučių uždegimo formos metu gali
susiformuoti pleuros empiema, bronchopleurinė fistulė arba pneumatocelė [257,
75
259]. Plaučių fibrozė arba plaučių abscesas vaikų amžiuje yra retos
komplikacijos [254, 260].
Bakteriemija, kuri paprastai pasireiškia daugiau nei 25–30 proc. pacientų
ankstyvose S.pneumoniae sukelto plaučių uždegimo stadijose, gali sukelti
endokarditą arba meningitą [234, 254]. Ši triada, pavadinta Austrian’o sindromu
(aprašyta Robert Austrian), paprastai būna vidutinio amžiaus vyrams, kurie turi
predisponuojančių veiksnių. Vis dėlto yra aprašyta ir keletas atvejų vaikų
amžiuje [261, 262].
Jaunesnių nei 5 metų vaikų mirčių nuo S.pneumoniae sukelto plaučių
uždegimo numanomas dažnis yra 5 proc. (4–9 proc.) ir varijuoja atsižvelgiant į
regioną: 2 proc. (1–3 proc.) – Ramiojo vandenyno vakaruose, 3 proc. (2–5 proc.)
– Pietryčių Azijoje, 4 proc. (3–6 proc.) – Amerikoje, 5 proc. (4–9 proc.) –
Europoje, 6 proc. (4–11 proc.) – rytinėje Viduržemio jūros pakrantėje ir 11 proc.
(7–18 proc.) Afrikoje [252].
2.8.2. Invazinės ligos
Pneumokokai paprastai nelinkę prasiskverbti pro epitelio ar endotelio
ląsteles, tačiau natūrali šeimininko organizmo apsauga, įgimto imuninio atsako
aktyvinimas, kolonizacija kartu su kitais mikroorganizmais skatina
S.pneumoniae keisti strategijas [66].
Aprašyti du S.pneumoniae transcitozės per epitelį būdai. Pirma,
pneumokokų fosforilcholinas (angl. pneumococcal phosphorylcholine, PCho)
gali jungtis su trombocitus aktyvinančio faktoriaus (angl. platelet activating
factor, PAF) receptoriais, esančiais ant epitelio ar endotelio ląstelių.
Prisijungusios prie PAF receptorių bakterijos pernešamos per bazinę epitelio
membraną, tada atpalaiduojamos ir patenka į kraujotaką [66, 86, 263]. Šiame
etape pneumokokų invaziją slopina C-reaktyvusis baltymas, kuris jungiasi su
pneumokokų fosforilcholinu, bei surfaktantas, kuris jungiasi su PAF receptoriais
[2, 264].
Antru atveju pneumokokų choliną prisijungiantis baltymas (angl.
pneumococcal choline-binding protein, PspC) susijungia su epitelio polimerinio
76
imunoglobulino receptoriais (angl. epithelial polymeric immunoglobulin
receptor, pIgR). Po prisijungimo bakterijos pernešamos panašiai kaip ir pirmu
atveju. Epitelio polimerinio imunoglobulino receptorių ekspresija mažėja nuo
viršutinių kvėpavimo takų leidžiantis link apatinių, o PAF receptoriams būdinga
priešinga taisyklė. Taigi pIg receptoriai svarbiausi S.pneumoniae invazijai
nosiaryklėje, o PAF receptoriai – plaučiuose [66, 75, 265].
Pneumokokų invaziją taip pat palengvina S.pneumoniae išskiriama
hialuronano liazė, ardanti svarbiausius ekstraląstelinės matricos komponentus
(hialuronaną ir kai kuriuos chondroitinus) [266].
Bakteriemija ir sepsis
Cirkuliuodami kraujyje pneumokokai turi keletą būdų sumažinti
komplemento sukeliamą opsonizaciją ir fagocitozę. Pirma, polisacharidinė
kapsulė veikia kaip nespecifinis barjeras, labai sumažinantis komplemento
prisijungimą prie bakterijų paviršiaus ir tolesnę sąveiką su fagocitais. Antra,
pneumokokų paviršiaus baltymai (A, C) ir pneumolizinas saugo bakterijas nuo
specifinių komplemento sistemos komponentų, tokiu būdu mažindami bakterijų
sunaikinimą [41, 66].
Dažniausiai S.pneumoniae bakteriemija būna pirminė. Ji dažniausia 3–36
mėnesių vaikams. Pradėjus rutiniškai skiepyti H.influenzae vakcina, buvo
manoma, kad viena iš dažniausių bakteriemijos be infekcijos židinio priežasčių
yra S.pneumoniae infekcija. Iki visuotinio skiepijimo KPV, 3–5 proc. 3–36
mėnesių amžiaus vaikų, karščiavusių > 39 °C ir nesant aiškaus infekcijos židinio,
buvo randama S.pneumoniae bakteriemija. Pradėjus skiepyti pneumokokine
vakcina, S.pneumoniae sukeltų bakteriemijų sumažėjo iki 0,5 proc. [267, 268]
Komplikacijos, iš jų ir sepsis, išsivysto apie 10 proc. S.pneumoniae
bakteriemijos atvejų [269]. Sepsio patogenezės svarbiausias rodmuo yra
sisteminio uždegiminio atsako sindromas (SUAS, angl. systemic inflammatory
response syndrome (SIRS)), kuris apima citokinų kaskadų ir laisvųjų radikalų
formavimąsi bei vazoaktyvių mediatorių išsiskyrimą [270].
77
Meningitas
Kai bakteriemijos titrai dideli, S.pneumoniae pradeda kontaktuoti su
kraujo – smegenų barjerą užtikrinančio kraujagyslių endotelio ląstelėmis. Praėję
per tamprias šio specializuoto endotelio jungtis, pneumokokai pasiekia
cerebrospinalinį skystį ir smegenų parenchimą [2]. S.pneumoniae yra viena iš
pagrindinių bakterinio meningito priežasčių [7, 8], kartu su Neisseria
meningitidis ir Haemophilus influenzae b sudarantys beveik 90 proc. kūdikių,
vyresnių nei 60 dienų, ir jaunų vaikų Europoje bei Viduržemio jūros regionuose,
bakterinio meningito atvejų [271].
Vaikams iki 5 metų S.pneumoniae sukelto meningito apskaičiuotas
paplitimas yra 17 (8–21) / 100 000 ir skiriasi priklausomai nuo regiono:
6 (5–9) / 100 000 Europoje, 10 (3–14) / 100 000 Ramiojo vandenyno vakaruose,
12 (9–17) / 100 000 Amerikoje, 13 (11–16) / 100 000 – Pietryčių Azijoje,
15 (10–18) / 100 000 – Viduržemio jūros rytuose ir 38 (11–48) / 100 000 –
Afrikoje [252].
Vaikų, jaunesnių nei 5 metų, mirštamumas nuo S.pneumoniae sukelto
meningito yra 59 proc. (27–80 proc.) ir skiriasi priklausomai nuo regiono:
29 proc. (10–68 proc.) Ramiojo vandenyno vakaruose, 38 proc. (32–58 proc.)
Europoje, 48 proc. (31–70 proc.) Amerikoje, 57 proc. (44–71 proc.) Pietryčių
Azijoje, 57 proc. (35–74 proc.) Viduržemio jūros rytuose ir 73 proc.
(18–94 proc.) Afrikoje [252]. Šie ligos paplitimo ir mirštamumo vertinimai
paskelbti 2009 m. O’Brien K. L. ir kt. autorių ir pripažįstami PSO.
Kitos invazinės ligos
S.pneumoniae gali sukelti ir kitas invazines ligas, pavyzdžiui,
endokarditą (3–7 proc.) [272–274], perikarditą, artritą (6 proc.) [272, 275, 276],
osteomielitą (1,3 proc.) [273, 277] ar peritonitą, kuris dažnesnis vaikams,
turintiems nefrozinį sindromą (1,5–17 proc.) [278, 279]. Kitos retos
pneumokokinės infekcijos komplikacijos – kraujavimas ir šokas [280, 281],
hemolitinis – ureminis sindromas [258, 282, 283] ir rabdomiolizė [284]. Taip
pat aprašyti neįprasti S.pneumoniae infekcijos pasireiškimai, pavyzdžiui, kasos
78
ir kepenų abscesai, aortitas, dantenų pažeidimai, flegmoninis gastritas, kirkšnies
limfmazgių uždegimas, sėklidžių ir kiaušidžių bei kiaušintakių abscesai,
nekrotizuojantis fasciitas ir kt. [285].
Pagal Isaacman D. J. ir kitų mokslininkų 2010 m. paskelbtą apžvalgą,
bendras Europos vaikų, jaunesnių nei 5 metų, invazinės pneumokokinės ligos
(IPL) metinis paplitimas yra 31,1 / 100 000 ir svyruoja nuo 3,1 / 100 000
Portugalijoje iki 96,9 / 100 000 Ispanijoje. Mažesnis IPL paplitimas nustatytas
Slovakijoje (4,0 / 100 000), Italijoje (6,3 / 100 000), Vokietijoje (8,9 / 100 000),
Austrijoje (13,7 / 100 000), Vengrijoje (14,9 / 100 000) ir Lenkijoje
(17,6/100 000), o didesnis – Belgijoje (59,5 / 100 000) ir Ispanijoje (34,5–96,9 /
100 000) [286].
JAV invazinės pneumokokinės ligos paplitimas iki skiepijimo KPV siekė
98,7 / 100 000 vaikų iki 5 metų amžiaus, vėliau sumažėjo ir 2007 metais buvo
23,6 / 100 000 [287].
IPL paplitimas besivystančiose šalyse 2013 m. apžvelgtas Maimaiti N. ir
kt. autorių. Rytų Azijoje (pvz., Malaizijoje) jis siekia 8,6 / 100 000, Pietų Azijoje
(pvz., Nepale, Bangladeše) – 52,4–86 / 100 000, Lotynų Amerikoje (Kuboje,
Peru) – 6–7,7 / 100 000, Subsachario Afrikoje (Gambijoje, Mozambike) – 388–
416/100 000. Daugelyje šalių pateiktas IPL paplitimas vaikų iki 5 metų, išskyrus
Kubą – iki 18 m. ir Gambiją – iki 3 m. [288].
2.9. S.pneumoniae sukeltų ligų gydymo principai ir jautrumas
antibakteriniams preparatams
Tiek invazinei, tiek neinvazinei S.pneumoniae sukeltai ligai gydyti
skiriami antibakteriniai preparatai. Iš pradžių antibakteriniai preparatai
pasirenkami empiriškai pagal šalyje identifikuotų pneumokokų jautrumą, o
vėliau gydymas gali būti koreguojamas pagal antibiotikogramą.
S.pneumoniae atsparumo antibakteriniams preparatams istorija siekia XX
amžiaus pradžią, kai 1912 metais po eksperimentų su užkrėstomis pelėmis
aprašyti optochinui atsparūs pneumokokai. Manoma, kad tai pirmasis in vivo
79
išsivysčiusio bakterijų rezistentiškumo antimikrobiniam preparatui aprašymas.
Pacientų gydymo metu pneumokokų rezistentiškumas optochinui pirmą kartą
dokumentuotas 1917 metais [289].
Atsparumas penicilinui
Laboratorijose penicilinui atsparūs pneumokokai buvo išauginami jau nuo
1940 metų. Vis dėlto užtruko dar 20 metų, kol iš Bostono (JAV, Masačusetso)
buvo pranešta apie pirmuosius klinikinėje praktikoje nustatytus sumažėjusio
jautrumo penicilinui pneumokokus. Du pneumokokai, kurių MSK siekė 0,1 ir
0,2 mg/l, buvo išskirti iš 200 klinikinių bakterijų kultūrų. Vėliau penicilinui
atsparūs štamai identifikuoti Naujoje Gvinėjoje. 1974 metais šioje šalyje 12 proc.
pneumokokų buvo atsparūs penicilinui, o 1980 metais – net trečdalis. Per 10 metų
penicilinui atsparūs pneumokokai išplito visame pasaulyje [289].
Pastaruoju metu nosiaryklėje nešiojami S.pneumoniae jautrūs penicilinui
daugelyje Europos šalių. Pavyzdžiui, Čekijoje [142], Estijoje [14], Graikijoje
[199], Jungtinėje Karalystėje [203], Norvegijoje [143], Olandijoje [195] ir
Vengrijoje [212] atliktų tyrimų metu nenustatyta penicilinui atsparių
neinvazinių S.pneumoniae padermių, o vidutiniškai jautrių pneumokokų
procentas nedidelis. Mažiausia (1,8 proc.) penicilinui nejautrių pneumokokų
rasta Norvegijoje, kur 2006 metais ištirtos 509 S.pneumoniae kultūros [143]. Iš
kitų Europos šalių išsiskiria Rumunija, kurioje 2008–2009 metais ištyrus 205
neinvazines S.pneumoniae kultūras, rasta 83 proc. penicilinui nejautrių ir
40,5 proc. penicilinui atsparių pneumokokų [19]. Toje pačioje šalyje 2011–2013
metais ištyrus 505 neinvazines S.pneumoniae kultūras, gauta panašių rezultatų:
71,5 proc. penicilinui nejautrių pneumokokų ir gerokai mažiau (8,4 proc.)
penicilinui atsparių pneumokokų [212]. Visi šie tyrimai atlikti iki KPV
įtraukimo į NIP. Detalesnių duomenų pateikiama 5 lentelėje.
Mūsų šalyje nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų atsparumas
antibakteriniams preparatams tirtas tik Vilniuje ikimokyklines ugdymo įstaigas
lankančių sveikų vaikų (n = 1625). Penicilinui nejautrių pneumokokų 1999
metais buvo 6,3 proc., 2001 metais – 10 proc., o 2006 metais – 9,6 proc. [24].
80
Invazinių pneumokokų, gautų tiek iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų,
nejautrumas penicilinui Lietuvoje 2012 metais siekė 16,1 proc., 2013 metais –
23,7 proc., o 2014 ir 2015 metais – 16,4 proc. ir 16,1 proc. Tirtų S.pneumoniae
kultūrų kiekis nedidelis – 2012–2015 metais svyravo nuo 37 iki 87 per metus.
Europoje mažiausia penicilinui nejautrių invazinių pneumokokų (0,6–1,7 proc.)
registruojama Belgijoje, kurioje kasmet tiriama daugiau kaip tūkstantis (1110–
1658) S.pneumoniae kultūrų. Daugiausia penicilinui nejautrių invazinių
pneumokokų (25–46,7 proc.) publikuojama Rumunijoje, kurioje tiriamas
nedidelis S.pneumoniae kultūrų kiekis – 41–45 per metus [23].
5 lentelė. S.pneumoniae nejautrumas ir atsparumas antibakteriniams preparatams.
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamųjų sk., (amžius)
Tirtų SPn kultūrų sk.
Penicilinas
Eritromicinas
Klinda- micinas
Trimeto- primas – sulfameto- ksazolis
DAV
ne- jautru
at- sparu
ne- jautru
at- sparu
ne- jautru
at- sparu
ne- jautru
at- sparu
Čekija, 2004–2005 [142]
425 (3–6 m.)
165
3%
0%
1,2%
1,2%
0,6%
0,6%
15,7%
15,7%
nd
Estija, 1999–2000, 2003 [14]
685 (1–7 m.)
299
6%
0%
6%
6%
nd
nd
67%
67%
4%
Graikija, 2000 [204]
1 451 (1–6 m.)
386
19,97%
2,07%
23,05%
20,2%
nd
nd
nd
nd
nd
Graikija, 2003 [204]
1 400 (1–6 m.)
458
34,95%
16,2%
30,5%
30,3%
nd
nd
nd
nd
nd
Graikija, 2000–2004 [199]
464 (2–4 m.)
172
11,6%
0%
18,6%
18,6%
0%
0%
7,0%
7,0%
nd
Graikija, 2004 [200]
2 595 (0–6 m.)
780
34,7%
14,4%
33,5%
nd
nd
nd
44,2%
nd
25,0%
Graikija, 2004 [202]
2 536 (0–6 m.)
746
34,8%
14,1%
33,8%
33%
nd
nd
43,8%
25,2%
23,9%
Graikija, 2005 [205, 206]
769 (1–6 m.)
338
31%
11%
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
81
lit. šalt. – literatūros šaltinis; SPn – Streptococcus pneumoniae; DAV – dauginis atsparumas vaistams; Nd – nėra duomenų straipsnyje / straipsnio santrumpoje; a – straipsnyje nenurodytas tyrimo laikotarpis, pateikiami straipsnio publikavimo metai (publ.) b – duomenys pateikti tik iš straipsnio santraukos (santr.), išsamūs viso straipsnio duomenys nepasiekiami žalia spalva pažymėtas mažiausias nejautrumas antibakteriniam preparatui, geltona spalva - didžiausias
Tyrimo atlikimo vieta ir laikotarpis (lit. šalt.)
Tiriamųjų sk., (amžius)
Tirtų SPn kultūrų sk.
Penicilinas
Eritromicinas
Klinda- micinas
Trimeto- primas – sulfameto- ksazolis
DAV
ne- jautru
at- sparu
ne- jautru
at- sparu
ne- jautru
at- sparu
ne- jautru
ne- jautru
Jungtinė Karalystė, 2003 [203]
234 (0–5 m.)
120
nd
0%
nd
17,5%
nd
nd
nd
nd
nd
Lenkija, 2002; 2003 [11, 197]
311 (3–5 m.)
342
39,2%
nd
29,5%
29,5%
29,2%
29,2%
54,4%
54,4%
34,1%
Norvegija, 2003 [198]
94 (0–6 m.)
43
4,65%
0%
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
Norvegija, 2006 [143]
573 (0–5 m.)
509
1,8%
0%
5,9%
5,9%
2,0%
2,0%
13,2%
5,3%
nd
Olandija, 2002 [195]
3 198 (1–19 m.)
587
2,7%
0%
5,0%
4,5%
nd
nd
12,9%
7,5%
1,9%
Portugalija, 1998-1999 [201]
47 (1–4 m.)
257
24,5%
nd
52%
52%
49%
49%
24%
24%
nd
Prancūzija, 1999 [15]
298 (0–4 m.)
161
63%
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
nd
Rumunija, 2008-2009 [19]
400 (0–5 m.)
205
83%
40,5%
62%
nd
nd
nd
66%
nd
67%
Rumunija, 2011-2013 [196]
2 000 (0–5 m.)
505
71,5%
8,4%
72,5%
72,5%
nd
nd
nd
nd
nd
Rusija (Sankt Peterburgas) publ.a 2007 santr.b [210]
125 (1–5 m.)
83
2,4%
nd
16,7%
nd
19,3%
nd
61,4%
nd
20,5%
Švedija, 2004-2005 santr.b [211]
663 (1–2 m.)
nd
4,0%
nd
nd
nd
nd
nd
9,8%
nd
nd
Vengrija, 2003-2004 [212]
95 (3–6 m.)
20
nd
0%
nd
50%
nd
nd
nd
nd
nd
82
Atsparumas eritromicinui
1964 metais publikuotame straipsnyje apie lėtinio bronchito paūmėjimų
gydymą buvo aprašytos šešios pneumokokų kultūros, kurių eritromicino MSK
buvo 5 mg/l ir tik po trejų metų kanadietis gydytojas Diksonas (angl. Dixon),
savo laiške The Lancet žurnalui atkreipė į tai gydytojų dėmesį [289].
Apžvelgę tyrimus, atliktus Europoje iki KPV įtraukimo į NIP (5 lentelė),
matome, kad daugelyje šalių nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų atsparumas
eritromicinui daug didesnis nei penicilinui. Pavyzdžiui, Jungtinėje Karalystėje
ir Vengrijoje atliktų tyrimų metu penicilinui atsparių pneumokokų neaptikta, o
jų atsparumas eritromicinui siekė atitinkamai 17,5 proc. [203] ir 50 proc. [212].
Mažiausia eritromicinui atsparių pneumokokų (1,2 proc.) aptikta
Čekijoje, 2004–2005 metais ištyrus 165 ikimokyklinio amžiaus (3–6 m.)
pneumokokų nešiotojus [142]. Rumunijoje rasta ne tik daugiausia penicilinui
nejautrių, bet ir daugiausia eritromicinui atsparių pneumokokų. 2011–2013
metais ištyrus 505 ikimokyklinio amžiaus (0–5 m.) S.pneumoniae nešiotojus,
72,5 proc. padermių buvo atsparios eritromicinui [196]. Dažnai eritromicinui
atsparūs pneumokokai būna atsparūs linkomicinui ir klindamicinui [289].
Lietuvoje nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų atsparumas eritromicinui
laikui bėgant didėjo – nuo 4,7 proc. 1999 metais iki 9,6 proc. 2006 metais.
Tyrimas atliktas Vilniaus mieste, tirti ikimokyklines ugdymo įstaigas lankantys
sveiki vaikai [24].
Invazinių pneumokokų nejautrumas makrolidams 2012 metais Lietuvoje
siekė 25,7 proc., 2013 metais – 25,0 proc., 2015 metais – 12,5 proc. Europoje
2012–2015 metais invazinių pneumokokų nejautrumas makrolidams iki 10 proc.
registruotas Olandijoje, Danijoje, Čekijoje, Švedijoje, Jungtinėje Karalystėje,
Latvijoje ir Estijoje. Didžiausias invazinių pneumokokų nejautrumas (nuo 30 iki
50 proc.) makrolidams publikuotas Italijoje, Rumunijoje, Lenkijoje, Slovakijoje
ir Maltoje [23].
83
Atsparumas klindamicinui
Vaikų nosiaryklėje nešiojamų S.pneumoniae atsparumas klindamicinui
tirtas nedaugelyje Europos šalių. Graikijoje 2000–2004 metais visi tirti
pneumokokai (n = 464) buvo jautrūs klindamicinui [199]. Taip pat labai
nedidelis atsparumas klindamicinui aprašytas Čekijoje [142] ir Norvegijoje
[143], atitinkamai 0,6 proc. ir 2,0 proc. Iš kitų šalių išsiskiria Portugalija, kurioje
1998–1999 metais ištyrus 257 S.pneumoniae padermes, rasta 49 proc.
klindamicinui atsparių pneumokokų [201].
Vilniuje nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų nejautrumas klindamicinui
ankstesnių tyrimų metu nustatytas tik 1,5 proc. tirtų S.pneumoniae kultūrų [27].
Invazinių pneumokokų atsparumas klindamicinui Lietuvoje didesnis: 2014
metais jis buvo 19,7 proc., 2015 metais – 14,8 proc. [22].
Atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui
S.pneumoniae atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui publikuotas
1972 metais, kai iš 58 metų amžiaus moters, sirgusios paūmėjusiu lėtiniu
bronchitu, skreplių išaugintas abiem medikamentams atsparus pneumokokas
(tiek skiriant trimetoprimą ir sulfametoksazolį kartu, tiek skiriant atskirai)
[289].
Apžvelgę literatūros duomenis, matome, kad vaikų nosiaryklėje
nešiojamų pneumokokų atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui nedidelis
Skandinavijos šalyse. Pavyzdžiui, Švedijoje aptikta 9,8 proc. trimetoprimui-
sulfametoksazoliui nejautrių S.pneumoniae padermių [211], Norvegijoje –
7,9 proc. trimetoprimui-sulfametoksazoliui vidutiniškai jautrių ir 5,3 proc.
atsparių pneumokokų [143]. Graikijoje skirtingų tyrimų metu gauti rezultatai
prieštaringi. Šioje šalyje 2000–2004 metais ištyrus 172 pneumokokų kultūras,
gautas 7 proc. atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui. Kitų 2004 metais
atliktų tyrimų metu, ištyrus atitinkamai 780 ir 746 pneumokokų kultūras, gautas
gerokai didesnis atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui: 44,2 proc.
nejautrių padermių [200] ar 43,8 proc. nejautrių ir 25,2 proc. atsparių padermių
[202]. Didelis S.pneumoniae atsparumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui
84
nustatytas Lenkijoje (54,4 proc. atsparių pneumokokų) [11, 197], Rusijoje
(61,4 proc. nejautrių pneumokokų) [210], Rumunijoje (66 proc. nejautrių
pneumokokų) [19] ir Estijoje (67 proc. atsparių pneumokokų) [14].
Lietuvoje (Vilniuje) ankstesnių tyrimų metu gautas didelis, nors ir
dinamikoje mažėjantis nosiaryklėje nešiojamų S.pneumoniae atsparumas
trimetoprimui-sulfametoksazoliui: 1999 metais – 60 proc., 2001 metais –
52 proc. ir 2006 metais – 46 proc. [24].
Invazinių pneumokokų, gautų tiek iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų,
nejautrumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui 2014 metais siekė 20,3 proc.
(18,6 proc. buvo atsparūs, 1,7 proc. – vidutiniškai jautrūs), o 2015 metais –
32 proc. (26 proc. buvo atsparūs, 6 proc. – vidutiniškai jautrūs) [22].
2.10. Skiepijimo įtaka S.pneumoniae nešiojimui ir pneumokokų
sukeliamoms ligoms
Pneumokokinės vakcinos egzistuoja jau daugiau nei 100 metų. Iš pradžių
Afrikoje (1911 metais) buvo pradėti tyrimai su visos ląstelės pneumokokinėmis
vakcinomis, tačiau norimo veiksmingumo nepasiekta. Vėliau (1977 metais)
sukurta 14-valentė polisacharidinė vakcina, kurią 1983 metais pakeitė
23-valentė pneumokokinė polisacharidinė vakcina (PPV-23). Pagrindinis
polisacharidinių vakcinų trūkumas – jos nepakankamai imunogeniškos
kūdikiams ir vaikams iki 2 metų [290].
Septynvalentė konjuguotoji pneumokokinė vakcina (KPV-7), kurios
sudėtyje yra 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F serotipų polisacharidai, JAV
licencijuota 2000 metais, o Europoje – 2001 metais [291]. Konjuguotosios
pneumokokinės vakcinos, kuriose polisacharidai sujungti su baltymais, yra
veiksmingesnės kūdikiams ir mažiems vaikams, nes susidaro patvaresnis
apsauginis imunitetas, dalyvaujant T limfocitams, kurie aktyvina B limfocitus
[292].
Vėliau buvo didinamas serotipų skaičius KPV sudėtyje. 2009 metais jau
buvo galima skiepyti KPV-10, kurios sudėtis papildyta 1, 5 ir 7F serogrupėmis
85
/ serotipais. Ji rekomenduojama kūdikiams ir vaikams nuo 6 savaičių iki 5 metų,
siekiant apsaugoti nuo invazinės pneumokokinės ligos ir ūminio vidurinės ausies
uždegimo. 2013 metais indikacijų sąrašas papildytas plaučių uždegimu.
KPV-13 sudėtyje yra papildomai 3, 6A, ir 19A serotipai / serogrupės. Skiepyti
KPV-13 rekomenduojama kūdikius ir vaikus nuo 6 savaičių iki 17 metų, siekiant
apsaugoti nuo invazinės pneumokokinės infekcijos, plaučių uždegimo ir ūminio
vidurinės ausies uždegimo, o asmenis, vyresnius nei 18 metų, skiepijant
siekiama apsaugoti nuo invazinės pneumokokinės ligos [291].
KPV skiepijimo įtaka S.pneumoniae kolonizacijai
Pradėjus skiepyti konjuguotąja pneumokokine vakcina, S.pneumoniae
nešiotojų sumažėjo. JAV (Navahų ir Baltojo kalno apačių rezervatuose) atlikto
tyrimo duomenimis, KPV–7 paskiepyti vaikai turėjo mažesnę vakcinos sudėtyje
esančių S.pneumoniae serotipų nešiojimo tikimybę (ŠS (95 proc. PI) – 0,40
(0,23–0,67), tačiau dažniau nešiojo tuos serotipus, kurių nebuvo KPV–7
sudėtyje (ŠS (95 proc. PI) – 1,67 (1,02–2,78). KPV neskiepyti vaikai, lankantys
DPC, kuriuose kiti vaikai skiepyti KPV, turėjo mažesnę vakcinos sudėtyje
esančių S.pneumoniae serotipų nešiojimo tikimybę nei tie vaikai, kurie būdavo
kartu su neskiepytais vaikais (ŠS (95 proc. PI) – 0,27 (0,07–1,07)) [293].
Skiepijimas KPV–10 taip pat sumažina vakcinos sudėtyje esančių
S.pneumoniae serotipų nešiojimą. Kenijoje iš KPV–10 skiepytų vaikų vakcinos
sudėtyje esančių S.pneumoniae serotipų nešiotojų buvo 21 proc., iš neskiepytų
– 31 proc. (p = 0,04) [294]. Norvegijoje, pradėjus skiepyti KPV–13, vaikų,
jaunesnių nei 7 metų, pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje dažnis sumažėjo nuo
78–80 proc. (2006–2008 metais) iki 62 proc. (2013 metais). KPV–13 sudėtyje
esančių serotipų nešiojimas sumažėjo, o vakcinos sudėtyje nesančių serotipų
padidėjimo nenustatyta [295].
