infantili (simri) - sunhope.it ped.pdf · cutrera (roma) gruppo di riabilitazione respiratoria...

Organo ufficiale della Società Italiana per le Malattie RespiratorieInfantili (SIMRI)Volume 2, n. 8 - Dicembre 2002Spedizione in A.P. - 45%art. 2 comma 20/b legge 662/96 - N. 1047 del 12/07/2002 - PisaReg.Trib. PI n. 12 del 3 giugno 2002

Direttore scientificoAngelo Barbato (Padova)

Vice-Direttore scientificoGiuliano Baldini (Pisa)

Comitato editorialeBaraldi Eugenio (Padova)Bernardi Filippo (Bologna)Boner Attilio (Verona)Capra Lucetta (Ferrara)Chiamenti Gianpietro (Verona)Corrias Adriano (Cagliari)De Benedictis Fernando Maria (Perugia)Fiocchi Alessandro (Milano)Indinnimeo Luciana (Roma)La Rosa Mario (Catania)Leonardi Salvatore (Catania)Longo Giorgio (Trieste)Mappa Luigi (Bari)Midulla Fabio (Roma)Miraglia Del Giudice Michele (Napoli)Pifferi Massimo (Pisa)Pajno Giovanni (Messina)Pelosi Umberto (Cagliari)Rossi Giovanni (Genova)Rusconi Franca (Milano)Villa Maria Pia (Roma)Villani Alberto (Roma)Gruppo Allergologiacoord. G. Pajno (Messina)Gruppo di Educazionecoord. S. Guarnaccia (Brescia)Gruppo Endoscopia Bronchialecoord. N. Forenza (Perugia)Gruppo Fisiopatologia Respiratoriacoord. R. Cutrera (Roma)Gruppo di Riabilitazione Respiratoriacoord. G.Tancredi (Roma)Gruppo Sindrome Apnea Ostruttiva coord. L. Brunetti (Bari)Direttore responsabileAngelo Barbato (Padova)© Copyright 2002 by Primula Multimedia S.r.L.EditorePrimula Multimedia S.r.L.via C. Angiolieri, 756010 Ghezzano - PisaTel. 050 877057; fax 050 877910e-mail: [email protected] MinutiRealizzazione EditorialePrimula Multimedia S.r.L.StampaLitografia VARO - San Giuliano Terme (PI)

Editoriale1

View point

Perché parlare ancora di bronchiolite nel 2002?

2Bronchiolitis in 2002:why talk about it?Franca Rusconi, Lucetta Capra

Il Virus Respiratorio Sinciziale:la patogenesi del danno

6Respiratory Syncytial Virus:pathogenesis of the diseaseFabio Midulla, Roberto Guidi, Giovanna De Castro, Giancarlo Tancredi, Anna Maria Zicari, Serena Quattrucci

Fattori di rischio per bronchiolite e wheezing nei bambini piccoli

16Risk factors for bronchiolitis and wheezingin young childrenLucetta Capra, Emilia De Rosa

La La bronchiolite da VRS e il rischiodi wheezing ricorrente:un problema che è cambiato nel tempo

22RSV bronchiolitis and the risk of recurrent wheezing: an issue changed over timeMauro Baldini, Sabrina Quinti, Emanuela De Marco, Massimiliano Ciantelli

La profilassi dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale: costi e benefici per la prevenzione della bronchiolite nel bambino prematuro

28Prophylaxis for Respiratory Syncytial Virus: costs and benefits of bronchiolitis prevention in preterm infantsGian Vincenzo Zuccotti, Marta Torcoletti, Marcello Giovannini

Bronchiolite: trattare, non trattare, … come trattare?

36Bronchiolitis: to treat or not to treat, … how to treat?Stefania Zanconato, Eugenio Baraldi

Congressi44

Congresses

Scheda per domanda di ammissione alla SIMRI

46

INDICE SUMMARY

PneumologiaPediatrica

Tutto questo numero della Rivista interessa un argomento sem-pre di grande attualità: le bronchioliti da Virus Respiratorio Sinciziale(VRS). La bronchiolite da VRS può avere un’espressività clinica varia-bile, da forme lievi a forme gravi, le quali ultime in ogni epidemia inte-ressano circa 1,6% della popolazione infantile italiana (range 0,3%-2,8% a seconda delle casistiche). La diversa gravità dipende da unaserie di variabili legate al paziente, all’agente infettante e all’ambientedove vive il bambino.

È stato dimostrato un legame evidente tra l’infezione acquisitanei primi mesi di vita e lo sviluppo di iperreattività bronchiale nelleetà successive (1, 2).I meccanismi patogenetici proposti per spiegarequesto legame vanno dalla modificazione della risposta immunologi-ca T-dipendente, alla alterazione della rete nervosa locale non-adre-nergica non-colinergica come conseguenza della infezione da VRS.Recenti studi sui ratti suggeriscono un legame tra il meccanismoimmunologico e quello neurogeno che potrebbe spiegare l’infiam-mazione delle vie aeree anche a distanza dalla infezione da VRS e chepuò essere prevenuta dall’immunoprofilassi passiva (3, 4). Inoltresempre nel ratto altri esperimenti hanno dimostrato che il VRSaumenta la permeabilità vascolare polmonare promuovendo la libe-razione di leucotrieni dai mastociti (5).

Quindi anche se attualmente la O2-terapia resta il cardine dellacura dei bambini con bronchiolite grave che vengono ospedalizzati, altreprospettive terapeutiche sembrano profilarsi all’orizzonte scientifico.

1. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al. Asthma and immu-noglobulin E after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospectivecohort study with mached control. Pediatrics 1995; 95: 500-505.

2. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. RespiratorySyncytial Virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthmaand allergy at age 7. Am J Respir Care Med 2000; 161: 1501-1507.

3. King KA, Hu C, Rodriguez MM, et al. Exaggerated neurogenicinflammation and substance P receptor upregulation in RSV-infectedweanling rats. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: 101-107.

4. Piedimonte G. Origins of reactive airways disease in early life: doviral infections play a role? Acta Paediatr 2002; 91 (S): 6-11.

5. Wedde-Beer K, Hu C, Rodriguez MM, Piedimonte G.Leukotrienes mediate neurogenic inflammation in lungs of young ratsinfected with Respiratory Syncytial Virus. Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol 2002; 282: 1143-1150.

Angelo Barbatoe-mail: [email protected]

1EditorialeView point

Pneumologia Pediatrica 2002; 8: 1

2


Bronchiolitis in 2002: why talk about it?

Franca Rusconi*, Lucetta Capra°

* Clinica Pediatrica I dell’Università, Istituti Clinici di Perfezionamento, Milano ° Divisione Pediatrica - Azienda Ospedaliera Universitaria di Ferrara - Arcispedale S. Anna

Pneumologia Pediatrica 2002; 8: 2-5

Riassunto. Le differenze nei tassi di ospedalizzazione e nell’approccio terapeutico alla bronchiolite evidenziano come ci sianotuttora incertezze sia sulla definizione clinica della malattia sia sull’efficacia di diverse terapie, per lo meno in alcune categoriedi pazienti. La prevenzione nel neonato prematuro è attualmente discussa in termini di costi-benefici.Summary. The differences in hospitalisation rates, and in utilization of therapy for bronchiolitis underline how much uncertainty therestill is on clinical patterns of RSV infections and on the effectiveness of the treatments available, at least within some categories ofpatients. Prevention may be the answer, at least for premature infants, but cost-effectiveness issues are still a concern..

Corrispondenza: Dott.ssa Franca Rusconi, Centro di Allergologia e Broncopneumologia, Clinica Pediatrica I dell’Università -Istituti Clinici di Perfezionamento,Via Commenda 9, 20122 Milano; e-mail: [email protected]

Il tema bronchiolite continua a ricorrere nei con-gressi di pediatria e sulle riviste specializzate e non.È perché si sono ormai esauriti altri temi più nuovie questo è un tema che cattura comunque l’at-tenzione di diversi specialisti, dal pediatra di base aquello ospedaliero, dall’intensivista allo pneumolo-go e all’allergologo? O è perché la bronchioliteresta una patologia estremamente frequente la cuiincidenza a livello di popolazione non è ben notama che si sa essere causa di ricovero ospedalieronel 2-3% di ogni coorte annuale di nati in Europa,Nord America e Australia? O, infine, perché non viè tuttora chiarezza sul tipo di danno causato dallamalattia che, come si sa, è per lo più dovuta alVirus Respiratorio Sinciziale (VRS), sui suoi effettia distanza, sulla terapia dell’attacco acuto e, ulti-mamente, anche sulla sua prevenzione?È probabile che tutti questi argomenti siano inmaggiore o minore misura veri e che sia impor-tante ogni 3-4 anni riconsiderare il problema rive-dendo criticamente e, soprattutto per ciò che

riguarda la terapia, con un’attenzione alla medicinabasata sulle prove di efficacia o “evidence basedmedicine” le decine di articoli pubblicati ogni anno.

Prevalenza

Due studi della fine degli anni ’90, uno condotto inItalia nella regione Lazio (1) e l’altro internazionalema con una partecipazione anche italiana (2),mostrano come ancora pochi anni fa vi fosserogrosse differenze nel tasso di ospedalizzazione perbronchiolite, nell’approccio terapeutico a livelloospedaliero, ma, probabilmente, anche a livelloambulatoriale, e nella durata della ospedalizzazione.Il primo studio pubblicato da Cutrera e al. (1) sullaRivista Italiana di Pediatria esamina i dati relativi atutte le Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO)dei pazienti dimessi nel Lazio nel 1995 con codicedi diagnosi 466,1 (codice dell’InternationalClassification of Disease-ICD 9 per la bronchioli-te). Lo studio è, tra l’altro, interessante perché,

Parole chiave: VRS, bronchiolite

Key words: RSV, bronchiolitis

3

come concludono gli Autori, ci mostra come iltanto criticato e criticabile sistema di finanziamen-to a prestazione abbia consentito l’acquisizione didati prima assolutamente impensabili per le caren-ze dei sistemi informativi ospedalieri e di conse-guenza faciliti l’esecuzione di studi su ampie casi-stiche che potrebbero permettere ai singoli e alleSocietà Scientifiche riflessioni sulla necessità diLinee Guida per la definizione, classificazione epercorsi diagnostico-terapeutici. In questo studiosi dimostra come il tasso di ospedalizzazione perbronchiolite nel primo anno di vita sia del 1.6% (ilche conferma come la bronchiolite sia effettiva-mente una patologia rilevante) con, tuttavia, un’e-strema variabilità nell’ambito delle province esami-nate: da uno 0.3% per la provincia di Viterbo a un2.4% per la provincia di Frosinone.

Epidemiologia

L’analisi dei ricoveri per mese mostra un anda-mento epidemico tra dicembre e marzo, compati-bile con l’andamento epidemico delle infezioni daVRS. Gli Autori ritengono che nella variabilità geo-grafica, oltre alla possibile diversa propensione alricovero dei pediatri curanti, e al possibile diversoaccesso alle cure, vi possa essere anche un pro-blema di fondo e cioè una disomogeneità nelladefinizione di bronchiolite. Questo è un problemaeffettivamente riscontrato anche in letteratura: gliAutori nordamericani utilizzano il termine bron-chiolite per un primo episodio di wheezing asso-ciato ad infezione respiratoria, mentre gli Autoriinglesi ed australiani lo riservano ai bambini chepresentano un impegno bronchiolo-alveolare conrantolini crepitanti all’auscultazione toracica. Il pro-blema può essere rilevante sia nella valutazione distudi sull’argomento ma anche, come è ovvio, perciò che riguarda l’approccio terapeutico.Nello studio epidemiologico internazionale (2)sono stati considerati casi di provata infezione daVRS ricoverati negli anni 1994-1996 in 41 centripediatrici europei (tra cui tre italiani), statunitensie australiani. L’utilizzo di terapie definite di sup-porto, come broncodilatatori, cortisonici sistemi-ci, idratazione endovena, antibiotici, fisioterapiarespiratoria era estremamente variabile non solotra una nazione e l’altra ma anche tra diversi cen-tri nella stessa nazione, indipendentemente dallagravità della patologia. Anche la durata dell’ospe-dalizzazione era molto variabile con un chiaro

trend per i paesi del centro Europa a tenere più alungo ricoverati i pazienti (mediana 8-9 giorni)rispetto agli Stati Uniti, Australia, Gran Bretagna eFinlandia (4 giorni).La rilettura di questi studi fa porre due ordini diconsiderazioni: da una parte appare estremamenteattuale ed opportuno studiare ancora una patolo-gia come la bronchiolite che a fronte di un grandeimpegno di risorse era ancora pochi anni fa dia-gnosticata e trattata in modo molto eterogeneo;dall’altra rimane da chiarire se le conclusioni e isuggerimenti degli studi di intervento effettuati indiversi paesi si possano estendere a tutti i bambi-ni con bronchiolite e a tutti i centri che trattanobambini con bronchiolite.

Terapia

I trial terapeutici randomizzati e controllati effet-tuati negli ultimi anni hanno contribuito a risolve-re questi problemi? Sicuramente, come puntualiz-zato nell’articolo di S. Zanconato ed E. Baraldi, èstato sufficientemente chiarito che la bronchioliteè una malattia spesso non grave ed autolimitante-si, che nella maggior parte dei casi classici di bron-chiolite (prima infezione in bambini sotto i 12 mesisenza patologie croniche sottostanti e con reper-to di rantolini crepitanti diffusi senza wheezing)non ci si deve aspettare un miglioramento con ifarmaci comunemente ed efficacemente utilizzatiper l’asma bronchiale, quali i corticosteroidi siste-mici o topici e i broncodilatatori ma attenersi aduna terapia di supporto: aspirazione delle secre-zioni, idratazione ed eventualmente ossigenotera-pia. A dire il vero anche per i casi classici, quelli sucui si può esercitare l’ “evidence based medicine”,la mancata efficacia di alcuni farmaci (corticoste-roidi sistemici) o la supposta efficacia di altri (adre-nalina per aerosol) sono ricorrentemente messi indiscussione da nuovi studi (3,4), ma, come sottoli-neato anche in un recente editoriale JT McBride(5), considerata l’alta frequenza della patologia nonsarà difficile ripetere questi studi per verificareanche la “effectiveness” e cioè l’efficacia “sulcampo” dei diversi interventi e, nel frattempo atte-nersi a ciò che è stato negli ultimi anni dimostrato.Seguendo questa linea di pensiero Perlstein et al.(6) hanno dimostrato come per i casi classici dibronchiolite l’implementazione di Linee Guida cli-niche per il trattamento dei casi diagnosticati in unsingolo centro ospedaliero (Children’s Hospital


4

Medical Center in Cincinnati, USA) abbia portatoad una diminuzione dei ricoveri del 29%, ad unaccorciamento dei tempi di ospedalizzazione del17%, ad una diminuzione del 20% dell’esecuzionedi radiografie del torace, ad una significativa ridu-zione di tutte le terapie respiratorie, in particolaredell’uso di broncodilatatori per aerosol (meno51% di dosi ripetute), senza che vi fosse unaumento di casi di riospedalizzazione per la malat-tia o una minore soddisfazione da parte dellefamiglie. Ciò a dimostrazione che prestazioni clini-che di buona qualità possono allo stesso tempoportare ad un considerevole risparmio di risorse.Tuttavia quanti sono i casi classici e quanti invece icasi in cui accanto al reperto di rantolini crepitan-ti diffusi vi è anche un reperto di wheezing, i casiche hanno già avuto precedentemente altri episo-di, quelli che insorgono nel secondo o terzo annodi vita, quelli in bambini affetti da pneumopatiapreesistente (ad esempio i prematuri con bronco-displasia, malattia respiratoria cronica, i neonaticon patologia malformativa, i pazienti con fibrosicistica) e infine quelli che si presentano al primoepisodio come casi classici e che presenteranno inseguito wheezing ricorrente? Se, da una parte, giu-stamente, nei trial clinici più recenti e più rigorosiquesti pazienti non sono stati considerati per arri-vare a valutare casistiche il più possibile uniformi(quelle che come abbiamo detto possono benefi-ciare di un approccio “evidence based”) dall’altraproprio questi casi rappresentano una buonaparte delle bronchioliti, e in particolare quelle cli-nicamente gravi, che ci si trova ad affrontaresoprattutto a livello ospedaliero. Per questi pazien-ti è possibile che il medico debba considerare l’usodi alcuni farmaci (corticosteroidi sistemici ad altedosi, adrenalina per aerosol a dosi ravvicinate)(7,8) per lo meno nella fase iniziale della malattia,quella gravata da possibili maggiori complicanzequali insufficienza respiratoria e sviluppo di atelet-tasie. Sarebbe inoltre auspicabile, anche se moltopiù complesso, effettuare studi ad hoc anche perqueste tipologie di pazienti.

Variabilità clinica

Un’ulteriore considerazione è che la variabilità sianelle manifestazioni cliniche che nella risposta allaterapia ben si accorda con altri problemi nonancora completamente risolti riguardo alle infezio-ni da VRS e cioè perché alcuni bambini e non altri

ammalino di bronchiolite e perché in alcuni labronchiolite rappresenti il punto di partenza diuna patologia respiratoria ricorrente o cronica.