Davis S. M. ir kiti autoriai, apžvelgę 14 šalių duomenis apie netiesioginę
KPV skiepijimo įtaką, teigia, kad skiepijimas KPV sumažina vakcinos sudėtyje
esančių S.pneumoniae serotipų nešiojimą ir jų sukeliamas invazines
pneumokokų ligas asmenų, kurie neskiepyti KPV. Pradėjus skiepijimą KPV,
86
didžiausias vakcinos sudėtyje esančių S.pneumoniae serotipų sumažėjimas būna
per pirmuosius keletą metų [296].
KPV skiepijimo įtaka sergamumui ūminiu vidurinės ausies uždegimu
KPV sumažino vaikų, jaunesnių nei 2 metų, sergamumą ūminiu vidurinės
ausies uždegimu (ŪVAU). Pavyzdžiui, JAV pradėjus skiepyti KPV, 42,7 proc.
sumažėjo ambulatorinių vizitų dėl ŪVAU skaičius ir 41,9 proc. sumažėjo
antibakterinių preparatų, skiriamų ŪVAU gydyti, išrašymas [297].
KPV skiepijimo įtaka sergamumui plaučių uždegimu
JAV, pradėjus skiepijimą KPV–7, jaunesnių nei 2 metų vaikų
hospitalizavimo dažnis dėl bet kokios priežasties sukelto plaučių uždegimo
sumažėjo 39 proc., o dėl pneumokokų sukelto plaučių uždegimo – 65 proc.
[298]. Panašių rezultatų gauta Lenkijoje (Kielce mieste), kur, pradėjus jaunesnių
nei 5 metų vaikų skiepijimą KPV–7, hospitalizavimo dėl plaučių uždegimo
dažnis sumažėjo reikšmingai: beveik 65 proc. 0–1 metų amžiaus vaikų ir
23 proc. 2–4 metų vaikų [299]. Taip pat trijuose Brazilijos miestuose po vienerių
metų KPV–10 įtraukus į NIP, hospitalizavimo dėl plaučių uždegimo dažnis
sumažėjo 23–29 proc. [300].
KPV skiepijimo įtaka sergamumui invazinėms pneumokokinėmis ligoms
Skiepijimas KPV–7 reikšmingai sumažino vaikų sergamumą
pneumokokų sukeliamomis ligomis. Ligų kontrolės ir prevencijos centrų (angl.
Centers for Disease Control and Prevention, CDC) duomenimis, 2005 metais JAV
invazinių pneumokokinių ligų dažnis sumažėjo 77 proc., o KPV–7 sudėtyje esančių
serotipų sukeltų ligų sumažėjo 98 proc., palyginti su laikotarpiu iki skiepijimo
KPV–7 (1998–1999) [301]. Daugelyje kitų šalių, pavyzdžiui, Australijoje [302],
Kanadoje [303], Vokietijoje [304] ar Norvegijoje [305], taip pat publikuotas
bendras ir / arba KPV–7 serotipų sukeltos IPL sumažėjimas, ypač jaunesnių nei
2 metų vaikų. Be to, nustatytas netiesioginis poveikis KPV–7 neskiepytiems
asmenims. Pavyzdžiui, JAV vidutinis naujagimių IPL dažnis sumažėjo 39 proc.,
87
o 31–60 dienų kūdikių – 45 proc. [306]. Kanadoje visuotinis kūdikių skiepijimas
KPV–7 lėmė vakcinos sudėtyje esančių serotipų sukeltų IPL sumažėjimą 62,7
proc. 65 metų ir vyresnių suaugusiųjų grupėje [303].
Panašių rezultatų gauta pradėjus skiepijimą KPV–10. Pavyzdžiui,
Suomijoje, pradėjus visuotinį skiepijimą KPV–10, bendras vaikų IPL dažnis
sumažėjo 80 proc. (95 proc. PI: 72–85), o vakcinos sudėtyje esančių serotipų
sukeltos IPL dažnis sumažėjo 92 proc. (95 proc. PI: 86–95). Vis dėlto nustatytas
nereikšmingas vakcinos sudėtyje nesančių serotipų sukeltos IPL padidėjimas.
KPV–10 turėjo ir netiesioginę naudą. Buvo nustatytas 48 proc. (95 proc. PI: 18–
69) IPL, dažniausiai sukeltų KPV sudėtyje esančių serotipų, sumažėjimas
neskiepytų 2–5 metų amžiaus grupėje [307].
Daug tyrimų atlikta, siekiant įvertinti KPV–13 įtaką invazinėms
pneumokokinėms ligoms. Pavyzdžiui, Ispanijoje 2011–2014 metais 76 proc.
sumažėjo skiepytų vaikų IPL dažnis (RS (95 proc. PI ) – 0,24 (0,14–0,40)) ir
78 proc. neskiepytų vaikų (RS (95 proc. PI) – 0,22 (0,09–0,55)). KPV–13 buvo
labai efektyvi apsaugant nuo vakcinos sudėtyje esančių serotipų sukeltų IPL –
jų sumažėjo 95 proc. (ŠS (95 proc. PI) – 0,05 (0,01–0,55)), tačiau padaugėjo
IPL, sukeltų vakcinos sudėtyje nesančių serotipų (RS (95 proc. PI) – 2,84 (1,02–
7,88)) [308]. Danijoje po KPV–13 įtraukimo į NIP publikuotas bendros
populiacijos 21 proc. IPL sumažėjimas (95 proc. PI: 17–25) ir 71 proc. IPL
sumažėjimas jaunesnių nei 2 metų vaikų amžiaus grupėje (95 proc. PI: 62–79).
Taip pat apskaičiuotas su IPL susijusio 30 dienų mirtingumo sumažėjimas
28 proc. (95 proc. PI: 18–37) [309].
88
Serotipų pasiskirstymas dėl KPV skiepijimo įtakos
Pradėjus skiepyti KPV, pasikeitė vyraujantys S.pneumoniae serotipai.
Sumažėjo tiek sergančiųjų pneumokokų sukeltomis ligomis, tiek nešiotojų KPV
sudėtyje esančių serotipų ir padaugėjo vakcinų sudėtyje nesančių serotipų.
Pavyzdžiui, pradėjus skiepyti KPV–7, buvo matomas globalus 19A serotipo
pagausėjimas. Ispanijoje 2001–2005 metais šis serotipas sukėlė 22 proc.
jaunesnių nei 5 metų vaikų [310], o JAV (2005 metais) – net iki 40 proc. IPL
[301]. Kintantis serotipų pasiskirstymas lėmė didesnio valentingumo
konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų sukūrimą [291].
KPV skiepijimo įtaka S.pneumoniae atsparumui
Pradėjus skiepyti KPV, sumažėjo antibakteriniams preparatams atsparių
pneumokokų. JAV, palyginus 1999 ir 2004 metus, penicilinui nejautrių
pneumokokų sukeltos IPL paplitimas sumažėjo 81 proc. ir 60 proc., atitinkamai
jaunesnių nei 2 metų ir 2–4 metų vaikų amžiaus grupėse. Eritromicinui nejautrių
pneumokokų sukeltos IPL paplitimas sumažėjo 80 proc. jaunesnių nei 2 metų
vaikų amžiaus grupėje. DAV S.pneumoniae sukeltos IPL paplitimas sumažėjo
84 proc. ir 64 proc., atitinkamai jaunesnių nei 2 metų ir 2 – 4 metų vaikų amžiaus
grupėse. Atsparių vakcinos sudėtyje esančių serotipų sukeltos IPL paplitimas
sumažėjo 98 proc. jaunesnių nei 2 metų amžiaus grupėje [311].
2.11. Literatūros apžvalgos apibendrinimas
S.pneumoniae infekcija yra aktuali visuomenės sveikatos problema
visame pasaulyje, ypač kūdikių ir mažų vaikų. Ji yra viena iš pagrindinių ūminio
vidurinės ausies uždegimo, plaučių uždegimo, sepsio ir meningito priežasčių.
Mirštamumas nuo pneumokokinės infekcijos išlieka didelis, o pneumokokų
atsparumas dažnai vartojamiems antibakteriniams preparatams didėja.
Pneumokokų sukelta liga neprasideda be anksčiau įvykusios
pneumokokų kolonizacijos nosiaryklėje, kuri ypač dažna tarp ikimokyklinio
amžiaus vaikų. Ši amžiaus grupė yra svarbiausias horizontalaus pneumokokų
89
plitimo šaltinis. Bakterijos, išaugintos iš nosiaryklės tepinėlio, atspindi šiuo
metu visuomenėje cirkuliuojančias padermes.
S.pneumoniae nešiojimas, serotipų pasiskirstymas ir atsparumas
antibakteriniams preparatams įvairuoja priklausomai nuo geografinės padėties,
amžiaus grupės, kilmės, tyrimo tipo, antibakterinių preparatų vartojimo,
skiepijimo taktikos ir daugelio kitų veiksnių. Iki KPV įtraukimo į NIP
ikimokyklinio amžiaus vaikų skirtingose pasaulio šalyse S.pneumoniae
kolonizacijos dažnis svyravo nuo 6,5 proc. iki 97 proc. Vyravo 6B, 19F, 23F,
6A serotipai ir 14 serogrupė. Daugelyje šalių, kuriose KPV skiepijami kūdikiai
ir maži vaikai, sumažėjo S.pneumoniae nešiojimas ir sergamumas pneumokokų
sukeltomis ligomis. Taip pat matomas serotipų persiskirstymas – mažėja KPV
sudėtyje esančių S.pneumoniae serotipų, daugėja tų serotipų, kurių nėra KPV
sudėtyje.
S.pneumoniae nejautrumas penicilinui skirtingose šalyse svyravo nuo
1,8 proc. Norvegijoje iki 83 proc. Rumunijoje. Atsparumas eritromicinui
svyravo nuo 1,2 proc. Čekijoje iki 72,5 proc. Rumunijoje, o klindamicinui – nuo
0 proc. Graikijoje iki 49 proc. Prancūzijoje. Nejautrumas trimetoprimui-
sulfametoksazoliui nedidelis Skandinavijos šalyse (7,9–9,8 proc.), o šalyse
kaimynėse (Lenkijoje, Estijoje, Rusijoje) – gerokai didesnis (54–67 proc.).
Daugelyje šalių, kuriose KPV skiepijami kūdikiai ir maži vaikai, sumažėjo
antibakteriniams preparatams atsparių S.pneumoniae padermių.
Norint efektyviai diagnozuoti ir gydyti pneumokokinę infekciją bei
taikyti profilaktikos priemones, svarbu žinoti S.pneumoniae kolonizacijos dažnį,
serotipų pasiskirstymą ir atsparumą antibakteriniams preparatams kiekviename
geografiniame regione.
90
3. TIRIAMIEJI IR TYRIMO METODAI
Disertacijoje pateikiamas prospektyvinis stebėjimo tyrimas, atliktas
2011–2017 metais Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Vaikų ligų
klinikoje. Vaikai dėl S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje buvo tiriami penkių
Lietuvos miestų gydymo įstaigose nuo 2012 m. vasario 1 d. iki 2013 m. vasario
28 d. imtinai. Tyrimui atlikti buvo gauta tarptautinės Pfizer kompanijos tyrėjų
inicijuoto tyrimų fondo parama (angl. Investigator initiated Research grant from
Pfizer).
3.1. Etikos aspektai
Biomedicininis tyrimas atliktas, gavus Vilniaus regioninio
biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimą 2011 m. lapkričio 8 d.,
Nr. 158200-11-418-118 (1 priedas).
Prieš įtraukiant vaiką į tyrimą, tėvams / globėjams išsamiai paaiškintas
tyrimo tikslas ir eiga. Sutikus dalyvauti tyrime, tėvų / globėjų buvo prašoma
pasirašyti informuoto asmens sutikimo formą (2 priedas). Tėvams / globėjams
nesutikus, vaikai į tyrimą nebuvo įtraukiami.
3.2. Tyrimo imtis
Per metus (nuo 2012 m. vasario mėn. iki 2013 m. kovo mėn.) planuota
ištirti 1 000 vaikų. Numatyta rasti 350 S.pneumoniae kultūrų. Iš viso į tyrimą
buvo įtraukti 908 vaikai, tačiau penki neatitiko įtraukimo kriterijų (buvo vyresni
nei 71 mėn. amžiaus), o trims buvo pažeisti neįtraukimo kriterijai (paaiškėjo,
kad buvo skiepyti pneumokokine vakcina). Į galutinę analizę įtraukta 900 vaikų.
Planas įvykdytas 90 proc. pagal planuotų ištirti vaikų skaičių ir 104,9 proc. pagal
numatytų S.pneumoniae kultūrų skaičių (išaugintos 367 S.pneumoniae
kultūros).
Oficialiosios statistikos portalo duomenimis, 2012 m. pradžioje Lietuvoje
buvo 176 117 vaikų iki 6 metų amžiaus. Tirtuose penkiuose miestuose – 75 205
vaikai iki 6 metų (Vilniuje – 37 438, Kaune – 18 702, Klaipėdoje – 10 767,
Panevėžyje – 5 295, Alytuje – 3 003) [312]. Remiantis Yamane imties
91
skaičiavimo formule [313], kad imtis būtų reprezentatyvi, kai patikimumas
95 proc. (p = 0,05), reikėtų ištirti 399 vaikus, esant 176 117 vaikų populiacijai.
Ištyrus 900 vaikų, patikimumas siekia 96,7 proc. (p = 0,033). Taigi, darome
išvadą, kad pasiekta tyrimo imtis pakankama, o gauti duomenys
reprezentatyvūs.
3.3. Tyrimo centrai
Tyrime dalyvavo aštuoni pirminės sveikatos priežiūros centrai (PSPC)
penkiuose Lietuvos miestuose (Vilniuje (n = 2), Kaune (n = 2), Klaipėdoje
(n = 2), Panevėžyje (n = 1), Alytuje (n = 1)), iš visų pagrindinių šalies regionų,
taip pat Vaikų ligoninės VšĮ VULSK filialo Priėmimo skyrius (PS)
(1 paveikslas). Šiose įstaigose buvo tiriami ŪKTI sergantys vaikai dėl
S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje.
1 paveikslas. Tyrime dalyvavę Lietuvos sveikatos priežiūros įstaigų centrai.
92
3.4. Tiriamųjų atranka
Vaikus į tyrimą įtraukė PSPC ar PS dirbantys šeimos gydytojai, vaikų
ligų gydytojai, vaikų pulmonologai ar ausų-nosies-gerklės ligų gydytojai, kurie
prieš tai buvo detaliai supažindinti su tyrimo tikslu ir metodika. Skirtinguose
tyrimo centruose vaikai į tyrimą įtraukti remiantis tais pačiais, iš anksto
apibrėžtais įtraukimo ir neįtraukimo į tyrimą kriterijais.
Įtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Vaiko amžius įtraukimo į tyrimą ir mėginio ėmimo metu nuo 0 iki 72
mėnesių (t. y. iki 5 metų 11 mėnesių 29 dienų) amžiaus.
2. Vizitas pas gydytoją dėl ŪKTI:
staigi pradžia,
kūno temperatūra, viršijanti 37,2 °C,
ir / arba ŪKTI simptomai – sloga, čiaudulys, kosulys, ryklės skausmas.
3. Pasirašyta vaiko tėvų arba globėjų informuoto asmens sutikimo forma
(2 priedas).
Neįtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Kita galima karščiavimo priežastis (pvz.: šlapimo takų ar virškinamojo
trakto infekcija).
2. Vaiko skiepijimas bet kuria pneumokokine vakcina.
3. Gydymas antibakteriniais preparatais vieną mėnesį iki tyrimo.
3.5. Duomenų rinkimas
Tiriamųjų vaikų demografiniai duomenys rinkti gydytojui pildant
specialiai tyrimui parengtą standartizuotą klausimyną (3 priedas). Jame prašoma
nurodyti vaiko gimimo datą, lytį. Taip pat klausta, ar vaikas lanko vaikų
kolektyvą, kiek, be tiriamojo, yra šeimoje vaikų iki 6 metų, ir ar vaikas buvo
gydytas antibakteriniais preparatais 1–6 mėnesių laikotarpiu iki tyrimo.
Kiekvienam tiriamajam įtraukimo į tyrimą metu suteiktas dalyvavimo
tyrime kodas, kuris naudotas toliau kaupiant duomenis ir duomenų analizei.
93
Pirmojo vizito pas gydytoją metu atliktas fizinis ištyrimas, kurio metu
vertinta:
- temperatūra (normali, < 38,5 °C, ≥ 38,5 °C),
- sloga (nėra, nosies užgulimas, serozinė, pūlinga sloga),
- kosulys (nėra, produktyvus, neproduktyvus),
- ryklė (be pakitimų, paraudusi),
- tonzilės (be pakitimų, paraudusios, su apnašomis),
- plaučių auskultaciniai duomenys (puerilinis / vezikulinis alsavimas,
obstrukcija, karkalai),
- kiti svarbūs simptomai (įrašomi individualiai).
Visus šiuos duomenis tyrime dalyvavę gydytojai dokumentavo
klausimyne.
Diagnozės koduotos pagal Tarptautinę ligų klasifikaciją TLK-10-AM
(angl. International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems, Tenth Revision, Australian Modification, ICD-10-AM) [314], kuri,
pagal Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymą (Nr. V-164)
nuo 2011 m. balandžio 1 d. naudojama visose Lietuvos sveikatos priežiūros
įstaigose.
3.6. Tiriamosios grupės charakteristika
Iš visų vaikų (n = 900), kurie buvo įtraukti į tyrimą, 45,3 proc. (n = 408)
buvo mergaitės ir 54,7 proc. (n = 492) – berniukai. Pasiskirstymas pagal lytį
tolygus.
Jauniausias tirtas vaikas buvo 1 mėnesio ir 2 dienų amžiaus, o vyriausias
– 5 metų 11 mėnesių ir 25 dienų amžiaus. Daugiausia tirtų vaikų (47,0 proc.,
n = 423) buvo 2–3 metų amžiaus (2 paveikslas). Tirtų vaikų amžiaus vidurkis
metais – 2,45 ± SD 1,474. Berniukų ir mergaičių amžiaus vidurkis statistiškai
reikšmingai nesiskyrė (p = 0,472): berniukų amžius buvo 2,42 ± 1,472 (vidurkis
± SD), mergaičių – 2,49 ± 1,477 (vidurkis ± SD).
94
2 paveikslas. Į tyrimą įtrauktų vaikų (n = 900) pasiskirstymas pagal amžių.
Pagal amžių tiriamieji suskirstyti į tris grupes: iki 2 metų (0–23 mėn.),
nuo 2 iki 4 metų (24–47 mėn.) ir nuo 4 iki 6 metų (48–71 mėn.). Pasiskirstymas
pagal lytį visų amžiaus grupių tolygus (6 lentelė). Tiek mergaičių, tiek berniukų
didžiausią grupę sudarė vaikai nuo 2 iki 4 metų, atitinkamai 47,8 proc. (n = 195)
ir 46,3 proc. (n = 228).
6 lentelė. Tiriamųjų (n = 900) pasiskirstymas pagal amžiaus grupes ir lytį.
Lytis
Amžiaus grupės
iki 2 metų
n (proc.)
nuo 2 iki 4 metų
n (proc.)
nuo 4 iki 6 metų
n (proc.)
Mergaitės 110 (42,6) 195 (46,1) 103 (47,0)
Berniukai 148 (57,4) 228 (53,9) 116 (53,0)
p 0,303 0,664 0,562
Iš viso (proc. pagal
amžiaus grupes)
258 (28,7) 423 (47,0) 219 (24,3)
n – absoliutus skaičius
Daugiausia vaikų į tyrimą įtraukta Vilniaus mieste (48,6 proc., n = 437),
mažiausia – Alytuje (2 proc., n = 18). Apie du trečdalius (70,7 proc., n = 636)
vaikų į tyrimą įtraukta PSPC, kiti (29,3 proc., n = 264) – Vaikų ligoninės VšĮ
VULSK filialo PS. Pasiskirstymas pagal lytį ir amžiaus vidurkį skirtinguose
miestuose panašus, išskyrus Alytų (7 lentelė). Šis skirtumas gali būti dėl mažo
tiriamųjų skaičiaus Alytaus mieste (n = 18).
10,3%
18,3%
23,0% 24,0%
13,1%11,2%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
iki metų 1 m. 2 m. 3 m. 4 m. 5 m.
Amžius
95
7 lentelė. Tiriamųjų (n = 900) demografiniai duomenys.
Demogra-
finiai
rodikliai
Absoliutus skaičius (proc.)*
Tirti Lietuvos centrai
Iš viso Vilnius Kaunas Klaipėda Panevėžys Alytus
PSPC PS PSPC ir PS PSPC PSPC PSPC PSPC
Tiriamųjų
skaičius
173
(19,2)
264
(29,3)
437
(48,6)
159
(17,7)
63
(7,0)
223
(24,8)
18
(2,0)
900
(100)
Lytis
Mergaitės 84
(48,6)
110
(41,7)
194
(44,4)
78
(49,1)
28
(44,4)
104
(46,6)
4
(22,2)
408
(45,3)
Berniukai 89
(51,4)
154
(58,3)
243
(55,6)
81
(50,9)
35
(55,6)
119
(53,4)
14
(77,8)
492
(54,7)
Amžiaus vidurkis
Vidurkis
metais (SD)
2,23
(1,398)
2,31
(1,386)
2,28
(1,390)
2,30
(1,594)
2,78
(1,497)
2,69
(1,467)
3,72
(1,274)
2,45
(1,474)
Amžiaus grupės
Iki 2 metų 54
(31,2)
79
(29,9)
133
(30,4)
56
(35,2)
14
(22,2)
54
(24,2)
1
(5,6)
258
(28,7)
Nuo 2 iki 4
metų
86
(49,7)
134
(50,8)
220
(50,3)
67
(42,1)
29
(46,0)
100
(44,8)
7
(38,9)
423
(47,0)
Nuo 4 iki 6
metų
33
(19,1)
51
(19,3)
84
(19,2)
36
(22,6)
20
(31,7)
69
(30,9)
10
(55,6)
219
(24,3)
Vaikų kolektyvo lankymas (duomenys žinomi apie 892 tiriamuosius)
Lankantys
kolektyvą
110
(64,7)
149
(56,7)
259
(59,8)
113
(71,1)
45
(73,8)
177
(79,4)
14
(87,5)
608
(68,2)
Broliai / seserys iki 6 metų (duomenys žinomi apie 896 tiriamuosius)
Turintys
brolių/seserų
61
(35,3)
122
(46,4)
183
(42,0)
73
(45,9)
23
(37,7)
48
(21,5)
7
(41,2)
334
(37,3)
Antibankterinių preparatų vartojimas 1–6 mėn. iki tyrimo (duomenys žinomi apie 840 tiriamųjų)
Vartoję AB 58
(33,9)
41
(16,3)
99
(23,4)
14
(10,4)
17
(38,6)
70
(31,7)
12
(66,7)
212
(25,2)
PSPC – pirminės sveikatos priežiūros centras, PS – Vaikų ligoninės, VšĮ Vilniaus universiteto
ligoninės Santariškių klinikų filialo, Priėmimo skyrius, SD – standartinis nuokrypis, AB –
antibakteriniai preparatai
* jei nenurodyta kitaip
96
Į tyrimą vaikai buvo įtraukiami per visą tiriamąjį laikotarpį (2012-02-01
– 2013-02-28). Du trečdaliai vaikų buvo įtraukta pavasarį ir rudenį (atitinkamai
35,0 proc. (n = 315) ir 32,9 proc. (n = 296)), likusieji – vasarą (10,1 proc.
(n = 91)) ir žiemą 22,0 proc. (n = 198).
Vaikų kolektyvą lankė 68,2 proc. (608/892) tiriamųjų. Apie aštuonių tirtų
vaikų kolektyvo lankomumą duomenų neturime. Mergaičių kolektyvą lankė
70,4 proc. (286/406), berniukų – 66,3 proc. (322/486), p = 0,181. Kolektyvą
lankančių vaikų amžiaus vidurkis (metais) kelis kartus didesnis (3,08 ± SD 1,180),
palyginti su kolektyvą nelankančių vaikų amžiaus vidurkiu (1,06 ± SD 1,007,
p = 0,000). Jaunesnių ir vyresnių vaikų amžiaus grupių kolektyvo lankomumo
skirtumai buvo statistiškai reikšmingi (8 lentelė). Daugiausia kolektyvą lankančių
tirtų vaikų buvo Panevėžyje ir Alytuje, mažiausia – Vilniuje (7 lentelė).
Brolių ar seserų (iki 6 metų) turėjo 37,3 proc. (334/896) tiriamųjų. Apie
keturių vaikų brolius / seseris duomenys nebuvo nurodyti klausimyne. Brolių /
seserų turėjo 36,5 proc. (149/408) tirtų mergaičių ir 37,9 proc. (185/488) tirtų
berniukų (p = 0,668). Vaikų, turinčių brolių / seserų, amžiaus vidurkis (metais)
buvo mažesnis (2,27 ± SD 1,551), nei tų vaikų, kurie brolių / seserų neturėjo
(2,55 ± SD 1,411, p = 0,006). Daugiau vaikų, turinčių brolių / seserų, buvo vaikų
iki 2 metų amžiaus grupėje nei vyresniųjų grupėse (8 lentelė). Daugiausia brolių
/ seserų turinčių tirtų vaikų buvo Kaune, mažiausia – Panevėžyje (7 lentelė).
Antibakterinius preparatus 1–6 mėnesius iki tyrimo vartojo 25,2 proc.
(212/840) tiriamųjų. Apie 60 vaikų antibakterinių preparatų vartojimą duomenų
nėra. Mergaičių ir berniukų antibakterinių preparatų vartojimas reikšmingai
nesiskyrė, atitinkamai 26,4 proc. (100/379) ir 24,3 proc. (112/461), p = 0,488.
Antibakterinius preparatus vartojusių vaikų amžiaus vidurkis (metais) buvo
didesnis (2,80 ± SD 1,280), nei tų vaikų, kurie antibakterinių preparatų nevartojo
(2,34 ± SD 1,507, p = 0,000). Daugiau vaikų, vartojusių antibakterinius
preparatus, buvo iš vyresnių amžiaus grupių (8 lentelė). Daugiausia
antibakterinių preparatų vartojusių tirtų vaikų buvo Alytuje, tačiau duomenys
gali būti netikslūs dėl nedidelio tiriamųjų skaičiaus šiame mieste
(n = 18), mažiausiai – Kaune (7 lentelė).
97
8 lentelė. Kolektyvo lankymas, broliai / seserys ir antibakterinių preparatų vartojimas
1–6 mėn. iki tyrimo pagal amžiaus grupes.
Rizikos veiksnys
Amžiaus grupės
absoliutus skaičius/tirtų vaikų skaičius
(proc.)
Statistiškai
reikšmingi
skirtumai
I (iki 2 metų) II (nuo 2 iki
4 metų)
III (nuo 4 iki
6 metų)
Lankė kolektyvą
(608/892)
48/257
(18,7)
354/420
(84,3)
206/215
(95,8)
I vs II, p = 0,000
I vs III, p = 0,000
Turėjo brolių / seserų (iki 6
m. amžiaus) (334/896)
118/257
(45,9)
144/423
(34,0)
72/216
(33,3)
I vs II, p = 0,002
I vs III, p = 0,005
Vatojo antibakterinius
preparatus 1–6 mėn. iki
tyrimo (212/840)
33/239
(13,8)
114/398
(28,6)
65/203
(32,0)
I vs II, p = 0,000
I vs III, p = 0,000
Daugumai tiriamųjų (69,8 proc., 628/900) diagnozuota ūminė viršutinių
kvėpavimo takų infekcija (ŪVKTI) (3 paveikslas). Pagal TLK-10-AM
klasifikaciją ŪVKTI (J00-J06) apima ūminį nazofaringitą (J00), ūminį sinusitą
(J01), ūminį faringitą (J02), ūminį tonzilitą (J03), ūminį laringitą ir tracheitą
(J04), ūminį obstrukcinį laringitą ir epiglotitą (J05) ir ūmines kelias vietas
pažeidžiančios ar nepatikslintos vietos viršutinių kvėpavimo takų infekcijas
(J06).
Vidurinės ausies uždegimas (H65-H66), ūminis bronchitas (J20) ir
plaučių uždegimas (J18) sudarė 23,7 proc. (213/900) visų diagnozių. Kitos
diagnozės sudarė 0,4 proc. (4/900): ūminis bronchiolitas (J21; n = 1),
konjuktyvitas (H10; n = 1) ir virusų sukelta infekcija, kuriai būdingi odos ir
gleivinių pažeidimai (B08-B09; n = 2). Diagnozės nepatikslintos 6,1 proc.
(55/900) atvejų.
98
3 paveikslas. Tiriamųjų (n = 900) pasiskirstymas pagal TLK-10-AM diagnozes
TLK-10-AM – Tarptautinė ligų klasifikacija (angl. International Statistical Classification of Diseases
and Related Health Problems, Tenth Revision, Australian Modification, ICD-10-AM), J00 – ūminis
nazofaringitas, J01 – ūminis sinusitas, J02 – ūminis faringitas, J03 – ūminis tonzilitas, J04 –ūminis
laringitas ir tracheitas, J05 – ūminis obstrukcinis laringitas ir epiglotitas, J06 – ūminės kelias vietas
pažeidžiančios ir nepatikslintos vietos viršutinių kvėpavimo takų infekcijos.
3.7. Tyrimo metodai
Tiriamosios medžiagos paėmimas
Tiriamiesiems vaikams mėginys iš nosiaryklės imtas po vieną kartą,
atvykus pas gydytoją dėl ŪKTI, pirmojo vizito metu. Vaikui sėdint tamponas
atsargiai įkištas pro nosį iki užpakalinės nosiaryklės sienelės pagal PSO
rekomendacijas [102, 103]:
galva šiek tiek atlošta, o tamponėlis nukreipiamas tiesiai link
užpakalinės nosiaryklės sienelės,
įkišimo atstumas yra nuo 1/2 iki 2/3 atstumo nuo nosies šnervės iki
ausies kaušelio,
Ūminė viršutinių
kvėpavimo takų infekcija (J00-J06)
69,8% (n = 628)
Vidurinės ausies uždegimas (H65-H66)
8,4% (n = 76)
Ūminis bronchitas (J20)
12,6% (n = 113)
Plaučių uždegimas (J18)
2,7% (n = 24)
Kita 0,4%(n = 4)
Nepatikslinta6,1% (n = 55)
J00 - 35% (n = 315)J01 - 4% (n = 36)J02 - 11,3% (n = 102)J03 - 6,9% (n = 62) J04 - 3,8% (n = 34)J05 - 0,2% (n = 2)J06 - 8,6 % (n = 77)
99
tamponėlis turi būti įkištas be pasipriešinimo, jei jaučiamas
pasipriešinimas, tamponėlis ištraukiamas ir bandoma įkišti per kitą
šnervę,
įkištas tamponėlis pasukamas 180 laipsnių kampu arba palaikomas
5 sekundes, tada lėtai ištraukiamas.
Mėginys imtas steriliu lanksčiu vienkartiniu tamponu, laikantis visų
gamintojo nurodytų reikalavimų [111]: - atidaryti pakuotę, - išimti tamponėlį, laikant tik už dangtelio, - paimti mėginį tamponėliu, - nuėmus apsauginį dangtelį nuo mėgintuvėlio su transportine terpe, įdėti
į jį tamponėlį, - įsitikinti, kad tamponėlio dangtelis sandariai uždaro mėgintuvėlį, - užpildyti informaciją etiketėje ant mėgintuvėlio.
Tyrime naudotas Deltalab gamintojo (Ispanija) tamponėlis, pagamintas
iš lankstaus aliuminio su galiuku iš viskozės (regeneruotos celiuliozės pluošto),
atitinka PSO rekomendacijas [103]. Ant mėgintuvėlio buvo užrašomas
įtraukimo į tyrimą metu kiekvienam suteiktas atskiras kodas ir įstaigos, kurioje,
paimtas tepinėlis, pavadinimas.
Tiriamosios medžiagos transportavimas
Tyrime naudota Amies sterili transportinė terpė, kuri yra skirta
S.pneumoniae ir kitiems mikroorganizmams, tokiems kaip antai Neisseria sp,
Heamophilus sp, Corynebacterium sp ir kt. transportuoti [111]. Paimti mėginiai
iš visų tirtų Lietuvos miestų per 48 val. nuvežti į Vaikų ligoninės VšĮ VULSK
filialo mikrobiologijos laboratoriją, kurioje tirti dėl S.pneumoniae augimo.
Transportuojant mėginiai laikyti specialiuose termokrepšiuose.
100
S.pneumoniae identifikavimas
Vaikų ligoninės VšĮ VULSK filialo mikrobiologijos laboratorijoje
S.pneumoniae identifikuota, naudojant įprastus standartinius laboratorinius
metodus [102, 103]. Mėginiai sėti į mitybines terpes (Kolumbijos agarą su
5 proc. avies krauju arba avies kraujo agarą su gentamicinu), pasėliai inkubuoti
5 proc. anglies dioksido aplinkoje per naktį, jei neaugo – dar 24 valandas.
Po inkubacijos buvo ieškota α-hemolizinių kolonijų, kurios buvo dažytos
Gramo būdu. Po dažymo buvo matomos tamsiai violetinės spalvos bakterijos,
kurios vertintos kaip G+bakterijos. Taip pat buvo atliktas katalazės testas:
užlašinus vandenilio peroksido ir nesusidarius deguonies burbuliukų, bakterijos
buvo vertintos kaip katalazei neigiamos. Jautrumas optochinui nustatytas,
naudojant 6 mm diską. Jei inhibicinė zona buvo > 14 mm, vertinta kaip jautru
optochinui, jei < 14 mm – nejautru. Jautrūs optochinui buvo visi (100 proc.) ir
vertinti kaip pneumokokai. Patvirtinti naudotas Wellcogen (gamintojas Remel
Europe Limited, Didžioji Britanija) greitasis latekso agliutinacijos testas,
padedantis kokybiškai nustatyti S.pneumoniae kapsulės antigenus.
S.pneumoniae serotipavimas
S.pneumoniae serotipavimas atliktas, taikant latekso agliutinacijos
reakciją, naudojant Pneumotest-Latex rinkinį (Kat. Nr. 51823, Statens Serum
Institut (SSI), Kopenhaga, Danija). Jei vieną koloniją sumaišius su 1 lašu (10 μl)
fiziologinio tirpalo ir 1 lašu (10 μl) Pneumotest-Latex suspensijos įvyko
agliutinacija (per 5–10 sekundžių), reakcija vertinta kaip teigiama. Serogrupei /
serotipui nustatyti naudota Pneumotest-Latex lentelė (9 lentelė). Detalesnis
tipavimas atliktas, naudojant papildomus SSI pneumokokų identifikavimo
serumus: 6b (Kat. Nr. 77334), 6c (Kat. Nr. 77335), 7b (Kat. Nr. 77336), 9g (Kat.
Nr. 77337), 18c (Kat. Nr. 77338), 18f (Kat. Nr. 77339), 19b (Kat. Nr. 77340),
19c (Kat. Nr. 77341) ir 23b (Kat. Nr. 77342).
Potenciali teorinė konjuguotosios pneumokokinės vakcinos užtikrinama
apsauga apskaičiuota palyginus išskirtus S.pneumoniae serotipus su tais, kurie
šiuo metu yra rinkoje esančiose konjuguotosiose pneumokokinėse vakcinose (1,
101
4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F serotipai / serogrupės yra KPV-10 sudėtyje,
papildomai 3, 6A ir 19A serotipai / serogrupės yra KPV-13 sudėtyje). Siekiant
palyginti gautus duomenis su kitų šalių duomenimis iki KPV įtraukimo į NIP,
papildomai apskaičiuotas anksčiau plačiai naudotos KPV-7 teorinis
efektyvumas (sudėtyje 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F serotipai / serogrupės).
Taip pat apskaičiuotas PPV-23 (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F,
14, 15B, 17F, 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F ir 33F serotipai / serogrupės) teorinis
efektyvumas.
9 lentelė. Pneumotest-Latex lentelė, skirta serogrupei / serotipui nustatyti
Pulai P Q R S T Nevakcininiai
serotipai/serogrupės
A 1 18 (18F, 18A,
18B, 18C) 4 5 2
B
19 (19F,
19A, 19B,
19C)
6 (6A, 6B, 6C) 3 8
C 7 (7F, 7A,
7B, 7C) 20
24 (24F, 24A, 24B)
31, 40
D 9 (9A, 9L,
9N, 9V)
11 (11F, 11A,
11B, 11C, 11D)
16 (16F, 16A) 36,
37
E 12 (12F,
12A, 12B)
10 (10F, 10A,
10B, 10C)
33 (33F, 33A,
33B, 33C, 33D) 21, 39
F 17 (17F, 17A) 22 (22F, 22A) 27, 32 (32F, 32A),
41 (41F, 41A)
G
29, 34, 35 (35F,
35A, 35B, 35C) ,
42, 47 (47F, 47A)
H 14 23 (23F, 23A,
23B)
15 (15F, 15A,
15B, 15C)
13
28 (28F, 28A)
I
25 (25F, 25A)
38, 43, 44, 45, 46,
48
102
S.pneumoniae jautrumo antibakteriniams preparatams nustatymas
S.pneumoniae jautrumas penicilinui, eritromicinui, klindamicinui,
trimetoprimui- sulfametoksazoliui, norfloksacinui ir vankomicinui tirtas diskų
difuzijos metodu, naudojant Miulerio ir Hintono (angl. Mueller–Hinton) agarą,
kuriame yra 5 proc. defibrinuoto arklio kraujo ir 20 mg/l ß-nikotinamido adenino
dinukleotidų (Bio-Rad, Prancūzija). Užsėtos lėkštelės inkubuotos 36 °C
temperatūroje 5 proc. CO2 atmosferoje 18 valandų. Rezultatai interpretuoti pagal
Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto (angl.
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) 2012
metų rekomendacijas [315]. Antibakteriniams preparatams vidutiniškai jautrūs
ir atsparūs pneumokokai vertinti kaip nejautrūs. Tyrimo atlikimo kontrolei
naudota Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 padermė.
S.pneumoniae jautrumas penicilinui tirtas, naudojant 1 µg oksacilino
diską (Bio-Rad, Prancūzija). Tais atvejais, kai augimo slopinimo zona siekė
≤ 19 mm, papildomai atsparumui patvirtinti naudotas Etesto (bioMerieux,
Prancūzija) metodas. Nustatyta minimali kolonijų dauginimąsi slopinanti
koncentracija (MSK, angl. minimal inhibitory concentration, MIC), kurios
reikšmė interpretuota pagal EUCAST 2012 metų rekomendacijas [315].
S.pneumoniae padermės vertintos kaip jautrios penicilinui, kai MSK buvo
≤ 0,06 mg/l, vidutiniškai jautrios penicilinui, kai MSK buvo > 0,06–2,0 mg/l, ir
atsparios penicilinui, kai MSK viršijo 2 mg/l. Dauginis atsparumas vaistams
(DAV) apibrėžtas kaip nejautrumas penicilinui ir nejautrumas 2 ir daugiau ne
β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms [138].
3.8. Vėlesnis tiriamųjų stebėjimas
Duomenys apie ligos eigą vertinti pakartotinio vizito pas gydytoją ar
skambučio metu per 4 savaites nuo įtraukimo į tyrimą. Patikslinta galutinė ligos
diagnozė ir surinkti duomenys apie:
- sirgimo trukmę (pasveiko per 1–2 savaites, pasveiko per 2–3 savaites,
nepasveiko),
103
- antibakterinių preparatų vartojimą (nevartojo, vartojo; jei vartojo –
kokius),
- gydymą stacionare (nebuvo, buvo; jei buvo gydytas – kiek dienų),
- kolektyvo lankymą (kiek dienų dėl ligos nelankė kolektyvo).
Gydytojai buvo informuoti apie S.pneumoniae augimą, nustatytą serotipą
ir jautrumą antibakteriniams preparatams.
3.9. Statistinės analizės metodai
Duomenų analizė atlikta SPSS (angl. Statistical Package for the Social
Sciences) 24 programine įranga (licencijos nr. 43775936a4321226cddb).
Tyrimų rezultatams sisteminti naudota aprašomoji statistika: aritmetinis vidurkis
(M), standartinis nuokrypis (SD), minimali (min) ir maksimali (max) rezultatų
reikšmės.
Chi-kvadrato (x2) testas taikytas nustatant statistiškai reikšmingus grupių
skirtumus. Jei duomenis aprašant dažnių lentelėje nors vienas tikėtinas
stebėjimų skaičius buvo mažiau nei penki, papildomai skaičiuotas tikslusis
Fišerio (Fisher’s) kriterijus. Statistiškai patikimais laikyti rezultatai, kai
p < 0,05.
Univariacinė ar multivariacinė Puasono regresinė analizė (angl.
Multivariable Poisson regression with robust variance estimation) naudota
vertinant įvairių veiksnių, turinčių įtakos S.pneumoniae kolonizacijai, serotipų
pasiskirstymui, atsparumui antibakteriniams preparatams ar ŪKTI eigai, ryšį.
104
4. REZULTATAI
4.1. S.pneumoniae nešiojimas ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis
sergančių vaikų nosiaryklėje
Iš 900 tirtų vaikų nosiaryklės tepinėlių išaugo 367 S.pneumoniae
padermės. Ikimokyklinio amžiaus vaikų, sirgusiųjų ŪKTI, S.pneumoniae
nešiojimo nosiaryklėje dažnis – 40,8 proc.
4.1.1. S. pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos miestuose
S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių vaikų daugiau buvo Vilniuje
(47,4 proc., 207/437) nei Kaune (32,7 proc., 52/159; p = 0,001), Panevėžyje
(36,8 proc., 82/223; p = 0,009) ar Alytaus mieste (11,1 proc., 2/18; p = 0,002).
S.pneumoniae kolonizacijos dažnis taip pat buvo didesnis Vilniuje tirtų vaikų,
palyginti su Klaipėda (38,1 proc., 24/63), tačiau šis skirtumas nėra statistiškai
reikšmingas (p = 0,168) (4 paveikslas).
Vilniaus PSPC ir Vaikų ligoninės VšĮ VULSK filialo PS tirtų vaikų
pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje dažnis buvo panašus (49,7 proc. (86/173)
vs 45,8 proc. (121/264); p = 0,427).
Paanalizavus detaliau nustatyta, kad S.pneumoniae nešiotojų daugiau
buvo tiek Vilniaus PSPC, tiek Vilniaus Vaikų ligoninės PS, palyginti su Kauno
PSPC (atitinkamai p = 0,002 ir p = 0,008), Panevėžio PSPC (p = 0,01 ir
p = 0,043) ir Alytaus PSPC (p = 0,02 ir p = 0,004) (5 paveikslas). Taip pat
S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių vaikų daugiau buvo Vilniaus PSPC ir
Vilniaus vaikų ligoninės PS, palyginti su Klaipėdos PSPC, tačiau skirtumas nėra
statistiškai reikšmingas (p = 0,114 ir p = 0,267).
105
4 paveikslas. S.pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos miestuose (n = 900).
5 paveikslas. S.pneumoniae kolonizacija tirtuose Lietuvos centruose (n = 900).
VL PS – Vaikų ligoninės, VšĮ Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų filialo, Priėmimo
skyrius, PSPC – pirminės sveikatos priežiūros centras
45,8%
49,7%
32,7%
38,1% 36,8%
11,1%
54,2%50,3%
67,3%61,9% 63,2%
88,9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Vilniaus VL PS Vilniaus PSPC Kauno PSPC Klaipėdos PSPC Panevėžio PSPC Alytaus PSPC
Tyrimo centrai
S. pneumoniae išaugo (n=367) S. pneumoniae neišaugo (n=533)
106
4.1.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka S.pneumoniae
kolonizacijai
Amžius
Jauniausias vaikas, nešiojantis S.pneumoniae nosiaryklėje, buvo
2 mėnesių amžiaus. Kūdikystėje pneumokokų nešiojimo nosiaryklėje dažnis
siekė 28,0 proc. (26/93). Daugiausia S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių
vaikų buvo iš 2 ir 3 metų tiriamųjų, atitinkamai 48,8 proc. (101/207) ir 45,4 proc.
(98/216). Vyresnių vaikų pneumokokų kolonizacija buvo retesnė: 38,1 proc.
(45/118) keturmečių ir 30,7 proc. (31/101) penkiamečių.
S.pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje buvo dažnesnis 2–3 metų amžiaus
vaikų (47 proc., 199/423), palyginti su jaunesniais vaikais iki 2 metų (35,7 proc.,
92/258; p = 0,004) ir vyresnių vaikų amžiaus grupe (34,7 proc., 76/219;
p = 0,003).
Lytis
Lytis neturėjo įtakos S.pneumoniae kolonizacijai: 40,4 proc. (165/408)
mergaičių ir 41,1 proc. (202/492) berniukų nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje
(p = 0,852).
Metų laikai
S.pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje dažnesnis buvo pavasarį
(43,2 proc., 136/315) ir rudenį (44,6 proc., 132/296), palyginti su vasara
(35,2 proc. (32/91), atitinkamai p = 0,172 ir p = 0,111) ir žiema (33,8 proc.
(67/198), atitinkamai p = 0,035 ir p = 0,017).
Kiti veiksniai
S.pneumoniae nosiaryklėje nešiojančių vaikų daugiau buvo kolektyvą
lankančiųjų grupėje (44,4 proc. 270/608) nei jo nelankančiųjų (33,1 proc.,
94/284; p = 0,001).
107
Tai, kad turėta brolių ar seserų (iki 6 metų), neturėjo įtakos S.pneumoniae
nešiojimui nosiaryklėje: 43,4 proc. (145/334) vaikų, turinčių brolių ar seserų, ir
39,0 proc. (219/562) vaikų, neturinčių brolių ar seserų, nešiojo S.pneumoniae
nosiaryklėje (p = 0,190).
S.pneumoniae nešiotojų buvo daugiau (46,2 proc., 98/212)
antibakterinius preparatus 1–6 mėnesius iki tyrimo vartojusiųjų grupėje,
palyginti su tais, kurie antibakterinių preparatų nevartojo (39,6 proc., 249/628),
tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas (p = 0,093).
Kompleksinė rizikos veiksnių analizė
Univariacinės ar multivariacinės Puasono regresinės analizės metodu
gauti panašūs rezultatai (10 lentelė) kaip ir naudojant ankstesnįjį Chi-kvadrato
testą. S.pneumoniae nešiojančių vaikų daugiau buvo Vilniaus mieste, palyginti
su Kauno, Panevėžio ir Alytaus miestais. Taip pat daugiau pneumokokų
nešiojančių vaikų buvo pavasarį ir rudenį nei žiemą, bei kolektyvą lankančių
vaikų grupėje.
Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, apskaičiuota, kad
didžiausia S.pneumoniae nešiojimo rizika buvo 2–3 metų amžiaus vaikų grupėje
(ŠS (95 proc. PI) – 1,319 (1,088–1,599), p = 0,005), palyginus su jaunesniųjų
iki 2 metų grupe, ir ŠS (95 proc. PI) – 1,356 (1,101–1,669), p = 0,004, palyginus
su vyresniais 4–5 metų vaikais).
Taikant multivariacinę Puasono regresinę analizę, apskaičiuota didesnė
S.pneumoniae nešiojimo rizika vaikų iki 2 metų ir 2–3 metų amžiaus vaikų nei
vyresnių 4–5 metų vaikų. Lytis, antibakterinių preparatų vartojimas 1–6
mėnesius iki tyrimo ir tai, kad turėta brolių / seserų iki 6 metų, statistiškai
reikšmingos įtakos S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo.
108
10 lentelė. Įvairių veiksnių įtaka S.pneumoniae nešiojimui ikimokyklinio amžiaus
vaikų nosiaryklėje.
Rizikos veiksnys
Univariacinė Puasono regresinė analizė
Multivariacinė Puasono regresinė analizė
ŠS (95 proc. PI) p reikšmė ŠS (95 proc. PI) p reikšmė Miestai Vilniusa 1,0
1,0
Kaunas 0,690 (0,541-0,881)
0,003 0,697 (0,541-0,899)
0,05
Klaipėda 0,804 (0,578-1,119)
0,196 0,795 (0,547-1,156)
0,229
Panevėžys 0,776 (0,637-0,947)
0,012 0,732 (0,584-0,917)
0,007
Alytus 0,235 (0,063-0,870)
0,030 0,249 (0,070-0,878)
0,031
Amžiaus grupės iki 2 metų 1,028
(0,805-1,312) 0,828 1,476
(1,084-2,010) 0,014
nuo 2 iki 4 metų 1,356 (1,101-1,669)
0,004 1,411 (1,137-1,752)
0,002
nuo 4 iki 6 metųa 1,0 1,0 Lytis mergaitėsa 1,0 1,0 berniukai 1,015
(0,867-1,189) 0,852 1,034
(0,884-1,211) 0,637
Metų laikas pavasaris 1,276
(1,011-1,610) 0,040 1,237
(0,966-1,584) 0,092
vasara 1,039 (0,739-1,460)
0,825 0,911 (0,632-1,314)
0,619
ruduo 1,318 (1,044-1,663)
0,020 1,285 (1,017-1,624)
0,036
žiemaa 1,0 1,0 Vaikų kolektyvo lankymas Kolektyvą lankę 1,342
(1,112-1,619) 0,002 1,529
(1,178-1,983) 0,001
Antibankterinių preparatų vartojimas 1-6 mėn. iki tyrimo Antibakterinius preparatus vartoję
1,166 (0,979-1,388)
0,084 1,149 (0,962-1,373)
0,125
Broliai / seserys iki 6 metų Turintys brolių / seserų 1,114
(0,949-1,308) 0,187 1,109
(0,942-1,304) 0,214
PI – pasikliautinieji intervalai a Lyginamoji grupė
Paryškinti patikimi skirtumai.
109
4.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas ūminėmis kvėpavimo takų
infekcijomis sergančių vaikų nosiaryklėje
Visos 367 S.pneumoniae padermės buvo serotipuojamos ir nustatyti 22
skirtingi serotipai. Šeši serotipai (6B, 19F, 23F, 15, 14 ir 6A) sudarė 72,5 proc.
(266/367) visų rastų serotipų (11 lentelė). Kitų serotipų rasta daug rečiau.
11 lentelė. Visų išskirtų S.pneumoniae padermių (n = 367) serogrupių / serotipų
pasiskirstymas.
Serogrupės / serotipai Absoliutus
skaičius
Procentinė išraiška nuo visų rastų
serotipų
6B 58 15,8
19F 51 13,9
23F 51 13,9
15 37 10,1
14 35 9,5
6A 34 9,3
11 17 4,6
3 11 3,0
18C 11 3,0
23 (išskyrus 23F) 10 2,7
19A 8 2,2
9V 6 1,6
9 (išskyrus 9V) 4 1,1
10 4 1,1
22 3 0,8
6C 2 0,5
4 1 0,3
7F 1 0,3
7 (išskyrus 7F) 1 0,3
12 1 0,3
17 1 0,3
19 1 0,3
Netipuojami 19 5,2
110
S.pneumoniae serogrupės / serotipų, kurie yra linkę dažniau sukelti
invazines ligas (3, 4, 7F, 9V, 14, 18C ir 19A), rasta 19,9 proc. (73/367)
S.pneumoniae nešiotojų.
4.2.1. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas tirtuose Lietuvos
miestuose
S.pneumoniae serotipai tirtuose Lietuvos miestuose pasiskirstė
nevienodai (6 ir 7 paveikslas).
6 paveikslas. S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas tirtuose Lietuvos
miestuose (n = 365).
Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų
skirtumų: 6B serotipas buvo dažnesnis Panevėžyje, palyginti su Vilniumi (ŠS (95 proc. PI) –
2,003 (1,230–3,264), p = 0,005) ir Kaunu (ŠS (95 proc. PI) – 2,917 (1,183–7,193), p = 0,02).
19F serotipas dažniau nustatytas Klaipėdoje, palyginti su Vilniumi (ŠS (95 proc. PI) – 2,381
(1,228–4,615), p = 0,01) ir Panevėžiu (ŠS (95 proc. PI) – 3,417 (1,434–8,139), p = 0,006).
23F serotipas dažnesnis Kaune nei Panevėžyje (ŠS (95 proc. PI) – 2,365 (1,037–5,394), p =
0,041).
6B serotipas buvo dažnesnis Panevėžyje (28 proc., 23/82), palyginti su
Vilniumi (13,5 proc., 28/207; p = 0,004), Kaunu (9,6 proc., 5/52; p = 0,011) ir
2,4%
10,1%
13,5%
6,3%8,7%
10,1%
3,9%
13,5% 13,5%
1,9%
13,5%
9,6%
5,8%3,8%
7,7%
1,9%
13,5%
23,1%
8,3%
0,0%
8,3%
4,2%
12,5%
8,3%
4,2%
33,3%
12,5%
3,7%4,9%
28,0%
0,0%
14,6%
12,2%
1,2%
9,8% 9,8%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
3 6A 6B 11 14 15 18C 19F 23F
S.pneumoniae serogrupės/serotipai
Vilnius (n=207) Kaunas (n=52) Klaipėda (n=24) Panevėžys (n=82)
111
Klaipėda (8,3 proc., 2/24; p = 0,045). 19F serotipas dažniau nustatytas
Klaipėdoje (33,3 proc., 8/24), palyginti su Vilniumi (13,5 proc., 28/207;
p = 0,018) ir Panevėžiu (9,8 proc., 8/82; p = 0,009). 23F serotipas dažnesnis
Kaune (23,1 proc., 12/52) nei Panevėžyje (9,8 proc., 8/82; p = 0,035). Alytus
neįtrauktas į šį palyginimą dėl nedidelio išaugintų ir serotipuotų pneumokokų
kiekio (n = 2).
Įdomu, kad 6A serotipo nebuvo nustatyta Klaipėdoje, bet buvo aptikta
Vilniuje (10,1 proc., 21/207), Kaune (13,5 proc., 7/52), Panevėžyje (4,9 proc.,
4/82) ir Alytuje (100 proc., 2/2). 11 serogrupės nebuvo nustatyta Panevėžyje,
bet aptikta kituose miestuose – Vilniuje (6,3 proc., 13/207), Kaune (5,8 proc.,
3/52) ir Klaipėdoje (4,2 proc., 1/24).
7 paveikslas. Dažniausių S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas tirtuose
Lietuvos miestuose.
112
S.pneumoniae serotipai, išskirti Vaikų ligoninės PS ir PSPC, statistiškai
reikšmingai nesiskyrė (8 paveikslas), išskyrus 6B serotipą ir 23 serogrupę
(neįtraukiant 23F), kurie buvo dažnesni PSPC (atitinkamai 18,7 proc., 46/246 vs
9,9 proc., 12/121; p = 0,003 ir 4,1 proc., 10/246 vs 0,0 proc., 0/121; p = 0,034).
Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, statistiškai reikšmingų skirtumų
nenustatyta.
8 paveikslas. Dažniausių S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas Vaikų
ligoninės Priėmimo skyriuje ir tirtuose pirminės sveikatos priežiūros centruose.
4.2.2. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant į amžių,
lytį, sezoną ir kitus veiksnius
Amžius
S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas priklausė nuo amžiaus. Serotipas
6A ir 11 serogrupė dažniau rasti vaikų iki 2 metų nosiaryklėje, 3 serogrupė ir
18C serotipas buvo dažnesni vyresniųjų, 4–5 metų vaikų. Kiti serotipai
pasiskirstė tolygiau (9 paveikslas).
Dažniau invazines ligas linkusių sukelti serotipų / serogrupių (3, 4, 7F,
9V, 14, 18C ir 19A) rasta 13,0 proc. (12/92) nešiotojų iki 2 metų. Daugiau šių
serotipų / serogrupių buvo vyresnių tiriamųjų grupėse: 21,1 proc. (42/199)
1,7%
8,3%
9,9%
6,6%
11,6% 11,6%
3,3%
14%
0%
13,2%
3,7%
9,8%
18,7%
3,7%
8,5% 9,3%
2,8%
13,8%
4,1%
14,2%
0%2%4%6%8%
10%12%14%16%18%20%
3 6A 6B 11 14 15 18C 19F 23 23F
S.pneumoniae serotipai
Vaikų ligoninės Priėmimo skyrius (n=121) Pirminės sveikatos priežiūros centrai (n=246)
113
dvimečių ir trimečių S.pneumoniae nešiotojų bei 25,0 proc. (19/76) keturmečių
ir penkiamečių nešiotojų (p > 0,05).
9 paveikslas. Dažniausių S.pneumoniae serogrupių / serotipų pasiskirstymas pagal
amžiaus grupes.
Taikant Chi-kvadrato testą ir univariacinę Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai
reikšmingų skirtumų: 3 serotipas dažnesnis 4–5 metų vaikų, palyginti su 2–3 metų vaikais (ŠS
(95 proc. PI) – 5,237 (1,343–20,413), p = 0,017); 6A serotipas dažnesnis vaikų iki 2 metų,
palyginti su 2–3 metų vaikais (p = 0,002); 11 serogrupė dažnesnė vaikų iki 2 metų nei 2–3
metų vaikų (ŠS (95 proc. PI) – 2,781 (1,069–7,237), p = 0,036) ir 4–5 metų vaikų (p = 0,021);
18C serotipas dažnesnis 4–5 metų vaikų, palyginti su vaikų iki 2 metų (p = 0,018).
Lytis
Mergaičių (n = 165) nosiaryklėje dažniausiai rasti šie S.pneumoniae
serotipai / serogrupės: 6B (20,0 proc., n = 33), 23F (12,7 proc., n = 21), 19F
(10,9 proc., n = 18), 15 (10,3 proc., n = 17), 6A (9,7 proc., n = 16) ir 14
(9,7 proc., n = 16). Berniukų (n = 202) nosiaryklėję vyravo tie patys
S.pneumoniae serotipai, tik skyrėsi jų išsidėstymas pagal dažnį: 19F (16,3 proc.,
n = 33), 23F (14,9 proc., n = 30), 6B (12,4 proc., n = 25), 15 (9,9 proc., n = 20),
14 (9,4 proc., n = 19) ir 6A (8,9 proc., n = 18).