Profilassi

Se per ciò che riguarda la terapia della bronchioli-te da VRS molti punti rimangono ancora da chiari-re, anche se notevoli passi avanti sono stati com-piuti negli ultimi anni, un tema del tutto nuovo èrappresentato dall’efficacia ma soprattutto dall’e-stensibilità della profilassi con anticorpi monoclo-nali alle categorie di pazienti a rischio di bronchio-lite grave. Le importanti limitazioni poste all’usodella ribavirina (mancanza di prove di efficacia,costi elevati, difficoltà di somministrazione), le diffi-coltà nello sviluppo di un vaccino, hanno certa-mente giocato un ruolo nella rapida approvazioneda parte della Food and Drug Administration(FDA) americana di due preparazioni attive per laprofilassi passiva di pazienti ad alto rischio, unapreparazione di immunoglobuline con alto titolodi anticorpi neutralizzanti anti-RSV (RSV-IVIG,Respigam, Medimmune Inc.) e una preparazione dianticorpi monoclonali preparati con la tecnica delDNA ricombinante attivi nei confronti della glico-proteina F del VRS (Palivizumab; Synagis,Medimmune Inc./Abbott). L’efficacia di questaseconda preparazione, in commercio attualmentein numerosi paesi tra cui l’Italia, nella prevenzionedell’ospedalizzazione (e quindi dell’insorgenza diinfezioni gravi da VRS) di vaste categorie di neonatiprematuri, è stata confermata in diversi paesi,come esposto nell’articolo di Zuccotti et al. L’AAPe alcuni esperti (9,10) raccomandano anche, tut-tavia, che prima dell’introduzione a largo raggio diqueste preparazioni nei singoli paesi sia fatta unavalutazione della morbidità e mortalità da infezio-ni da VRS nei neonati pretermine. Alcuni espertihanno, negli ultimi 2-3 anni, rimesso in discussionenon tanto l’efficacia delle preparazioni quantol’opportunità di estenderne l’uso al di fuori dineonati a rischio molto elevato quali quelli estre-mamente prematuri (<28 settimane di età gesta-zionale) rimasti a lungo ossigenodipendenti (28giorni di vita e/o 36 settimane di età post-conce-zionale) o con fattori di rischio multipli per graveinfezione da VRS sulla base di dati di farmacoeco-nomia, ossia un troppo alto costo delle prepara-zioni rispetto al beneficio della riduzione nelleospedalizzazioni (11-13). In sostanza in questi

Rusconi, et al.

5

lavori si ritiene che le categorie di pazienti in cuiconsiderare l’uso delle immunoglobuline specifi-che siano troppo vaste rispetto al costo che lasocietà può permettersi di pagare, consideratol’alto numero di neonati prematuri. È questo unargomento molto difficile (perché difficile è effet-tuare studi di post-marketing ben condotti egeneralizzabili che valutino il rapporto costo-beneficio) e che vedrà presumibilmente nei pros-simi anni ulteriori sviluppi.In conclusione il tema della bronchiolite e delleinfezioni da VRS sono stati negli ultimi anni indaga-ti da diversi punti di vista più o meno speculativi,

con ampliamento delle conoscenze sui danni acutie a distanza così come dei risvolti terapeutici, maanche con l’individuazione di nuove problematiche.La bronchiolite sembra rappresentare un’abnormerisposta all’infezione da VRS. Una migliore caratte-rizzazione di questa risposta e delle sue basi gene-tiche potrà portare ad una migliore identificazionedei pazienti a rischio di infezione e di ricorrenza diproblemi respiratori nel tempo. Un’attenta revisio-ne della letteratura permette, comunque, già daora, un approccio da una parte più uniforme e dal-l’altra individualizzato ma critico per ciò che riguar-da la prevenzione, la terapia e il follow-up.


1. Cutrera R, Chiarini Testa B, Di Marco A, et al.Ricoveri ospedalieri per bronchiolite nella RegioneLazio: necessità di una definizione comune a livellonazionale. Riv Ital Pediatr 1999; 25:329-333.

2. Behrendt CE, Decker MD, Burch DJ, andWatson PH for the International RSV StudyGroup. International variation in the managementof infants hospitalized with respiratory syncytialvirus. Eur J Pediatr 1998; 157: 215-220.

3. Schuh S, Coates AL, Binnie R, et al. Efficacy oforal dexamethasone in outpatients with acute bron-chiolitis. J Pediatr 2002; 140: 27-32.

4. Abul-Ainine A, Luyt D. Short term effects ofadrenaline in bronchiolitis: a randomized controlledstudy. Arch Dis Childh 2002; 86: 276-279.

5. Mc Bride JT. Dexamethasone and bronchiolitis: anew look at an old therapy. J Pediatr 2002; 140: 8-9.

6. Perlstein PH, Kotagal UR, Bolling C, et al.Evalutation of an evidence-based guideline for bron-chiolitis. Pediatrics 1999; 104: 1334-1341.

7. Simoes EA. Respiratory syncytial virus infection.Lancet 1999; 354: 847-852.

8. Van Woensel JBM, van Aalderen WMC.Treatment of bronchiolitis: the story continues.Lancet 2002; 360: 101-102.

9. American Academy of Pediatric, Committeeon Infectious Diseases and Committee on Fetusand Newborn. Prevention of respiratory syncytialvirus infections: indications for the use of palivizumaband update on the use of RSV-IGIV. Pediatrics 1998;102: 1211-1216.

10. Hall CV, Stevens TP, Swantz RJ, et al.Development of local guidelines for prevention ofrespiratory syncytial virus infections. Pediatr InfectDisJ 1999; 18: 850-853.

11. Joffe S, Ray T, Escobar GJ, et al. Cost-effective-ness of respiratory syncytial virus prophylaxis amongpreterm infants. Pediatrics 1999; 104: 419-427.

12. Moler FW. RSV immune globulin prophylaxis: isan ounce of prevention worth a pound of cure?Pediatrics 1999; 104: 559-560.

13. Sharland M, Bedford-Russell A. Preventingrespiratory syncytial virus bronchiolitis. BMJ 2001;322: 62-63.

BIB

LIO

GRAFI

A

Bibliografia

6

*Fabio Midulla, *Roberto Guidi, **Giovanna De Castro, *Giancarlo Tancredi, **Anna Maria Zicari,*Serena Quattrucci

*Servizio Speciale Fibrosi Cistica; **Servizio Speciale Immuno-allergologia, Policlinico “Umberto I”,Università di Roma “La Sapienza”

Introduzione

Il Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) è il patogenorespiratorio che più frequentemente infetta i bam-bini nei primi due anni di vita (1). In un’elevata per-centuale di queste infezioni (10-40%) vengonocolpite le basse vie respiratorie (bronchiolite e pol-monite), specialmente nei bambini d’età compresatra uno e sei mesi (1). Sebbene siano stati identifi-cati numerosi fattori di rischio per le malattie respi-ratorie pediatriche, sono ancora sconosciuti i

motivi per i quali il VRS è in grado di scatenare labronchiolite o la polmonite solamente in alcunibambini. Numerosi studi epidemiologici hannoconfermato l’associazione esistente tra infezioneda VRS, episodi di “wheezing” ricorrente ed asma(2-6). Rimane però ancora irrisolto il dilemma se èil VRS da solo a determinare questi stadi patologicio se i fattori che predispongono alla bronchiolitesono gli stessi che in un secondo momento deter-mineranno la comparsa di patologie ostruttive

Il Virus Respiratorio Sinciziale: la patogenesi del danno

Respiratory Syncytial V irus: pathogenesis of the disease

Parole chiave: Virus Respiratorio Sinciziale, bronchiolite, danno polmonare

Key words: Respiratory Syncytial Virus, bronchiolitis, lung damage

Riassunto. Il Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) è il patogeno respiratorio, che più frequentemente infetta i bambini nei primidue anni di vita. Emergono sempre nuove evidenze che dimostrerebbero come l’infezione grave e precoce (primi mesi di vita)con il VRS sia un fattore di rischio importante per lo sviluppo di wheezing ricorrente ed asma in età pediatrica. Numerosi studieseguiti negli ultimi dieci anni hanno permesso di migliorare le nostre conoscenze sui meccanismi specifici coinvolti nella pato-genesi della bronchiolite e successivamente nelle malattie respiratorie croniche ostruttive in età pediatrica. Gli studi sull’infe-zione da VRS sono stati eseguiti sugli animali, sulle cellule umane coltivate in vitro e sui bambini, ma tutti con le proprie limita-zioni. I meccanismi attraverso i quali il VRS è in grado di scatenare sintomi respiratori cronici sono ancora sconosciuti. Le lineedi ricerca attualmente seguite ipotizzano tre meccanismi:1. presenza di fattori anatomici predisponenti; 2. alterazione da parte del VRS del controllo neurologico della muscolatura lisciabronchiale; 3. alterata risposta immunologica dell’organismo verso il VRS.Una migliore comprensione dei meccanismi attraverso i quali il VRS è in grado di determinare un danno polmonare permet-terebbe di sviluppare nuove strategie terapeutiche.Summary. Summary. Respiratory syncytial virus (RSV) is the most common respiratory pathogen in infancy, infecting nearly all chil-dren within the first 2 yrs of life.There is growing evidence that severe RSV lower respiratory infection early in life is an important riskfactor for developing recurrent wheezing and asthma later in childhood. Extensive research in the past decades has elucidated thespecific mechanisms involved in the pathogenesis of RSV bronchiolitis and subsequent chronic obstructive airway disease in paediatricage. Studies of RSV infection are performed in humans, cell culture models, and animal models, each with their own specific limita-tions.The mechanisms by which RSV triggers recurrent respiratory symptoms are still unknown, but lines of investigation have consid-ered mainly the following three as possible: predisposing anatomic factors, altered neural control of airway smooth muscle, and analtered host response to the infection. A better understanding of the pathogenesis of RSV-induced diseases would help in developingspecific therapeutic strategies.

Corrispondenza: Dott. Fabio Midulla, Servizio Speciale Fibrosi Cistica - Università di Roma “La Sapienza”,Viale Regina Elena 324, 00178 Roma; e-mail: [email protected]


7Il Virus Respiratorio Sinciziale: la patogenesi del danno

delle vie aeree. Da studi eseguiti sull’uomo e sumodelli cellulari ed animali è risultato evidente chevari componenti del sistema immunitario sonocoinvolti prima nella bronchiolite e poi nella com-parsa di wheezing ricorrente ed asma. Non si puòescludere però, che anche diversi fattori legatiesclusivamente all’ospite, possano risultare impor-tanti nel determinare l’evoluzione dell’infezione equindi la comparsa di sintomi respiratori cronici.

Struttura del Virus RespiratorioSinciziale

Il VRS, fu isolato per la prima volta nel 1956 duran-te un’epidemia di raffreddore in uno scimpanzé(Figura 1) (7). Il VRS appartiene alla famiglia deiParamixovirus ed è un virus formato da una unicacatena di RNA a polarità negativa. Il genoma vira-le codifica per 10 proteine, di cui solo due nonsono strutturali. Le due proteine strutturali piùimportanti, sia nella patogenesi dell’infezione chenella risposta immunologia dell’ospite, sono le gli-coproteine G ed F. La proteina G, o proteina diattaccamento, è quella che permette al virus dilegarsi alle cellule da infettare e la proteina F, oproteina di fusione, è quella che permette al virusdi penetrare all’interno delle cellule e di formare isincizi tra le cellule infette e le cellule epiteliali adia-centi (8). Esistono due sottogruppi del VRS, A e B,

determinati principalmente dalle mutazioni pre-senti nella proteina G; di questi, l’infezione con ilsottogruppo A è la più frequente (8).

Virus Respiratorio Sinciziale ebronchiolite: risposta immunologica

L’infezione da VRS inizia dalle cellule epiteliali delnaso e dell’ipofaringe ed in alcuni giorni può pro-pagarsi per continuità ai bronchioli terminali edagli alveoli dove è in grado di stimolare una inten-sa risposta infiammatoria. Quasi tutti i componen-ti del sistema immunitario vengono coinvolti nellaimmunopatogenesi dell’infezione da VRS (9). Imacrofagi alveolari residenti nelle vie aeree svol-gono un ruolo primario nell’orchestrare la rispostaimmunologica del polmone durante l’infezione.Studi eseguiti su macrofagi alveolari umani coltiva-ti in vitro e isolati da bambini con bronchiolitehanno, infatti, dimostrato che queste cellule sonosuscettibili all’infezione con il VRS, sono capaci direplicarlo, e di esserne attivate. Tale attivazionecomporta la secrezione di numerose citochine emediatori della flogosi in grado di innescare unaintensa risposta immunologica ed infiammatorialocale richiamando dal sangue nel polmone linfo-citi, neutrofili ed eosinofili (Figura 2) (10-13).La risposta acquisita naturale dell’ospite verso ilVRS non è duratura, né completa. Tuttavia, dopo

Figura 1 Struttura molecolare del VRS.

Strato lipidico

Proteina di attacco

Proteine di fusione

Proteina idrofobica piccola

Matrice delle proteine

Grande complessopolimerasico

Nucleoproteina

Fosfoproteina

8 Midulla, et al.

l’infezione primaria il bambino acquisisce una pro-tezione, che in corso di reinfezioni impedisce l’in-staurarsi di una “malattia grave”.Molte delle nostre conoscenze sulla rispostaimmunologica dell’ospite durante la bronchioliteda VRS derivano dal primo tentativo negli anni ’60di usare nell’uomo un vaccino con virus inattivatocon la formalina. In seguito ad un nuovo contattocon il VRS, circa l’80% dei bambini vaccinati pre-sentarono una forma di bronchiolite gravissimarispetto a 5% dei controlli non vaccinati (14-17).Un’attenta analisi dei risultati ottenuti ha permes-so quindi di stabilire che i bambini vaccinati pre-sentavano una risposta immunologica incompletaverso il VRS se confrontati con quelli che in segui-to ad una infezione da “strada” presentavano unarisposta immunologica naturale. Questo dimostra,che la protezione immunologica verso il VRS ècaratterizzata da un delicato equilibrio tra rispostaanticorpale e cellulare. I bambini, che sono stativaccinati non avevano anticorpi specifici secretori

e non erano presenti nel siero anticorpi neutraliz-zanti verso le proteine G e F (18). Inoltre, alcunipazienti vaccinati presentavano una spiccata eosi-nofilia ed una aumentata risposta linfo-proliferativaverso il VRS (19).Numerosi studi sono stati fatti in seguito nel ten-tativo di studiare le risposte immunologiche anti-corpale e cellulare, che contribuiscono da unaparte alla protezione immunitaria e dall’altra allapatogenesi dell’infezione. In generale, è statodimostrato che la risposta anticorpale (secretoriae sierica) protegge il bambino dall’infezione siadelle alte che delle basse vie respiratorie, mentrela risposta cellulare funziona più per controllare ebloccare la diffusione del virus (20, 21). La presen-za di anticorpi specifici verso le proteine G e F delVRS e quelli della sottoclasse IgG1 ha un effettoprotettivo verso l’infezione (22). È stato dimostra-to nei topi che la profilassi con anticorpi mono-clonali specifici verso le proteine F e G del VRSdetermina una protezione quasi totale verso l’in-fezione delle basse vie respiratorie, ma non versoquelle delle alte vie respiratorie (23). Nei bambinila presenza di alte concentrazioni plasmatiche dianticorpi neutralizzanti di origine materna o eso-geni determina sicuramente un effetto protettivoverso l’infezione (21,24).La risposta cellulo-mediata è più importantedurante le fasi di guarigione e per eliminare il virusdall’organismo. Infatti i pazienti con compromis-sione della risposta immunitaria cellulo-mediatapresentano una forma grave e duratura dell’infe-zione dimostrando l’importanza dei CD4 e deiCD8 nel controllarla.

Virus Respiratorio Sinciziale,wheezing ricorrente ed asma:meccanismi patogenetici

L’infezione con il VRS nei primi mesi di vita èmotivo di studi continui non solo perché è unadelle cause principali di malattie acute delle bassevie respiratorie durante i primi due anni di vitadel bambino, ma anche per le complicanze respi-ratorie croniche a distanza che può determinare.Da più di tre decadi numerosi ricercatori hannosegnalato con studi di popolazione l’associazioneesistente tra infezione grave e precoce (nei primimesi di vita) con il VRS, episodi ricorrenti di“wheezing”, iperreattività bronchiale ed asma(25-29). I meccanismi attraverso i quali il VRS è in

Figura 2 Immunfluorescenza di macrofagi alveolari isolati nelliquido di lavaggio bronchiale di bambini con la bronchiolite daVRS. I macrofagi alveolari esprimono le proteine virali (a), gliantigeni HLA-DR (b), l’IL-1 (c) ed il TNF alfa (f). Si tratta di macro-fagi alveolari perché si colorano positivamente con l’esterasi nonspecifica (d). Da [13].

a b

c d

e f

9

grado di determinare la comparsa di episodiricorrenti delle vie respiratorie sono ancora sco-nosciuti.Tre sono le ipotesi più accreditate e quin-di le linee di ricerca attualmente seguite (Figura 3).La prima presuppone la presenza di fattori anato-mici congeniti del bambino, che lo predispongononon solo ad ammalarsi di bronchiolite, ma anchea sviluppare successivamente problemi respirato-ri cronici. Di conseguenza, il VRS avrebbe sola-mente il ruolo di evidenziare una caratteristicagenetica dell’ospite presente già alla nascita. Laseconda ipotesi presuppone invece che il VRS siain grado di modificare il controllo neurogenicodella muscolatura liscia bronchiale attraverso unrimodellamento della rete neurogenica presentenella sottomucosa dei bronchi. La terza ipotesipresuppone, infine, che il VRS sia in grado di indi-rizzare la risposta immunologica del bambinoverso una risposta di tipo Th2.1. Virus Respiratorio Sinciziale e wheezing ricorrente:fattori anatomici predisponentiMartinez e colleghi sono stati i primi a dimostra-re che i bambini che alla nascita avevano valori difunzionalità respiratoria più bassa, erano quelliche venivano infettati dal VRS e che presentava-no wheezing ricorrente nei primi anni di vita (30-32). Questa osservazione è stata in seguito con-fermata anche da altri Autori (33,34). Questilavori dimostrerebbero che i bambini che siammalano di bronchiolite da VRS presentano un

albero bronchiale più piccolo e il VRS mettereb-be in evidenza una caratteristica genetica già pre-sente alla nascita. Sicuramente vari fattori sia eso-geni, che endogeni, che agiscono durante la gra-vidanza possono modulare la presenza di questacaratteristica.2. Virus Respiratorio Sinciziale, wheezing ricorrente edasma: controllo neurogenico delle vie aeree Il calibro delle vie aeree dipende dal grado di con-trazione delle fibre muscolari lisce, dall’edema dellamucosa e dalla presenza di secrezioni bronchiali eviene controllato da quattro sistemi neurologici:adrenergico, colinergico, non adrenergico-noncolinergico inibitorio (NANCi) e non adrenergi-co- non colinergico eccitatorio (NANCe).L’acetilcolina è il neurotrasmettitore del sistemacolinergico, le catecolamine del sistema adrenergi-co. La sostanza P e la neurokinina A sono i neuro-mediatori del NANCi, la proteina vasoattiva inte-stinale (VIP) insieme all’ossido nitrico sono ineuro-trasmettitore principale del NANCe.Tutti equattro i sistemi contribuiscono a mantenere per-vie o chiuse le vie aeree. I meccanismi neuronali,che contribuiscono a mantenere dilatate le vieaeree agiscono attraverso il sistema adrenergicoed il sistema NANCi, insieme a fattori non neuro-logici legati all’integrità dell’epitelio bronchiale ed avari mediatori secreti dall’epitelio. Al contrario imeccanismi neurologici responsabili della riduzio-ne di calibro delle vie aeree sono legati ai sistemi

Il Virus Respiratorio Sinciziale: la patogenesi del danno

Virus Respiratorio Sinciziale

Atopia (Th2)

Infiammazione immunologicae neurogenica

Iperreattività bronchiale

Diminuzione della funzione polmonaree del calibro delle vie aeree

Predisposizionegenetica

SIBILI

Figura 3 Interazione tra i vari fattori che determinano la presenza di sibili ricorrenti in bambini che hanno presentatola bronchiolite.

10 Midulla, et al.

colinergico e NANCe insieme alla perdita di inte-grità dell’epitelio bronchiale ed a numerosi pro-dotti secreti dall’epitelio. In particolare la sostanzaP, che è il mediatore principale del sistemaNANCi, agisce attraverso tre recettori: NK-1, NK-2 e NK-3. La sostanza P presenta una alta affinitàselettiva verso il recettore NK-1 ed attraversoquesto legame media tutti i suoi effetti proinfiam-matori ed immunomodulatori (35).Le nostre conoscenze sui rapporti esistenti trainfezioni virali e controllo neurogenico delle vieaeree derivano prevalentemente da studi eseguitisu modelli animali. L’infezione sperimentale neitopi con il VRS aumenta la stimolazione vagaledella muscolatura liscia bronchiale ed altera neifuretti le risposte eccitatorie ed inibitorie del siste-ma noncolinergico-nonadrenergico per un perio-do prolungato dopo l’infezione acuta (36,37).Inoltre è stato ipotizzato che la sostanza P, checausa l’infiammazione neurogenica nell’asma, siacoinvolta nel controllo neurogenico del calibrodelle vie aeree durante l’infezione da VRS. Infatti èstato dimostrato che nei topi l’infezione con il VRSrisulta in un potenziamento della risposta infiam-matoria neurogenica delle basse vie respiratoriemediata dalla sostanza P (38). In particolare, il VRSsembrerebbe capace di stimolare l’espressionegenica del recettore NK-1 anche per un lungo

periodo di tempo dopo la fase acuta dell’infezione(Figura 4). In questo stesso modello il pretratta-mento con palivizumab, un anticorpo monoclona-le contro la proteina F del VRS, sia prima che 3giorni dopo l’inoculazione del virus, inibisce l’in-fiammazione neurogenica (39). Gli Autori hannospeculato che il palivizumab, bloccando l’azionedella proteina F, può efficacemente bloccare lapenetrazione del virus all’interno delle cellule epi-teliali delle vie aeree, riducendo quindi l’eventualerisposta infiammatoria neurogenica nelle vie respi-ratorie. In un modello murino, l’instillazione intra-nasale di VRS determina la produzione di sostanzaP nelle vie aeree. L’inibizione dell’attività dellasostanza P attraverso anticorpi specifici è in gradodi alterare la caratteristica risposta immunologica(cellulare e citochimica) mediata dai linfociti T (40).L’utilizzazione di questi anticorpi potrebbe un gior-no essere un importante rimedio terapeuticonelle infezioni da VRS delle basse vie aeree.Basandosi su questo modello sperimentale sipotrebbe speculare, che durante l’infanzia, le vieaeree potrebbero diventare “iperreattive” in segui-to ad un abnorme densità e/o reattività dell’inner-vazione afferente, riprogrammata attraverso lasuper espressione di fattori specifici virali diretta-mente controllati dal VRS (41). L’attivazione diqueste fibre da parte di sostanze irritative

Sostanza P

Neutrofili eosinofili Linfociti macrofagi

EdemaChemotassi

INFIAMMAZIONE

Figura 4 Il VRS modula la risposta infiammatoria neurogenica attraverso un’aumentata espressione genica deirecettori NK-1.

Citochine

Irritanti allergeni mediatoriVirus Respiratorio Sinciziale

Recettori NK-1

Nervi sensoriali

Vasi sanguigni

11Il Virus Respiratorio Sinciziale: la patogenesi del danno

potrebbe scatenare una serie di reazioni a casca-ta, che determinerebbero l’essudazione di plasma(42), il richiamo e l’attivazione di leucociti poli-morfonucleati e mononucleati, e la degranulazio-ne dei mastociti con liberazione di leucotrieni(43) ed altri mediatori della flogosi. Infine l’iper-reattività tessutale locale scatenata da questimeccanismi neuro-immunologici potrebbe essereresponsabile dell’infiammazione ricorrente dellevie aeree con conseguente restringimento delloro lume, che continuerebbe anche dopo l’infe-zione acuta con il VRS.3. Virus Respiratorio Sinciziale, wheezing ricorrente edasma: meccanismi immunologici del danno polmonareCirca 20 anni fa, Welliver e colleghi dimostraronola presenza nelle secrezioni nasali di bambini conbronchiolite sia durante la fase acuta, che quella diconvalescenza, di immunoglobuline IgE specificheper il VRS (44). Successivamente, gli stessi Autorihanno dimostrato come la presenza di IgE specifi-che per il VRS e di leucotrieni fosse correlata siacon la gravità della malattia sia con la presenza diwheezing ricorrente vari anni dopo la bronchiolite(45,46). Da questi primi studi, si cominciò a valu-tare come il VRS fosse in grado o di modificare larisposta immunologica dell’ospite o di evidenziareuna tendenza innata, presente solo in alcuni bam-bini, verso una risposta di tipo T helper (Th) 2.

La dicotomia della risposta cellulare T-helper trasviluppo di una risposta immunologica prettamen-te cellulo-mediata (risposta Th1) o verso unarisposta di tipo allergico (risposta Th2), può aiuta-re a capire l’aumentata incidenza di episodi ricor-renti di wheezing e atopia dopo l’infezione da VRS.La risposta Th1 è tipicamente caratterizzata dallaproduzione di interleuchina (IL)-12, interferon-gamma ed immunoglobuline G. Al contrario, larisposta Th2 è caratterizzata dalla produzione diIL-4, IL-5, IL-11 e IL-13, coinvolgimento degli eosi-nofili e produzione di immunoglobuline IgE.Si può ipotizzare che alcuni tipi di infezione duran-te i primi mesi di vita del bambino possano influen-zare la risposta immunologica verso una risposta ditipo Th1 o di tipo Th2 (47). Numerose evidenzesperimentali sembrano confermare che l’infezioneprecoce con il VRS possa determinare, in individuiselezionati, una risposta immunologica di tipo Th2,predisponendoli a sviluppare in un secondomomento asma o episodi ricorrenti di wheezinganche in risposta a scatenamenti con antigeni piùdiversi (48,49). Il VRS sarebbe dunque capace didanneggiare il polmone attraverso una reazioneinfiammatoria prolungata (50) secondaria ad unarisposta immunologica di tipo Th2 (Figura 5).A conferma di questa ipotesi, con studi eseguitisui topi, è stato dimostrato che le due principali

Predisposizione genetica? + VRS

Linfociti T CD8(MHC Classe I)

Linfociti T CD4(MHC Classe II)

?

Th2Citotossicità VRS specifica

Attivazione di eosinofili e basofiliProduzione di Ige specifiche VRS

Figura 5 Schema dei meccanismi immunologici implicati nel danno polmonare da VRS.

Th1

IgG specifiche VRSCitotossicità cellulare specifica VRS

Macrofagi alveolariCellule epiteliali?

Midulla, et al.12

proteine strutturali del VRS, la G e la F, sono capa-ci di influenzare il tipo di risposta immunitaria. Laproteina G sembra stimolare prevalentementeuna risposta Th2, caratterizzata da un aumentodegli eosinofili nel polmone e produzione locale diIL-4 e IL-5, mentre la proteina F sembra stimolareuna risposta Th1 (51).In ulteriori studi eseguiti sempre su animali daesperimento è stato evidenziato, che il VRS è ingrado di stimolare la produzione nel polmone dicitochine associate non solo ad una risposta ditipo Th2 (IL-5, IL-11 e IL-13), ma anche ad iper-reattività bronchiale (52-55).Queste osservazioni sono state confermate inseguito anche su cellule umane. Infatti, è statodimostrato, che i monociti isolati del sangue dibambini ospedalizzati per bronchiolite da VRS pro-ducono, se stimolati in vitro, citochine caratteristi-che della risposta immunologica Th2 (48,49,56).Inoltre, la concentrazione della proteina infiamma-toria dei macrofagi (MIP)-alfa (chemiotattica pergli eosinofili) nel liquido di lavaggio broncoalveola-re è significativamente maggiore nei bambini ospe-dalizzati per gravi forme di bronchiolite rispetto adun gruppo di bambini con solo flogosi delle altevie respiratorie da VRS. I livelli di MIP-alfa sonopositivamente correlati con la concentrazione pla-smatica della proteina cationica degli eosinofili(57). Infine negli studi di Pifferi e colleghi e diEhlenfield e colleghi, si segnala come la presenzanel sangue degli eosinofili e della proteina cationi-ca degli eosinofili (marker di attivazione della cellu-la) sia correlata alla gravità della bronchiolite(58,59). Questi studi eseguiti su materiale biologi-co di bambini durante la bronchiolite da VRS con-fermano il ruolo degli eosinofili e quindi della flo-gosi di tipo allergico nella patogenesi delle infezio-ni gravi da VRS.Quindi, l’età precoce (primi mesi di vita) di acquisi-zione di forme gravi di bronchiolite da VRS, la pro-lungata risposta infiammatoria che ne consegue (50,60), e la deviazione della risposta immunologicaverso una risposta di tipo Th2, specialmente in quei

bambini con una familiarità positiva per atopia,potrebbe in parte spiegare l’associazione tra VRS emalattie respiratorie croniche.Purtroppo tutti questi studi non chiariscono ildilemma se è il VRS a determinare il danno pol-monare o se il virus agisce solamente in bambini,che già alla nascita hanno un sistema immunologi-co programmato verso una risposta di tipo Th2.Blanco-Quiròs e colleghi sembrano dimostrare,con uno studio di follow-up durato più di un anno,che i neonati che presentano la bronchiolite equindi wheezing ricorrente, sono quelli che nasco-no già predisposti. Questi Autori hanno dimostra-to, infatti, che la concentrazione di IL-12 (citochinaTh1) nel sangue del cordone ombelicale era signi-ficativamente ridotta solo nei neonati che nel corsodel follow-up presentavano la bronchiolite (61).Anche altre citochine non coinvolte nella rispostaimmunologica di tipo Th2 sono state associate allapresenza di sintomi respiratori ricorrenti in pazien-ti con bronchiolite da VRS. Per esempio è statodimostrato che l’interleuchina-10 viene prodotta invitro in elevate concentrazioni dai monociti del san-gue prelevati da bambini che hanno avuto la bron-chiolite da almeno 3-4 settimane (62). Dopo unanno di follow-up, i bambini che avevano una con-centrazione più elevata di IL-10 erano quelli chepresentavano episodi di wheezing ricorrente (62).

Conclusioni

Riuscire a dimostrare quali siano i meccanismiattraverso i quali il VRS è in grado di determinarela comparsa di sintomi respiratori cronici, sarà difondamentale importanza per indirizzare corretta-mente strategie adatte ad identificare i bambini arischio per malattie croniche del polmone e ritar-dare il più a lungo possibile l’infezione con il VRS.Questi interventi saranno tanto più importantiquanto prima verranno eseguiti, affinché vengasuperato quel periodo critico della vita durante ilquale lo sviluppo immunologico del bambino puòsubire modificazioni importanti.

Il Virus Respiratorio Sinciziale: la patogenesi del danno 13

1. Hall CB. Respiratory Syncytial Virus a continuingculprit and conundrum. J Pediatr 1999; 135: 2-7.

2. Long CE, McBride JT, Hall CB. Sequeale of respi-ratory syncytial virus infection: a role for intervationstudies. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1678-1681.

3. Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and pul-monary dysfunction 10 years after infection withrespiratory syncytial virus in infancy. Br Med J 1982;284: 1665-1669.

4. Noble V, Murray M,Webb MS, et al. Respiratorystatus and allergy nine to 10 years after acute bron-chiolitis. Arch Dis Child 1997; 76: 315-319.

5. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al.Asthma and immunoglobulin E antibodies afterrespiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospectivecohort study with matched controls. Pediatrics1995; 95: 500-505.

6. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al.Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy isan important risk factor for asthma and allergy atage 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1501-1507.

7. Morris JA, Blount RE Jr, Savage RE. Recovery ofcytopathogenetic agent from chimpanzees with cori-za. Proc Soc Exp Biol Med 1956; 92: 544-549.

8. Collins PL, McIntosh K, Chanock RM.Respiratory syncytial virus. In: Fields BN, Knipe DM,Howely PM (eds). “Fields virology”. 3rd ed.Vol. 1.Philadelphia: Lippincott-Raven 1996; 1205-1241.

9. van Schaik SM, Welliver RC, Kimpen JLL. NovelPathways in the Pathogenesis of RespiratorySyncytial Virus Disease. Pediatr Pulmonol 2000; 30:131-138.

10. Midulla F, Huang YT, Gilbert IA, et al.Respiratory Syncytial Virus Infection of Human Cordand Adult Blood Monocytes and AlveolarMacrophages. Am Rev Respir Dis 1989; 140:771-777.

11. Panuska JR, Midulla F, Cirino NM, et al. Virus-induced alterations in macrophages production oftumor necrosis factor and prostaglandin E2. Am JPhysiol 1990; 259: L396-L402.

12. Panuska JR, Cirino NM, Midulla F, et al.Productive infection of isolated Human AlveolarMacrophages by Respiratory Syncytial Virus. J ClinInvest 1990; 86: 113-119.

13. Midulla F,Villani A, Panuska JR, et al. RespiratorySyncytial Virus Infection in Infants: ImmunoregolatoryRole of Infected Alveolar Macrophages. J Infect Dis1993; 168: 1515-1519.

14. Chin J, Magoffin RL, Shearer LA, et al. Field eva-luation of a respiratory syncytial virus vaccine and atrivalent parainfluenza virus vaccine in a pediatricpopulation. Am J Epidemiol 1969; 89: 449-453.

15. Fulginiti VA, Eller JJ, Sieber OE, et al. Respiratoryvirus immunization. I. A field trial of two inactivatedrespiratory virus vaccine: an acqueous trivalent para-influenzae vaccine and an alum-precipitated respi-ratory syncytial virus vaccine. Am J Epidemiol 1969;89: 435-448.

16. Kapikian AZ, Mitchell RH, Chanock RM, et al.An epidemiologic study of altered clinical reactivity torespiratory syncytial (RS) virus infection in childrenpreviously vaccinated with an inactivated RS virusvaccine. Am J Epidemiol 1969; 89: 405-421.

17. Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, et al.Respiratory Syncytial Virus disease in infants despiteprior administration of antigenic inactivated vaccine.Am J Epidemiol 1969; 89: 422-434.

18. Murphy BR, Prince GA, Walsh EE, et al.Dissociation between serum neutralizing and glyco-protein antibody responses of infants and childrenwho received inactivated respiratory syncytial virusvaccine. J Clin Microbiol 1986; 24: 197-202.

19. Kim HW, Leikin SL,Arrobio J, et al. Cell-media-ted immunity to respiratory syncytial virus inducedby inactivated vaccine or by infection. Pediatr Res1976; 10: 75-78.

20. Chanock RM, Parrot RH, Connors M, et al.Serious respiratory tract disease caused by respiratorysyncytial virus: prospect for improved therapy andeffective immunization. Pediatrics 1992; 90: 137-143.