2,2%
17,4%
14,1%
9,8%
6,5%
10,9%
0,0%
3,3%
13,0% 13,0%
1,5%
6,0%
17,1%
3,5%
12,1%
10,1%
3,0%
2,0%
15,6% 15,1%
7,9% 7,9%
14,5%
1,3%
6,6%
9,2%
6,6%
1,3%
10,5%11,8%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
20%
3 6A 6B 11 14 15 18C 19A 19F 23F
S.pneumoniae serotipai
iki 2 metų (n=92) nuo 2 iki 4 metų (n=199) nuo 4 iki 6 metų (n=76)
114
Vertinant pagal lytį statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta, išskyrus
6B serotipą, kuris buvo dažnesnis mergaičių (ŠS (95 proc. PI) – 1,616 (1,003–
2,604), p = 0,049).
Metų laikai
S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas skyrėsi skirtingu metų laiku. 6B
serotipas buvo dažnesnis rudenį (22,0 proc., 29/132) ir žiemą (19,4 proc., 13/67),
palyginti su pavasariu 11,0 proc., 15/136; atitinkamai p = 0,018 ir p = 0,108) ir
vasara (3,1 proc., 1/32; p = 0,014 ir p = 0,030). Atvirkščiai, 19F serotipas buvo
dažnesnis vasarą (25,0 proc., 8/32) nei žiemą (6,0 proc., 4/67 p = 0,017), o 23F
serotipas – pavasarį (21,3 proc., 29/136), palyginti su rudeniu (7,6 proc., 10/132;
p = 0,004). Kitų serotipų pasiskirstymas skirtingu metų laiku statistiškai
reikšmingai nesiskyrė. Nedideli skaičiai riboja tikslų S.pneumoniae serotipų
palyginimą atsižvelgiant į metų laiką.
Kiti veiksniai
Vaikų, lankančių kolektyvą, nosiaryklėje daugiau aptikta 6B serotipo
pneumokokų (18,9 proc. 51/270), nei nelankančių kolektyvo vaikų (7,4 proc.,
7/94; p = 0,009), o 6A serotipo ir 11 serogrupės pneumokokų daugiau rasta
kolektyvo nelankančių vaikų nosiaryklėje (atitinkamai 14,9 proc., 14/94 vs
7,4 proc., 20/270; p = 0,032 ir 10,6 proc. 10/94 vs 2,6 proc., 7/270; p = 0,003).
Tai, kad turima brolių ir seserų (iki 6 metų), ar vartoti antibakteriniai
preparatai (1–6 mėn. iki tyrimo), neturėjo įtakos S.pneumoniae serotipų
pasiskirstymui.
4.3. S.pneumoniae kolonizacijos įtaka ūminių kvėpavimo takų infekcijų
eigai
S.pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje turėjo neigiamą įtaką ŪKTI eigai.
Apie pasveikimą turimi 827 (91,8 proc.) tirtų vaikų duomenys. Ilgiau (t. y. 3–4
sav.) sirgo tie vaikai, kurie nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje, palyginti su tais,
115
kurių nosiaryklėje pneumokokų nebuvo, atitinkamai 34,0 proc., 114/335 vs
19,9 proc., 98/492 (ŠS (95 proc. PI) – 1,496 (1,194–1,876), p = 0,000). Serotipai
6A ir 19F bei 14, 15, 23 (išskyrus 23F serotipą) serogrupės buvo susijusios su
ilgesne pasveikimo trukme (10 paveikslas).
10 paveikslas. Vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis,
pasveikimo trukmė pagal S.pneumoniae serotipą.
Taikant Chi-kvadrato testą, pasveikimo trukmė (pasveiko per 1–2 sav. vs pasveiko per 3–4 sav.
vs nepasveiko per 4 sav.) pagal kiekvieną serotipą / serogrupę lyginta su tais atvejais, kai
S.pneumoniae neišaugo (S.pneumoniae (-)). Pateikti tik tie serotipai / serogrupės, kurių
padermių buvo ≥ 10.
Pasveikimo trukmė nesiskyrė palyginus serotipus, esančius KPV–10 ar
KPV–13 sudėtyje, su tais, kurių nėra KPV sudėtyje.
Vaikai, kurie nosiaryklėje nešiojo S.pneumoniae, 1,5 dienos ilgiau
nelankė kolektyvo, nei tie, kurių nosiaryklėje pneumokokų nebuvo (95 proc. PI:
0,138–2,867, p = 0,031). Mergaitės, nosiaryklėje nešiojančios S.pneumoniae,
kolektyvo nelankė 1,9 dienos ilgiau (95 proc. PI: 0,042–3,764, p = 0,045), o
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
S.pneumoniae serotipai
pasveiko per 1-2 sav. pasveiko per 3-4 sav. nepasveiko per 4 sav.
116
berniukai – 1,0 dieną ilgiau (95 proc. PI: 0,937–3,052, p = 0,298), palyginti su
tais, kurių nosiaryklėje pneumokokų neaptikta.
Tyrimo metu nerasta ryšio tarp S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje ir
ŪKTI simptomų (karščiavimo, slogos, kosulio) bei fizinio ištyrimo duomenų
(ryklės, tonzilių pakitimų, plaučių auskultacinių duomenų) pirmojo vizito pas
gydytoją metu (12 lentelė).
12 lentelė. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos simptomų, fizinio ištyrimo duomenų ir
S.pneumoniae nešiojimo nosiaryklėje ryšys.
Simptomai S.pneumoniae (-) n/N (proc.)
S.pneumoniae (+) n/N (proc.)
ŠS (95 proc. PI)
p reikšmė
Temperatūra Normali 152/483
(31,5) 108/341 (31,7)
1,005 (0,800-1,263)
0,963
T < 38,5 °C 277/483 (57,3)
176/341 (51,6)
0,874 (0,706-1,080)
0,212
T ≥ 38,5 °C 54/483 (11,2)
57/341 (16,7)
1,289 (0,970-1,713)
0,080
Sloga Nėra slogos 90/496
(18,1) 65/352 (18,5)
1,013 (0,774-1,325)
0,927
Nosies užgulimas
134/496 (27,0)
92/352 (26,1)
0,970 (0,765-1,230)
0,743
Serozinė sloga 221/496 (44,6)
150/352 (42,6)
0,955 (0,773-1,179)
0,667
Pūlinga sloga 185/496 (37,3)
137/352 (38,9)
1,041 (0,840-1,290)
0,714
Kosulys Nėra kosulio 123/481
(25,6) 72/338 (21,3)
0,866 (0,668-1,124)
0,279
Neproduktyvus kosulys
145/481 (30,1)
112/338 (33,1)
1,084 (0,864-1,359)
0,487
Produktyvus kosulys
213/481 (44,3)
154/338 (45,6)
1,031 (0,832-1,277)
0,781
Ryklės pakitimai Be pakitimų 26/494
(5,3) 14/350 (4,0)
0,838 (0,491-1,429)
0,516
Paraudusi ryklė 468/494 (94,7)
336/350 (96,0)
1,194 (0,700-2,038)
0,516
Tonzilių pakitimai Be pakitimų 191//479
(39,9) 123/339 (36,3)
0,914 (0,732-1,141)
0,426
Paraudusios 274/479 (57,2)
204/339 (60,2)
1,075 (0,865-1,336)
0,515
Su apnašomis 14/479 (2,9)
12/339 (3,5)
1,118 (0,628-1,989)
0,705
117
Plaučių auskultaciniai duomenys Be pakitimų 369/475
(77,7) 259/328 (79,0)
1,046 (0,802-1,364)
0,740
Obstrukcijos požymiai
20/475 (4,2)
22/328 (6,7)
1,303 (0,845-2,008)
0,231
Karkalai 86/475 (18,1)
47/328 (14,3)
0,843 (0,619-1,148)
0,277
ŠS – šansų santykis, PI – pasikliautinieji intervalai
Ūminis vidurinės ausies uždegimas, bronchitas ir plaučių uždegimas
buvo dažniau diagnozuoti S.pneumoniae nešiojantiems tiriamiesiems
(30,2 proc., 111/367 vs 19,1 proc., 102/533, p = 0,000). ŪVKTI dažniau
diagnozuota tiems tiriamiesiems, kurių nosiaryklėje S.pneumoniae nebuvo
aptikta (74,5 proc, 397/533 vs 62,9 proc. 231/367, p = 0,000). Detalesnis
palyginimas pateikiamas 11 paveiksle.
11 paveikslas. Diagnozių, atsižvelgiant į S.pneumoniae kolonizaciją nosiaryklėje,
pasiskirstymas.
ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija
Taikant univariacinę Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų skirtumų:
ŪVKTI dažniau diagnozuota tiriamiesiems, kurių nosiaryklėje S.pneumoniae nebuvo aptikta
(ŠS (95 proc. PI) – 1,359 (1,100–1,680), p = 0,005), ūminis bronchitas dažniau diagnozuotas
S.pneumoniae nešiotojams (ŠS (95 proc. PI) – 1,416 (1,077–1,860), p = 0,013).
62,9%
74,5%
9,5%7,7%
16,9%
9,6%3,8% 1,9%
6,8% 6,4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
S. pneumoniae išaugo(n=367)
S. pneumoniae neišaugo(n=533)
ŪVKTI (n=628)
Ausų uždegimas (n=76)
Bronchitas (n=113)
Plaučių uždegimas (n=24)
Kita/nepatikslinta (n=59)
118
S.pneumoniae nešiotojų nosiaryklėje visų diagnozių atvejais vyravo
serotipai, esantys KPV-10 ar KPV-13 sudėtyje (13 lentelė). Sergančiųjų ŪVKTI
nosiaryklėje vyravo 23F, 6B, 19F serotipai, sergančiųjų ūminiu vidurinės ausies
uždegimu – 19F, 6A ir 6B serotipai, sergančiųjų ūminiu bronchitu – 6B, 19F ir
23F serotipai bei 14 serogrupė, o kai tiriamieji sirgo ūminiu plaučių uždegimu,
– 14 serogrupė, 6B ir 23F serotipai.
13 lentelė. S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas atsižvelgiant į diagnozę.
Serotipai
Diagnozė, n (proc.)
ŪVKTI
(n = 231)
Ausų
uždegimas
(n = 35)
Bronchitas
(n = 62)
Plaučių
uždegimas
(n = 14)
Kita /
nepatikslinta
(n = 25)
KPV-10 serotipai / serogrupės (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F ir 23F)
4 1 (0,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
6B 34 (14,7) 4 (11,4) 13 (21,0) 2 (14,3) 5 (20,0)
7F 1 (0,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
9V 3 (1,3) 1 (2,9) 2 (3,2) 0 (0,0) 0 (0,0)
14 17 (7,4) 3 (8,6) 8 (12,9) 5 (35,7) 2 (8,0)
18C 6 (2,6) 2 (5,7) 1 (1,6) 0 (0,0) 2 (8,0)
19F 28 (12,1) 9 (25,7) 9 (14,5) 1 (7,1) 4 (16,0)
23F 40 (17,3) 1 (2,9) 7 (11,3) 2 (14,3) 1 (4,0)
Iš viso 130 (56,3) 20 (57,1) 40 (64,5) 10 (71,4) 14 (56,0)
KPV-13 papildomi serotipai / serogrupės (3, 6A ir 19A)
3 5 (2,2) 3 (8,6) 2 (3,2) 0 (0,0) 1 (4,0)
6A 20 (8,7) 6 (17,1) 5 (8,1) 1 (7,1) 2 (8,0)
19A 5 (2,2) 0 (0,0) 1 (1,6) 0 (0,0) 2 (8,0)
Iš viso 160 (69,3) 29 (82,9) 48 (77,4) 11 (78,6) 19 (76,0)
Kiti KPV sudėtyje nesantys serotipai / serogrupės (6C, 7a, 9a, 10, 11, 12, 15, 17, 19a, 22,
23a) ar serotipuojant nenustatyti serotipai / serogrupės
Iš viso 71 (30,7) 6 (17,1) 14 (22,6) 3 (21,4) 6 (24,0)
KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina a – išskyrus tuos serotipus, kurie yra KPV sudėtyje (7F, 9V, 19A, 19F, 23F).
S.pneumoniae serogrupės / serotipai (3, 4, 7F, 9V, 14, 18C ir 19A), kurie
yra linkę dažniau sukelti invazines ligas, rasti dažniau sergančiųjų plaučių
119
uždegimu nosiaryklėje (35,7 proc., 5/14) nei sergančiųjų ūminiu vidurinės
ausies uždegimu (25,7 proc., 9/35), ūminiu bronchitu (22,6 proc., 14/62) ir
ŪVKTI (16,5 proc., 38/231). Skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi.
4.4. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams
Visos 367 S.pneumoniae padermės buvo tirtos dėl jautrumo penicilinui,
eritromicinui, klindamicinui, trimetoprimui-sulfametoksazoliui, norfloksacinui
ir vankomicinui. Apie pusė (56,7 proc., n = 208) S.pneumoniae padermių buvo
jautrios visiems tirtiems antibakteriniams preparatams.
Tiriant S.pneumoniae jautrumą penicilinui, didžiausia nustatyta minimali
slopinanti koncentracija (MSK) buvo 2 mg/l. Pagal 2012 EUCAST gaires, nė
vienas tirtas pneumokokas nebuvo atsparus penicilinui, tačiau 15,8 proc.
(n = 58) buvo vidutiniškai jautrūs penicilinui (VJP). Nedaugelis VJP
pneumokokų (12,1 proc., n = 7) buvo jautrūs kitiems tirtiems antibakteriniams
preparatams. Kiti VJP pneumokokai buvo nejautrūs eritromicinui (82,8 proc.,
n = 48), klindamicinui (77,6 proc., n = 45) ar trimetoprimui-sulfametoksazoliui
(34,5 proc., n = 20). Dviem antibakteriniams vaistams nejautrūs buvo 8,6 proc.
(n = 5) VJP pneumokokų, o daugiau nei dviem – 79,3 proc. (n = 46).
Tyrimo metu rasta 16,9 proc. (n = 62) klindamicinui atsparių
S.pneumoniae padermių. Atsparumas eritromicinui didesnis: 21,0 proc. (n = 77)
pneumokokų atsparūs eritromicinui, o 0,3 proc. (n = 1) – vidutiniškai jautrūs.
Didžiausias S.pneumoniae atsparumas rastas trimetoprimui-sulfametoksazoliui:
21,0 proc. (n = 77) pneumokokų buvo atsparūs, 6,3 proc. (n = 23) – vidutiniškai
jautrūs. Norfloksacinui ar vankomicinui atsparių S.pneumoniae padermių
nebuvo.
Nejautrumas vienam antibakteriniam preparatui nustatytas 24,0 proc.
(n = 88) S.pneumoniae padermių, dominuojant nejautrumui trimetoprimui-
sulfametoksazoliui (19,3 proc., n = 71) (14 lentelė). Atsparumas dviem
antibakteriniams vaistams rastas 5,2 proc. (n = 19) pneumokokų. Iš jų
120
dažniausiai nustatytas atsparumas eritromicinui ir klindamicinui (3,0 proc.,
n = 11).
Trims antibakteriniams vaistams atsparūs buvo 9,8 proc. (n = 36)
pneumokokų. Iš jų dažniausiai (7,9 proc., n = 29) nustatytas nejautrumo
penicilinui, eritromicinui ir klindamicinui derinys. Keturiems antibakteriniams
preparatams (penicilinui, eritromicinui, klindamicinui, trimetoprimui-
sulfametoksazoliui) buvo nejautrūs 4,4 proc. (n = 16) pneumokokų.
S.pneumoniae atsparumo tirtiems antibakteriniams preparatams deriniai
pateikiami 14 lentelėje.
14 lentelė. S.pneumoniae atsparumo antibakteriniams preparatams deriniai.
Penicilinas
(vj)
Eritromicinas
(nj)
Klindamicinas
(a)
TMP-SMX
(nj)
Penicilinas
(vj)
1,9% (n = 7) 13,1% (n = 48) 12,3% (n = 45) 5,4% (n = 20)
Eritromicinas
(nj)
2,7% (n = 10) 16,9% (n = 62) 7,1% (n = 26)
Klindamicinas
(a)
0,0% (n = 0) 6,0% (n = 22)
TMP-SMX
(nj)
19,3% (n = 71)
Vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima atsparius ir vidutiniškai jautrius), a – atsparūs,
TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis
Dauginis atsparumas vaistams (DAV, nejautrumas penicilinui ir ≥ 2 ne
β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms) rastas 12,5 proc. (n = 46)
pneumokokų. DAV apibrėžus ≥ 3 antimikrobinių vaistų klasėms, jis siektų
14,2 proc. (n = 52). Toliau lyginant DAV skaičiuotas pagal pirmąjį apibrėžimą.
121
4.4.1. S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams
tirtuose Lietuvos miestuose
S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams tirtuose
Lietuvos miestuose buvo skirtingas.
12 paveikslas. S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams tirtuose
Lietuvos miestuose (n = 365).
TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas
penicilinui ir ≥ 2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms).
Taikant univaricinėje Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų skirtumų: penicilinui
nejautrių pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) –2,885 (1,606–5,182);
p = 0,000), eritromicinui nejautrių pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) –
1,794 (1,095–2,938); p = 0,007) ir Kaune (ŠS (95 proc. PI) – 2,140 (0,972–4,711); p = 0,035),
klindamicinui atsparių pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) – 2,621 (1,791–
3,836); p = 0,000) ir Kaune (ŠS (95 proc. PI) – 3,424 (1,744–6,724); p = 0,007), TMP-SMX nejautrių
pneumokokų daugiau Vilniuje nei Panevėžyje (ŠS (95 proc. PI) – 1,659 (0,961–2,862); p = 0,039) ir
DAV pneumokokų daugiau Panevėžyje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) – 3,118 (1,645–5,911); p = 0,000)
ir Kaune (ŠS (95 proc. PI) – 2,663 (1,004–7,063); p = 0,035).
Daugiausia tirtiems antibakteriniams preparatams nejautrių
S.pneumoniae padermių rasta Vilniuje (45,9 proc., 95/207), mažiausia –
Klaipėdoje (29,2 proc., 7/24), tačiau skirtumas statistiškai nereikšmingas
10,1%
18,4%
12,6%
32,4%
8,2%
15,4% 15,4%
9,6%
23,1%
9,6%
16,7% 16,7% 16,7%
20,8%
12,5%
29,3%
32,9% 32,9%
19,5%
25,6%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Penicilinas Eritromicinas Klindamicinas TMP-SMX DAV
Ant
ibak
teri
niam
s pr
epar
atam
sne
jaut
rūs
S.pn
eum
onia
e
Tirti antibakteriniai preparatai
Vilnius (n=207) Kaunas (n=52) Klaipėda (n=24) Panevėžys (n=82)
122
(p = 0,118). Kaune ir Panevėžyje bendras tirtiems antibakteriniams preparatams
nejautrių pneumokokų dažnis buvo panašus, atitinkamai 40,4 proc. (21/52) ir
42,7 proc. (35/82).
Trimetoprimui-sulfametoksazoliui nejautrių S.pneumoniae padermių
daugiausia nustatyta Vilniuje, o nejautrių penicilinui, eritromicinui ir
klindamicinui bei DAV pneumokokų – Panevėžyje (12 paveikslas). Alytus
neįtrauktas į šį palyginimą dėl nedidelio išaugintų S.pneumoniae padermių
kiekio (n = 2).
S.pneumoniae padermių jautrumas tirtiems antibakteriniams preparatams
Vaikų ligoninės PS ir PSPC buvo panašus, atitinkamai 55,4 proc. (67/121) ir
57,3 proc. (141/246), p = 0,724. Analizuojant detaliau, daugiau VJP ir DAV
pneumokokų nustatyta PSPC nei Vaikų ligoninės PS, atitinkamai 19,1 proc.
(47/246) vs 9,1 proc. (11/121), p = 0,013 ir 17,5 proc. (43/246) vs 7,4 proc.
(9/121), p = 0,010. Jautrumas eritromicinui, klindamicinui, trimetoprimui-
sulfametoksazoliui Vaikų ligoninės PS ir PSPC statistiškai reikšmingai
nesiskyrė.
4.4.2. Amžiaus, lyties, sezono ir kitų veiksnių įtaka S.pneumoniae
jautrumui antibakteriniams preparatams
Amžius
S.pneumoniae padermių jautrumas tirtiems antibakteriniams preparatams
nuo amžiaus nepriklausė. Lyginant statistiškai reikšmingų amžiaus grupių
skirtumų nenustatyta (15 lentelė).
Lytis
Tirtų mergaičių nosiaryklėje buvo rasta daugiau eritromicinui nejautrių
(25,5 proc., 42/165 vs 17,8 proc., 36/202; ŠS (95 proc. PI) – 1,428 (0,962–
2,120), p = 0,077) ir klindamicinui atsparių (20,0 proc. 33/165 vs 14,4 proc.,
29/202; ŠS (95 proc. PI) – 1,393 (0,884–2,195), p = 0,153) pneumokokų, tačiau
tai tik tendencija, skirtumai statistiškai nereikšmingi.
123
15 lentelė. S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams pagal amžiaus
grupes (n = 367).
Amžiaus
grupės
(mėn.)
Absoliutus skaičius (proc.)
Antibakteriniai preparatai
DAV
Nejautrūs
bent
1 tirtam AB
Penicilinas
(vj)
Eritromicinas
(nj)
Klindamicinas
(a)
TMP-SMX
(nj)
0-23
(n = 258)
18 (19,6) 21 (22,8) 19 (20,7) 25 (27,2) 14 (15,2) 49 (53,3)
24-47
(n = 423)
27 (13,6) 40 (20,1) 31 (15,6) 53 (26,6) 23 (11,6) 117 (58,8)
48-71
(n = 219)
13 (17,1) 17 (22,4) 12 (15,8) 22 (28,9) 9 (11,8) 42 (55,3)
Vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima atsparius ir mažai jautrius), a – atsparūs, TMP-
SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas
penicilinui ir ≥2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms), AB – antibakteriniai preparatai
Sezonas
Daugiau antibakteriniams preparatams jautrių S.pneumoniae padermių
buvo vasaros metu, tačiau, palyginti su kitu metų laiku, statistiškai reikšmingų
skirtumų nenustatyta (13 paveikslas).
Kiti veiksniai
S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams nepriklausė nuo
to, ar vaikai lankė kolektyvą, ar ne. Kolektyvą lankančių vaikų nosiaryklėje
tirtiems antibakteriniams preparatams jautrių pneumokokų buvo 56,7 proc.
(153/270), nelankančių vaikų – 56,4 proc. (53/94), (p = 0,962).
Antibakterinių preparatų vartojimas 1–6 mėnesius iki tyrimo tai pat
neturėjo įtakos nešiojamų S.pneumoniae jautrumui antibakteriniams
preparatams. Nejautrių S.pneumoniae padermių buvo nustatyta 52,0 proc.
(51/98) antibakterinius preparatus vartojusių vaikų nosiaryklėje ir 57,4 proc.
(143/249) - antibakterinių preparatų nevartojusių vaikų grupėje (p = 0,363).
Palyginus pagal diagnozes, didžiausias nosiaryklėje nešiojamų
S.pneumoniae nejautrumas tirtiems antibakteriniams preparatams buvo tų vaikų,
kuriems diagnozuotas plaučių uždegimas (16 lentelė).
124
13 paveikslas. S.pneumoniae atsparumas antibakteriniams preparatams skirtingu metų
laiku (n = 367).
TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams
(nejautrumas penicilinui ir ≥ 2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms)
16 lentelė. S.pneumoniae atsparumas tirtiems antibakteriniams preparatams
atsižvelgiant į diagnozę.
Diagnozė
Penicilinas
(vj)
Eritromicinas
(nj)
Klindamicinas
(a)
TMP-
SMX
(nj) ŪVKTI (n = 231) 13,9% 16,9% 13,9% 28,6% Ausų uždegimas (n = 35) 14,3% 22,9% 17,1% 31,4% Bronchitas (n = 62) 12,9% 24,2% 16,1% 25,8% Plaučių uždegimas (n = 14) 50,0% 57,1% 57,1% 21,4%
Bendras nejautrumas
(n = 367)
15,8% 21,3% 16,9% 27,3%
Vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima atsparius ir mažai jautrius), a – atsparūs, TMP-
SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, ŪVKTI – ūminė viršutinių kvėpavimo takų infekcija
16,2%
19,9%
13,2%
30,9%
11,0%9,4%
12,5% 12,5%
21,9%
9,4%
16,7%20,5%
18,2%
25,8%
14,4%16,4%
29,9%
23,9% 25,4%
20,9%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Penicilinas Eritromicinas Klindamicinas TMP-SMX DAV
Antib
akte
rinia
ms p
repa
rata
ms
neja
utrū
s S.p
neum
onia
e
Tirti antibakteriniai preparatai
Pavasaris (n=136) Vasara (n=32) Ruduo (n=132) Žiema (n=67)
125
4.4.3. Antibakteriniams preparatams atsparių S.pneumoniae
serotipų pasiskirstymas
Dažniausi buvo šie antibakteriniams preparatams nejautrių pneumokokų
(n = 159) serotipai: 19F (20,8 proc., 33/159), 14 (15,7 proc., 25/159), 6B
(14,5 proc., 23/159), 15 (13,8 proc., 22/159) ir 23F (13,8 proc., 22/159).
Iš nejautrių penicilinui, eritromicinui, klindamicinui ir DAV
pneumokokų dominavo 14 serotipas, o iš nejautrių trimetoprimui-
sulfametoksazoliui – 19F serotipas (14 paveikslas).
14 paveikslas. Skirtingiems antibakteriniams preparatams nejautrių S.pneumoniae
padermių dažniausių serogrupių / serotipų pasiskirstymas.
TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas
penicilinui ir ≥ 2 ne β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms)
4.5. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos gydymas
Tirto ŪKTI epizodo metu antibakteriniai preparatai buvo skirti 40,1 proc.
(361/900) sirgusiųjų. Dažniau jie buvo skirti S.pneumoniae nešiotojams
(55,6 proc. 204/367 vs 29,5 proc. 157/533, ŠS (95 proc. PI) – 1,901 (1,540–
12%
6%3%
10%
7%
12%
14%18% 16%
11%
40%
28%
34%
9%
46%
12%10%
13%16% 15%
5% 5% 7%
1%4%
16% 15%
19%
23%
17%
3%
12%
3%
16%
0%0%
9%
3%
9%
0%0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
Penicilinas Eritromicinas Klindamicinas TMP-SMX DAV
Antib
akte
rinia
ms p
repa
rata
ms n
ejau
trūs
S.
pneu
mon
iae
sero
tipai
/ se
rogr
upės
Tirti antibakteriniai preparatai
6A 6B 14 15 19A 19F 23F Kiti
126
2,346), p = 0,000). Dažniausiai preparatai skirti sirgusiems ūminiu plaučių
uždegimu (95,8 proc., 23/24), ūminiu vidurinės ausies uždegimu (72,4 proc.,
55/76) ar ūminiu bronchitu (55,5 proc., 61/110), rečiau sirgusiems ŪVKTI
(32,9 proc., 173/592) (15 paveikslas).
15 paveikslas. Ūminės kvėpavimo takų infekcijos gydymas antibakteriniais
preparatais atsižvelgiant į diagnozę ir S.pneumoniae kolonizaciją nosiaryklėje.
Dažniausiai skirti penicilinų grupės preparatai (62,0 proc., 224/361),
rečiau – makrolidai (22,7 proc., 82/361) ir cefalosporinai (16,9 proc., 61/361)
(16 paveikslas). Keli antibakteriniai preparatai skirti 7,2 proc. (26/361) gydytų
tiriamųjų.
4.6. Teorinis pneumokokinės vakcinos efektyvumas
Šiuo metu rinkoje esančių KPV-10 ir KPV-13 teorinis efektyvumas būtų
atitinkamai 58,3 proc. (214/367) ir 72,8 proc. (267/367). Dauguma invazines
ligas linkusių sukelti pneumokokų serotipų / serogrupių buvo KPV-10 ir KPV-
13 sudėtyje, atitinkamai 74,0 proc. (54/73) ir 100 proc. (73/73). Anksčiau plačiai
naudotos KPV-7 teorinis efektyvumas būtų 58,0 proc. (213/367). PPV–23
teorinis efektyvumas siektų 63,5 proc. (233/367).
51,1%
82,9%
61,7%
92,9%
22,3%
63,4%
48,0%
100,0%
32,9%
72,4%
55,5%
95,8%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
ŪVKTI Ausų uždegimas Bronchitas Plaučių uždegimas
Skirt
as g
ydym
as a
ntib
akte
rinia
is pr
epar
atai
s
Diagnozė
S. pneumoniae išaugo S. pneumoniae neišaugo Visi ligos atvejai
127
16 paveikslas. Antibakteriniai preparatai, skirti ūminei kvėpavimo takų infekcijai
gydyti.
TMP-SMX – trimetoprimas-sulfametoksazolis
Didžiausias teorinis KPV-10 ir KPV-13 efektyvumas apskaičiuotas
Klaipėdoje (17 paveikslas), tačiau šiame mieste išaugintų ir serotipuotų
S.pneumoniae padermių kiekis buvo nedidelis (n = 24). Taikant univariacinę
Puasono regresinę analizę, gauta statistiškai reikšmingų skirtumų: KPV-10
teorinis efektyvumas būtų didesnis Klaipėdoje, palyginti su Vilniumi
(ŠS (95 proc. PI) – 1,450 (1,141–1,843), p = 0,002 ir Kaunu (ŠS (95 proc. PI) –
1,470 (1,063–2,034), p = 0,02), o KPV-13 teorinis efektyvumas statistiškai
patikimai didesnis būtų Klaipėdoje nei Vilniuje (ŠS (95 proc. PI) – 1,258
(1,055–1,500), p = 0,011).
Teorinis KPV-10 efektyvumas būtų didžiausias (62,4 proc. ir 68,4 proc.)
2 ir 3 metų vaikų. KPV-13 teorinis efektyvumas būtų daugiau nei 65 proc. bet
kuriais tirtų vaikų gyvenimo metais, o trečiaisiais metais jis siektų net 81,6 proc.
(18 paveikslas).
Amoksicilinas33%
Amoksicilinas su klavulano r.
12%Ampicilinas su sulbaktamu
3%
Fenoksimetilpenicilinas13%
Klaritromicinas16%
Azitromicinas5%
Eritromicinas1%
Cefadroksilis7%
Cefuroksimas9%
TMP-SMX1%
128
17 paveikslas. Teorinis rinkoje esančių konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų
efektyvumas tirtuose Lietuvos miestuose (n = 365).
KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina
Alytus neįtrauktas į šį palyginimą dėl nedidelio išaugintų ir serotipuotų pneumokokų kiekio (n = 2).
18 paveikslas. Teorinis rinkoje esančių konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų
efektyvumas pagal tiriamųjų amžių (n = 367).
KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina
54,6% 53,8%
79,2%
65,9%69,6% 69,2%
87,5%78,0%
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Vilnius (n=207) Kaunas (n=52) Klaipėda (n=24) Panevėžys (n=82)
Teor
inis
KPV
efek
tyvu
mas
Tirti Lietuvos miestai
KPV-10 KPV-13
50,0% 47,0%
62,4%68,4%
53,3%51,6%
65,4%72,7%
68,3%
81,6%
71,1% 67,7%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
<1 m. (n=26) 1 m. (n=66) 2 m. (n=101) 3 m. (n=98) 4 m. (n=45) 5 m. (n=31)
Teo
rini
s K
PV
efe
ktyv
umas
Tiriamųjų amžius
KPV-10 KPV-13
129
Mūsų tyrimo duomenimis, 67,9 proc. (108/159) ir 82,4 proc. (131/159)
antibakteriniams preparatams nejautrių S.pneumoniae serotipų buvo atitinkamai
KPV-10 ir KPV-13 sudėtyje. Detalesnių duomenų pateikiama 17 lentelėje.
17 lentelė. Teorinis rinkoje esančių konjuguotųjų pneumokokinių vakcinų
efektyvumas atsižvelgiant į S.pneumoniae padermių nejautrumą antibakteriniams
preparatams (n = 367).
Antibakteriniai preparatai KPV-10
n/N (proc.)
KPV-13
n/N (proc.)
Penicilinas (vj) 41/58 (70,7) 51/58 (87,9)
Eritromicinas (nj) 54/78 (69,2) 66/78 (84,6)
Klindamicinas (a) 46/62 (74,2) 52/62 (83,9)
TMP-SMX (nj) 69/100 (69,0) 80/100 (80,0)
DAV 34/46 (73,9) 39/46 (84,8)
KPV – konjuguotoji pneumokokinė vakcina, vj – vidutiniškai jautrūs, nj – nejautrūs (apima
atsparius ir vidutiniškai jautrius), a – atsparūs, TMP-SMX – trimetoprimas-
sulfametoksazolis, DAV – dauginis atsparumas vaistams (nejautrumas penicilinui ir ≥ 2 ne
β-laktaminių antimikrobinių vaistų klasėms)
130
5. REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrimo kokybė
Tyrimas, pirmą kartą atliktas penkiuose Lietuvos miestuose, leidžia
įvertinti S.pneumoniae nešiojimą ir serotipų pasiskirstymą skirtinguose šalies
regionuose. Per vienerius metus pasiekta tyrimo imtis yra pakankama, o gauti
duomenys reprezentatyvūs.
Tyrimo metu taikytas tiriamosios medžiagos paėmimo metodas (tepinėlis
iš nosiaryklės tamponėliu, pagamintu iš lankstaus aliuminio su galiuku iš
viskozės) atitinka PSO rekomendacijas [103]. Transportuoti naudota klinikinėje
praktikoje naudojama Amies transportinė terpė nėra prioritetinė pagal PSO
rekomendacijas. Pirmenybė teikiama pieno–triptono–gliukozės–glicerino terpei
[102, 103]. Tai vienas iš tyrimo trūkumų. Vis dėlto Hare K. M. ir kt. įrodė, kad
Amies transportinė terpė yra alternatyvi tiriamosios medžiagos transportavimo
terpė [110] ir ji yra plačiai naudojama Europoje (pvz., disertacijoje apžvelgtuose
straipsniuose 26,9 proc. Europos tyrėjų pasirinko Amies transportinę terpę).
S.pneumoniae identifikuota, naudojant įprastus standartinius PSO
rekomenduojamus laboratorinius metodus. Pagal laboratorijos galimybes
serotipavimui taikyta latekso agliutinacijos reakcija, kuri yra ne standartinis, bet
alternatyvus metodas, serotipuojant S.pneumoniae [102, 103]. Tai gali sumažinti
tyrimo vertę. Vis dėlto, atliekant tyrimą vienuolikoje Europos laboratorijų, rasta
didelė Kvelungo reakcijos (auksinio standarto) ir kitų serotipavimo metodų (iš
jų latekso agliutinacijos reakcijos, gelio difuzijos), atitiktis [113].
S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams tirtas pagal
standartinius metodus, rezultatai interpretuoti pagal Europos jautrumo
antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto (angl. European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) 2012 metų rekomendacijas
[315].
131
S.pneumoniae kolonizacijos ypatumai
Tyrimo metu nustatytas dažnas S.pneumoniae nešiojimas vaikų,
sergančių ŪKTI, nosiaryklėje (40,8 proc.) ir nevienodas geografinis
pasiskirstymas – Vilniuje buvo daugiau pneumokokų nešiotojų (47,4 proc.),
palyginti su kitais miestais (pvz., Kaune – 32,7 proc., Panevėžyje – 36,8 proc.).
Ankstesnių šalies tyrimų duomenys panašūs. Vilniuje S.pneumoniae
kolonizacijos dažnis sveikų, ikimokyklines ugdymo įstaigas lankančių vaikų
buvo nuo 55 proc. (2001 m.) iki 43 proc. (2006 m.) [24, 26, 27], o dažnai
kvėpavimo takų ligomis sergančių vaikų jis buvo mažesnis – 31 proc. (2007–
2008 m.) [24, 27]. Kaune 2004–2005 metais pneumokokų rasta 37,4 proc.
sveikų, globos įstaigose augančių vaikų iki 3 metų ir 29,2 proc. vaikų nuo 3 iki
7 metų nosiaryklėje [28].
Iki KPV įtraukimo į NIP S.pneumoniae nešiojimas skirtingose pasaulio
šalyse turėjo labai plačias ribas ir svyravo nuo 6,5 proc. Indijoje [139] iki
97 proc. Gambijoje [140]. Europoje šios ribos svyravo nuo 25,3 proc.
Rumunijoje [196] iki 78,4 proc. Norvegijoje [143]. Mūsų tyrimo duomenys yra
apie vidurį, palyginti su kitomis šalimis ir panašiausi į gautus Čekijoje
(38,1 proc.) [142], Vengrijoje (39,2 proc.) [16], Estijoje (44 proc.) [14] ir
Švedijoje (45 proc.) [211]. Svarbu paminėti, kad daugelyje šalių tirti sveiki
vaikai, o į mūsų tyrimą įtraukti ŪKTI sergantys vaikai.
S.pneumoniae kolonizacija toje pačioje šalyje taip pat gali skirtis
priklausomai nuo gyvenamosios vietovės [14, 140, 173, 179, 181, 194, 202].
Mūsų tyrimo duomenimis, daugiausia pneumokokų nešiotojų buvo Vilniuje.
Skirtumai įvairiuose miestuose taip pat aprašyti Estijoje, kur S.pneumoniae
kolonizacija buvo dažnesnė Tartu mieste [14], bei Graikijoje, ten pneumokokų
nešiotojų daugiausia buvo Heraklione (Kretoje) [202].
Jauniausias vaikas, nešiojantis S.pneumoniae nosiaryklėje, buvo
2 mėnesių amžiaus. Tyrimuose, kuriuose kūdikiai buvo stebimi nuo gimimo,
pirmoji S.pneumoniae kolonizacija taip pat aptikta vidutiniškai 2 mėnesių
amžiaus [161, 213]. Ankstyva S.pneumoniae kolonizacija dažnesnė
besivystančiose šalyse. Pavyzdžiui, Indijoje [214], Gambijoje [140] ir Kenijoje
132
[155] pneumokokų nešiojimas kūdikystėje siekia 70–98 proc. Mūsų duomenys
(28,0 proc. pneumokokų nešiotojų kūdikių) artimi Suomijai, kur 9–22 proc.
kūdikių nešiojo S.pneumoniae nosiaryklėje [215].
Jaunesnis amžius (ypač iki 3–4 metų) įvairiose šalyse susijęs su didesne
S.pneumoniae kolonizacijos rizika [14, 142, 143, 155, 184, 204, 210]. Taip pat
ir mūsų tyrime S.pneumoniae nešiojimas buvo dažniausias 2–3 metų vaikų
nosiaryklėje. Priešingų rezultatų gauta keliuose Graikijoje ir Rumunijoje
atliktuose tyrimuose, jų duomenimis, pneumokokų nešiojimas buvo dažnesnis
vyresnių nei 3 metų vaikų nosiaryklėje [196, 202]. Tikslesnį palyginimą su
kitomis šalimis apsunkina tyrėjų išskirtos skirtingos tiriamųjų amžiaus grupės.
Dauguma S.pneumoniae kolonizaciją tyrusių mokslininkų nerado
statistiškai reikšmingo skirtumo dėl lyties [140–143, 145, 151, 157, 169, 178,
180, 184, 186, 197, 202, 203]. Taip pat ir mūsų tyrimo bei ankstesnių šalies
tyrimų duomenimis [27, 28], lytis neturėjo įtakos S.pneumoniae kolonizacijai
nosiaryklėje.
Apžvelgę metų laikų įtaką pneumokokų nešiojimui įvairiose šalyse,
matome didelę rezultatų įvairovę. Mūsų tyrimo duomenimis, S.pneumoniae
nešiojimas nosiaryklėje buvo dažnesnis pavasarį ir rudenį. Tai būtų galima sieti
su dažnesnėmis virusinėmis infekcijomis pavasarį ir rudenį. Panašių rezultatų
gauta Lenkijoje, šioje šalyje S.pneumoniae nešiotojų buvo daugiau pavasarį,
palyginti su žiema [217]. Kenijoje, atvirkščiai, pneumokokų nešiojimas buvo
dažnesnis birželio-liepos mėnesiais (lietingojo sezono metu), palyginti su kovo
mėnesiu (sausuoju laikotarpiu) [155]. Nemažai tyrėjų, reikšmingos sezoniškumo
įtakos S.pneumoniae kolonizacijai nenustatė [30, 141, 164, 188, 218].
Ikimokyklinių ugdymo įstaigų lankymas daugelyje šalių yra
S.pneumoniae kolonizacijos rizikos veiksnys [141, 169, 178, 183, 188, 197,
211]. Taip pat ir mūsų tyrimo duomenimis, pneumokoką nosiaryklėje
nešiojančių vaikų daugiau buvo kolektyvą lankančiųjų grupėje nei
nelankančiųjų. Mūsų turimais duomenimis, ikimokyklinių ugdymo įstaigų
lankymo įtaka S.pneumoniae kolonizacijai mūsų šalyje iki šiol nebuvo tirta.
133
Augimas kartu su broliais / seserimis, kai kurių tyrėjų duomenimis,
didino S.pneumoniae kolonizacijos riziką [141, 151, 161, 173, 178, 192, 220].
Mūsų tyrime pneumokokų nešiotojų buvo daugiau vaikų, turinčių brolių / seserų
(iki 6 metų), tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Panašių rezultatų
gauta Norvegijoje, Graikijoje, Turkijoje ir Gambijoje, kur brolių / seserų
skaičius S.pneumoniae kolonizacijai neturėjo reikšmingos įtakos [140, 143, 180,
202]. Tyrimo metu nerinkome duomenų apie brolių / seserų skaičių, kolektyvo
lankymą. Tai apribojo galimybes detaliau įvertinti šį rizikos veiksnį.
Į tyrimą neįtraukėme vaikų, kurie antibakterinius preparatus vartojo
mėnesį iki tyrimo, nes antibakterinių preparatų vartojimas tyrimo metu ar
paskutinį mėnesį iki tyrimo sumažina pneumokokų nešiojimo tikimybę [141,
155, 183]. S.pneumoniae nešiotojų daugiau buvo antibakterinius preparatus 1–6
mėnesius iki tyrimo vartojusiųjų grupėje, tačiau skirtumas statistiškai
nereikšmingas. Panašių rezultatų gauta Graikijoje [202] ir Japonijoje [178].
Šiose šalyse atliktų tyrimų metu daugiau pneumokokų nešiotojų buvo
antibakterinius preparatus 3 mėnesius iki tyrimo vartojusių vaikų grupėje. Taip
pat Lenkijoje dažnesnis gydymas antibakteriniais preparatais sietas su dažnesniu
pneumokokų nešiojimu [197].
Tyrimo metu įvertinti svarbiausi S.pneumoniae kolonizacijos rizikos
veiksniai. Gauti rezultatai panašūs į publikuotus kitų šalių duomenis ir dar kartą
patvirtina geografinės vietovės, amžiaus, ikimokyklinio ugdymo lankomumo
svarbą pneumokokų kolonizacijai.
S.pneumoniae serotipų pasiskirstymas
Dažniausi S.pneumoniae serotipai / serogrupės (6A, 6B, 14, 15, 19F ir
23F) sudarė 72,5 proc. visų serotipų. Tie patys serotipai (6A, 6B, 19F, 23F)
dominavo ir ankstesniais metais atliktų tyrimų metu tiek Vilniuje [24, 26, 27],
tiek Kaune [28]. Kelioms pneumokokų serogrupėms būdingi didesni skirtumai.
Pavyzdžiui, S.pneumoniae 3 serogrupė Vilniuje buvo dažnesnė ankstesniais
metais: 1999 metais ji sudarė 13 proc., 2006 metais – 6,8 proc. [27], o mūsų
tyrimo duomenimis, – tik 2,4 proc.. Keturiolikta serogrupė anksčiau buvo kelis
134
kartus retesnė. Mūsų tyrimo duomenimis, ji sudarė 8,7 proc. Vilniuje ir 3,8 proc.
Kaune. Ankstesniais 2006 metais Vilniuje ji siekė tik 3,2 proc. [27], o Kaune
2004–2005 metais – visai nenustatyta [28]. S.pneumoniae 15 serogrupei būdinga
kintama dinamika: Vilniuje 1999 metais ji sudarė 9 proc., 2006 metais –
2,5 proc. [27], o mūsų tyrime – 10,1 proc. visų serotipų. Taigi, matome kai kurių
S.pneumoniae serogrupių kaitą, tačiau svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad skirtingų
tyrimų lyginamąją vertę riboja tiriamųjų grupių skirtumai.
Apžvelgus tyrimus, atliktus Europoje ir kitose pasaulio šalyse iki KPV
įtraukimo į NIP, galima teigti, kad S.pneumoniae nešiojančių ikimokyklinio
amžiaus vaikų nosiaryklėje vyravo tie patys serotipai / serogrupės (6A. 6B, 14,
19F, 23F), kaip ir mūsų tyrime, tik skirtingose šalyse skyrėsi jų išsidėstymas
pagal dažnį [11, 15, 16, 19, 143, 203, 211].
S.pneumoniae kolonizacijos įtaka ūminių kvėpavimo takų infekcijų eigai
Apžvelgę įvairių šalių tyrimus [156, 165, 186, 221], matome, kad
S.pneumoniae kolonizacija dažnesnė vaikų, sergančių KTI (ypač AKTI),
nosiaryklėje. Vis dėlto sunku interpretuoti priežastinį ryšį – ar KTI lemia
dažnesnę S.pneumoniae kolonizaciją, ar, atvirkščiai, – S.pneumoniae kolo-
nizacija lemia dažnesnį sirgimą KTI.
Mūsų tyrimas yra išskirtinis tuo, kad buvo tirta S.pneumoniae nešiojimo
įtaka ŪKTI eigai ir gauta reikšmingų rezultatų. S.pneumoniae nosiaryklėje
nešioję vaikai ilgiau sirgo ŪKTI. Panašūs rezultatai gauti Kristo A. ir kt. tyrėjų,
kurie vyresniems 6–13 metų vaikams endoskopu ėmė pasėlį iš vidurinės nosies
landos ir nustatė, kad patogeninių bakterijų (pneumokokų ir kt.) radimas buvo
susijęs su ilgesne ŪKTI eiga [316].
Ilgesnė ŪKTI trukmė susijusi su ilgesniu ikimokyklinės ugdymo įstaigos
nelankymo laikotarpiu. Vaikai, kurie nosiaryklėje nešiojo S.pneumoniae, 1,5
dienos ilgiau nelankė kolektyvo, nei tie, kurių nosiaryklėje pneumokokų
nebuvo. Ilgesnė ligos trukmė ir ilgesnis kolektyvo nelankymo laikas lemia
ilgesnę tėvų / globėjų nedarbingumo trukmę, o tai yra problema tiek tėvams /
globėjams, tiek visuomenei.
135
S.pneumoniae nešiotojams dažniau diagnozuotas ŪVAU, ūminis
bronchitas, plaučių uždegimas ir dažniau skirtas gydymas antibakteriniais
preparatais. Dažnesnės pneumokokų nešiotojų apatinių kvėpavimo takų
infekcijos aptiktos ir kitų tyrėjų [165, 221]. Tyrimo metu nesiekėme nustatyti
ŪKTI sukėlėjo ir netyrėme dėl kitų galimų patogenų, todėl įvertinti, ar tai tik
S.pneumoniae kolonizacija, ar jau pneumokokinė infekcija, negalime.
Apibendrinę rezultatus, galime teigti, kad S.pneumoniae nešiojimas
turėjo neigiamą įtaką ŪKTI eigai. Viena iš priežasčių galėtų būti tai, kad
S.pneumoniae yra ŪKTI priežastis arba komplikuojantis veiksnys dėl sąveikos
nosiaryklėje su kitais patogenais (virusais ar bakterijomis).
S.pneumoniae jautrumas antibakteriniams preparatams
S.pneumoniae jautrus penicilinui. Mūsų tyrimo duomenimis, nė vienas
tirtas pneumokokas nebuvo atsparus penicilinui, tačiau 15,8 proc. pneumokokų
buvo vidutiniškai jautrūs. Europoje taip pat daugelyje šalių iki KPV įtraukimo į
NIP nerasta penicilinui atsparių neinvazinių S.pneumoniae padermių [14, 142,
143, 195, 199, 203, 212]. Mažiausia (1,8 proc.) penicilinui nejautrių
pneumokokų rasta Norvegijoje, 2006 metais ištyrus 509 neinvazines
S.pneumoniae kultūras [143], daugiausia (83 proc.) – Rumunijoje, 2008–2009
metais ištyrus 205 neinvazines S.pneumoniae kultūras [19].
Vilniuje ankstesnių tyrimų metu ikimokyklinio amžiaus vaikų
nosiaryklėje aptikta mažiau penicilinui nejautrių pneumokokų: 1999 metais jų
buvo 6,3 proc., 2006 metais – 9,6 proc. [24]. Invazinių pneumokokų, gautų tiek
iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų, atsparumas penicilinui panašus, skirtingais metais
tai didėjantis, tai mažėjantis. Pavyzdžiui, 2006, 2012 ir 2014 metais buvo
atitinkamai 15,6 proc., 2,7 proc. ir 13,4 proc. vidutiniškai jautrių ir 0 proc.,
13,5 proc. ir 3,0 proc. atsparių pneumokokų. Tokie svyravimai galimi ir dėl
nedidelio Lietuvoje tiriamų invazinių S.pneumoniae padermių kiekio (nuo 32 iki
67 per metus) [317].
S.pneumoniae atsparumas eritromicinui didesnis. Mūsų tyrimo
duomenimis, 21,0 proc. pneumokokų buvo atsparūs eritromicinui, o 0,3 proc. –
136
vidutiniškai jautrūs. Panašūs rezultatai publikuoti Graikijoje. Skirtingų tyrimų
metu S.pneumoniae atsparumas eritromicinui buvo atitinkamai 18,6 proc. [199]
ir 20,2 proc. [204]. Lenkijoje ir Rusijoje atitinkamai 29,5 proc. [197] ir
16,7 proc. [210] neinvazinių pneumokokų buvo atsparūs eritromicinui.
Mažiausia eritromicinui atsparių neinvazinių pneumokokų (1,2 proc.) aptikta
Čekijoje [142], daugiausia (72,5 proc.) – Rumunijoje [196].
S.pneumoniae atsparumas eritromicinui didėja. Vilniuje 1999 metais
eritromicinui nejautrių neinvazinių pneumokokų buvo 4,7 proc., 2006 metais –
9,6 proc. metais [24]. Mūsų tyrimo metu nustatyta apie du kartus daugiau
(21,0 proc.) eritromicinui atsparių pneumokokų. Invazinių pneumokokų, gautų
tiek iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų, atsparumas eritromicinui taip pat didėjo: nuo
0 proc. 2006 metais iki 22,9 proc. 2012 metais [318].
S.pneumoniae atsparumas klindamicinui tirtas nedaugelyje Europos
šalių. Mūsų tyrimo metu rasta 16,9 proc. klindamicinui atsparių S.pneumoniae
padermių. Panašių rezultatų gauta Rusijoje (Sankt Peterburge), kur aptikta
19,3 proc. klindamicinui nejautrių pneumokokų [210]. Nedidelis atsparumas
klindamicinui aprašytas Čekijoje (0,6 proc.) [142] ir Norvegijoje (2,0 proc.)
[143]. Portugalijoje, atvirkščiai, rasta daug (49 proc.) klindamicinui atsparių
pneumokokų [201].
Ankstesnių tyrimų metu Vilniuje publikuotas gerokai mažesnis
(1,5 proc.) nosiaryklėje nešiojamų pneumokokų nejautrumas klindamicinui
[27]. Invazinių pneumokokų atsparumas klindamicinui buvo didesnis ir panašus
į tyrimo metu gautus rezultatus: 2014 metais jis siekė 19,7 proc., 2015 metais –
14,8 proc. [22]
Mūsų tyrimo metu didžiausias S.pneumoniae atsparumas rastas
trimetoprimui-sulfametoksazoliui: 21,0 proc. pneumokokų buvo atsparūs,
6,3 proc. – vidutiniškai jautrūs. Mažesnis neinvazinių pneumokokų atsparumas
trimetoprimui-sulfametoksazoliui publikuotas Skandinavijos šalyse (pvz.,
9,8 proc. nejautrių S.pneumoniae padermių Švedijoje [211], 4,6 proc. –
Norvegijoje [319]). Daug didesnis atsparumas nustatytas Lenkijoje (54,4 proc.
atsparių pneumokokų) [11, 197], Rusijoje (61,4 proc. nejautrių pneumokokų)
137
[210], Rumunijoje (66 proc. nejautrių pneumokokų) [19] ir Estijoje (67 proc.
atsparių pneumokokų) [14].
Lietuvoje ankstesnių tyrimų metu gautas didelis, dinamikoje mažėjantis
nosiaryklėje nešiojamų S.pneumoniae atsparumas trimetoprimui-
sulfametoksazoliui. 1999 metais rasta 60 proc. nejautrių pneumokokų, 2006
metais – 46 proc. [24]. Mūsų tyrimo metu gautas didelis atsparumas
trimetoprimui-sulfametoksazoliui, tačiau, įvertinę ankstesnių tyrimų rezultatus,
matome kur kas mažiau trimetoprimui-sulfametoksazoliui atsparių
pneumokokų.
Invazinių pneumokokų, gautų tiek iš vaikų, tiek iš suaugusiųjų,
nejautrumas trimetoprimui-sulfametoksazoliui panašus į tyrimo metu gautus
rezultatus – 2014 metais jis siekė 20,3 proc. (18,6 proc. buvo atsparūs, 1,7 proc.
– vidutiniškai jautrūs), o 2015 metais – 32 proc. (26 proc. buvo atsparūs, 6 proc.
– vidutiniškai jautrūs) [22].
Tirtų pneumokokų DAV siekė 12,5 proc. Mūsų gauti rezultatai yra apie
vidurį, palyginti su kitomis Europos šalimis. Dažnesnis S.pneumoniae DAV
publikuotas Graikijoje (25,0 proc.) [200], Lenkijoje (34,1 proc.) [197] ir
Rumunijoje (67 proc.) [19]. Mažiau DAV pneumokokų aptikta Olandijoje
(1,9 proc.) [195], Estijoje (4 proc.) [14] ir Norvegijoje (4,5 proc.) [319]. Pradėjus
skiepijimą KPV, aprašomas pneumokokų atsparumo mažėjimas penicilinams,
makrolidams ir kitiems antibakteriniams preparatams [319, 320].
Teorinis vakcinos efektyvumas
Tyrimo metu apskaičiuotas šiuo metu rinkoje esančių KPV-10 ir
KPV-13 teorinis efektyvumas, siekia atitinkamai 58,3 proc. ir 72,8 proc.
Anksčiau plačiai naudotos KPV-7 teorinis efektyvumas būtų 58,0 proc., o
PPV-23 teorinis efektyvumas siektų 63,5 proc. Ankstesnių tyrimų metu Vilniuje
apskačiuotas mažesnis visų vakcinų teorinis efektyvumas (KPV-7 – 46,1 proc.,
KPV-10 – 47,1 proc., KPV-13 – 63,2 proc., PPV-23 – 56,8 proc.), o Kaune,
atvirkščiai, – didesnis (KPV-7 – 59,3 proc., KPV-10 – 64,1 proc., KPV-13 –
74,1 proc., PPV-23 – 71,6 proc.) [28].
138
Palyginti su kitomis Europos šalimis, mūsų apskaičiuotas teorinis KPV
efektyvumas yra vienas iš didesnių. Iki KPV įtraukimo į NIP KPV-7 teorinis
efektyvumas svyravo nuo 33 proc. Danijoje [147] iki 76,5 proc. Prancūzijoje
[15]. Mažiausias KPV-10 efektyvumas publikuotas Turkijoje – 17,3 proc. [145],
o didžiausias Lenkijoje – 73,7 proc. [11]. Mažiausias KPV-13 teorinis
efektyvumas (57 proc.) publikuotas Danijoje [147], o didžiausias (80,1 proc.) –
Lenkijoje [11]. PPV–23 teorinis efektyvumas svyravo nuo 54 proc. Ganoje
[152] iki 92,3 proc. Burkina Fase [153] ar 92,4 proc. Lenkijoje [11].
Daugiau nei du trečdaliai (67,9 proc. ir 82,4 proc.) antibakteriniams
preparatams nejautrių S.pneumoniae serotipų buvo atitinkamai KPV-10 ir
KPV-13 sudėtyje. Apskaičiuotas teorinis KPV efektyvumas didesnis
antibakteriniams preparatams nejautrių pneumokokų, palyginti su bendru
teoriniu efektyvumu. Pradėjus visuotinį skiepijimą KPV, kitose šalyse sumažėjo
antibakteriniams preparatams atsparių pneumokokų, tačiau kartais aptinkama
kitų, labiau virulentiškų ir invazinių S.pneumoniae serotipų [16].
Apibendrinimas
S.pneumoniae kolonizacijos dažnis, serotipų pasiskirstymas ir jautrumas
antibakteriniams preparatams įvairiuose geografiniuose regionuose yra
skirtingas. Skirtumų pastebima ir tuose pačiuose regionuose atsižvelgiant į
tiriamąjį laikotarpį, tyrimo metodiką, tiriamųjų charakteristiką, skiepijimo
taktiką ar antibakterinių preparatų vartojimo politiką.