21. Anderson LJ, Heilman CA. Protective and dis-ease-enhancing immune responses to respiratorytract disease caused by respiratory syncytial virus. JInfect Dis 1995; 171: 1-7.

BIB

LIO

GRAFI

A

Bibliografia

BIB

LIO

GRAFI

A

Midulla, et al.14

22. Falsey AR, Walsh EE. Relationship of serumantibody to risk of respiratory syncytial virus infectionin elderly adults. J Infect Dis 1998; 177: 463-466.

23. Prince GA, Hemming VG, Horswood RL, et al.Immunoprophylaxis and immunotherapy of respira-tory syncytial virus infection in the cotton rat. VirusRes 1985; 3: 193-206.

24. Prevention of respiratory syncytial virus infec-tions: indications for the use of palivizumab andupdate on the use of RSV-IGIV. Pediatrics 1998; 102:1211-1216.

25. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al.Respiratory Syncytial Virus in early life and risk ofwheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354: 541-545.

26. Smyth RL, Fletcher JN, Thomas HM, et al.Respiratory syncytial virus and wheeze. Lancet1999; 354: 1997-1999.

27. Kattan M. Epidemiologic evidence of increasedairway reactivity in children with a history of bron-chiolitis. J Pediatr 1999; 135: S8-S13.

28. Kneyber MCJ, Steyerberg EW, de Groot R,et al. Long-term effects of respiratory syncytialvirus (RSV) bronchiolitis in infants and young chil-dren: a quantitative review. Acta Paediatr 2000;89: 654-660.

29. Eriksson M, Bennet R, Nilson A. Wheezing fol-lowing respiratory tract infections with respiratorysyncytial virus and influenza A in infancy. PediatrAllergy Immunol 2000; 11: 193-197.

30. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al.Diminished lung function as a predisposing factor forwheezing respiratory illness in infants. N Engl J Med1988; 319: 1112-1117.

31. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al.Initial airway function is a risk factor for recurrentwheezing respiratory illness during the first threeyears of life: Group Health Medical Associates. NEngl J Med 1991; 143: 312-316.

32. Martinez FD, Wright Al, Taussing LM, et al.Asthma and wheezing in the first six years of life: theGroup Health Medical Associates. N Engl J Med1995; 332: 133-138.

33. Young S, O’Keeffe PT, Arnot J, et al. Lung func-tion, airway responsiveness, and respiratory

symptoms before and after bronchiolitis. Arch DisChild 1995; 72: 16-24.

34. Young S, Arnot J, O’Keeffe PT, et al. The asso-ciation between early life lung function and whee-zing during the first 2 years of life. Eur Respir J2000; 15: 151-157.

35. Bozic CR, Lu B, Hopken UE, et al. Neurogenicamplification of immune complex inflammation.Science 1996; 273: 1722-1725.

36. Colusardo GN, Hemming VG, Prince GA, etal. Human respiratory syncytial virus affects non-adrenergic noncolinergic inhibition in cotton rat air-ways. Am J Physiol 1995; 268: 1006-1011.

37. Colusardo GN, Hemming VG, Prince GA, etal. Human respiratory syncytial virus produces pro-longed alteration of neural control in airways of deve-loping ferrets. Am J Crit Care Med 1998; 157:1506-1511.

38. Piedimonte G, Rodriguez MM, King KA, et al.Respiratory syncytial virus upregulates expression ofsubstance P receptor in rat lungs. Am J Physiol1999; 277: 831-840.

39. Piedimonte G, King KA, Holmengren KA, et al.A humanized monoclonal antibody against respira-tory syncytial virus (palivizumab) inhibits RSV-indu-ced neurogenic-mediated inflammation in rat air-ways. Pediatr Res 2000; 47: 351-356.

40. Tripp RA, Moore D,Winter J, et al. Respiratorysyncytial virus infection and G and/or SH proteinexpression contribute to substance P, which media-tes inflammation and enhanced pulmonary diseasein BALB/mice. J Virol 2000; 74: 1614-1622.

41. Hu C, Wedde-Beer K, Auais A, et al. Nervegrowth factor and nerve growth factor receptors inrespiratory syncytial virus-infected lungs. Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol 2002; 283: L494-L502.

42. King KA, Hu C, Rodriguez MM, et al.Exaggerated neurogenic inflammation and substan-ce P receptor upregulation in RSV-infected weanlingrats. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: 101-107.

43. Wedde-Beer K, Hu C, Rodriguez MM, et al.Leukotrienes mediate neurogenic inflammation inlungs of young rats infected with respiratory syncytialvirus. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;282: L1143-L1150.

BIB

LIO

GRAFI

A

Il Virus Respiratorio Sinciziale: la patogenesi del danno 15

44. Welliver RC,Wong DT, Sun M, et al. The deve-lopment of respiratory syncytial virus-specific IgE andthe relase of histamine in nasopharyngeal secretionsafter infection. N Eng J Med 1981; 305: 841-846.

45.Volvovitz B,Welliver RC, De Castro G, et al. Therelease of leukotrienes in the respiratory tract duringinfection with respiratory syncytial virus: role in obstruc-tive airway disease. Pediatr Res 1988; 24: 504-507.

46. Welliver RC, Duffy L. The relationship of RSV-specific immunoglobulin E antibody responses ininfancy, recurrent wheezing, and pulmonary functionat age 7-8 years. Pediatr Pulmonol 1993; 15: 19-27.

47. Openshaw PJ, Hewitt C. Protective and harm-ful effects of viral infection in childood on wheezingdisorders and asthma. Am J Crit Care Med 2000;162 (suppl): 40-43.

48. Roman M, Calhoun WJ, Hinton KL, et al.Respiratory syncytial virus infection in infants is asso-ciated with predominant Th2-like response. Am JRespir Crit Care Med 1997; 156: 190-195.

49. Pala P, Bjarnason R, Sigurbergsson F, et al.Enhanced IL-4 responses in children with a history ofrespiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. EurRespir J 2002; 20: 376-382.

50. Smyth RL, Fletcher JN, Thomas HM, et al.Respiratory syncytial virus and wheeze. Lancet1999; 354: 1997-1998.

51. Alwan WH, Record FM, Openshaw PJ.Phenotipic and functional characterization of T celllines specific for individual respiratory syncytial virusproteins. J Immunol 1993; 150: 5211-5218.

52. Schwarze J, Cieslewicz G, Hamelmann E, et al.IL-5 and eosinophils are essential for the devopl-ment airway hyperresponsiveness following acuterespiratory syncytial virus infection. J Immunol 1999;162: 2997-3004.

53. Einarsson O, Geba GP, Zhu Z, et al. Interleukin-11: stimulation in vivo and in vitro by respiratoryviruses and induction of airways hyperresponsive-ness. J Clin Invest 1996; 97: 915-924.

54. Lukacs NW, Tekkanat KM, Berlin A, et al.Respiratory syncytial virus predisposes mice to aug-mented allergic responses via IL-13 mediatedmechanisms. J Immunol 2001; 167: 1060-1065.

55. Tekkanat KM, MaassabHF, Cho DS, et al. IL-13induced airway hyperreactivity during respiratorysyncytial virus infection is STAT6 dependent. JImmunol 2001; 166: 3542-3548.

56. Renzi PM, Turgeon JP, Marcotte JE, et al.Reduced interferon-gamma production in infantswith bronchiolitis and asthma. Am J Respir CritCare Med 1999; 159: 1417-1422.

57. Harrison AM, Bonville CA, Rosenber HF, et al.Respiratory syncytial virus-induced chemochineexpression in the lower airways. Eosinophils recruit-ment and degranulation. Am J Respir Crit CareMed 1999; 159: 1918-1924.

58. Pifferi M, Ragazzo V, Caramella D, et al.Eosinophil cationic protein in infants with respiratorysyncytial virus bronchiolitis: predictive value for sub-sequent development of persistent wheezing.Pediatr Pulmonol 2001; 31: 419-424.

59. Ehlenfield DR, Cameron K, Welliver RC.Eosinophilia at the time of respiratoty syncytial virusbronchiolitis predicts childhood reactive airway dis-ease. Pediatrics 2000; 105: 79-83.

60. Prescot SL, Macaubas C, Smallacombe T, etal. Development of allergen - specific T-cell memoryin atopic and normal children. Lancet 1999; 353:196-200.

61. Blanco-Quiròs A, Gonzalez H, Arranz E,Lapena S. Decreased interleukin-12 levels in umbe-lical cord blood in children who developed acutebronchiolitis. Pediatr Pulmonol 1999; 28: 175-180.

62. Bont L, Heijnen CJ, Kavelaars A, et al. MoncyteIL-10 production during respiratory syncytial virusbronchiolitis is associated with recurrent wheezingina one year follow-up study. Am J Respir Crit CareMed 2000; 161: 1518-1523.

16

*Lucetta Capra, **Emilia De Rosa

* Divisione Pediatrica - Azienda Ospedaliera Universitaria di Ferrara - Arcispedale S. Anna; ** Scuoladi Specializzazione in Pediatria - Università di Ferrara


Risk factors for bronchiolitis and wheezing in young children

Riassunto. La bronchiolite e la patologia broncostruttiva del bambino piccolo hanno fattori di rischio legati sia alle caratteri-stiche degli agenti infettanti sia alle caratteristiche dell’ospite. I fattori di rischio possono essere associati ad una predisposizio-ne genetica o agire in epoca pre-, peri- o post-natale. Il riconoscimento dei soggetti a rischio per gravità e frequenza delle mani-festazioni respiratorie broncostruttive è fondamentale per elaborare strategie preventive.Summary. Bronchiolitis and obstructive disease in young children are associated with a genetic predisposition and/or familial, pre-,peri-, and post-natal factors. Furthermore, RSV and other respiratory viruses may have some characteristics (genotype, ability to dys-regulate local immunity) that determine the disease’s severity. Recognizing those individuals at risk both for the severity and the fre-quency of obstructive respiratory symptoms is fundamental in elaborating preventive strategies.

Corrispondenza: Dott.ssa Lucetta Capra, Divisione Pediatrica - Azienda Ospedaliera Universitaria Arcispedale S. Anna diFerrara, Corso Giovecca 203, 44100 Ferrara; e-mail [email protected]

Sia la bronchiolite da Virus Respiratorio Sinciziale(VRS) che il wheezing ricorrente del bambino pic-colo continuano ad essere un importante proble-ma di salute pubblica in termini di prevalenza dellamalattia e di costi sanitari. Il 50% dei bambini con-traggono la loro prima infezione con VRS duranteil primo anno di vita ed un terzo di essi sviluppa uninteressamento delle basse vie aeree con una per-centuale di ricovero che va dallo 0,5 al 2%.Praticamente tutti i bambini tra i 2 e i 3 anni di vitasono stati infettati con VRS ed è abituale la reinfe-zione. Negli ultimi 10 anni la morbilità e la morta-lità per infezione da VRS sembrano essere dimi-nuite rispetto al passato, tuttavia il VRS rimane ilpatogeno respiratorio più importante nella primainfanzia (1,2).Nel bambino oltre il primo anno di vita, ma primadell’età scolare, la patologia ostruttiva bronchiale,causata sia da VRS che da altri patogeni (Tabella 1),

continua ad essere un problema; riguarda circa il30% dei bambini ed è causa frequente di acces-so ai servizi di Pronto Soccorso Pediatrico e diricovero.L’individuazione dei soggetti maggiormente arischio per gravità e frequenza di queste manife-stazioni respiratorie potrebbe avere un significatonell’elaborazione di strategie preventive.

Parole chiave: bronchiolite, wheezing nel bambino piccolo, fattori di rischio

Key words: bronchiolitis, wheezing in the young child, risk factors


Tabella 1 Patogeni associati a sintomi broncostruttivinei primi anni di vita.

• VRS• Rhinovirus• Parainfluenza virus• Influenza virus• Herpes virus• Clamydia• Mycoplasma

17

Oltre a ciò, l’associazione tra bronchiolite ewheezing nelle età successive, che è stata ogget-to negli ultimi anni di numerosi lavori retrospet-tivi (3) e di follow-up (4), rende ancora più inte-ressante, dal punto di vista speculativo e dellaricerca clinica, lo studio delle diverse caratteristi-che presentate dai bambini piccoli con patologiaostruttiva delle vie aeree.Gli studi di Tucson (5) e altri successivamenteanche in Italia (6), hanno dimostrato che, in etàprescolare, esistono 3 diverse popolazioni di bam-bini con sintomi respiratori ostruttivi (Tabella 2):quelli che presentano sintomi precoci ma transito-ri, quelli che presentano sintomi precoci ma persi-stenti anche in età scolare ed infine quelli che pre-sentano un esordio dei sintomi broncostruttividopo il 3° anno di vita. I 3 gruppi si differenzianooltre che per le modalità di esordio, anche per ifattori di rischio (Tabella 3) (7).È verosimile che alcuni fattori di rischio sianocomuni alla bronchiolite da VRS e al wheezing pre-coce che, quando siano escluse patologie malfor-mative congenite, è quasi sempre scatenato dainfezioni virali.Quello che rimane in un certo senso confonden-te è il fatto che non tutti i bambini che si infettanocon il VRS e non tutti i bambini che si infettano congli altri patogeni respiratori capaci di provocare

broncostruzione, presentano quadri ugualmentegravi e non tutti sviluppano una patologia respira-toria ricorrente. È probabile che ci siano meccani-smi in parte legati all’ospite ed in parte legati all’a-gente infettante che si combinano variamente traloro e che possono essere genetici e/o agire inepoca pre-, peri- e post-natale.

Fattori pre- e post-natali

I maschi vanno più frequentemente incontro apatologia respiratoria ostruttiva nel primo annodi vita e anche per tutta la durata dell’età pre-scolare (6); i neonati prematuri, inoltre, presenta-no una ipertrofia della muscolatura liscia dell’al-bero respiratorio.I bambini con bronchiolite e wheezing precocehanno più spesso una storia familiare di malattiedelle vie aeree inferiori (6) (asma, COPD); questibambini hanno una alterata funzionalità respira-toria alla nascita che precede le manifestazionipatologiche, probabilmente congenite e probabil-mente dovute ad una riduzione del calibro dellevie aeree (8).La storia familiare di atopia ha ancora un ruolo con-troverso tra i fattori di rischio della bronchiolite edel wheezing precoce, mentre costituisce un chiarofattore favorente il wheezing ad insorgenza tardiva


Tabella 2 Fenotipi del wheezing in età prescolare.

Transient early wheezers Presentano wheezing ricorrente nei primi 3 anni, remissione dei sintomi in età scolare

Persistent wheezers Hanno un inizio precoce dei sintomi e persistenza dei sintomi stessi

Late onset wheezers I sintomi broncostruttivi compaiono dopo i 3 anni e persistono nell’età scolare. Hanno funzionalità respiratoria normale subito dopo la nascita

Tabella 3 Fattori di rischio.

Transient Persistent Latewheezers wheezers wheezers

Fumo di sigaretta in gravidanza +++ +++ +--

Storia familiare di patologia delle vie aeree inferiori +++ ++- +--

Infezioni +++ +++ -(?)

Storia familiare di atopia - +++ +++

Asma della madre - +++ ++-

Esposizione al fumo nei primi anni ++- +++ +--

18 Capra, et al.

e per la sua persistenza in età scolare (9). In unostudio svizzero pubblicato nel 2000 (10), la fami-liarità per atopia è stata dimostrata essere unsignificativo fattore di rischio per infezione severada VRS, desunta dalla maggiore percentuale diricoveri e dalla maggiore durata degli stessi. GliAutori hanno ipotizzato che la maggiore gravitàdel quadro clinico nei bambini con familiarità ato-pica fosse dovuta ad un coinvolgimento dellarisposta immunologica di tipo Th2: questo sareb-be anche in accordo con la segnalazione di unaspiccata produzione di IgE specifiche verso il VRSnei bambini infettati che hanno familiarità atopica(11).Anche Pifferi e coll. nel 2001 (12) hanno sot-tolineato l’importanza di una correlazione con laflogosi allergica, dimostrando che l’infezione daVRS si associa ad un’infiammazione eosinofila(con aumento della Proteina Cationica degli eosi-nofili) e questo tipo di risposta correla con la per-sistenza del sintomo di wheezing.Nell’articolo di Trefny e coll. (10) ed anche in unrecente articolo di Autori italiani (13), si sottoli-nea come indipendentemente dalla familiarità peratopia, la giovane età (<6 mesi) sia correlata conla frequenza e la gravità della bronchiolite più deifattori generalmente considerati come causa pre-disponente al manifestarsi di questa patologia(14) (Tabella 4).Va ricordato che il fatto stesso di essere lattantecostituisce di per sé un “rischio” per lo sviluppo diuna patologia ostruttiva bronchiale, per motivilegati all’anatomia e alla fisiologia (15,16).Nel bambino piccolo le vie aeree periferiche, peril loro ridotto calibro, possono contribuire a piùdel 50% delle resistenze totali. La resistenza al flus-so è inversamente proporzionale al raggio delbronco alla 4a potenza (legge di Poiseulle); di con-seguenza in caso di ostruzione anche lieve, che

interessi le vie aeree, si ha un netto incrementodelle resistenze. Inoltre, alla nascita, è presente unaridotta compliance polmonare responsabile di unadiminuita pressione di recoil elastico e di una pre-coce chiusura delle vie aeree anche durante ilrespiro a volume corrente (Figura 1).