Gauti tyrimo rezultatai palyginti su kitų šalių tyrimais, atliktais prieš
visuotinio skiepijimo programos pradžią. Pasirinkto lyginimo pagrindinis
trūkumas – laiko skirtumas, nes dauguma tokių tyrimų kitose šalyse atlikta daug
anksčiau nei Lietuvoje. Pradėjus visuotinį skiepijimą KPV, daugelyje šalių
aprašyta didžiulių pokyčių. Kadangi neįmanoma suderinti šių (laiko ir
skiepijimo pradžios) kriterijų, duomenys palyginti su tais tyrimais, kurie yra
panašesni į mūsų tyrimą, t. y. tirti ikimokyklinio amžiaus vaikai prieš KPV
įtraukimą į NIP.
139
Gauti rezultatai papildė Rytų Europos duomenis apie S.pneumoniae
nešiojimą ir serotipų pasiskirstymą bei atsparumą antibakteriniams preparatams.
Didelės imties ir skirtingus šalies regionus apėmęs tyrimas galės tapti tvirtu
pagrindu tolesniems tyrimams, vertintantiems vakcinacijos įtaką S.pneumoniae
kolonizacijai, serotipų pasiskirstymui ir atsparumui antibakteriniams
preparatams mūsų šalyje.
140
6. IŠVADOS
1. S.pneumoniae kolonizacija buvo dažna (40,8 proc.) ikimokyklinio
amžiaus vaikų, sergančių ūminėmis kvėpavimo takų infekcijomis,
nosiaryklėje.
2. Lietuvoje ikimokyklinio amžiaus vaikų nosiaryklėje vyravo tie patys
S.pneumoniae serotipai (6A, 6B, 14, 15, 19F ir 23F), kurie dominavo
kitose Europos šalyse iki pneumokokinių vakcinų įtraukimo į nacionalinę
imunizacijos programą.
3. S.pneumoniae kolonizacija turėjo neigiamą įtaką ūminių kvėpavimo takų
infekcijų eigai:
- ilgesnė ligos trukmė,
- ilgesnis kolektyvo nelankymo laikas,
- dažnesnis ūminis vidurinės ausies uždegimas, bronchitas ir
plaučių uždegimas,
- dažnesnis gydymas antibakteriniais preparatais.
4. Dauguma S.pneumoniae buvo jautrūs dažnai vartojamiems
antibakteriniams preparatams (penicilinui, makrolidams).
5. Šiuo metu rinkoje esančios konjuguotosios pneumokokinės vakcinos
galėtų būti veiksmingos, skiepijant Lietuvos vaikus.
141
7. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
S.pneumoniae dažnai randama ikimokyklinio amžiaus vaikų, sergančių
ŪKTI, nosiaryklėje. Gydytojams, įtarus bakterinę viršutiniųar apatinių
kvėpavimo takų infekciją, svarbu nepamiršti pagalvoti ir apie galimą
pneumokokinę infekciją.
Empiriniam pneumokokinės infekcijos gydymui pirmojo pasirinkimo
antibakteriniai preparatai turėtų būti penicilinų grupės antibakteriniai preparatai,
tik esant alergijai penicilinui – makrolidų grupės antibakteriniai preparatai.
Pneumokokų atsparumas didėja, todėl labai svarbu vengti nereikalingo
antibakterinių preparatų vartojimo.
Svarbu informuoti gydytojus ir tėvus apie dažną S.pneumoniae nešiojimą
nosiaryklėje, vyraujančius serotipus ir teorinį vakcinų efektyvumą Lietuvoje,
todėl motyvuoti skiepyti vaikus konjuguotąja pneumokokine vakcina. Šiuo metu
tai yra veiksmingiausia profilaktikos priemonė.
Būtų vertinga sukurti ir nuolat atnaujinti Lietuvos ir Europos duomenų
bazę ne tik apie invazines S.pneumoniae ligas, kurios yra tik ledkalnio viršūnė,
bet ir pateikti duomenų apie kitas pneumokokų sukeltas ligas ir kolonizaciją,
nešiojamų S.pneumoniae serotipų pasiskirstymą ir atsparumą antibakteriniams
preparatams. Tada būtų galima efektyviau stebėti kitimų dainamiką bei gerinti
vakcinacijos ir antibakterinių preparatų vartojimo politiką.
142
8. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Bogaert D, De Groot R, Hermans PW. Streptococcus pneumoniae
colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis.
2004;4(3):144–154.
2. Henriques-Normark B, Tuomanen EI. The pneumococcus:
epidemiology, microbiology, and pathogenesis. Cold Spring Harb Perspect
Med. 2013;3(7).
3. World Health Organization. Pneumococcal conjugate vaccine for
childhood immunization – WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec.
2007;82(12):93–104.
4. Chao Y, Marks LR, Pettigrew MM, Hakansson AP. Streptococcus
pneumoniae biofilm formation and dispersion during colonization and disease.
Front Cell Infect Microbiol. 2014;4:194.
5. Rodgers GL, Arguedas A, Cohen R, Dagan R. Global serotype
distribution among Streptococcus pneumoniae isolates causing otitis media in
children: potential implications for pneumococcal conjugate vaccines. Vaccine.
2009;27(29):3802–3810.
6. Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, Mulholland K, Campbell H.
Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bulletin of the World
Health Organization. 2008;86(5):408–16.
7. Bamberger DM. Diagnosis, initial management, and prevention of
meningitis. Am Fam Physician. 2010;82(12):1491–1498.
8. Ryan KJ, Ray CG. Sherris Medical Microbiology. 6th ed. New York:
McGraw-Hill Education/Medical, 2014.
9. Song JH. Advances in pneumococcal antibiotic resistance. Expert Rev
Respir Med. 2013;7(5):491–498.
10. Simell B, Auranen K, Käyhty H, Goldblatt D, Dagan R, O’Brien KL. The
fundamental link between pneumococcal carriage and disease. Expert Review
of Vaccines. 2012;11(7):841–855.
11. Niedzielski A, Korona-Glowniak I, Malm A, Mielnik-Niedzielska G.
Distribution of vaccine serotypes among Streptococcus pneumoniae colonizing
143
the upper respiratory tract in healthy pre-school children in south-east Poland.
Otolaryngol Pol. 2012;66(6):403–406.
12. Geno KA, Gilbert GL, Song JY, Skovsted IC, Klugman KP, Jones C, et
al. Pneumococcal Capsules and Their Types: Past, Present, and Future. Clin
Microbiol Rev. 2015;28(3):871–899.
13. Sleeman KL, Griffiths D, Shackley F, Diggle L, Gupta S, Maiden MC, et
al. Capsular serotype-specific attack rates and duration of carriage of
Streptococcus pneumoniae in a population of children. J Infect Dis.
2006;194(5):682–688.
14. Tamm E, Naaber P, Maimets M, Oona M, Koljalg S, Lutsar I.
Antimicrobial susceptibility and serogroup/serotype distribution of
nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae in healthy Estonian
children in 1999–2003. Clin Microbiol Infect. 2007;13(8):824–826.
15. Dunais B, Bruno P, Carsenti-Dellamonica H, Touboul P, Dellamonica P,
Pradier C. Trends in nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae
among children attending daycare centers in southeastern France from 1999 to
2006. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(11):1033–1035.
16. Tothpal A, Kardos S, Hajdu E, Nagy K, Linden M, Dobay O. Nasal
carriage of Streptococcus pneumoniae among Hungarian children before the
wide use of the conjugate vaccine. Acta Microbiol Immunol Hung.
2012;59(1):107–118.
17. Petrosillo N, Pantosti A, Bordi E, Spano A, Del Grosso M, Tallarida B,
et al. Prevalence, determinants, and molecular epidemiology of Streptococcus
pneumoniae isolates colonizing the nasopharynx of healthy children in Rome.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21(3):181–188.
18. Bogaert D, Engelen MN, Timmers-Reker AJM, Elzenaar KP, Peerbooms
PGH, Coutinho RA, et al. Pneumococcal Carriage in Children in The
Netherlands: a Molecular Epidemiological Study. J Clin Microbiol.
2001;39(9):3316–3320.
19. Falup-Pecurariu O, Bleotu L, Zavarache C, Peled N, Anton O, Robu M,
et al. Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal colonization in children in
144
Brasov, Central Romania: high antibiotic resistance and coverage by conjugate
vaccines. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(1):76–78.
20. Bogaert D, van Belkum A, Sluijter M, Luijendijk A, de Groot R, Rumke
HC, et al. Colonisation by Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus
aureus in healthy children. Lancet. 2004;363(9424):1871–1872.
21. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).
Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe, 2012. Stockholm: ECDC;
2015. [Accessed 20 March 2017]. Available from: http://ecdc.europa.eu/en/
publications/Publications/Surveillance%20of%20IBD%20in%20Europe%2020
12.pdf
22. Nacionalinė visuomenės sveikatos priežiūros laboratorija. [Accessed 20
March 2017]. Available from: http://www.nvspl.lt/index.php?3316021827.
23. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).
Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual report of the
European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
Stockholm:ECDC; 2017. [Accessed 20 March 2017]. Available from:
http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-
europe -2015.pdf
24. Petraitienė S, Bernatonienė G, Murauskaitė G, Erlendsdottir H,
Bernatonienė J, Usonis V. S.pneumoniae nešiojimas 2–7 metų Vilniaus vaikų
nosiaryklėje. Vaikų pulmonologija ir alergologija. 2009;12(1):4119–4130.
25. Petraitienė S, Usonis V, Bernatonienė G, Murauskaitė G, Erlendsdottr H,
Bernatonienė J. Įvairių tipų streptokokų paplitimas vaikų, lankančių
ikimokyklinio ugdymo įstaigas, viršutiniuose kvėpavimo takuose. Medicinos
teorija ir praktika. 2008;14(1):87–92.
26. Mauricas M, Petraitienė S, Kvietkauskaitė R, Tamošiūnas V, Girkontaitė
I, Usonis V. Streptococcus pneumoniae carriage and salivary antibodies induced
by pneumococcus in Vilnius preschool children. Acta Medica Lithuanica.
2009;16(3–4):111–118.
145
27. Petraitienė S. Streptococcus pneumoniae padermės vaikų, lankančių
Vilniaus ikimokyklines ugdymo įstaigas, nosiaryklėje. Vilniaus universitetas,
daktaro disertacija, biomedicinos mokslai: medicina (06B), 2009.
28. Marengolcienė M. Streptococcus pneumoniae kolonizacijos ir
respiracinių infekcijų paplitimas bei jų profilaktika Kauno miesto vaikų ir
jaunimo globos įstaigose. Kauno medicinos universitetas, daktaro disertacija,
biomedicinos mokslai: medicina (06B), 2008.
29. Lee S, Kim JH, Kim SH, Park M, Bae S. Prevalent Multidrug-resistant
Nonvaccine Serotypes in Pneumococcal Carriage of Healthy Korean Children
Associated with the Low Coverage of the Seven-valent Pneumococcal
Conjugate Vaccine. Osong Public Health Res Perspect. 2013;4(6):316–322.
30. Bae S, Yu JY, Lee K, Lee S, Park B, Kang Y. Nasal colonization by four
potential respiratory bacteria in healthy children attending kindergarten or
elementary school in Seoul, Korea. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 5):678–685.
31. Levine S, Dejsirilert S, Sangsuk L, Chantra S, Feikin DR, Dowell SF, et
al. Serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in
Thailand 2002–2004. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(2):176–178.
32. Chen CJ, Huang YC, Su LH, Lin TY. Nasal carriage of Streptococcus
pneumoniae in healthy children and adults in northern Taiwan. Diagn Microbiol
Infect Dis. 2007;59(3):265–269.
33. Turner P, Turner C, Suy K, Soeng S, Ly S, Miliya T, et al. Pneumococcal
Infection among Children before Introduction of 13-Valent Pneumococcal
Conjugate Vaccine, Cambodia. Emerg Infect Dis. 2015;21(11):2080–2083.
34. Reis JN, Palma T, Ribeiro GS, Pinheiro RM, Ribeiro CT, Cordeiro SM,
et al. Transmission of Streptococcus pneumoniae in an urban slum community.
J Infect. 2008;57(3):204–213.
35. Hjaltested EK, Bernatoniene J, Erlendsdottir H, Kaltenis P, Bernatoniene
G, Gudnason T, et al. Resistance in respiratory tract pathogens and antimicrobial
use in Icelandic and Lithuanian children. Scand J Infect Dis. 2003;35(1):21–26.
146
36. Narkeviciute I, Bernatoniene J, Mikelionyte A, Bernatoniene G,
Baliukynaite V, Eidukevicius R. Aetiological diagnostics of acute bacterial
meningitis in children. Scand J Infect Dis. 2006;38(9):782–787.
37. Porat N, Soley C, Marengolciene MM, Greenberg D, Givon-Lavi N,
Trefler R, et al. An international serotype 3 clone causing pediatric noninvasive
infections in Israel, Costa Rica, and Lithuania. Pediatr Infect Dis J.
2008;27(8):709–712.
38. Lasinskaitė-Čerkašina A, Pavilonis, A., Vaičiuvėnas, V. Medicinos
mikrobiologija ir virusologijos pagrindai. Kaunas: Kauno medicinos
uviversiteto leidykla, 2003.
39. Patterson MJ. Medical Microbiology. 4th edition. Univ of Texas Medical
Branch, 1996.
40. Hardie MJ, Whiley, RA. Classification and overview of the genera
Streptococcus and Enterococcus. Journal of Applied Microbiology Symposium
Supplement 1997(83):1S–11S.
41. Long SS, Pickering, LK, Prober, CG. Principles and Practice of Pediatric
Infectious Diseases Expert. 4th edition. Elsevier, 2012.
42. Facklam R. What Happened to the Streptococci: Overview of Taxonomic
and Nomenclature Changes. Clinical Microbiology Reviews. 2002;15(4):613–
630.
43. Pavilonis A, Lasinskaitė-Čerkašina, A., Vaičiuvėnas, V., Akramas, L.
Medicinos mikrobiologijos pagrindai. Kaunas: Kauno medicinos uviversiteto
leidykla, 2000.
44. Lancefield RC. A Serological Differentiation of Human and Other
Groups of Hemolytic Streptococci. J Exp Med. 1933;57(4):571–595.
45. Nobbs AH, Lamont RJ, Jenkinson HF. Streptococcus adherence and
colonization. Microbiol Mol Biol Rev. 2009;73(3):407–450.
46. Sherman JM. The Streptococci. Bacteriol Rev. 1937;1(1):3–97.
47. Sternberg GM. A fatal form of septicaemia in the rabbit, produced by the
subcutaneous injection of human saliva. National Board of Health Bulletin
1881;2:781–783.
147
48. Pasteur L. Note sur la maladie nouvelle provoquee par la salive d’un
enfant mort de la rage. Bulletin de I’Academie de Medicine. 1881;10:94–103.
49. Watson DA, Musher, D.M., Jacobson, J.W., Verhoef, J. A Brief History
of the Pneumococcus in Biomedical Research: A Panoply of Scientific
Discovery. Clinical Infectious Diseases. 1993;17:913–924.
50. Fraenkel A. Weitere Beitrage zur Lehre von den Mikrococcen der
genuinen fibrinosen Pneumonie. Zeitschrift fur Klinische Medicin.
1886;11:437–458.
51. Winslow CE, Broadhurst J, Buchanan RE, Krumwiede C, Rogers LA,
Smith GH. The Families and Genera of the Bacteria: Final Report of the
Committee of the Society of American Bacteriologists on Characterization and
Classification of Bacterial Types. J Bacteriol. 1920;5(3):191–229.
52. Buchanan RE, Gibbons NE. Bergy’s manual of determinative
bacteriology. 8th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1974.
53. World Health Organization. Laboratory methods for the diagnosis of
meningitis caused by Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, and
Haemophilus influenzae. WHO Manual, 2nd edition. 2011. [Accessed 20 March
2017]. Available from: https://www.cdc.gov/meningitis/lab-manual/full-
manual.pdf
54. Nunes S, Sa-Leao R, de Lencastre H. Optochin resistance among
Streptococcus pneumoniae strains colonizing healthy children in Portugal. J Clin
Microbiol. 2008;46(1):321–324.
55. Aguiar SI, Frias MJ, Santos L, Melo-Cristino J, Ramirez M, Portuguese
Surveillance Group For Study Of Respiratory P. Emergence of optochin
resistance among Streptococcus pneumoniae in Portugal. Microb Drug Resist.
2006;12(4):239–245.
56. Kacou-N'douba A, Okpo SC, Ekaza E, Pakora A, Koffi S, Dosso M.
Emergence of optochin resistance among S. pneumoniae strains colonizing
healthy children in Abidjan. Indian J Med Microbiol. 2010;28(1):80–81.
148
57. Nagata M, Ueda O, Shobuike T, Muratani T, Aoki Y, Miyamoto H.
Emergence of Optochin Resistance among Streptococcus pneumoniae in Japan.
Open Journal of Medical Microbiology. 2012;02(01):8–15.
58. Cortes PR, Orio AG, Regueira M, Pinas GE, Echenique J.
Characterization of in vitro-generated and clinical optochin-resistant strains of
Streptococcus pneumoniae isolated from Argentina. J Clin Microbiol.
2008;46(6):1930–1934.
59. Dias CA, Agnes G, Frazzon AP, Kruger FD, d'Azevedo PA, Carvalho
Mda G, et al. Diversity of mutations in the atpC gene coding for the c Subunit
of F0F1 ATPase in clinical isolates of optochin-resistant Streptococcus
pneumoniae from Brazil. J Clin Microbiol. 2007;45(9):3065–3067.
60. Jauneikaite E, Tocheva AS, Jefferies JM, Gladstone RA, Faust SN,
Christodoulides M, et al. Current methods for capsular typing of Streptococcus
pneumoniae. J Microbiol Methods. 2015;113:41–49.
61. Calix JJ, Nahm MH. A new pneumococcal serotype, 11E, has a variably
inactivated wcjE gene. J Infect Dis. 2010;202(1):29–38.
62. Calix JJ, Porambo RJ, Brady AM, Larson TR, Yother J,
Abeygunwardana C, et al. Biochemical, genetic, and serological
characterization of two capsule subtypes among Streptococcus pneumoniae
Serotype 20 strains: discovery of a new pneumococcal serotype. J Biol Chem.
2012;287(33):27885–27894.
63. Oliver MB, van der Linden MP, Kuntzel SA, Saad JS, Nahm MH.
Discovery of Streptococcus pneumoniae serotype 6 variants with
glycosyltransferases synthesizing two differing repeating units. J Biol Chem.
2013;288(36):25976–25985.
64. Ko KS, Baek JY, Song JH. Capsular gene sequences and genotypes of
„serotype 6E“ Streptococcus pneumoniae isolates. J Clin Microbiol. 2013;
51(10):3395–3399.
65. Park IH, Geno KA, Yu J, Oliver MB, Kim KH, Nahm MH. Genetic,
biochemical, and serological characterization of a new pneumococcal serotype,
149
6H, and generation of a pneumococcal strain producing three different capsular
repeat units. Clin Vaccine Immunol. 2015;22(3):313–318.
66. Mook-Kanamori BB, Geldhoff M, van der Poll T, van de Beek D.
Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Clin Microbiol
Rev. 2011;24(3):557–591.
67. Davis KM, Akinbi HT, Standish AJ, Weiser JN. Resistance to mucosal
lysozyme compensates for the fitness deficit of peptidoglycan modifications by
Streptococcus pneumoniae. PLoS Pathog. 2008;4(12):e1000241.
68. Nelson AL, Roche AM, Gould JM, Chim K, Ratner AJ, Weiser JN.
Capsule enhances pneumococcal colonization by limiting mucus-mediated
clearance. Infect Immun. 2007;75(1):83–90.
69. Burnaugh AM, Frantz LJ, King SJ. Growth of Streptococcus pneumoniae
on human glycoconjugates is dependent upon the sequential activity of bacterial
exoglycosidases. J Bacteriol. 2008;190(1):221–230.
70. Jedrzejas MJ. Pneumococcal virulence factors: structure and function.
Microbiol Mol Biol Rev. 2001; 65(2):187–207.
71. Kurono Y, Shimamura K, Shigemi H, Mogi G. Inhibition of bacterial
adherence by nasopharyngeal secretions. Ann Otol Rhinol Laryngol.
1991;100(6):455–458.
72. Shaper M, Hollingshead SK, Benjamin WH, Briles DE. PspA protects
Streptococcus pneumoniae from killing by apolactoferrin, and antibody to PspA
enhances killing of pneumococci by apolactoferrin. Infect Immun. 2004;
72(9):5031–5040.
73. Hyams C, Camberlein E, Cohen JM, Bax K, Brown JS. The
Streptococcus pneumoniae capsule inhibits complement activity and neutrophil
phagocytosis by multiple mechanisms. Infect Immun. 2010;78(2):704–715.
74. Janoff EN, Fasching C, Orenstein JM, Rubins JB, Opstad NL, Dalmasso
AP. Killing of Streptococcus pneumoniae by capsular polysaccharide-specific
polymeric IgA, complement, and phagocytes. J Clin Invest. 1999;104(8):1139–
1147.
150
75. Kaetzel CS. Polymeric Ig receptor: defender of the fort or Trojan horse?
Curr Biol. 2001;11(1):R35–38.
76. Weiser JN, Bae D, Fasching C, Scamurra RW, Ratner AJ, Janoff EN.
Antibody-enhanced pneumococcal adherence requires IgA1 protease. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2003;100(7):4215–4220.
77. Quin LR, Moore QC, 3rd, McDaniel LS. Pneumolysin, PspA, and PspC
contribute to pneumococcal evasion of early innate immune responses during
bacteremia in mice. Infect Immun. 2007;75(4):2067–2070.
78. Ren B, McCrory MA, Pass C, Bullard DC, Ballantyne CM, Xu Y, et al.
The virulence function of Streptococcus pneumoniae surface protein A involves
inhibition of complement activation and impairment of complement receptor-
mediated protection. J Immunol. 2004;173(12):7506–7512.
79. Zhang Y, Masi AW, Barniak V, Mountzouros K, Hostetter MK, Green
BA. Recombinant PhpA protein, a unique histidine motif-containing protein
from Streptococcus pneumoniae, protects mice against intranasal pneumococcal
challenge. Infect Immun. 2001;69(6):3827–3836.
80. Dieudonne-Vatran A, Krentz S, Blom AM, Meri S, Henriques-Normark
B, Riesbeck K, et al. Clinical isolates of Streptococcus pneumoniae bind the
complement inhibitor C4b-binding protein in a PspC allele-dependent fashion.
J Immunol. 2009;182(12):7865–7877.
81. Dave S, Brooks-Walter A, Pangburn MK, McDaniel LS. PspC, a
pneumococcal surface protein, binds human factor H. Infect Immun.
2001;69(5):3435–3437.
82. Kerr AR, Paterson GK, McCluskey J, Iannelli F, Oggioni MR, Pozzi G,
et al. The contribution of PspC to pneumococcal virulence varies between strains
and is accomplished by both complement evasion and complement-independent
mechanisms. Infect Immun. 2006;74(9):5319–5324.
83. Cundell DR, Weiser JN, Shen J, Young A, Tuomanen EI. Relationship
between colonial morphology and adherence of Streptococcus pneumoniae.
Infect Immun. 1995;63(3):757–761.
151
84. Weiser JN, Austrian R, Sreenivasan PK, Masure HR. Phase variation in
pneumococcal opacity: relationship between colonial morphology and
nasopharyngeal colonization. Infect Immun. 1994;62(6):2582–2589.
85. Swiatlo E, Champlin FR, Holman SC, Wilson WW, Watt JM.
Contribution of choline-binding proteins to cell surface properties of
Streptococcus pneumoniae. Infect Immun. 2002;70(1):412–415.
86. Cundell DR, Gerard NP, Gerard C, Idanpaan-Heikkila I, Tuomanen EI.
Streptococcus pneumoniae anchor to activated human cells by the receptor for
platelet-activating factor. Nature. 1995;377(6548):435–438.
87. Bagnoli F, Moschioni M, Donati C, Dimitrovska V, Ferlenghi I, Facciotti
C, et al. A second pilus type in Streptococcus pneumoniae is prevalent in
emerging serotypes and mediates adhesion to host cells. J Bacteriol.
2008;190(15):5480–5492.
88. Tonnaer EL, Graamans K, Sanders EA, Curfs JH. Advances in
understanding the pathogenesis of pneumococcal otitis media. Pediatr Infect Dis
J. 2006;25(6):546–552.
89. Vives M, Garcia ME, Saenz P, Mora MA, Mata L, Sabharwal H, et al.
Nasopharyngeal colonization in Costa Rican children during the first year of life.
Pediatr Infect Dis J. 1997;16(9):852–858.
90. McCullers JA. Insights into the interaction between influenza virus and
pneumococcus. Clin Microbiol Rev. 2006;19(3):571–582.
91. Avadhanula V, Rodriguez CA, Devincenzo JP, Wang Y, Webby RJ, Ulett
GC, et al. Respiratory viruses augment the adhesion of bacterial pathogens to
respiratory epithelium in a viral species- and cell type-dependent manner. J
Virol. 2006;80(4):1629–1636.
92. Regev-Yochay G, Dagan R, Raz M, Carmeli Y, Shainberg B, Derazne E,
et al. Association between carriage of Streptococcus pneumoniae and
Staphylococcus aureus in Children. JAMA. 2004;292(6):716–720.
93. Regev-Yochay G, Trzcinski K, Thompson CM, Malley R, Lipsitch M.
Interference between Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus: In
152
vitro hydrogen peroxide-mediated killing by Streptococcus pneumoniae. J
Bacteriol. 2006;188(13):4996–5001.
94. Margolis E. Hydrogen peroxide-mediated interference competition by
Streptococcus pneumoniae has no significant effect on Staphylococcus aureus
nasal colonization of neonatal rats. J Bacteriol. 2009;191(2):571–575.
95. Regev-Yochay G, Lipsitch M, Basset A, Rubinstein E, Dagan R, Raz M,
et al. The pneumococcal pilus predicts the absence of Staphylococcus aureus co-
colonization in pneumococcal carriers. Clin Infect Dis. 2009;48(6):760–763.
96. Lysenko ES, Ratner AJ, Nelson AL, Weiser JN. The role of innate
immune responses in the outcome of interspecies competition for colonization
of mucosal surfaces. PLoS Pathog. 2005;1(1):e1.
97. Lux T, Nuhn M, Hakenbeck R, Reichmann P. Diversity of bacteriocins
and activity spectrum in Streptococcus pneumoniae. J Bacteriol.
2007;189(21):7741–7751.
98. Dawid S, Roche AM, Weiser JN. The blp bacteriocins of Streptococcus
pneumoniae mediate intraspecies competition both in vitro and in vivo. Infect
Immun. 2007;75(1):443–451.
99. Marks LR, Parameswaran GI, Hakansson AP. Pneumococcal interactions
with epithelial cells are crucial for optimal biofilm formation and colonization
in vitro and in vivo. Infect Immun. 2012;80(8):2744–2760.
100. Blanchette-Cain K, Hinojosa CA, Akula Suresh Babu R, Lizcano A,
Gonzalez-Juarbe N, Munoz-Almagro C, et al. Streptococcus pneumoniae
biofilm formation is strain dependent, multifactorial, and associated with
reduced invasiveness and immunoreactivity during colonization. MBio.
2013;4(5):e00745-13.
101. Sanchez CJ, Shivshankar P, Stol K, Trakhtenbroit S, Sullam PM, Sauer
K, et al. The pneumococcal serine-rich repeat protein is an intra-species bacterial
adhesin that promotes bacterial aggregation in vivo and in biofilms. PLoS
Pathog. 2010;6(8):e1001044.
102. O'Brien KL, Nohynek H, World Health Organization Pneumococcal
Vaccine Trials Carriage Working G. Report from a WHO Working Group:
153
standard method for detecting upper respiratory carriage of Streptococcus
pneumoniae. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(2):e1-11.
103. Satzke C, Turner P, Virolainen-Julkunen A, Adrian PV, Antonio M, Hare
KM, et al. Standard method for detecting upper respiratory carriage of
Streptococcus pneumoniae: updated recommendations from the World Health
Organization Pneumococcal Carriage Working Group. Vaccine.
2013;32(1):165–179.
104. Hendley JO, Sande MA, Stewart PM, Gwaltney JM, Jr. Spread of
Streptococcus pneumoniae in families. I. Carriage rates and distribution of types.
J Infect Dis. 1975;132(1):55–61.
105. Greenberg D, Broides A, Blancovich I, Peled N, Givon-Lavi N, Dagan
R. Relative importance of nasopharyngeal versus oropharyngeal sampling for
isolation of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae from
healthy and sick individuals varies with age. J Clin Microbiol.
2004;42(10):4604–4609.
106. Rapola S, Salo E, Kiiski P, Leinonen M, Takala AK. Comparison of four
different sampling methods for detecting pharyngeal carriage of Streptococcus
pneumoniae and Haemophilus influenzae in children. J Clin Microbiol.
1997;35(5):1077–1079.
107. van den Bergh MR, Bogaert D, Dun L, Vons J, Chu ML, Trzcinski K, et
al. Alternative sampling methods for detecting bacterial pathogens in children
with upper respiratory tract infections. J Clin Microbiol. 2012;50(12):4134–
4137.
108. Carville KS, Bowman JM, Lehmann D, Riley TV. Comparison between
nasal swabs and nasopharyngeal aspirates for, and effect of time in transit on,
isolation of Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae, and Moraxella catarrhalis. J Clin Microbiol. 2007;45(1):244–245.
109. Abdullahi O, Wanjiru E, Musyimi R, Glass N, Scott JA. Validation of
nasopharyngeal sampling and culture techniques for detection of Streptococcus
pneumoniae in children in Kenya. J Clin Microbiol. 2007;45(10):3408–3410.
154
110. Hare KM, Stubbs E, Beissbarth J, Morris PS, Leach AJ. Swab transport
in Amies gel followed by frozen storage in skim milk tryptone glucose glycerol
broth (STGGB) for studies of respiratory bacterial pathogens. J Microbiol
Methods. 2010;81(3):253–255.
111. Deltalab. Amies transport media. [Accessed 20 March 2017]. Available
from: http://catrosa.com/upfiles/chapter6.pdf
112. Sorensen UB. Typing of pneumococci by using 12 pooled antisera. J Clin
Microbiol. 1993;31(8):2097–2100.
113. Konradsen HB. Pneumococcus Reference laboratories in Europe.
Validation of serotyping of Streptococcus pneumoniae in Europe. Vaccine.
2005;23(11):1368–1373.
114. Porter BD, Ortika BD, Satzke C. Capsular Serotyping of Streptococcus
pneumoniae by latex agglutination. J Vis Exp. 2014(91):51747.
115. Molina-Bolívar JA, Galisteo-González F. Latex Immunoagglutination
Assays. Journal of Macromolecular Science, Part C: Polymer Reviews.
2005;45(1):59–98.
116. Slotved HC, Kaltoft M, Skovsted IC, Kerrn MB, Espersen F. Simple,
rapid latex agglutination test for serotyping of pneumococci (Pneumotest-
Latex). J Clin Microbiol. 2004;42(6):2518–2522.
117. Bronsdon MA, O'Brien KL, Facklam RR, Whitney CG, Schwartz B,
Carlone GM. Immunoblot method to detect Streptococcus pneumoniae and
identify multiple serotypes from nasopharyngeal secretions. J Clin Microbiol.
2004;42(4):1596–1600.
118. Fenoll A, Jado I, Vicioso D, Casal J. Dot blot assay for the serotyping of
pneumococci. J Clin Microbiol. 1997;35(3):764–766.
119. Bogaert D, Veenhoven RH, Sluijter M, Sanders EA, de Groot R, Hermans
PW. Colony blot assay: a useful method to detect multiple pneumococcal
serotypes within clinical specimens. FEMS Immunol Med Microbiol.
2004;41(3):259–264.
155
120. Schaffner A, Michel-Harder C, Yeginsoy S. Detection of capsular
polysaccharide in serum for the diagnosis of pneumococcal pneumonia: clinical
and experimental evaluation. J Infect Dis. 1991;163(5):1094–1102.
121. Lankinen KS, Rintamaki S, Syrjanen R, Kilpi T, Ruutu P, Leinonen M.
Type-specific enzyme immunoassay for detection of pneumococcal capsular
polysaccharide antigens in nasopharyngeal specimens. J Microbiol Methods.
200456(2):193–199.
122. Park MK, Briles DE, Nahm MH. A latex bead-based flow cytometric
immunoassay capable of simultaneous typing of multiple pneumococcal
serotypes (Multibead assay). Clin Diagn Lab Immunol. 2000;7(3):486–489.
123. Yu J, Carvalho Mda G, Beall B, Nahm MH. A rapid pneumococcal
serotyping system based on monoclonal antibodies and PCR. J Med Microbiol.
2008;57(Pt 2):171–178.
124. Bentley SD, Aanensen DM, Mavroidi A, Saunders D, Rabbinowitsch E,
Collins M, et al. Genetic analysis of the capsular biosynthetic locus from all 90
pneumococcal serotypes. PLoS Genet. 2006;2(3):e31.
125. Tomita Y, Okamoto A, Yamada K, Yagi T, Hasegawa Y, Ohta M. A new
microarray system to detect Streptococcus pneumoniae serotypes. J Biomed
Biotechnol. 2011;2011:352736.
126. Wang Q, Wang M, Kong F, Gilbert GL, Cao B, Wang L, et al.
Development of a DNA microarray to identify the Streptococcus pneumoniae
serotypes contained in the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine and
closely related serotypes. J Microbiol Methods. 2007;68(1):128–136.
127. Pimenta FC, Roundtree A, Soysal A, Bakir M, du Plessis M, Wolter N,
et al. Sequential triplex real-time PCR assay for detecting 21 pneumococcal
capsular serotypes that account for a high global disease burden. J Clin
Microbiol. 2013;51(2):647–652.
128. Marchese A, Esposito S, Coppo E, Rossi GA, Tozzi A, Romano M, et al.
Detection of Streptococcus pneumoniae and identification of pneumococcal
serotypes by real-time polymerase chain reaction using blood samples from
156
Italian children </= 5 years of age with community-acquired pneumonia. Microb
Drug Resist. 2011;17(3):419–424.
129. Jourdain S, Dreze PA, Vandeven J, Verhaegen J, Van Melderen L,
Smeesters PR. Sequential multiplex PCR assay for determining capsular
serotypes of colonizing S. pneumoniae. BMC Infect Dis. 2011;11:100.
130. Leung MH, Bryson K, Freystatter K, Pichon B, Edwards G,
Charalambous BM, et al. Sequetyping: serotyping Streptococcus pneumoniae
by a single PCR sequencing strategy. J Clin Microbiol. 2012;50(7):2419–2427.
131. Burckhardt I, Roemer J, Burckhardt F, Zimmermann S. Serotyping of
pneumococci: evaluation of the genetic approach and performance with clinical
samples. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;80(4):274–277.
132. Moreno J, Hernandez E, Sanabria O, Castaneda E. Detection and
serotyping of Streptococcus pneumoniae from nasopharyngeal samples by PCR-
based multiplex assay. J Clin Microbiol. 2005;43(12):6152–6154.
133. Massire C, Gertz RE, Jr., Svoboda P, Levert K, Reed MS, Pohl J, et al.
Concurrent serotyping and genotyping of pneumococci by use of PCR and
electrospray ionization mass spectrometry. J Clin Microbiol. 2012;50(6):2018–
2025.
134. Kong F, Brown M, Sabananthan A, Zeng X, Gilbert GL. Multiplex PCR-
based reverse line blot hybridization assay to identify 23 Streptococcus
pneumoniae polysaccharide vaccine serotypes. J Clin Microbiol.
2006;44(5):1887–1891.
135. Selva L, del Amo E, Brotons P, Munoz-Almagro C. Rapid and easy
identification of capsular serotypes of Streptococcus pneumoniae by use of
fragment analysis by automated fluorescence-based capillary electrophoresis. J
Clin Microbiol. 2012;50(11):3451–3457.
136. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. EUCAST
guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of
clinical and/or epidemiological importance. 2013. [Accessed 20 March 2017].
Available from: http://www.amcli.it/wp-content/uploads/2015/10/EUCAST_
detection_ resistance_mechanisms_V1.pdf
157
137. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST). Streptococcus pneumoniae. Calibration of zone diameter
breakpoints to MIC values. 2016. [Accessed 20 March 2017]. Available from:
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Disk_criteria
/Validation_2016/12_S._pneumoniae_v_2.3_January_2016.pdf
138. Richter SS, Heilmann KP, Dohrn CL, Riahi F, Beekmann SE, Doern GV.
Changing epidemiology of antimicrobial-resistant Streptococcus pneumoniae in
the United States, 2004-2005. Clin Infect Dis. 2009;48(3):e23-33.
139. Wattal C, Oberoi JK, Pruthi PK, Gupta S. Nasopharyngeal carriage of
Streptococcus pneumoniae. Indian J Pediatr. 2007;74(10):905–907.
140. Hill PC, Akisanya A, Sankareh K, Cheung YB, Saaka M, Lahai G, et al.
Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Gambian villagers.
Clin Infect Dis. 2006;43(6):673–679.
141. Rivera-Olivero IA, del Nogal B, Sisco MC, Bogaert D, Hermans PW, de
Waard JH. Carriage and invasive isolates of Streptococcus pneumoniae in
Caracas, Venezuela: the relative invasiveness of serotypes and vaccine
coverage. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011;30(12):1489–1495.
142. Zemlickova H, Urbaskova P, Adamkova V, Motlova J, Lebedova V,
Prochazka B. Characteristics of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis and Staphylococcus aureus isolated from the
nasopharynx of healthy children attending day-care centres in the Czech
Republic. Epidemiol Infect. 2006;134(6):1179–1187.
143. Vestrheim DF, Hoiby EA, Aaberge IS, Caugant DA. Phenotypic and
genotypic characterization of Streptococcus pneumoniae strains colonizing
children attending day-care centers in Norway. J Clin Microbiol.
2008;46(8):2508–2518.
144. Kamng'ona AW, Hinds J, Bar-Zeev N, Gould KA, Chaguza C, Msefula
C, et al. High multiple carriage and emergence of Streptococcus pneumoniae
vaccine serotype variants in Malawian children. BMC Infect Dis. 2015;15:234.
158
145. Ozdemir B, Beyazova U, Camurdan AD, Sultan N, Ozkan S, Sahin F.
Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy Turkish
infants. J Infect. 2008;56(5):332–339.
146. Ercan TE, Severge B, Topkaya A, Ercan RG, Altinkaya N. Effect of the
pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal carriage in Turkish children.
Pediatr Int. 2011;53(2):224–230.
147. Harboe ZB, Slotved HC, Konradsen HB, Kaltoft MS. A Pneumococcal
Carriage Study in Danish Pre-school Children before the Introduction of
Pneumococcal Conjugate Vaccination. Open Microbiol J. 2012;6:40–44.
148. Ba F, Seck A, Ba M, Thiongane A, Cisse MF, Seck K, et al. Identifying
an appropriate PCV for use in Senegal, recent insights concerning Streptococcus
pneumoniae NP carriage and IPD in Dakar. BMC Infect Dis. 2014;14:627.
149. Parra EL, De La Hoz F, Diaz PL, Sanabria O, Realpe ME, Moreno J.
Changes in Streptococcus pneumoniae serotype distribution in invasive disease
and nasopharyngeal carriage after the heptavalent pneumococcal conjugate
vaccine introduction in Bogota, Colombia. Vaccine. 2013;31(37):4033–4038.
150. Franco CM, Andrade AL, Andrade JG, Almeida e Silva S, Oliveira CR,
Pimenta FC, et al. Survey of nonsusceptible nasopharyngeal Streptococcus
pneumoniae isolates in children attending day-care centers in Brazil. Pediatr
Infect Dis J. 2010;29(1):77–79.
151. Bouskraoui M, Soraa N, Zahlane K, Arsalane L, Doit C, Mariani P, et al.
[Study of nasopharyngeal colonization by Streptococcus pneumoniae and its
antibiotics resistance in healthy children less than 2 years of age in the
Marrakech region (Morocco)]. Arch Pediatr. 2011;18(12):1265–1270.
152. Dayie NT, Arhin RE, Newman MJ, Dalsgaard A, Bisgaard M, Frimodt-
Moller N, et al. Penicillin resistance and serotype distribution of Streptococcus
pneumoniae in Ghanaian children less than six years of age. BMC Infect Dis.
2013;13:490.
153. Bere LC, Simpore J, Karou SD, Zeba B, Bere AP, Bannerman E, et al.
Antimicrobial resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae
159
strains causing childhood infection in Burkina Faso. Pak J Biol Sci.
2009;12(18):1282–1286.
154. El-Nawawy AA, Hafez SF, Meheissen MA, Shahtout NM, Mohammed
EE. Nasopharyngeal Carriage, Capsular and Molecular Serotyping and
Antimicrobial Susceptibility of Streptococcus pneumoniae among
Asymptomatic Healthy Children in Egypt. J Trop Pediatr. 2015;61(6):455–463.
155. Abdullahi O, Nyiro J, Lewa P, Slack M, Scott JA. The descriptive
epidemiology of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae
nasopharyngeal carriage in children and adults in Kilifi district, Kenya. Pediatr
Infect Dis J. 2008;27(1):59–64.
156. Valles X, Flannery B, Roca A, Mandomando I, Sigauque B, Sanz S, et
al. Serotype distribution and antibiotic susceptibility of invasive and
nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae among children in rural
Mozambique. Trop Med Int Health. 2006;11(3):358–366.
157. Nyandiko WM, Greenberg D, Shany E, Yiannoutsos CT, Musick B,
Mwangi AW. Nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae among under-five
year old children at the Moi Teaching and Referral Hospital, Eldoret, Kenya.
East Afr Med J. 2007;84(4):156–162.
158. Hammitt LL, Akech DO, Morpeth SC, Karani A, Kihuha N, Nyongesa S,
et al. Population effect of 10-valent pneumococcal conjugate vaccine on
nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and non-typeable
Haemophilus influenzae in Kilifi, Kenya: findings from cross-sectional carriage
studies. Lancet Glob Health. 2014;2(7):e397–405.
159. Moyo SJ, Steinbakk M, Aboud S, Mkopi N, Kasubi M, Blomberg B, et
al. Penicillin resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae
in nasopharyngeal carrier children under 5 years of age in Dar es Salaam,
Tanzania. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 7):952–959.
160. Bottomley C, Bojang A, Smith PG, Darboe O, Antonio M, Foster-Nyarko
E, et al. The impact of childhood vaccines on bacterial carriage in the
nasopharynx: a longitudinal study. Emerg Themes Epidemiol. 2015;12(1):1.
160
161. Turner P, Turner C, Jankhot A, Helen N, Lee SJ, Day NP, et al. A
longitudinal study of Streptococcus pneumoniae carriage in a cohort of infants
and their mothers on the Thailand-Myanmar border. PLoS One.
2012;7(5):e38271.
162. Yatim MM, Masri SN, Desa MN, Taib NM, Nordin SA, Jamal F.
Determination of phenotypes and pneumococcal surface protein A family types
of Streptococcus pneumoniae from Malaysian healthy children. J Microbiol
Immunol Infect. 2013;46(3):180–186.
163. Kim KH, Hong JY, Lee H, Kwak GY, Nam CH, Lee SY, et al.
Nasopharyngeal pneumococcal carriage of children attending day care centers
in Korea: comparison between children immunized with 7-valent pneumococcal
conjugate vaccine and non-immunized. J Korean Med Sci. 2011;26(2):184–190.
164. Hashida K, Shiomori T, Hohchi N, Ohkubo J, Ohbuchi T, Mori T, et al.
Nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae carriage in Japanese children
attending day-care centers. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(5):664–669.
165. Coles CL, Sherchand JB, Khatry SK, Katz J, Leclerq SC, Mullany LC, et
al. Nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae among young children in rural
Nepal. Trop Med Int Health. 2009;14(9):1025–1033.
166. Yao K, Shen X, Yul S, Lu Q, Deng L, Ye Q, et al. Antimicrobial
resistance and serotypes of nasopharyngeal strains of Streptococcus pneumoniae
in Chinese children with acute respiratory infections. J Int Med Res.
2007;35(2):253–267.
167. Yu S, Yao K, Shen X, Zhang W, Liu X, Yang Y. Serogroup distribution
and antimicrobial resistance of nasopharyngeal isolates of Streptococcus
pneumoniae among Beijing children with upper respiratory infections (2000-
2005). Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(8):649–655.
168. Kholodok GN, Alekseeva IN, Morozova NV, Bloshchinskaia NP,
Morozova OI, Ostrovskaia OV, et al. [Etiology of pulmonary diseases in
children in Khabarovsk Region]. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol.
2006(7):17–22.
161
169. Regev-Yochay G, Abullaish I, Malley R, Shainberg B, Varon M,
Roytman Y, et al. Streptococcus pneumoniae carriage in the Gaza strip. PLoS
One. 2012;7(4):e35061.
170. Russell FM, Carapetis JR, Ketaiwai S, Kunabuli V, Taoi M, Biribo S, et
al. Pneumococcal nasopharyngeal carriage and patterns of penicillin resistance
in young children in Fiji. Ann Trop Paediatr. 2006;26(3):187–197.
171. Dhakal R, Sujatha S, Parija SC, Bhat BV. Asymptomatic colonization of
upper respiratory tract by potential bacterial pathogens. Indian J Pediatr. 2010;
77(7):775–778.
172. Kumar KL, Ashok V, Ganaie F, Ramesh AC. Nasopharyngeal carriage,
antibiogram & serotype distribution of Streptococcus pneumoniae among
healthy under five children. Indian J Med Res. 2014;140(2):216–220.
173. Farida H, Severin JA, Gasem MH, Keuter M, Wahyono H, van den Broek
P, et al. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumonia in pneumonia-
prone age groups in Semarang, Java Island, Indonesia. PLoS One.
2014;9(1):e87431.
174. Mousavi SF, Nobari S, Rahmati Ghezelgeh F, Lyriai H, Jalali P,
Shahcheraghi F, et al. Serotyping of Streptococcus pneumoniae isolated from
Tehran by Multiplex PCR: Are serotypes of clinical and carrier isolates
identical? Iran J Microbiol. 2013;5(3):220–226.
175. Greenberg D, Givon-Lavi N, Sharf AZ, Vardy D, Dagan R. The
association between antibiotic use in the community and nasopharyngeal
carriage of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae in Bedouin children.
Pediatr Infect Dis J. 2008;27(9):776–782.
176. Shouval DS, Greenberg D, Givon-Lavi N, Porat N, Dagan R. Serotype
coverage of invasive and mucosal pneumococcal disease in Israeli children
younger than 3 years by various pneumococcal conjugate vaccines. Pediatr
Infect Dis J. 2009;28(4):277–282.
177. Kawaguchiya M, Urushibara N, Ghosh S, Kuwahara O, Morimoto S, Ito
M, et al. Serotype distribution and susceptibility to penicillin and erythromycin
among noninvasive or colonization isolates of Streptococcus pneumoniae in
162
northern Japan: a cross-sectional study in the pre-PCV7 routine immunization
period. Microb Drug Resist. 2014;20(5):456–465.
178. Ueno M, Ishii Y, Tateda K, Anahara Y, Ebata A, Iida M, et al. Prevalence
and risk factors of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in
healthy children in Japan. Jpn J Infect Dis. 2013;66(1):22–25.
179. Hanieh S, Hamaluba M, Kelly DF, Metz JA, Wyres KL, Fisher R, et al.
Streptococcus pneumoniae carriage prevalence in Nepal: evaluation of a method
for delayed transport of samples from remote regions and implications for
vaccine implementation. PLoS One. 2014;9(6):e98739.
180. Uzuner A, Ilki A, Akman M, Gundogdu E, Erbolukbas R, Kokacya O, et
al. Nasopharyngeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in
healthy children. Turk J Pediatr. 2007;49(4):370–308.
181. Schultsz C, Vien le M, Campbell JI, Chau NV, Diep TS, Hoang NV, et
al. Changes in the nasal carriage of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in
urban and rural Vietnamese schoolchildren. Trans R Soc Trop Med Hyg.
2007;101(5):484–492.
182. Espinosa-de Los Monteros LE, Jimenez-Rojas V, Aguilar-Ituarte F,
Cashat-Cruz M, Reyes-Lopez A, Rodriguez-Suarez R, et al. Streptococcus
pneumoniae isolates in healthy children attending day-care centers in 12 states
in Mexico. Salud Publica Mex. 2007;49(4):249–255.
183. Millar EV, O'Brien KL, Zell ER, Bronsdon MA, Reid R, Santosham M.
Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Navajo and White
Mountain Apache children before the introduction of pneumococcal conjugate
vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(8):711–716.
184. Quintero B, Araque M, van der Gaast-de Jongh C, Escalona F, Correa M,
Morillo-Puente S, et al. Epidemiology of Streptococcus pneumoniae and
Staphylococcus aureus colonization in healthy Venezuelan children. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis. 2011;30(1):7–19.
185. Bello Gonzalez T, Rivera-Olivero IA, Pocaterra L, Spadola E, Araque M,
Hermans PW, et al. [Pneumococcal carriage in mothers and children of the
163
Panare Amerindians from the State of Bolivar, Venezuela]. Rev Argent
Microbiol. 2010;42(1):30–34.
186. Verhagen LM, Gomez-Castellano K, Snelders E, Rivera-Olivero I,
Pocaterra L, Melchers WJ, et al. Respiratory infections in Enepa Amerindians
are related to malnutrition and Streptococcus pneumoniae carriage. J Infect.
2013;67(4):273–281.
187. Park SY, Moore MR, Bruden DL, Hyde TB, Reasonover AL, Harker-
Jones M, et al. Impact of conjugate vaccine on transmission of antimicrobial-
resistant Streptococcus pneumoniae among Alaskan children. Pediatr Infect Dis
J. 2008; 27(4):335–340.
188. Dueger EL, Asturias EJ, Matheu J, Gordillo R, Torres O, Halsey N.
Increasing penicillin and trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in
nasopharyngeal Streptococcus pneumoniae isolates from Guatemalan children,
2001--2006. Int J Infect Dis. 2008;12(3):289–297.
189. Neves FP, Pinto TC, Correa MA, dos Anjos Barreto R, de Souza Gouveia
Moreira L, Rodrigues HG, et al. Nasopharyngeal carriage, serotype distribution
and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae among children from
Brazil before the introduction of the 10-valent conjugate vaccine. BMC Infect
Dis. 2013;13:318.
190. Laval CB, de Andrade AL, Pimenta FC, de Andrade JG, de Oliveira RM,
Silva SA, et al. Serotypes of carriage and invasive isolates of Streptococcus
pneumoniae in Brazilian children in the era of pneumococcal vaccines. Clin
Microbiol Infect. 2006;12(1):50–55.
191. Berezin EN, Cardenuto MD, Ferreira LL, Otsuka M, Guerra ML,
Brandileone MC. Distribution of Streptococcus pneumoniae serotypes in
nasopharyngeal carriage and in invasive pneumococcal disease in Sao Paulo,
Brazil. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(7):643–645.
192. Menezes AP, Azevedo J, Leite MC, Campos LC, Cunha M, Carvalho
MD, et al. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae among
children in an urban setting in Brazil prior to PCV10 introduction. Vaccine.
2016;34(6):791-7.
164
193. Mercado EH, Egoavil M, Horna SG, Torres N, Velasquez R, Castillo ME,
et al. [Pneumococcal serotypes in carrier children prior to the introduction of
anti-pneumococcal vaccines in Peru]. Rev Peru Med Exp Salud Publica. 2012;
29(1):53–60.
194. Rivera-Olivero IA, Bogaert D, Bello T, del Nogal B, Sluijter M, Hermans
PW, et al. Pneumococcal carriage among indigenous Warao children in
Venezuela: serotypes, susceptibility patterns, and molecular epidemiology. Clin
Infect Dis. 2007;45(11):1427–1434.
195. Bogaert D, Sluijter M, Toom NL, Mitchell TJ, Goessens WH, Clarke SC,
et al. Dynamics of pneumococcal colonization in healthy Dutch children.
Microbiology. 2006;152(Pt 2):377–385.
196. Luminos M, Dorobat O, Jugulete G, Popescu GA, Florea D, Draganescu
A, et al. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Romanian
children before the introduction of the pneumococcal conjugated vaccination
into the national immunization programme: a national, multi-centre, cross-
sectional observational study. Int J Infect Dis. 2014; 29:169–173.
197. Korona-Glowniak I, Niedzielski A, Malm A. Upper respiratory
colonization by Streptococcus pneumoniae in healthy pre-school children in
south-east Poland. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75(12):1529–1534.
198. Sogstad MK, Aaberge IS, Sordal JO, Hoiby EA, Froholm LO, Alme AR,
et al. Carriage of Streptococcus pneumoniae in healthy Norwegian children
attending day-care centres. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25(8):510–
514.
199. Levidiotou S, Vrioni G, Tzanakaki G, Pappa C, Gesouli H, Gartzonika
C, et al. Serotype distribution of Streptococcus pneumoniae in north-western
Greece and implications for a vaccination programme. FEMS Immunol Med
Microbiol. 2006; 48(2):179–182.
200. Poulakou G, Katsarolis I, Matthaiopoulou I, Tsiodras S, Kanavaki S,
Hatzaki D, et al. Nationwide surveillance of Streptococcus pneumoniae in
Greece: patterns of resistance and serotype epidemiology. Int J Antimicrob
Agents. 2007; 30(1):87–92.
165
201. Sa-Leao R, Nunes S, Brito-Avo A, Alves CR, Carrico JA, Saldanha J, et
al. High rates of transmission of and colonization by Streptococcus pneumoniae
and Haemophilus influenzae within a day care center revealed in a longitudinal
study. J Clin Microbiol. 2008;46(1):225–234.
202. Katsarolis I, Poulakou G, Analitis A, Matthaiopoulou I, Roilides E,
Antachopoulos C, et al. Risk factors for nasopharyngeal carriage of drug-
resistant Streptococcus pneumoniae: data from a nation-wide surveillance study
in Greece. BMC Infect Dis. 2009;9:120.
203. Roche A, Heath PT, Sharland M, Strachan D, Breathnach A, Haigh J, et
al. Prevalence of nasopharyngeal carriage of pneumococcus in preschool
children attending day care in London. Arch Dis Child. 2007;92(12):1073–1076.
204. Volonakis K, Souli M, Kapaskelis A, Baziaka F, Grammelis V, Ziakas
PD, et al. Evolution of resistance patterns and identification of risk factors for
Streptococcus pneumoniae colonisation in daycare centre attendees in Athens,
Greece. Int J Antimicrob Agents. 2006;28(4):297–301.
205. Grivea IN, Panagiotou M, Tsantouli AG, Syrogiannopoulos GA. Impact
of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage of
penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae among day-care center attendees
in central Greece. Pediatr Infect Dis J. 2008;27(6):519–525.
206. Grivea IN, Tsantouli AG, Michoula AN, Syrogiannopoulos GA.
Dynamics of Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal carriage with high
heptavalent pneumococcal conjugate vaccine coverage in Central Greece.
Vaccine. 2011;29(48):8882–8887.
207. Spijkerman J, van Gils EJ, Veenhoven RH, Hak E, Yzerman EP, van der
Ende A, et al. Carriage of Streptococcus pneumoniae 3 years after start of
vaccination program, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2011;17(4):584–591.
208. van Gils EJ, Veenhoven RH, Hak E, Rodenburg GD, Bogaert D, Ijzerman
EP, et al. Effect of reduced-dose schedules with 7-valent pneumococcal
conjugate vaccine on nasopharyngeal pneumococcal carriage in children: a
randomized controlled trial. JAMA. 2009;302(2):159–167.
166
209. Dunais B, Bruno-Bazureault P, Carsenti-Dellamonica H, Touboul P,
Pradier C. A decade-long surveillance of nasopharyngeal colonisation with
Streptococcus pneumoniae among children attending day-care centres in south-
eastern France: 1999-2008. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011; 30(7):837–
843.
210. Katz A, Leibovitz E, Timchenko VN, Greenberg D, Porat N, Peled N, et
al. Antibiotic susceptibility, serotype distribution and vaccine coverage of
nasopharyngeal and oropharyngeal Streptococcus pneumoniae in a day-care
centre in St. Petersburg, Russia. Scand J Infect Dis. 2007; 39(4):293–298.
211. Skovbjerg S, Soderstrom A, Hynsjo L, Normark BH, Ekdahl K, Ahren
C. Low rate of pneumococci non-susceptible to penicillin in healthy Swedish
toddlers. Scand J Infect Dis. 2013; 45(4):279–284.
212. Tothpal A, Ordas A, Hajdu E, Kardos S, Nagy E, Nagy K, et al. A marked
shift in the serotypes of pneumococci isolated from healthy children in Szeged,
Hungary, over a 6-year period. Acta Microbiol Immunol Hung. 2011;
58(3):239–246.
213. Kwambana BA, Barer MR, Bottomley C, Adegbola RA, Antonio M.
Early acquisition and high nasopharyngeal co-colonisation by Streptococcus
pneumoniae and three respiratory pathogens amongst Gambian new-borns and
infants. BMC Infect Dis. 2011; 11:175.
214. Coles CL, Rahmathullah L, Kanungo R, Thulasiraj RD, Katz J,
Santosham M, et al. Nasopharyngeal carriage of resistant pneumococci in young
South Indian infants. Epidemiol Infect. 2002; 129(3):491–497.
215. Syrjanen RK, Kilpi TM, Kaijalainen TH, Herva EE, Takala AK.
Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in Finnish children
younger than 2 years old. J Infect Dis. 2001; 184(4):451–459.
216. Weinberger DM, Grant LR, Steiner CA, Weatherholtz R, Santosham M,
Viboud C, et al. Seasonal drivers of pneumococcal disease incidence: impact of
bacterial carriage and viral activity. Clin Infect Dis. 2014; 58(2):188–194.
167
217. Korona-Glowniak I, Malm A. Characteristics of Streptococcus
pneumoniae strains colonizing upper respiratory tract of healthy preschool
children in Poland. ScientificWorldJournal. 2012;2012:732901.