Lo sviluppo della gemma polmonare dall’intestinoembrionale comincia dalla 25a giornata di gesta-zione e nel corso delle 2 settimane successive sidifferenziano la trachea ed i grossi bronchi; alla 25a

settimana la muscolatura liscia è già ben rappre-sentata e i meccanismi di controllo sono già attivi.È intuibile come l’esposizione ad eventi nocivianche precocemente durante la gravidanza possainterferire con lo sviluppo e la crescita polmonaree predisporre ad una maggiore frequenza e gravi-tà della patologia respiratoria.

Tabella 4 Fattori di rischio (pre-, peri-natali).

• Basso peso alla nascita (<2500 gr)

• Prematurità (<36 settimane)

• Malformazioni cardiache

• Malformazioni del tratto respiratorio

• Malattia polmonare cronica del prematuro

• Reflusso gastroesofageo

• Patologie neuromuscolari che coinvolgono la funzionalità respiratoria

• Immunodeficit

r = raggioR = resistenzaC = compliance

Bronchioli

Air trapping

Alveoli

R α 1/r4

r

R

C

C x R x 3 = temponecessario a svuotarel’alveolo di aria finoal volume residuo

Se R ↑ aumenta il temponecessario a svuotare l’alveolo.La tachipnea fa aumentarel’ingresso aereo nell’alveolonon ancora svuotato

Nella bronchiolite r ↓a causa dell’edema: R ↑

Figura 1 Rappresentazione schematica delle vie aeree periferiche.

19

Tra gli agenti nocivi che possono interferire con losviluppo del polmone e della sua funzionalità, il piùindagato è stato il fumo di tabacco da parte dellamadre durante la gravidanza. Gli studi di Hanrahan(17) nel 1992 ed altri successivamente (6,18),hanno dimostrato (come già era avvenuto sumodelli animali) che il fumo in gravidanza è asso-ciato ad una ridotta (e dose dipendente) funzio-nalità polmonare. La prematurità ed il basso pesoalla nascita, dal canto loro, si associano ad unamaggiore predisposizione a manifestare patologiarespiratoria ostruttiva non solo nel primo o neiprimi anni di vita, ma anche nelle epoche successi-ve (19,20), probabilmente per una ridotta funzio-nalità dovuta al danno dello sviluppo intrauterinodelle vie aeree. È noto, peraltro, che il fumo in gra-vidanza interferisce con lo sviluppo del feto e conla durata della gestazione stessa: il fumo di sigaret-ta della madre rappresenta, dunque, uno dei fatto-ri di rischio prenatali più importanti per la patolo-gia respiratoria delle prime epoche della vita e nonsi può non tenerne conto nella predisposizione diinterventi attivi per la prevenzione della patologiarespiratoria ostruttiva del bambino piccolo.

Fattori post-natali

L’esposizione al fumo di tabacco compare anchetra i fattori di rischio post-natali (21) ed è dinuovo il fumo della madre ad essere associato adun alto rischio per bronchiolite e wheezing, pro-babilmente perché i bambini piccoli passano illoro tempo più con le madri che non con altrimembri della famiglia.Tra i fattori di rischio post-natali, uno dei più stu-diati e di quelli che hanno fornito le informazionipiù interessanti è quello riguardante l’esposizioneprecoce alle infezioni respiratorie. Vivere in unambiente domestico affollato (in sostanza averefratelli) e frequentare un asilo nido costituisce unrischio sia per la comparsa di bronchiolite che diwheezing precoce (22) come costituisce un rischiodi contrarre bronchiolite l’essere ricoverati inospedale durante le epidemie di VRS.La stessa esposizione precoce alle infezioni sareb-be invece un fattore protettivo per il wheezing adinsorgenza tardiva (quello con le caratteristichepiù simili all’asma allergico) in quanto promuove-rebbe una risposta Th1 e una down regulation deiTh2 e delle citochine proinfiammatorie indotte daquesta classe di T linfociti (23).

L’allattamento materno protratto (>6 mesi),migliorando la risposta alle infezioni, risulta essereun fattore protettivo per la bronchiolite e il whee-zing precoce, ma non per il wheezing ad insorgen-za tardiva (24).L’importanza del tipo di risposta immunologica edella precocità del contatto con il virus è sottoli-neata anche in un recente lavoro di Legg (25)che dimostra come una sensibilizzazione pre-natale al VRS (dalla 22a settimana di gestazione)induca la produzione di α-interferone e di unarisposta Th1 che determina una minore gravitàdella malattia da VRS contratta successivamentealla nascita.Un aumentato rischio di wheezing durante ilprimo anno di vita è stato riscontrato anche inbambini esposti precocemente ad elevate con-centrazioni di endotossine batteriche nella polve-re di casa sia in presenza che in assenza di fami-liarità atopica (26). Le endotossine batterichesembrerebbero capaci da un lato di promuoverela flogosi delle vie aeree facilitando l’insorgenzadel wheezing, dall’altro di attivare risposte immu-ni Th1 proteggendo dal rischio di atopia. Gliambienti confinati sono fonte anche di altri inqui-nanti come combustibili per il riscaldamento equelli usati per cucinare. Questi inquinanti indoorsono costantemente associati ad un’alta frequen-za di disturbi respiratori a causa del danno deri-vato dai prodotti di combustione altamente dan-nosi (ossidi di azoto e zolfo, polveri fini). La loroimportanza come cofattori delle malattie respira-torie del bambino è così grande da avere indot-to gli osservatori dell’OMS a fare una dichiara-zione molto allarmante a questo riguardo nelcorso dell’ultima conferenza per lo svilupposostenibile svoltosi tra agosto e settembre 2002a Johannesburg.Anche la presenza di muffa nella stanza dovedorme il bambino aumenta il rischio di disturbirespiratori con wheezing del bambino piccolo(21). Non ci sono studi che mettono in correla-zione la bronchiolite da VRS con gli inquinantiindoor, tuttavia il danno sull’epitelio bronchialecausato dai prodotti di combustione va conside-rato un fattore di rischio per i disturbi respirato-ri a qualsiasi età. Il bambino piccolo, inoltre, passala maggior parte della sua vita in ambienti confi-nati e l’inquinamento indoor è quasi certamentepiù dannoso di quello atmosferico urbano sullesue vie respiratorie.


20 Capra, et al.

Fattori legati all’agente infettante

Ricordiamo infine come la gravità di una malattiabroncostruttiva possa essere determinata anchedalle caratteristiche dell’agente infettante. Uno stu-dio recente ha dimostrato come il sierotipo 16 delrhinovirus, legandosi ad uno specifico recettore(ICAM1) sulle cellule della muscolatura liscia bron-chiale, sia in grado di innescare il rilascio di protei-ne proflogistiche (IL-5, IL-1β) e modificazioni fun-zionali similasmatiche, indipendentemente dall’ef-fetto citopatico conseguente alla penetrazione delvirus nel tessuto muscolare stesso (27).Nel 1997 Fletcher et al (28) avevano ipotizzatoche il genotipo SHL 1-G del VRS fosse associato aquadri clinici più gravi di bronchiolite in quanto laglicoproteina codificata dal gene G poteva essereresponsabile dei primi danni istopatologici a causadell’adesione alla cellula ospite.Gli stessi Autori nel 2002 (29) hanno rivisto la loroposizione, attribuendo alla risposta immunologicalocale piuttosto che alle caratteristiche del virus, lagravità del quadro clinico della bronchiolite: i bam-bini con malattia più grave presentavano più alteconcentrazioni di IL-8 nel nasoaspirato indipen-dentemente dal genotipo del virus infettante.Ricordiamo infine che negli ultimi mesi il gruppo dipneumologia pediatrica di Miami (30) ha dimo-strato come il VRS in maniera del tutto peculiaresia in grado di indurre modificazioni preinfiamma-torie nei bronchioli agendo sul sistema di innerva-zione NANC (non adrenergico non colinergico)dell’albero respiratorio.

Conclusioni

L’estendersi delle indagini epidemiologiche, lemigliori conoscenze delle caratteristiche immuno-logiche dei bambini che precocemente si ammala-no di patologia broncostruttiva e le migliori cono-scenze delle caratteristiche dei diversi genotipivirali hanno consentito di individuare diversi fatto-ri di rischio (e protettivi) per la frequenza e la gra-vità della bronchiolite e del wheezing. Resta anco-ra motivo di discussione e di studio il riconosci-mento del diverso peso che questi fattori dirischio rivestono nelle diverse patologie. Unamigliore definizione in questo senso è fondamen-tale per formulare strategie preventive: alcune diesse sono di relativo impegno economico marichiedono una capillare diffusione degli interventidi educazione sanitaria (sui danni da fumo, sullalimitazione alla diffusione intraospedaliera dell’infe-zione); ma quelle attualmente più discusse dallaletteratura (impiego di RSV-IGIV, di anticorpimonoclonali per la immunoprofilassi passiva,impiego di steroidi inalati per lunghi periodi dopola bronchiolite per la prevenzione del danno adistanza) hanno un notevole costo sia in terminieconomici che in termini di possibili effetti collate-rali nel tempo. Un’accurata comprensione deidiversi meccanismi dei fattori di rischio nelle diver-se popolazioni e un’analisi del rapportocosto/beneficio restano un requisito fondamenta-le per un’applicazione corretta della prevenzione.

BIB

LIO

GRAFI

A

Bibliografia

1.Eriksson M, Bennet R, et al. Population based ratesof severe respiratory syncytial virus infection in childrenwith and without risk factors, and outcome in a ter-tiary care setting. Acta Pediatr 2002; 91: 593-598.

2. Kimpen JL, Simoes EA. Respiratory Syncytial Virusand reactive airway disease. Am J Rep Crit CareMed 2001; 163: 51-56.

3. Sigurs N, Bjarnason R, et al. Respiratory SyncytialVirus bronchiolitis in infancy is an important risk fac-tor for asthma and allergy at age 7. Am J RespirCrit Care Med 2000; 161: 1501-1507.

4. Bont L, Van Aalderen WM, et al. Airflow limita-tion during respiratory suncytial virus lower respira-tory tract infection predicts recurrent wheezing.Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 277-282.

5. Martinez FD, Wright AL, et al. Asthma andwheezing in the first six years of life. N Engl J Med1995; 332: 133-138.

6. Rusconi F, Galassi C, et al. Risk factors for early,persistent and late-onset wheezing in young chil-dren. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1617-1622.

21Fattori di rischio per bronchiolite e wheezing nei bambini piccoli

BIB

LIO

GRAFI

A7. Castro-Rodriguez JA, Holberg CS, Wright AL,Martinez FD. A clinical index to define risk of asth-ma in young children with recurrent wheezing. Am JRespir Crit Care Med 2000; 162: 1403-1406.

8. Young S, Sherril DL, Arnott J, et al. Parental fac-tors affecting respiratory function during the firstyear of life. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 331-340.

9. Martinez FD, Helms PJ. Types of asthma andwheezing. Eur Respir J 1998; 12 (suppl. 27): S3-S8.

10.Trefny PH, Stricker T, Baerlocher C, SennhauserFH. Family history of atopy and clinical course of RSVinfection in Ambulatory and Hospitalized infants.Pediatr Pulmonol 2000; 30: 302-306.

11. Welliver RC,Wong DT, Sun M, et al. The deve-lopment of RSV-specific IgE and the release ofhistamine in nasopharyngeal secretions after infec-tion. N Engl J Med 1981; 15: 841-846.

12. Pifferi M, Ragazzo V, Caramella D, Baldini G.Eosinophil Cationic Protein in infants with RSV bron-chiolitis: predictive value for subsequent develop-ment of persistent wheezing. Pediatr Pulmonol2001; 31: 419-424.

13. Lanari M, Giovannini M, Giuffre L, et al.Prevalence of RSV infection in Italian infants hospitali-zed for acute lower respiratory tract infections andassociation between RSV, infections risk factors anddisease severity.Pediatr Pulmonol 2002; 33: 458-465.

14. Carlsen KH, Larsen S. Acute bronchiolitis: predi-sposing factors and characterization of infants atrisk. Pediatr Pulmonol 1987; 3: 153-160.

15. Finder JD. Understanding airway disease ininfants. Curr Probl Pediatr 1999; 29: 65-81.

16. Frey U, Makkunen K, Wellman T, et al.Alterations in airway wall properties in infant withhistory of wheezing disorders. Am J Respir CritCare Med 2000; 161: 1825-1829.

17. Hanrahan JP,Tager IR, Segal MR, et al. The effectof maternal smoking during pregnancy on early infantlung function. Rev Respir Dis 1992; 154: 1129-1135.

18. Brown RW, Hanrahan JP, Castile RG,Tager IB.Effect of maternal smoking during pregnancy onpassive respiratory mechanics in early infancy.Pediatr Pulmonol 1995; 19: 23-28.

19. Von Mutius E, Nicolai T, Martinez FD.Prematurity as risk factor for asthma in preadole-scent children. J Pediatr 1993; 123: 223-226.

20. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, et al. Relation ofbirth weight and childhood respiratory infection toadult lung function and death from chronic obstruc-tion airways disease. BMJ 1991; 303: 671-675.

21. SIDRIA. Studi Italiani sui Disturbi Respiratorinell’Infanzia e l’Ambiente. Pubblicazione RegioneEmilia Romagna, Dossier 45, 1997.

22. Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, et al.Siblings, day-care attendance, and the risk of asthmaand wheezing during childhood. N Engl J Med 2000;343: 538-543.

23. Haby MM, Marks GB, Peat JK, Leeder SR. Day-care attendance before the age of two protectsagainst atopy in preschool age children. PediatrPulmonol 2000; 30: 377-384.

24. Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, MartinezFD. Factors influencing the relation of infant feedingto asthma and recurrent wheeze in childhood.Thorax 2001; 56: 192-197.

25. Legg JP, Jones CA,Warner JA, et al. A hypothe-sis: antenatal sensitisation to RSV in viral bronchioli-tis. Arch Dis Child 2002; 86: 431-433.

26. Gehring U, Bolte G, Borte M, et al. Exposureto endotoxin decreases the risk of atopic eczema ininfancy: a cohort study. J Allergy Clin Immunol2001; 108: 847-854.

27. Grunstein MM, Hakonarson H, et al. Rhinoviruselicits proasthmatic changes in airway responsive-ness independently of viral infection. J Hel ClinImmunol 2001; 108: 997-1004.

28. Fletcher JN, Smyth RL,Thomas HM, et al. RSVgenotypes and disease severity among children inhospital. Arch Dis Child 1997; 77: 508-511.

29. Smyth RL, Mobbs KJ, O’Hea U, et al. RSV bron-chiolitis: disease severity, interleukin-8, and virusgenotype. Pediatr Pulmonol 2002; 33: 339-346.

30. Piedimonte G. Origins of reactive airways dis-ease in early life: do viral infections play a role? ActaPaediatr Suppl 2002; 437: 6-11.

22

* # Mauro Baldini, # Sabrina Quinti, # Emanuela De Marco, # Massimiliano Ciantelli

* Azienda Ospedaliera Pisana # Clinica Pediatrica - Università degli Studi di Pisa

La bronchiolite da VRS e il rischiodi wheezing ricorrente:

un problema che è cambiato nel tempoRSV bronchiolitis and the risk of recurrent

wheezing: an issue changed over time

Parole chiave: VRS, Bronchiolite,Wheezing ricorrente

Key words: RSV, Bronchiolitis, Recurrent wheezing

Riassunto. La bronchiolite da VRS è associata ad un aumento del rischio di wheezing negli anni successivi all’episodio acuto.Ma qual è il meccanismo attraverso il quale l’infezione da VRS può condurre al wheezing ricorrente? E tale wheezing è espres-sione di un’alterazione transitoria o invece di una patologia evolutiva? Il dibattito è aperto in attesa del progresso delle cono-scenze sulle complesse interazioni tra VRS ed ospite.Summary. RSV Bronchiolitis is associated to increased risk of wheezing, subsequently to an acute episode.What is the mechanismby which RSV infection may lead to recurrent wheezing? Is such wheezing a transient alteration or a progressive disease? The debateis open, waiting for new insights from research on the complexity of host-RSV interactions.

Corrispondenza: Dott. Mauro Baldini, Clinica Pediatrica - Università di Pisa - Via Roma 67, 56126 Pisa;[email protected]


Introduzione

È ormai universalmente riconosciuto che una pro-porzione elevata (40-50%) dei bambini che hannoavuto la bronchiolite da Virus RespiratorioSinciziale (VRS) presentano episodi ricorrenti diwheezing associati ad iperreattività bronchiale e adalterazioni della funzionalità polmonare negli annisuccessivi all’infezione acuta (1,2).Al contrario, altrettanto ampio consenso non esi-ste né sui potenziali meccanismi proposti per spie-gare questa associazione epidemiologica né sullaevolutività del wheezing post-bronchiolite.Sebbene non si possa escludere un ruolo predi-sponente di fattori genetici oppure che specificisottogruppi virali possano essere collegati ad unamaggior gravità di malattia e ad un aumentatorischio di wheezing ricorrente, l’aspetto su cui sisono concentrati maggiormente gli sforzi dellaricerca è stato senz’altro il rapporto tra VRS, svi-luppo polmonare e risposta immunitaria nelleprime epoche della vita. Esistono sostanzialmente

due diverse correnti di pensiero: l’una sostiene ilruolo del VRS come elemento centrale nel deter-minare alterazioni dello sviluppo polmonare o delsistema immunitario tali da predisporre ad unaumentato rischio di asma allergico e quindi dipatologia cronica, progressiva nelle epoche suc-cessive. L’altra interpreta invece i dati della lettera-tura come indicativi del fatto che il VRS slatentizziuna predisposizione a sviluppare wheezing neglianni successivi, sottolineando però sia l’assenza diassociazione con la sensibilizzazione allergica sia latransitorietà del wheezing, destinato ad estinguersinel tempo.