218. Marchisio P, Gironi S, Esposito S, Schito GC, Mannelli S, Principi N, et
al. Seasonal variations in nasopharyngeal carriage of respiratory pathogens in
healthy Italian children attending day-care centres or schools. J Med Microbiol.
2001;50(12):1095–1099.
219. Hoti F, Erasto P, Leino T, Auranen K. Outbreaks of Streptococcus
pneumoniae carriage in day care cohorts in Finland – implications for
elimination of transmission. BMC Infect Dis. 2009;9:102.
220. Otsuka T, Chang B, Shirai T, Iwaya A, Wada A, Yamanaka N, et al.
Individual risk factors associated with nasopharyngeal colonization with
Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae: a Japanese birth cohort
study. Pediatr Infect Dis J. 2013;32(7):709–714.
221. Vu HT, Yoshida LM, Suzuki M, Nguyen HA, Nguyen CD, Nguyen AT,
et al. Association between nasopharyngeal load of Streptococcus pneumoniae,
viral coinfection, and radiologically confirmed pneumonia in Vietnamese
children. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(1):11–18.
222. Conradi AD, Calbo E, Cuchi E, Puig RG, Garcia-Rey C, Boada LT, et al.
Impact of amoxicillin, associated or not with clavulanic acid, on pharyngeal
colonization and selection of Streptococcus pneumoniae resistance in children
under 5 years of age. Eur J Pediatr. 2007;166(5):467–471.
223. Labout JA, Duijts L, Arends LR, Jaddoe VW, Hofman A, de Groot R, et
al. Factors associated with pneumococcal carriage in healthy Dutch infants: the
generation R study. J Pediatr. 2008;153(6):771–776.
224. El Ahmer OR, Essery SD, Saadi AT, Raza MW, Ogilvie MM, Weir DM,
et al. The effect of cigarette smoke on adherence of respiratory pathogens to
buccal epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol. 1999;23(1):27–36.
225. Brook I, Gober AE. Recovery of potential pathogens and interfering
bacteria in the nasopharynx of smokers and nonsmokers. Chest.
2005;127(6):2072–2075.
168
226. Lee CC, Middaugh NA, Howie SR, Ezzati M. Association of secondhand
smoke exposure with pediatric invasive bacterial disease and bacterial carriage:
a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2010;7(12):e1000374.
227. Zemlickova H, Jakubu V, Urbaskova P, Motlova J, Musilek M,
Adamkova V. Serotype-specific invasive disease potential of Streptococcus
pneumoniae in Czech children. J Med Microbiol. 2010;59(Pt 9):1079–1083.
228. Selva L, Ciruela P, Esteva C, de Sevilla MF, Codina G, Hernandez S, et
al. Serotype 3 is a common serotype causing invasive pneumococcal disease in
children less than 5 years old, as identified by real-time PCR. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis. 2012;31(7):1487–1495.
229. Song JY, Nahm MH, Moseley MA. Clinical implications of
pneumococcal serotypes: invasive disease potential, clinical presentations, and
antibiotic resistance. J Korean Med Sci. 2013;28(1):4–15.
230. Centers for Disease Control and Prevention. In: Epidemiology and
Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. The Pink Book. 12th ed. Atkinson
W, Wolfe S, Hamborsky J, eds. 12th ed. Public Health Foundation. Washington
DC: 2011.
231. American Academy of Pediatrics. Pnemococcal infection. In: Kimberlin
DW, Brady MT, Jackson MA, Long SS, eds. Red Book: 2015 Report of the
Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy
of Pediatrics; 2015:626–638.
232. Ciceran A, Stein RT. Respiratory Immunity and the Rationale for
Immunomodulation in the Prevention of Respiratory Tract Infections. EMJ
Respir. 2016; 4(Suppl 1):27–33.
233. Vashishtha VM, Kalra A, Thacker N, eds.. FAQs on Vaccines and
Immunization Practices. 1st edition. New Delhi: Jaypee Brothers, 2011.
234. Centers for Disease Control and Prevention. (CDC). Epidemiology and
Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S,
eds. 13th ed. Washington D.C. Public Health Foundation, 2015.
235. Corbeel L. What is new in otitis media? Eur J Pediatr. 2007;166(6):511–
519.
169
236. Wald ER, Applegate KE, Bordley C, Darrow DH, Glode MP, Marcy SM,
et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of acute
bacterial sinusitis in children aged 1 to 18 years. Pediatrics. 2013;132(1):e262–
280.
237. Lindstrand A, Bennet R, Galanis I, Blennow M, Ask LS, Dennison SH,
et al. Sinusitis and pneumonia hospitalization after introduction of
pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics. 2014;134(6):e1528–1536.
238. Shaikh N, Wald ER, Jeong JH, Kurs-Lasky M, Bowen A, Flom LL, et al.
Predicting response to antimicrobial therapy in children with acute sinusitis. J
Pediatr. 2014;164(3):536–541.
239. Benninger M, Brook I, Farrell DJ. Disease severity in acute bacterial
rhinosinusitis is greater in patients infected with Streptococcus pneumoniae than
in those infected with Haemophilus influenzae. Otolaryngol Head Neck Surg.
2006;135(4):523–528.
240. Mazenq J, Retornaz K, Vialet R, Dubus JC. [Acute epiglottitis due to
group A beta-hemolytic streptococcus in a child]. Arch Pediatr. 2015;
22(6):613–615.
241. Briem B, Thorvardsson O, Petersen H. Acute epiglottitis in Iceland 1983–
2005. Auris Nasus Larynx. 2009; 36(1):46–52.
242. Isakson M, Hugosson S. Acute epiglottitis: epidemiology and
Streptococcus pneumoniae serotype distribution in adults. J Laryngol Otol.
2011; 125(4):390–393.
243. Daum RS, Nachman JP, Leitch CD, Tenover FC. Nosocomial epiglottitis
associated with penicillin- and cephalosporin-resistant Streptococcus
pneumoniae bacteremia. J Clin Microbiol. 1994; 32(1):246–248.
244. Tebruegge M, Pantazidou A, Thorburn K, Riordan A, Round J, De
Munter C, et al. Bacterial tracheitis: a multi-centre perspective. Scand J Infect
Dis. 2009; 41(8):548–557.
245. Bernstein T, Brilli R, Jacobs B. Is bacterial tracheitis changing? A 14-
month experience in a pediatric intensive care unit. Clin Infect Dis. 1998;
27(3):458–462.
170
246. Bjornson CL, Johnson DW. Croup in children. CMAJ. 2013;
185(15):1317–1323.
247. Hopkins A, Lahiri T, Salerno R, Heath B. Changing epidemiology of life-
threatening upper airway infections: the reemergence of bacterial tracheitis.
Pediatrics. 2006; 118(4):1418–1421.
248. Marchant JM, Masters IB, Taylor SM, Cox NC, Seymour GJ, Chang AB.
Evaluation and outcome of young children with chronic cough. Chest. 2006;
129(5):1132–1141.
249. Marchant JM, Masters IB, Taylor SM, Chang AB. Utility of signs and
symptoms of chronic cough in predicting specific cause in children. Thorax.
2006;61(8):694–698.
250. Donnelly D, Critchlow A, Everard ML. Outcomes in children treated for
persistent bacterial bronchitis. Thorax. 2007;62(1):80–84.
251. Priftis KN, Litt D, Manglani S, Anthracopoulos MB, Thickett K,
Tzanakaki G, et al. Bacterial bronchitis caused by Streptococcus pneumoniae
and nontypable Haemophilus influenzae in children: the impact of vaccination.
Chest. 2013;143(1):152–157.
252. O'Brien KL, Wolfson LJ, Watt JP, Henkle E, Deloria-Knoll M, McCall
N, et al. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children
younger than 5 years: global estimates. Lancet. 2009;374(9693):893–902.
253. Obaro S, Adegbola R. The pneumococcus: carriage, disease and
conjugate vaccines. J Med Microbiol. 2002;51(2):98–104.
254. Rubin R, David, S. Rubin's Pathology: Clinicopathologic Foundations of
Mars, 201Medicine 2012.
255. Wexler ID, Knoll S, Picard E, Villa Y, Shoseyov D, Engelhard D, et al.
Clinical characteristics and outcome of complicated pneumococcal pneumonia
in a pediatric population. Pediatr Pulmonol. 2006; 41(8):726–734.
256. Lemaitre C, Angoulvant F, Gabor F, Makhoul J, Bonacorsi S, Naudin J,
et al. Necrotizing pneumonia in children: report of 41 cases between 2006 and
2011 in a French tertiary care center. Pediatr Infect Dis J. 2013;32(10):1146–
1149.
171
257. Krenke K, Sanocki M, Urbankowska E, Kraj G, Krawiec M,
Urbankowski T, et al. Necrotizing Pneumonia and Its Complications in
Children. Adv Exp Med Biol. 2015;857:9–17.
258. Bender JM, Ampofo K, Byington CL, Grinsell M, Korgenski K, Daly JA,
et al. Epidemiology of Streptococcus pneumoniae-induced hemolytic uremic
syndrome in Utah children. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(8):712–716.
259. Cicak B, Verona E, Mihatov-Stefanovic I. Necrotizing pneumonia in
infants. Acta Clin Croat. 2010;49(3):321–326.
260. Nicolini A, Cilloniz C, Senarega R, Ferraioli G, Barlascini C. Lung
abscess due to Streptococcus pneumoniae: a case series and brief review of the
literature. Pneumonol Alergol Pol. 2014;82(3):276–285.
261. Alhushki W, Rongkavilit C. Austrian syndrome associated with
pandemic (H1N1) 2009 in child. Emerg Infect Dis. 2010; 16(9):1493–1495.
262. Rammeloo L, Hruda J, Sobotka-Plojhar M, Avis W, Schoof P. Austrian
syndrome in a child-aortic valve endocarditis following pneumococcal
meningitis. Int J Cardiol. 2004;94(2-3):321–322.
263. Radin JN, Orihuela CJ, Murti G, Guglielmo C, Murray PJ, Tuomanen EI.
beta-Arrestin 1 participates in platelet-activating factor receptor-mediated
endocytosis of Streptococcus pneumoniae. Infect Immun. 2005;73(12):7827–
7835.
264. Gould JM, Weiser JN. The inhibitory effect of C-reactive protein on
bacterial phosphorylcholine platelet-activating factor receptor-mediated
adherence is blocked by surfactant. J Infect Dis. 2002;186(3):361–371.
265. Zhang JR, Mostov KE, Lamm ME, Nanno M, Shimida S, Ohwaki M, et
al. The polymeric immunoglobulin receptor translocates pneumococci across
human nasopharyngeal epithelial cells. Cell. 2000; 102(6):827–837.
266. Jedrzejas MJ. Unveiling molecular mechanisms of bacterial surface
proteins: Streptococcus pneumoniae as a model organism for structural studies.
Cell Mol Life Sci. 2007;64(21):2799–2822.
267. Stoll ML, Rubin LG. Incidence of occult bacteremia among highly febrile
young children in the era of the pneumococcal conjugate vaccine: a study from
172
a Children's Hospital Emergency Department and Urgent Care Center. Arch
Pediatr Adolesc Med. 2004;158(7):671–675.
268. Waddle E, Jhaveri R. Outcomes of febrile children without localising
signs after pneumococcal conjugate vaccine. Arch Dis Child. 2009; 94(2):144–
147.
269. Mandell GL BJ, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases.
6th edition. Philadelphia, Pennsylvania. 2005;2:197.
270. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D,
Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and
Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–810.
271. Tzanakaki G, Mastrantonio P. Aetiology of bacterial meningitis and
resistance to antibiotics of causative pathogens in Europe and in the
Mediterranean region. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(6):621–629.
272. Kosina P, Rumlarova S, Plisek S, Smetana J. [Clinical manifestations of
pneumococcal infections and the current prevention options]. Klin Mikrobiol
Infekc Lek. 2013;19(4):120–127.
273. Gaschignard J, Levy C, Chrabieh M, Boisson B, Bost-Bru C, Dauger S,
et al. Invasive pneumococcal disease in children can reveal a primary
immunodeficiency. Clin Infect Dis. 2014;59(2):244–251.
274. Amador Solorio GD, Oyervides Garcia CI, Romo Almanza MB.
[Pneumococcal endocarditis in children]. An Pediatr (Barc). 2008; 69(4):366–
368.
275. Haas T, Gaston MS, Rutz E, Camathias C. Septic arthritis of the elbow
with Streptococcus pneumoniae in a 9-month-old girl. BMJ Case Rep. 2014;
2014.
276. Ross JJ, Saltzman CL, Carling P, Shapiro DS. Pneumococcal septic
arthritis: review of 190 cases. Clin Infect Dis. 2003;36(3):319-27.
277. Siddiq DM, Musher DM, Darouiche RO. Spinal and paraspinal
pneumococcal infections-a review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;
33(4):517–527.
173
278. Teo S, Walker A, Steer A. Spontaneous bacterial peritonitis as a
presenting feature of nephrotic syndrome. J Paediatr Child Health. 2013;
49(12):1069–1071.
279. Naseri M. Pneumococcal sepsis, peritonitis, and cellulitis at the first
episode of nephrotic syndrome. Iran J Kidney Dis. 2013; 7(5):404–406.
280. Messmer TO, Whitney CG, Fields BS. Use of polymerase chain reaction
to identify pneumococcal infection associated with hemorrhage and shock in two
previously healthy young children. Clin Chem. 1997;43(6 Pt 1):930–935.
281. Centers for Disease Control and Prevention. Hemorrhage and shock
associated with invasive pneumococcal infection in healthy infants and children
- New Mexico, 1993-1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1995;43(51–
52):949–952.
282. Prestidge C, Wong W. Ten years of pneumococcal-associated haemolytic
uraemic syndrome in New Zealand children. J Paediatr Child Health. 2009;
45(12):731–735.
283. Waters AM, Kerecuk L, Luk D, Haq MR, Fitzpatrick MM, Gilbert RD,
et al. Hemolytic uremic syndrome associated with invasive pneumococcal
disease: the United kingdom experience. J Pediatr. 2007;151(2):140–144.
284. Blanco JR, Zabalza M, Salcedo J, San Roman J. Rhabdomyolysis as a
result of Streptococcus pneumoniae: report of a case and review. Clin Microbiol
Infect. 2003;9(9):944–948.
285. Taylor SN, Sanders CV. Unusual manifestations of invasive
pneumococcal infection. Am J Med. 1999;107(1A):12S–27S.
286. Isaacman DJ, McIntosh ED, Reinert RR. Burden of invasive
pneumococcal disease and serotype distribution among Streptococcus
pneumoniae isolates in young children in Europe: impact of the 7-valent
pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate
vaccines. Int J Infect Dis. 2010;14(3):e197–209.
287. Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, Hadler J, Harrison LH, Bennett NM,
et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of
conjugate vaccine. J Infect Dis. 2010;201(1):32–41.
174
288. Maimaiti N, Ahmed, Z., Isa, Z., Ghazi, H.F. Clinical burden of invasive
pneumococcal disease in selected developing countris. Value in health regional
issues 2013; 2:259–263.
289. Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Microbiol
Rev. 1990;3(2):171–196.
290. Grabenstein JD, Klugman KP. A century of pneumococcal vaccination
research in humans. Clin Microbiol Infect. 2012;18 Suppl 5:15–24.
291. Torres A, Bonanni P, Hryniewicz W, Moutschen M, Reinert RR, Welte
T. Pneumococcal vaccination: what have we learnt so far and what can we
expect in the future? Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015; 34(1):19–31.
292. Pollard AJ, Perrett KP, Beverley PC. Maintaining protection against
invasive bacteria with protein-polysaccharide conjugate vaccines. Nat Rev
Immunol. 2009; 9(3):213–220.
293. O'Brien KL, Millar EV, Zell ER, Bronsdon M, Weatherholtz R, Reid R,
et al. Effect of pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal colonization
among immunized and unimmunized children in a community-randomized trial.
J Infect Dis. 2007; 196(8):1211–1220.
294. Hammitt LL, Ojal J, Bashraheil M, Morpeth SC, Karani A, Habib A, et
al. Immunogenicity, impact on carriage and reactogenicity of 10-valent
pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate
vaccine in Kenyan children aged 1–4 years: a randomized controlled trial. PLoS
One. 2014;9(1):e85459.
295. Steens A, Caugant DA, Aaberge IS, Vestrheim DF. Decreased Carriage
and Genetic Shifts in the Streptococcus pneumoniae Population After Changing
the Seven-valent to the Thirteen-valent Pneumococcal Vaccine in Norway.
Pediatr Infect Dis J. 2015;34(8):875–883.
296. Davis SM, Deloria-Knoll M, Kassa HT, O'Brien KL. Impact of
pneumococcal conjugate vaccines on nasopharyngeal carriage and invasive
disease among unvaccinated people: review of evidence on indirect effects.
Vaccine. 2013;32(1):133–145.
175
297. Zhou F, Shefer A, Kong Y, Nuorti JP. Trends in acute otitis media-related
health care utilization by privately insured young children in the United States,
1997-2004. Pediatrics. 2008;121(2):253–260.
298. Grijalva CG, Nuorti JP, Arbogast PG, Martin SW, Edwards KM, Griffin
MR. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation
with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis.
Lancet. 2007;369(9568):1179–1186.
299. Patrzalek M, Albrecht P, Sobczynski M. Significant decline in
pneumonia admission rate after the introduction of routine 2+1 dose schedule
heptavalent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in children under 5 years
of age in Kielce, Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(7):787–792.
300. Afonso ET, Minamisava R, Bierrenbach AL, Escalante JJ, Alencar AP,
Domingues CM, et al. Effect of 10-valent pneumococcal vaccine on pneumonia
among children, Brazil. Emerg Infect Dis. 2013;19(4):589–597.
301. Centers for Disease Control and Prevention. Invasive pneumococcal
disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction eight states,
1998–2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57:144–148..
302. Roche PW, Krause V, Cook H, Barralet J, Coleman D, Sweeny A, et al.
Invasive pneumococcal disease in Australia, 2006. Commun Dis Intell Q Rep.
2008; 32(1):18–30.
303. Kellner JD, Church DL, MacDonald J, Tyrrell GJ, Scheifele D. Progress
in the prevention of pneumococcal infection. CMAJ. 2005; 173(10):1149–1151.
304. Ruckinger S, van der Linden M, Reinert RR, von Kries R, Burckhardt F,
Siedler A. Reduction in the incidence of invasive pneumococcal disease after
general vaccination with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in Germany.
Vaccine. 2009; 27(31):4136–4141.
305. Aaberge IS. Experience with pneumococcal conjugate vaccine in
Norway. Expert Rev Vaccines. 2009;8(2):159–165.
306. Poehling KA, Talbot TR, Griffin MR, Craig AS, Whitney CG, Zell E, et
al. Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction
of pneumococcal conjugate vaccine. JAMA. 2006;295(14):1668–1674.
176
307. Jokinen J, Rinta-Kokko H, Siira L, Palmu AA, Virtanen MJ, Nohynek H,
et al. Impact of ten-valent pneumococcal conjugate vaccination on invasive
pneumococcal disease in Finnish children--a population-based study. PLoS One.
2015; 10(3):e0120290.
308. Guevara M, Barricarte A, Torroba L, Herranz M, Gil-Setas A, Gil F, et
al. Direct, indirect and total effects of 13-valent pneumococcal conjugate
vaccination on invasive pneumococcal disease in children in Navarra, Spain,
2001 to 2014: cohort and case-control study. Euro Surveill. 2016;21(14).
309. Harboe ZB, Dalby T, Weinberger DM, Benfield T, Molbak K, Slotved
HC, et al. Impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination in invasive
pneumococcal disease incidence and mortality. Clin Infect Dis. 2014;
59(8):1066–1073.
310. Barricarte A, Castilla J, Gil-Setas A, Torroba L, Navarro-Alonso JA,
Irisarri F, et al. Effectiveness of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine:
a population-based case-control study. Clin Infect Dis. 2007;44(11):1436–1441.
311. Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, Craig AS, Hadler J, Reingold A, et
al. Effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-
resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med. 2006;354(14):1455–1463.
312. Oficialiosios statistikos portalas. Vaikų skaičius pagal amžių apskrityse
ir savivaldybėse. [Accessed 20 March 2017]. Available from:
https://osp.stat.gov.lt
313. Glenn DI. Determining sample size. Fact Sheet PEOD-6, a series of the
Program Evaluation and Organizational Development, Florida Cooperative
Extension Service, Institute of Food and Agricultural Sciences, University of
Florida. 1992. [Accessed 20 March 2017]. Available from:
http://www.sut.ac.th/im/data/ read6.pdf
314. TLK-10-AM / ACHI / ACS elektroninis vadovas. [Accessed 20 March
2017]. Available from: http://ebook.vlk.lt/e.vadovas/index.jsp?topic=/lt.
webmedia.vlk.drg.icd.ebook.content/html/icd/66564.html
177
315. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST). Clinical breakpoints, 2012. [Accessed 20 March 2017]. Available
from: Available from: http://www.eucast.org/ast_of_bacteria/.
316. Kristo A, Uhari M, Kontiokari T, Glumoff V, Kaijalainen T, Leinonen
M, et al. Nasal middle meatal specimen bacteriology as a predictor of the course
of acute respiratory infection in children. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(2):108–
112.
317. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).
Susceptibility of Streptococcus pneumoniae Isolates to Penicillins in Lithuania,
2006–2014. [Accessed 20 March 2017]. Available from:
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-
consumption/antimicrobial_resistance/database/pages/table_reports.aspx
318. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).
Susceptibility of Streptococcus pneumoniae Isolates to Macrolides in Lithuania,
2006–2014. [Accessed 20 March 2017]. Available from:
http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-
consumption/antimicrobial_resistance/database/pages/table_reports.aspx
319. Vestrheim DF, Hoiby EA, Aaberge IS, Caugant DA. Impact of a
pneumococcal conjugate vaccination program on carriage among children in
Norway. Clin Vaccine Immunol. 2010;17(3):325–334.
320. Daana M, Rahav G, Hamdan A, Thalji A, Jaar F, Abdeen Z, et al.
Measuring the effects of pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) on
Streptococcus pneumoniae carriage and antibiotic resistance: the Palestinian-
Israeli Collaborative Research (PICR). Vaccine. 2015; 33(8):1021–1026.
178
9. PUBLIKACIJOS IR PRANEŠIMAI DISERTACIJOS TEMA
Straipsniai disertacijos tema:
1. Usonis V, Stacevičienė I, Petraitienė S, Vaičiūnienė D, Alasevičius T,
Kirslienė J. Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal colonisation in
children aged under six years with acute respiratory tract infection in
Lithuania, February 2012 to March 2013. Euro Surveill 2015; 20(13): 34–
41.
2. Petraitienė S, Alasevičius T, Stacevičienė I, Vaičiūnienė D, Kačergius T,
Usonis V. The influence of Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal
colonization on the clinical outcome of the respiratory tract infections in
preschool children. BMC Infect Dis 2015; 15:403.
3. Stacevičienė I, Petraitienė S, Vaičiūnienė D, Alasevičius T, Kirslienė J,
Usonis V. Antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae, isolated
from nasopharynx of preschool children with acute respiratory tract
infection in Lithuania. BMC Infect Dis. 2016; 16(1):216.
4. Petraitienė S, Rimkutė D, Vaičiūnienė D, Stacevičienė I, Usonis V.
Streptococcus pneumoniae nešiojimas nosiaryklėje ir ūminis vidurinės
ausies uždegimas. Vaikų pulmonologija ir alergologija 2013; XVI (2):
5379–5385.
179
Pranešimai disertacijos tema:
1. Usonis V, Vaičiūnienė D, Petraitienė S, Alasevičius T, Stacevičienė I.
Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae serotypes in 0-6
years old children with respiratory disease in Lithuania. First results. Oral
presentation at the 31st Annual Meeting of the European Society for
Paediatric Infectious Diseases in Milan, Italy, May 28-June 1, 2013.
2. Petraitienė S, Alasevičius T, Stacevičienė I, Vaičiūnienė D, Usonis V.
Streptococcus pneumoniae nasopharyngeal colonisation in children with
acute respiratory infections before introduction of universal conjugated
pneumococcal vaccine in Lithuania. Abstract and poster were presented
at the 33rd Annual Meeting of the European Society for Paediatric
Infectious Diseases in Leipzig, Germany, May 12–16, 2015.
3. Stacevičienė I, Petraitienė S, Alasevičius T, Vaičiūnienė D, Usonis V.
S.pneumoniae kolonizacijos nosiaryklėje įtaka ūminių kvėpavimo takų
infekcijų eigai. X Lietuvos Respublikos ERS (European Respiratory
Society) narių asociacijos konferencija „Intervencinė pulmonologija ir
alergologija 2016“, Rusnė, 2016 m. birželio 17–18 d.
180
10. KITŲ PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS
1. Jarašūnienė D, Jarašūnas J, Markevičiūtė B, Cicėnaitė I. Rizikos
veiksnių korekcija ir atokiosios išeitys po perkutaninės koronarinės
intervencijos, atliktos Klaipėdos jūrininkų ligoninėje. Sveikatos mokslai
2010; 20(5):3524–3526.
2. Narkevičiūtė I, Cicėnaitė I. Svarbiausias bronchų astmos gydymo tikslas
– pasiekti ir palaikyti astmos kontrolę. Pediatrija 2011; 3(52): 54–58.
3. Cicėnaitė I, Ragelienė L. Vaikų limfomų, 2008–2011 metais gydytų
Vilniaus universiteto vaikų ligoninėje, epidemiologija ir atokūs
rezultatai. Vaikų pulmonologija ir alergologija. 2012; 4(15):117–123.
4. Jankauskienė A, Vaičiūnienė D, Stacevičienė I. Prevalence of lower
urinary tract symptoms in Vilnius area children and adolescents. Acta
Medica Lituanica 2014; 21(1): 27–33.
181
11. PRIEDAI
1 priedas. Vilniaus regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas Nr. 158200-11-418-118
182
2 priedas. Informuoto asmens sutikimo forma.
183
3 priedas. Itraukimo i tyrima klausimynas.
184
185
12. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju mokslinio darbo konsultantui profesoriui
Vytautui Usoniui, padėjusiam susipažinti su medicinos mokslų tiriamąja veikla
ir įsigilinti į pneumokokinės infekcijos subtilybes. Jo dėka gimė šios disertacijos
idėja. Ačiū profesoriui už pagalbą visuose disertacijos darbo etapuose, už
sugaištą laiką, pateiktas vertingas pastabas ir pasiūlymus. Labai svarbu jausti,
kad vadovas tavimi pasitiki, nuolat palaiko ir skatina. Malonu, kad Jūsų
vadovaujama galėjau įsigilinti į vaikų infekcines ligas ir tikiuosi, jog ši patirtis
padės toliau sėkmingai dirbti šioje srityje.
Širdingai dėkoju doc. Sigitai Petraitienei už nuoširdų
bendradarbiavimą, moralinį palaikymą ir didžiulę paramą. Ačiū už pagalbą
organizaciniais klausimais, už profesionalias konsultacijas ir vertingas pastabas.
Jūsų patarimai ir nuolatinis pozityvus skatinimas padėjo sėkmingai užbaigti
pradėtą darbą.
Nuoširdžiai dėkoju doc. Rimantei Čerkauskienei, prof. Linai
Ragelienei, prof. Ligitai Jančorienei, doc. V. Žilinskaitei ir kitiems Vilniaus
universiteto Vaikų ligų klinikos kolegoms, kurie skyrė savo laiko, skaitė
rankraštį ir pateikė vertingų pastabų. Dr. Ingai Ivaškevičienei esu dėkinga už
nuoširdų palaikymą ir paskatinimus, kurie labai padėjo įveikiant sunkumus.
Dėkoju gyd. rez. Tomui Alasevičiui už bendradarbiavimą, atliekant
duomenų analizę ir publikuojant straipsnius.
Atliekant tyrimus, labai svarbu turėti tinkamai atrinktą tiriamųjų
grupę. Noriu padėkoti Vilniaus, Kauno, Klaipėdos, Panevėžio, Alytaus PSPC
gydytojams, Vaikų ligoninės VULSK filialo Priėmimo skyriaus gydytojams,
ypač Daivai Vaičiūnienei, kruopščiai atrinkusiems ir į tyrimą įtraukusiems
pacientus.
Nuoširdžiausia padėka vaikams ir jų tėvams, sutikusiems dalyvauti
tyrime. Be jūsų sutikimo nebūtų pavykę atlikti šio darbo.
Didžiulės pagalbos sulaukiau iš Vaikų ligoninės VULSK filialo
Mikrobiologijos laboratorijos darbuotojų. Dėkoju Genovaitei Bernatonienei ir
186
Jūratei Kirslienei už profesionalumą atliekant tyrimus ir už kantrybę,
supažindinant su mikrobiologinės diagnostikos subtilybėmis.
Nuoširdžiai dėkoju šeimai už neišsenkamą kantrybę ir nuoširdų
palaikymą visu disertacijos rengimo laikotarpiu. Taip pat dėkoju mane
palaikiusiems draugams.