La bronchiolite da VRS come fatto-re di rischio per l’asma allergico ...

Partendo dalla certezza che la stragrande maggio-ranza degli attacchi acuti di asma avvengono inpresenza di una evidenza microbiologica di infe-zione virale (3) e che non vi è dubbio che anche

23La bronchiolite da VRS e il rischio di wheezing ricorrente: un problema che è cambiato nel tempo

nel bambino le infezioni respiratorie associate awheezing sono in larga misura attribuibili ai virus, siè giunti all’ipotesi che i virus stessi possano altera-re lo sviluppo polmonare e/o del sistema immuni-tario creando le condizioni di base per lo sviluppodell’asma e dell’allergia.Studi su modelli animali hanno evidenziato un’in-terazione tra infezioni virali ed esposizione adallergeni inalanti nello sviluppo dell’infiammazionedelle vie aeree e dell’atopia. Nel modello murino,l’inalazione di ovalbumina promuove la produzio-ne di IgE specifiche solo se l’animale è infettatocon virus influenzale (4). Inoltre, quando l’esposi-zione antigenica coincide con l’infezione influen-zale, sia il titolo di IgE sieriche che la reattivitàbronchiale al challenge con metacolina aumenta-no sensibilmente; tuttavia, né l’ovalbumina, né ilvirus dell’influenza A (5) sono in grado di deter-minare singolarmente queste risposte. Questidati suggeriscono che l’infiammazione viralepossa determinare una maggiore permeabilitàdegli allergeni attraverso la barriera epitelialedella mucosa respiratoria con conseguente pro-mozione della sensibilizzazione. Prendendo spun-to da queste premesse, molto si è indagato sullarelazione tra bronchiolite da VRS e tendenza deibambini colpiti da bronchiolite a presentarewheezing ricorrente negli anni successivi all’episo-dio acuto. L’esistenza di una correlazione tra IgEspecifiche anti VRS durante l’episodio acuto dibronchiolite e il wheezing all’età di 4 anni (6) sem-brò indicare che il virus potesse essere fattorecausale di questo tipo di asma mediante la pro-mozione di un fenotipo immunologico di tipo T-helper- (Th-) 2 e di sensibilizzazione allergica.Tuttavia gli stessi Autori mostrarono, in seguito,l’assenza di correlazione tra IgE antiVRS ed asmae sensibilizzazione allergica all’età di 7 - 8 anni (7).Il panorama della letteratura internazionale sem-bra indicare che non esista alcuna evidenza epi-demiologica che l’infezione da VRS determini unaumento di sensibilizzazione allergica nelle etàsuccessive (8-10). Eccezioni a questa conclusionevengono da studi con follow-up non oltre l’etàprescolare o da studi basati su bambini ospeda-lizzati per bronchiolite. Sigurs et al. hanno recen-temente riportato, in bambini con bronchiolitesevera necessitanti ricovero ospedaliero, unaumento dello sviluppo di asma e di sensibilizza-zione allergica all’età di 7 anni (11), concludendoche tale dato supporta l’ipotesi che l’infezione da

VRS in età precoce sia in grado di influenzare imeccanismi coinvolti nello sviluppo dell’asma edell’allergia, magari perpetuando la dominanzaTh2 dimostrata a livello fetale (12). Comunque,dato che la polarizzazione di tipo Th1 mediantetrattamento con Interleuchina- (IL-)12 non pre-viene significativamente l’infiammazione da VRSnell’animale da laboratorio (13), è tuttora da chia-rire se un fenotipo immunologico di tipo Th2 siaun fattore causale centrale nella bronchiolite o seinvece rappresenti solo un marker precoce dipredisposizione atopica.

... la bronchiolite da VRS cometrigger di una predisposizione awheezing ricorrente, (ma non evo-lutivo come nell’asma allergico)

Dati epidemiologici provenienti dal TucsonChildren’s Respiratory Study (14) hanno identifi-cato due classi di bambini con infezioni virali dellebasse vie respiratorie associate a wheezing (WLRI)nei primi anni di vita: quelli che continuavano adavere wheezing all’età di 6 anni (wheezing persi-stente,WP) e quelli che invece avevano cessato diavere sintomi a tale età (wheezing transitorio,WT).I bambini con WP avevano inoltre molte dellecaratteristiche osservate nei bambini ad altorischio di sviluppare asma (livelli più elevati di IgE,maggiore prevalenza di dermatite atopica e diasma materna) rispetto sia ai bambini con WT, siaai soggetti controllo che non avevano mai presen-tato wheezing. Più recentemente, gli stessi Autorihanno dimostrato l’esistenza di differenze significa-tive tra bambini con WP e con WT nella rispostaacuta all’epoca del primo episodio di WLRI (nei2/3 circa dei casi, sia nel gruppo dei bambini conWT che in quello dei bambini con WP, l’agente incausa era il VRS) (15). Infatti, solo i primi mostra-vano un significativo aumento delle IgE sierichetotali in fase acuta rispetto alla fase convalescente.Inoltre, mentre nei bambini con WT e nei controllila conta degli eosinofili all’epoca della fase acutadell’infezione era significativamente inferiore aquella effettuata a distanza di tempo, tale rispostaeosinopenica non veniva osservata nei soggetticon WP. È pertanto probabile che, prima ancoradell’insorgenza del primo episodio di bronchiolite,esistano già delle differenze nella natura dellarisposta immunitaria dei bambini che svilupperan-no WP in età successive.

Baldini, et al.24

Questi dati potrebbero quindi spiegare i risultaticontrastanti ottenuti dagli studi suddetti sull’asso-ciazione tra bronchiolite da VRS e successivo svi-luppo di asma. È possibile che il risultato dipenda,infatti, dalla proporzione tra bambini con WT ebambini con WP nella popolazione di studio. Peresempio, nella popolazione di Tucson i bambinicon sintomi più gravi di bronchiolite in età preco-ce hanno maggiore probabilità di far parte in futu-ro del gruppo dei bambini con WP; questopotrebbe spiegare il motivo per cui gli studi basa-ti su bambini ospedalizzati per bronchiolite tenda-no a mostrare una maggiore associazione con l’a-sma nelle età successive (11).Inoltre, Stein et al. hanno chiaramente dimostratocome il rischio di wheezing post-bronchiolite neibambini con sintomi non tali da necessitare il rico-vero ospedaliero sia in costante riduzione neltempo e cessi all’età di 13 anni di essere significa-tivamente maggiore rispetto al rischio di averewheezing nella popolazione di controllo dei bam-bini che non avevano avuto la bronchiolite neiprimi anni di vita (10). Al contempo, non si riscon-trava alcuna associazione tra l’aver avuto la bron-chiolite e la successiva sensibilizzazione ai principa-li allergeni inalanti locali (10).Un dato interessante emergeva invece riguardoalla funzionalità polmonare, poiché il volume espi-ratorio forzato durante il primo secondo di espi-razione (FEV1) misurato all’età di 11 anni erasignificativamente ridotto nei bambini con storiapositiva per bronchiolite, ma tale deficit era rapi-damente reversibile dopo l’inalazione di un bron-codilatatore short-acting (10). Ed è utile ricordareche un precedente studio sulla stessa coorteaveva evidenziato la presenza di una ridotta fun-zionalità respiratoria già durante i primi mesi divita nei bambini che poi avrebbero presentatoWLRI (16).Il complesso di questi dati sembra pertanto indi-care che la bronchiolite da VRS sia associata adaumentato rischio di wheezing durante l’età pre-scolare ed i primi anni di scolarità, ma che talerischio si riduca fino a scomparire in epoca prea-dolescenziale. Questo tende a negare l’importan-za di uno sbilanciamento della risposta immunita-ria in senso Th2 come meccanismo che lega cau-salmente il VRS al successivo sviluppo di wheezing.Stein et al. suggeriscono invece l’ipotesi che il prin-cipale fattore associato con lo sviluppo dell’ostru-zione bronchiale nella bronchiolite e del wheezing

ad essa susseguente sia da ricercare nell’alterazio-ne del calibro delle vie aeree e/o della regolazionedel tono delle vie aeree.

VRS e wheezing post-bronchiolite:quali meccanismi patogenetici?

Il rapporto esistente tra la bronchiolite e lo svi-luppo di wheezing ricorrente potrà essere chiaritoapprofondendo le conoscenze sull’interazione traVRS e sistema immunitario in via di sviluppo, almomento ancora poco note almeno nell’uomo.L’infezione da VRS potrebbe di per sé essere causadel suddetto aumento del tono delle vie aeree edella conseguente predisposizione al wheezingricorrente con meccanismi alternativi alla propostae non consistentemente dimostrata polarizzazioneTh2 della risposta immunitaria. A tal proposito, èstato recentemente esplorato il potenziale ruolodella risposta dei monociti, ritenuta la fonte preva-lente di IL-10 e IL-12 nel sangue periferico in segui-to ad infezione da VRS (17). Bont et al. hannoosservato che la produzione di IL-10 da parte dicellule del sangue periferico in fase di convalescen-za di bronchiolite in bambini con wheezing ricor-rente ad un anno dall’episodio acuto di bronchio-lite era significativamente maggiore di quellariscontrata in bambini che non presentavano piùwheezing al follow-up e che tale risposta era diret-tamente proporzionale al numero degli episodi diwheezing durante il follow-up (17). Gli stessi Autoriosservavano la mancanza di correlazione tra rispo-ste Th1 (IFN-γ) e Th2 (IL-4) e wheezing al follow-up,suggerendo anch’essi che i meccanismi immunitariresponsabili del wheezing successivo a bronchiolitepotrebbero essere diversi da quelli coinvolti nell’a-sma allergico (17). I meccanismi con cui un aumen-to di produzione di IL-10 da parte dei monocitipossa spiegare il wheezing ricorrente successivo abronchiolite devono essere chiariti. È stato propo-sto che la capacità di IL-10 di inibire l’attività dipresentazione degli antigeni da parte dei macrofa-gi possa sopprimere almeno in parte le risposteimmunitarie antivirali a livello delle basse vie aeree,facilitando l’estensione dell’infezione da VRS dalle altealle basse vie respiratorie e la conseguente ostruzio-ne bronchiale. IL-10 potrebbe anche regolare il tonodelle vie aeree agendo sulla musculatura liscia diret-tamente o attraverso meccanismi indipendenti dallarisposta allergica. Comunque, dato che VRS è ingrado di promuovere risposte IL-10 da parte di

La bronchiolite da VRS e il rischio di wheezing ricorrente: un problema che è cambiato nel tempo 25

macrofagi (18) e cellule epiteliali (19), è ragione-vole supporre che soggetti con aumentate rispo-ste IL-10 in seguito ad infezione da VRS possanoavere alterazioni della regolazione del tono dellevie aeree che li predispongono all’ostruzionebronchiale ricorrente, ma tale ipotesi necessita diverifiche sperimentali.È stato proposto che il VRS possa influenzare mec-canismi di controllo neurale delle vie aeree qualeil sistema di innervazione non-adrenergico, non-colinergico (NANC) (20). Questo sistema è carat-terizzato dall’equilibrio tra una componente ecci-tatoria, broncocostrittrice e proinfiammatoria(NANCe) mediata dalla sostanza P e dalla neuro-chinina A (NKA) (21) ed una componente inibito-ria, broncodilatatrice ed antiinfiammatoria(NANCi) mediata soprattutto dall’ossido nitrico edal peptide vasoattivo intestinale (22). È stato per-tanto ipotizzato che fattori stimolanti il NANCeod inibenti il NANCi potrebbero sbilanciare l’e-quilibrio tra le due componenti nel senso di favo-rire l’iperreattività e l’infiammazione delle vieaeree. Dati sperimentali hanno dimostrato unaumento della risposta contrattile all’NKA e unadiminuzione di quella broncodilatatrice mediatadal NANCi da parte di strisce di muscolo lisciotracheale di ratto infettato precocemente con VRS(23). Particolare attenzione è stata riservata allostudio della componente NANCe, costituita dafibre sensoriali demielinizzate che formano unarete localizzata appena al di sotto dell’epiteliorespiratorio (21) e quindi in grado di percepiremodificazioni fisiche o chimiche di tale rivestimen-to. Una volta stimolate, le fibre del NANCe rila-sciano localmente la sostanza P ed altri neurotra-smettitori in grado di provocare broncocostrizio-ne, aumento della permeabilità capillare e degra-nulazione delle mast cellule. È stato dimostratoche il VRS promuova l’espressione del gene checodifica il sottotipo recettoriale NK1, responsabiledegli effetti infiammatori ed immunomodulatoridel sistema NANCe (24); al contrario, il VRS noninfluenza l’espressione del gene per il sottotiporecettoriale NK2 che media gli effetti broncoco-strittori del NANCe (24). Ciò suggerirebbe che ilrestringimento delle vie aeree in corso di infezione

da VRS dipenda prevalentemente dall’edemainfiammatorio della mucosa piuttosto che dallacostrizione della muscolatura liscia, il che è inaccordo con la frequente scarsa risposta clinica aibroncodilatatori osservata nei bambini con bron-chiolite. Questa perturbazione dell’equilibrio nel-l’epressione dei sottotipi di recettori appartenential sistema NANCe, apparentemente privilegiantela componente proinfiammatoria di tale sistema,potrebbe pertanto generare le condizioni per laricorrenza o persistenza dell’infiammazione e dellareattività delle vie aeree dopo infezione da VRS.I meccanismi di controllo neurale possono inoltreentrare a far parte di un network ancora piùcomplesso intrecciandosi con meccanismi immu-nitari. Contrariamente a quanto osservato nell’a-nimale libero da patogeni, si è visto che il tessutolinfatico associato ai bronchi (BALT) dell’animaleda laboratorio infettato con VRS è particolarmen-te ipertrofico (25). Inoltre, mentre nel BALT del-l’animale germ-free non si evidenzia espressione direcettori NK1, questi ultimi sono densamenteespressi sulla membrana dei linfociti T apparte-nenti al BALT di animali con infezione da VRS.Questi dati suggeriscono che il VRS possa “inizia-re” i linfociti a rispondere agli effetti stimolatoridella sostanza P, il ligando naturale dei recettoriNK1. È pertanto plausibile che la promozione del-l’espressione dei recettori NK1 da parte del VRSsi traduca nell’aumentato flusso di linfociti nellevie aeree da parte delle fibre NANCe ed osser-vabile nel BAL anche a distanza di giorni dalla sti-molazione delle fibre nervose.

Conclusioni e prospettive

Il complesso dei dati a nostra disposizione sembrafavorire l’ipotesi che il wheezing ricorrente, asso-ciato alla bronchiolite da VRS, possa essere unfenomeno non evolutivo e destinato ad estinguer-si nel tempo. I progressi della ricerca sulle com-plesse interazioni esistenti tra il VRS e la sfera neu-roimmunologica potrebbe contribuire a chiarire imeccanismi attraverso i quali l’infezione precoceda VRS riesce a determinare l’aumento del rischiodi wheezing a distanza.

Baldini, et al.26

1. McConnochie KM, Roghman KJ. Bronchiolitis asa possible cause of wheezing in childhood: new evi-dence. Pediatrics 1984; 74: 1-10.

2. Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and pul-monary dysfunction 10 years after infection withrespiratory syncytial virus in infancy. Br Med J 1982;284: 1665-1669.

3. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al.The relationship between upper respiratory infec-tions and hospital admissions for asthma: a time-trend analysis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: 654-660.

4. Sakamoto M, Ida S,Takishima T. Effect of influen-za virus infection on allergic sensitization to aeroso-lized ovalbumin in mice. J Immunol 1984; 132:2614-2617.

5. Suzuki S, Suzuki N,Yamamoto N, et al. InfluenzaA virus infection increases IgE production and airwayresponsiveness in aerosolized antigen-exposed mice.J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 732-740.

6. Welliver RC, Sun M, Rinaldo D, Ogra PL.Predictive value of respiratory syncytial virus-specificIgE responses for recurrent wheezing following bron-chiolitis. J Pediatr 1986; 109: 776-780.

7. Welliver RC, Duffy L. The relationship of RSV-spe-cific immunoglobulin E antibody responses in infancy,recurrent wheezing, and pulmonary function at age7-8 years. Pediatr Pulmonol 1993; 15: 19-27.

8. Carlsen KH, Larsen S, Bjerve O, Leegard J. Acutebronchiolitis: predisposing factors and characteriza-tion of infants at risk. Pediatr Pulmonol 1987; 3:153-160.

9. Noble V, Murray M,Webb MS, et al. Respiratorystatus and allergy nine to 10 years after acute bron-chiolitis. Arch Dis Child 1997; 76: 315-319.

10. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al.Respiratory syncytial virus in early life and risk ofwheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354: 541-545.

11. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F,Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis ininfancy is an important risk factor for asthma and

allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: 1501-1507.

12. Wang SZ, Forsyth KD. Asthma and respiratorysyncytial virus infection in infancy: is there a link? ClinExp All 1998; 28: 927-935.

13. Hussel T, Khan U, Openshaw P. IL12 treatmentattenuates T helper cell type 2 and B cell responsesbut does not improve vaccine-enhanced lung illness.J Immunol 1997; 159: 328-334.

14. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al.Asthma and wheezing in the first six years of life. NEngl J Med 1995; 332: 133-138.

15. Martinez FD, Stern DA, Wright AL, et al.Differential immune responses to acute lower respi-ratory illnesses in early life and subsequent develop-ment of persistent wheezing and asthma. J All ClinImmunol 1998; 102: 915-920.

16. Martinez FD, Morgan WJ, Wright AL, et al.Diminished lung function as a predisposing factor forwheezing respiratory illness in infants. N Eng J Med1988; 319: 1112-1117.

17.Bont L, Heijnen CJ, Kavelaars A, et al. MonocyteIL-10 production during respiratory syncytial virusbronchiolitis is associated with recurrent wheezing ina one-year follow-up study. Am J Respir Crit CareMed 2000; 161: 1518-1523.

18. Panuska JR, Merolla R, Rebert NA, et al.Respiratory syncytial virus induces interleukin-10 byhuman alveolar macrophages. Suppression of earlycytokine production and implications for completeimmunity. J Clin Invest 1995; 96: 2445-2453.

19. Bonfield TL, Konstan MW, Burfeind P, et al.Normal bronchial epithelial cells constitutively pro-duce the antiinflammatory cytokine interleukin-10,which is downregulated in cystic fibrosis.Am J RespirCell Mol Biol 1995; 13: 257-261.

20. Barnes PJ. Non-adrenergic non-cholinergic neu-ral control of human airways. Arch IntPharmacodyn Ther 1986; 280: 208-228.

21. Piedimonte G. Tachykinin peptides, receptorsand peptidases in airway disease. Exp Lung Res1995; 21: 809-834.

BIB

LIO

GRAFI

A

Bibliografia

La bronchiolite da VRS e il rischio di wheezing ricorrente: un problema che è cambiato nel tempo 27

22. Said SI. Anti-inflammatory actions of VIP in thelungs and airways. In: Said SI (ed). “Proinflammatoryand anti-inflammatory peptides”. Marcel Dekker1998; 345-362.

23. Larsen GL, Colasurdo GN. Neural controlmechanisms within airways: disruption by respiratorysyncytial virus. J Pediatr 1999; 135: S21-S27.

24. King KA, Hu C, Rodriguez MM, et al.Exaggerated neurogenic inflammation and substance

P receptor upregulation in RSV-infected weanlingrats. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 24: 101-107.

25. Piedimonte G, Rodriguez MM, King KA, et al.Respiratory syncytial virus upregulates expression ofthe substance P receptor in rat lungs. Am J Physiol1999; 277: L831-L840.

BIB

LIO

GRAFI

A

28

La profilassi dell’infezione da V irus RespiratorioSinciziale: costi e benefici per la prevenzione

della bronchiolite nel bambino prematuroProphylaxis for Respiratory Syncytial V irus: costs andbenefits of bronchiolitis prevention in preterm infants

Parole chiave: Virus Respiratorio Sinciziale, profilassi, bronchiolite, prematurità

Key words: Respiratory Syncytial Virus, prophylaxis, bronchiolitis, preterm infant

Riassunto. Il Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) è la causa principale di infezione delle basse vie aeree nei lattanti e nei pic-coli bambini. Nei neonati pretermine l’infezione può causare manifestazioni particolarmente gravi che possono richiedere unapiù frequente ospedalizzazione. Nel corso degli ultimi venti anni l’immunoprofilassi attiva è stata oggetto di numerosi studi, mala limitazione principale allo sviluppo ed utilizzo di un vaccino anti-VRS è legata alla notevole eterogeneità del virus. Recentisono le esperienze cliniche di immunoprofilassi passiva sia con immunoglobuline specifiche che con anticorpo monoclonale.Trial clinici hanno dimostrato che la profilassi con palivizumab è efficace nel ridurre il rischio di ospedalizzazione in pazientipediatrici, specie pretermine con o senza displasia broncopolmonare. A causa del suo elevato costo recentemente è statomesso in discussione il rapporto costo-beneficio di tale programma preventivo. Al fine di effettuare una valutazione scientifi-camente corretta, si rende tuttavia necessario tenere conto del costo economico aggiuntivo delle spese non mediche soste-nute dalla famiglia e dalla società.Summary. Respiratory Syncytial Virus (RSV) is the most important causative agent of viral respiratory tract infections in infants andyoung children. In preterm newborns the infection can cause particularly severe manifestations that may require frequent hospitalisa-tion. Intensive research during the past two decades has resulted in several interesting candidate vaccines, some of which have gonethrough testing in humans. Recently, passive immunization against RSV, and in particular monoclonal antibodies with neutralizing activ-ity have became available. In randomised trials, prophylaxis with palivizumab was associated with a significantly lower hospitalisationrate in infants born prematurely with or without chronic lung disease. Because of the high cost, prophylaxis with palivizumab mightnot be cost effective; however a scientifically correct evaluation will have take into account the extra non-medical expenses, which arean economical burden both for the patient’s family and society.

Corrispondenza: Dott. Gian Vincenzo Zuccotti, Clinica Pediatrica dell’Università di Milano,Via A. Di Rudinì 820142 Milano; e-mail: [email protected]


Gian Vincenzo Zuccotti, Marta Torcoletti, Marcello Giovannini

Clinica Pediatrica dell’Università di Milano - Ospedale San Paolo

L’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS)è una delle cause più importanti di ricoveroospedaliero nei bambini fino a 18 mesi di vita e inparticolar modo è riconosciuto come l’agenteeziologico più rilevante delle infezioni del trattorespiratorio distale del lattante (bronchiolite epolmonite) (1,2).Il virus presente in tutte le regioni geografiche eclimatiche causa epidemie annuali con picchi d’in-cidenza variabili. Nel nostro emisfero le epidemiesi verificano da ottobre a giugno, durano circa 5mesi con un picco tra gennaio e febbraio (3,4).

Il virus è molto contagioso; oltre il 90% dei bam-bini a due anni di età ha acquisito l’infezione e pre-senta anticorpi specifici (1).Tra i bambini ricoverati per bronchiolite al di sottodei due anni di età la positività per VRS è circa il60% nei bambini con età gestazionale <33 setti-mane e del 47.4% in quelli con età gestazionale>35 settimane. I bambini VRS positivi presentanomaggiore gravità clinica rispetto ai negativi (4).Il periodo medio di degenza è 4 giorni negli StatiUniti e nel Regno Unito e 9 giorni nel nostropaese, in Germania e in Francia (5).

La profilassi dell’infezione da Virus Respiratorio Sinciziale: costi e benefici ... 29

Situazioni patologiche preesistenti associate a piùelevata incidenza di ricovero e a prognosi peggio-re (maggiore morbilità e mortalità) sono la pre-maturità, le malattie cardiache congenite, l’immu-nodeficienza primitiva, secondaria e le pneumopa-tie croniche. In questi bambini viene riportato unindice di mortalità intorno al 4-5% (6-9).Gruppi particolarmente a rischio di infezione daVRS sono anche i bambini ricoverati in ospedale;se è presente un’infezione da VRS dopo una setti-mana si sono infettati il 45% dei bambini ricovera-ti e dopo un mese il 100% (10).L’importanza del VRS come patogeno in età pedia-trica, la morbilità e la mortalità ad esso associaterendono indispensabile un corretto ed efficaceintervento preventivo.Due sono i momenti fondamentali per instauraremisure preventive efficaci: l’identificazione dei sog-getti a rischio per l’immunizzazione attiva/passiva equella precoce dei soggetti malati per ridurre ilnumero delle infezioni nosocomiali.

Immunoprofilassi attiva

L’immunizzazione vaccinale contro il VRS è unasfida assai difficile, sia perché l’immunità acquisita ètransitoria ed incompleta, sia perché ancora ogginon è del tutto chiara la sua funzione protettiva.Altri fattori che limitano lo sviluppo e la speri-mentazione del vaccino sono la mancanza dimodelli animali adeguati alla sperimentazione e lanecessità di somministrare il vaccino alla nascita.Ciononostante i dati ricavati in modelli animali edagli studi di epidemiologia umana suggerisconoche l’infezione primaria costituisca una sorta diprotezione contro la gravità clinica delle infezionisuccessive. Come ciò avviene non è ancora noto.Le reinfezioni inducendo un’immunità cumulativaproteggerebbero il bambino dalla bronchiolite edalla polmonite attraverso l’azione di anticorpineutralizzanti presenti nel siero; la transitorietàdell’immunità nelle alte vie, spiegata dall’attivitàdelle Ig A secretorie, sarebbe invece alla base dellaripetizione degli episodi infettivi a carico delle vieaeree superiori (11). L’azione protettiva svoltadagli anticorpi neutralizzanti sarebbe inoltre soste-nuta dalla infrequente osservazione delle infezionidelle basse vie aeree da VRS nel corso delle primequattro settimane di vita, epoca nella quale i titolianticorpali di origine materna sono ancora parti-colarmente elevati (12).

La maggior parte delle nostre conoscenze sull’im-munoprofilassi attiva è limitata agli studi svolti negliAnni ’60 per creare il primo vaccino (13).I bambini vaccinati con un vaccino inattivato conformalina hanno presentato una forma di malattiapiù grave rispetto ai controlli nel momento in cuivenivano naturalmente a contatto con il VRS; l’o-spedalizzazione si è resa necessaria nell’80% deivaccinati rispetto al 5% dei controlli.A seguito di tale vaccinazione sono state rilevatenumerose anomalie della risposta immunitaria,rispetto alla risposta osservata dopo un’infezionenaturalmente acquisita. I soggetti vaccinati, infatti,non avevano anticorpi specifici di superficie e glianticorpi nel siero presentavano una ridotta attivi-tà neutralizzante e di inibizione dei sincizi, lascian-do supporre che l’inattivazione con formalinafosse responsabile di una selettiva alterazione degliepitopi dentro le importanti glicoproteine disuperficie G ed F. I soggetti vaccinati avevano inol-tre una predominanza dei linfociti TCD4+ virusspecifici e una riduzione relativa dei linfociti T cito-tossici CD8+ VRS specifici, suggerendo che larisposta protettiva è il risultato di un equilibrio traimmunità umorale e immunità cellulare (14,15).Un vaccino contro il VRS deve essere in grado nonsolo di fornire una protezione maggiore rispettoall’immunità naturale ma deve anche essere effica-ce fin dalla prima settimana di vita. Attualmentediversi sono i vaccini oggetto di ricerca:

a. Vaccini attenuati e termosensibili

I primi vaccini attenuati, ricavati da mutanti a bassetemperature, hanno dato buoni risultati negli adul-ti ma il loro utizzo è stato precluso nei neonati.Sino ad oggi i vaccini studiati o hanno infatti pre-sentato scarsa capacità immunogena, come conse-guenza dell’eccessiva attenuazione necessaria perridurre al minimo gli effetti collaterali, o hannodimostrato una ripresa della virulenza dopo pas-saggi nell’uomo (Tabella 1) (16).Recentemente un vaccino, il cpts 248/404, è risul-tato in trial di fase 1 immunogeno in lattanti conetà maggiore di sei mesi ma associato a febbre econgestione delle alte vie aeree in lattanti di etàinferiore (17).

b. Vaccini a subunità virali

Sono in sperimentazione una nuova generazionedi vaccini a subunità virali (composti di antigeni Fo G o di polipeptidi di fusione contenenti gli epi-topi F o G) più immunogeni e con il vantaggio

Zuccotti, et al.30

della somministrazione intranasale e dell’induzionequindi sia dell’immunità sistemica che mucosale (18).Vaccini a subunità sono stati utilizzati anche perl’immunizzazione di donne in gravidanza o dellepuerpere. Con questa strategia vaccinale si è inte-so aumentare la protezione dei neonati incre-mentando i livelli di anticorpi nel siero e nel lattecome hanno dimostrato Dudas ed Englund utiliz-zando un vaccino ottenuto con una proteina difusione purificata (PFP-2) (19,20). Il vantaggio pre-ventivo viene però meno proprio per i bambiniprematuri poiché il trasferimento transplacentareavviene prevalentemente nel corso del terzo tri-mestre di gestazione.Recentemente è stato anche ipotizzato l’utilizzodello stafilococco come carrier per gli antigeni delVRS (vaccini a subunità) e l’utilizzo di adiuvanticomprendenti la tossina del colera modificata (21).I vaccini veicolati da vettori (adenovirus) hannomostrato invece scarsa immunogenicità (22).

c. Vaccini a DNA

Attraverso l’induzione di varie mutazioni delgenoma virale sono stati ricavati nuovi ceppi vac-cinali, di particolare interesse per la profilassi deisieropositivi.Attraverso metodi di ingegneria genetica ricombi-nante si è potuto assemblare una sequenza com-pleta di DNA virale in grado di trascrivere RNAinfettante. Con questa tecnica sarà quindi possibi-le progettare in futuro un genoma virale dotato diforti caratteristiche immunogene, sufficientementeattenuato e privo di effetti collaterali (23).

Immunoprofilassi passiva

Un approccio profilattico è rappresentato dallasomministrazione materna o alla nascita di immu-noglobuline in grado di incrementare il titolodegli anticorpi neutralizzanti le proteine F e G inpopolazioni di pazienti a rischio, in particolar

Tabella 1 Vaccini candidati per l’immunoprofilassi attiva contro il VRS.

Tipo di vaccino Vaccino candidato Studi pubblicati Commenti(anni)

Inattivato Inattivato con 1960 Malattia più grave dopo esposizione a VRSformalina

Subunità PFP-1 1993-1994 Adeguato per bambini.Sicuro ed immunogeno.

PFP-2 1996-1998 Adeguato per adulti o bambini. Sicuro ed immunogeno.

PFP-3 No Immunogenicità potenziata dalla coformulazione con glicoproteina G in primati.

FG glicoproteine No Immunogenicità variabile.chimeriche

BBG2Na No Somministrazione intranasale. Immunogeno nel topo.

Vivo attenuato Cpts 248/955 1997 Adeguato per adulti o bambini. Attenuazione insufficiente.

Cpts 530/1009 1997 Adeguato per adulti o bambini. Attenuazione insufficiente.

Cpts 248/404 2000 Adeguato per adulti o bambini. Immunogeno sopra i 6 mesi.

cDNA No

Veicolato da vettori Vaccinia virus No Scarsamente immunogeno

Adenovirus No Scarsamente immunogeno


modo lattanti prematuri e/o portatori di displasiabroncopolmonare (DBP).In modelli animali la somministrazione di immuno-globuline con alti titoli di anticorpi neutralizzanti ilVRS ha prevenuto la comparsa di infezioni deltratto respiratorio inferiore, mentre nell’uomo l’ef-fetto più importante sembra consistere nell’atte-nuazione della gravità della malattia (24).La somministrazione mensile per endovena di glo-buline iperimmuni anti-VRS ad alte dosi (750 mg/kg)riduce il rischio di ricovero per infezione da VRS,riducendo il grado di compromissione clinica e laseverità complessiva della patologia. In due ampistudi (NIAID-trial e PREVENT-study) la sommini-strazione di VRS IgEV ha, infatti, ridotto l’incidenza diricovero del 41%-57% e ha ridotto le giornate tota-li di ricovero per infezione da VRS del 53-97%(25,26). Questi risultati sono relativi a neonati pre-termine con e senza displasia broncopolmonare.Nei neonati con cardiopatie cianogene questo tipodi profilassi ha però prodotto un maggior numero dieffetti collaterali a causa dell’ipervolemia associataall’infusione e all’iperviscosità (27). È doveroso inol-tre considerare il potenziale rischio di trasmissionedi agenti infettivi in seguito alla somministrazioneendovena di preparati ottenuti da donatori.Il prodotto più recente contro il VRS è un anti-corpo monoclonale Ig G umanizzato anti-protei-na F: palivizumab preparato con la tecnica delDNA ricombinante (28). La proteina F è statascelta come bersaglio per poter neutralizzareentrambi i sierotipi, A e B. Il legame dell’anticorpoalla proteina F previene l’infezione, evitando che lamembrana del virus si fonda con quella della cel-lula, ma anche la diffusione del virus da una cellu-la all’altra, inibendo la formazione di sincizi. Lasomministrazione mensile (15 mg/kg) per viaintramuscolare (più pratica ed efficace delleimmunoglobuline ad alte dosi) in neonati prema-turi o in neonati con pneumopatie croniche haridotto significativamente il rischio di ricovero perpneumopatia da VRS ed è stata ben tollerata. Lasicurezza e l’efficacia di palivizumab nei neonatipretermine ad alto rischio con o senza broncodi-splasia sono state dimostrate inizialmente da unostudio pilota condotto in Canada, Stati Uniti eRegno Unito (IMPact-study) (29) e successiva-mente confermate anche da un’indagine italianache ha coinvolto 28 centri (30).Il trial clinico IMPact-study, studio multicentrico,randomizzato, controllato, in doppio cieco ha

arruolato 1502 bambini suddivisi in due gruppi:1) nati pretermine (EG <35 sett.), di età < 6 mesi;2) bambini di età < 24 mesi con displasia bronco-polmonare richiedenti trattamento medico nei seimesi precedenti.Il trial ha riscontrato una riduzione del 55% del-l’incidenza dell’ospedalizzazione da VRS; nei bam-bini pretermine non affetti da DBP la riduzione èstata del 78%. Inoltre tra i bambini trattati si èavuta una minore incidenza di giorni in cui si èresa necessaria l’ossigenoterapia, un minor nume-ro di giorni di degenza e una più bassa incidenzadi ricoveri in terapia intensiva. Osservazioni suc-cessive su altri 56000 bambini trattati negli USAnel periodo 1998-1999 hanno dimostrato chiara-mente, anche nella pratica clinica, l’efficacia e latollerabilità di palivizumab, con dati sovrapponibi-li o addirittura migliori di quelli riportati nelloImpact-study (31).Il palivizumab presenta un’attività neutralizzante da50 a 100 volte superiore a quella delle VRS-IgEV. Ilbasso dosaggio e la somministrazione intramusco-lare oltre a consentire volumi ridotti di sommini-strazione permettono di evitare l’ospedalizzazionedel bambino. Un ulteriore vantaggio è rappresen-tato dalla non interferenza con le vaccinazionifacoltative e/o obbligatorie che possono essereeseguite contemporaneamente.In base a questi studi, la Società Italiana diNeonatologia, dopo aver preso visione dei datiforniti dalla letteratura internazionale e delle rac-comandazioni e delle proposte formulate dallaAccademia Americana di Pediatria (32) e dallaSocietà Spagnola di Neonatologia (33) (Figura 1),ha formulato le seguenti raccomandazioni chehanno lo scopo di profilassare i soggetti a rischioelevato di contrarre una malattia grave dopo infe-zione da VRS, in particolare per il periodo di mag-giore esposizione (autunno-inverno), in questomodo limitando i costi di intervento (34):

1. Altamente raccomandato in soggetti affetti dadisplasia broncopolmonare in età fino ai 24 mesied in pretermine (età gestazionale <28 settima-ne) fino a 12 mesi, ma limitatamente al periodoautunno invernale.

2. Raccomandato in pretermine (età gestazionale29-32 settimane) fino a 12 mesi, ma solo in queisoggetti con coesistenza di rischi addizionali(presenza di genitori fumatori, ordine di genituraelevato, condizioni socioeconomiche sfavorevoli,

predisposizione alle forme atopiche), e limitata-mente al periodo autunno invernale.

3. Possibile impiego su indicazione particolare agiudizio del clinico nei prematuri con età gestazio-nale di 33-35 settimane, sino a sei mesi di età.

Riduzione delle infezioni nosocomiali

Il VRS si diffonde facilmente da persona a personacon le secrezioni respiratorie e per tale motivorappresenta un’importante minaccia di infezionenosocomiale nei reparti di pediatria. Le due moda-lità principali di trasmissione sono il contatto diret-to con secrezioni e l’autoinoculazione con le mani(nelle congiuntive o nel naso), infettatesi attraversoil contatto con oggetti contaminati. La trasmissionemediante aerosol di piccole particelle non è signifi-cativa, quindi il rischio di acquisire l’infezione si ridu-ce con l’aumentare della distanza dal paziente. Lasopravvivenza del virus sulle superfici ambientali èdi oltre 6 ore, di 30-45 minuti sulle mani ed è pos-sibile isolare il VRS dai guanti di gomma per 1 orae 30 minuti (35). Questo virus è invece estrema-mente labile alle variazioni di temperatura e di pHe la sua componente lipidica viene distrutta inmeno di un minuto dal contatto con alcol o condetergenti. Queste particolarità spiegano il grandevalore protettivo esercitato da misure di profilassiambientale e di igiene personale come disinfettaresuperfici ed oggetti contaminati con alcol denatu-rato o come lavarsi le mani con il sapone: se non siè rispettosi delle comuni norme igieniche, le infe-zioni nosocomiali possono essere, quindi, alquantofrequenti. La contagiosità viene ad aumentare note-volmente a causa del lungo periodo di eliminazio-ne del virus. Si considera che la durata media del-l’eliminazione sia di 6-7 giorni ma può protrarsianche per sei settimane nel soggetto immunocom-promesso e che l’eliminazione del virus avvieneanche in pazienti asintomatici (36).In considerazione di ciò si ritiene necessario l’iso-lamento del paziente in stanze singole o inambienti condivisi con altri pazienti affetti, l’atten-zione del personale sanitario che dovrà indossareguanti, camici monouso, mascherina ed eventual-mente mascherine oculari (37). Sarebbe inoltreauspicabile l’allontanamento dai reparti di degenzadi lattanti e neonati, del personale e dei parentivisitatori con infezione respiratoria in atto.

Valutazione rapporto costo-beneficio

Dalla pubblicazione dell’Impact-study (29), diversistudi hanno confermato l’efficacia e la tollerabilitàdel palivizumab dimostrando una riduzione dell’o-spedalizzazione anche in misura maggiore.In seguito a questi risultati sono state elaborate alivello internazionale Linee Guida per l’uso del

Zuccotti, et al.32

con BPD

Italia USA Spagna Germania

con BPD

*

**

<28 set.

<28 set.

29-32 sett.

29-32 sett.

33-35 sett.

33-35 sett.

0 1 2

Fino al compimento di (anni)

Fino al compimento di (anni)

* Fattori di rischio: esposizione a fumo passivo, condizioni socioeconomiche sfavorevoli, numero di fratelli/sorelle, predisposizione alle forme atopiche

** A giudizio del clinico

Figura 1 Linee-Guida internazionali e nazionali per la prevenzione conpalivizumab dell’infezione da VRS.

Prem

atur

iPr

emat

uri

0 1 2

Italia


palivizumab alle quali hanno fatto seguito lavoriscientifici che hanno messo in discussione la realeopportunità di tale profilassi e soprattutto hannosottolineato l’importanza della valutazione del rap-porto costo-beneficio che un tale programmacomporta. Poiché i dati presenti in letteraturasono alquanto differenti e per alcuni aspettiincompleti è ancora oggi difficile fare una valuta-zione di farmaco-economia e stabilire se questorapporto sia o meno favorevole.Se dovessimo valutare il rapporto costo-beneficiobasandoci sui dati dell’Impact-study questo risulte-rebbe sfavorevole. In questo studio, riducendosi lapercentuale di ospedalizzazione dal 10.6% nelgruppo controllo (placebo) al 4.8% nel gruppotrattato, l’NNT calcolato (cioè il numero di sog-getti che devono essere sottoposti ad una deter-minata terapia per prevenire un evento non desi-derato) risulta pari a 17. Considerando il costomedio di una dose di circa 900 euro, per le 5 dosinecessarie per la profilassi di un bambino si devo-no spendere circa 4500 euro e dividendo talesomma per l’AAR (rischio assoluto di riduzione) siottiene che la spesa necessaria per prevenire un’o-spedalizzazione è di 76.500 euro circa, con unrapporto costo-beneficio sfavorevole consideran-do il costo medio di un ricovero.Se dovessimo invece valutare il rapporto costo-beneficio basandoci su studi successivi che hannodimostrato una maggiore efficacia preventiva (ridu-zione dei ricoveri in bambini trattati: REACH: 1.5%;Expanded Access: 2.3%) e su studi che hanno docu-mentato un’aumentata incidenza di ospedalizzazio-ne nei soggetti non trattati (spiegata dal migliora-mento delle misure preventive adottate dai familia-ri nei confronti dei lattanti del gruppo controllo cheassumevano il placebo) noi potremmo ottenere unrapporto costo-beneficio meno sfavorevole.Infatti prendendo in considerazione questi dati[NIAID-trial (26): l’incidenza di ospedalizzazione

20.2%] il valore del NNT calcolato risulta pari a6-9 con una riduzione della spesa per prevenireun’ospedalizzazione a 27.000-40.000 euro.Tuttavia queste valutazioni non prendono in con-siderazione tre importanti variabili:a. il costo economico aggiuntivo per le giornatelavorative perse dai genitori, per il consulto medi-co, telefonico e non, da parte dei genitori, per i far-maci acquistati e per i trasporti. Lo studio diMediema (40) ha stimato un aumento di circa il15% del costo puramente medico per il ricovero;b. il costo delle procedure ambientali per limitarela diffusione e il contagio in ambito ospedaliero. Lostudio di Macartney (41) ha stimato una spesa di1563 euro per prevenire un’infezione nosocomia-le che secondo gli autori ha un costo medio per lesole cure mediche di circa 9419 euro a causa dellamaggior morbilità e mortalità che caratterizzaquesti pazienti. Il rapporto costo beneficio per laprevenzione dell’infezione nosocomiale è 1:6.c. il costo delle giornate di degenza in Unità diTerapia Intensiva. Nell’Impact-study solo per lo0.2% dei soggetti ospedalizzati trattati è statanecessaria la ventilazione meccanica verso lo 0.7%dei non trattati (placebo). La differenza tra i duegruppi diventa però maggiore se consideriamo lostudio di Behrendt (42) e di Greenough (43) cheriportano una percentuale più elevata di bambininon trattati che devono essere trasferiti presso laTerapia Intensiva (2.2% e 5% rispettivamente).Accanto a queste variabili ne vanno aggiuntealmeno altre due sicuramente non meno impor-tanti: le spese sostenute durante il ricovero inTerapia Intensiva per permettere la nascita e lacrescita dei neonati pretermine e le spese a cui lefamiglie e la società potrebbero andare incontro acausa dei ricorrenti episodi di wheezing che spes-so accompagnano per alcuni anni i bambini chehanno sofferto di infezioni da VRS a carico dellevie aeree inferiori.

Zuccotti, et al.34

BIB

LIO

GRAFI

A

Bibliografia

1. Heilman CA. Respiratory syncytial and parain-fluenza virus. J Infect Dis 1990; 161: 402-406.

2. Hall CB, Walsh EE, Schnabel KC, et al.Occurence of groups A and B RSV over 15 years:associated epidemiologic and clinical characteristicsin hospitalized and ambulatory children. J Infect Dis1990; 162: 1283-1290.

3. Kim HW, Arrobio JO, Brandt CD, et al.Epidemiology of RSV in Washington, DC. Importance indifferent respiratory tract disease syndromes and tem-poral distribution. Am J Epidemiol 1973; 98: 216-225.

4. Lanari M, Giovannini M, Giuffrè L, et al.Prevalence of respiratory syncytial virus infection inItalian infants hospitalised for acute lower respita-rory tract infections, and association between respi-ratory syncytial virus infection risk factors and disea-se severity. Pediatr Pulmonol 2002; 33: 458-465.

5. Behrendt CE, Decker MD, Burch DJ, et al.International variation in the management of infantshospitalized with respiratory syncytial virus.Intaernational RSV study group. Eur J Pediatr 1998;157: 215-220.

6. Law BJ, De Carvalho V. Respiratory syncytial virusinfection in hospitalized canadian children: regionaldifferences in patient populations and managementpractices. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 659-663.

7. Hall CB, Powell KR, MacDonald NE, et al.Respiratory syncytial virus infection in children withcompromised immune functions. N Engl J Med1986; 315: 77-81.

8. MacDonald NE, Hall CB, Suffin SC, et al.Respiratory syncytial virus infection in infants withcongenital heart disease. N Engl J Med 1982; 307:397-400.

9. Groothuiis JR, Gutierrez KM, Laurer BA.Respiratory syncytial virus infection in children withbronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 1988; 82:199-203.

10. Hall CB, Kopelman AE, Douglas RG, et al.Nosocomial respiratory syncytial virus infection. NEngl J Med 1975; 293: 1343-1346.

11. Henderson FW, Collier AM, Clyde WA, et al.Respiratory syncytial virus infections, reinfections andimmunity. N Engl J Med 1979; 300: 530-534.

12. Holberg CJ,Wright AL, Martinez FD, et al. Riskfactors for respiratory syncytial virus associatedlower respiratory illness in the first year of life. Am JEpidemiol 1991; 133: 1135-1151.

13. Kim HW, Canchola JG, Brandt CD, et al.Respiratory syncytial virus disease in infants despiteprior administration of antigenic inactivated vaccine.Am J Epidemiol 1969; 89: 422-434.

14. Murphy BR, Walsh EE. Formalin-inactivatedrespiratory syncytial virus vaccine induces antibo-dies to the fusion glycoprotein that are deficient infusion-inhibiting activity. J Clin Microbiol 1988; 26:1595-1597.

15. Murphy BR, Prince GA,Walsh EE, et al.Dissociation between serum neutralizing and glyco-protein antibody responses of infants and childrenwho received inactivated respiratory syncytial virusvaccine. J Clin Microbiol 1986; 24: 197-202.

16.Vujovic O, Mills J. Preventive and therapeutic stra-tegies for respiratory syncytial virus infection. CurrentOpinion in Pharmacology 2001; 1: 497-503.

17. Wright PF, Karron RA, Belshe RB, et al.Evaluation of a live, cold passaged, temperature-sen-sitive respiratory syncytial virus vaccine candidate ininfancy. J Infect Dis 2000; 182: 1331-1342.

18. Walsh EE. Humoral, mucosal and cellular immu-ne response to topical immunization with a subunitrespiratory syncytial virus vaccine. J Infect Dis 1994;170: 345-350.

19.Dudas RA, Karron RA. Respiratory syncytial virusvaccines. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 430-439.

20. Englund JA, Glezen WP, Piedra PA. Maternalimmunization against viral disease. Vaccine 1998;16: 1456-1463.

21. Tebbey PW, Scheuer CA, Peek JA, et al.Effective mucosal immunization against respiratorysyncytial virus using purified F protein and geneticallydetoxified cholera holotoxin, CT- E29H. Vaccine2000; 18: 2723-2734.

22. Collins PL, Purcell RH, Londen WT, et al.Evaluation in chimpanzees of vaccinia virus recom-binants that express the surface glycoproteins ofhuman respiratory syncytial virus. Vaccine 1990; 8:164-168.


BIB

LIO

GRAFI

A23. Li X, Sambhara S, Li CX, et al. Protectionagainst respiratory syncytial virus infection by DNAimmunization. J Exp Med 1998; 188: 681-688.

24. Prince GA, Hemming VG, Horswood RL, et al.Immunoprophylaxis and immunotherapy of respira-tory syncytial virus infection in the cotton rat. VirusRes 1985; 3: 193-206.

25. The Prevent study group. Reduction of respira-tory syncytial virus hospitalisation among prematureinfants and infants with bronchopulmonary dysplasiausing respiratory syncytial virus immune globulineprophylaxis. Pediatrics 1997; 99: 93-99.

26. Groothuis JR, Simoes EAF, Levin MJ, et al.Prophylactic administration of respiratory syncytialvirus immune globuline to high risk infants andyoung children. N EJM 1993; 329: 1524-1530.

27. Simoes EA, Sondheimer HM, Top FH, et al.Respiratory syncytial virus immune globuline forprophylaxis against respiratory syncytial virus disease ininfants and children with congenital heart disease. Thecardiac study group. J Pediatr 1998; 133: 492-499.

28. Johnson S, Oliver C, Prince GA, et al.Development of a humanized monoclonal antibody(MEDI-493) with potent in vitro and in vivo activityagainst respiratory syncytial virus. J Infect Dis 1997:176: 1215-1224.

29. The Impact study group. Palivizumab, a huma-nized respiratory syncytial virus monoclonal anti-body, reduces hospitalisation from respiratorysyncytial virus infection in high-risk infants. Pediatrics1998; 102: 531-537.

30. Zuccotti GV, Giuffrè L, Marini A, et al.Immunoprofilassi dell’infezione da Virus RespiratorioSinciziale (VRS) in lattanti ad alto rischio: impiego delpalivizumab e sua tollerabilità. Riv Ital Pediatr 2000;26: 456-461.

31. Groothuis JR for the Northern HemisphereExpanded Access Study Group. Safety and tole-rance of palivizumab administration in a largeNorthern Hemisphere trial. Pediatric Infect Dis J2001; 20: 628-630.

32. American Academy of Pediatrics Committeeon Infectious Diseases and Committee of fetusand newborn. Prevention of respiratory syncytialvirus infection indication for the use of Palivizumaband update on the use of RSV-IGIV. Pediatrics 1998;102: 1211-1216.

33. Carbonell Estrany X, Quero Jimenez J.Recomendaciones para la prevencion de la infeccionpor virus respiratorio sincitial. An Esp Pediatria2000; 52 (4): 372-374.

34. Direttivo SIN. Raccomandazioni per la preven-zione della malattia da Virus Respiratorio Sinciziale(VRS). Riv Ital Pediatr 2000; 26: 379-381.

35. Hall CB, Douglas RG. Modes of transmissionof respiratory syncytial virus. J Pediatr 1981; 99:100-103.

36. Hall CB, Douglas RG, Geiman JM, et al.Respiratory syncytial virus infections in infants:quantitation and duration of shedding. J Pediatr1976; 89: 11-15.

37. Centers for Disease Control and Prevention.Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia.MMWR 1997; 46 (RR-1): 1-79.

38. Mediema CJ, Kors AW,Tjon A, et al. Medicalconsumption and socio-economic effects of infectionwith respiratory syncytial virus in the Netherlands.Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 160-163.

39. Macartney KK, Gorelick MH, Manning ML, etal. Nosocomial respiratory syncytial virus infections:the cost-effectiveness and cost-benefit of infectioncontrol. Pediatrcs 2000; 106: 520-526.

40. Behrendt CE, Decker MD, Burch BJ, et al.International variation in the management ofinfants hospitalised with respiratory syncytial virus.Internat RSV study group. Eur J Pediatr 1998; 157:215-220.

41. Greenough A, Cox S,Alexander J, et al. Healthcare utilisation of infants with chronic lung disease,related to hospitalisation for RSV infection. Arch DisChild 2001; 85: 463-468.

“Oxygen is important in bronchiolitis and there islittle convincing evidence that any other therapy isconsistently useful”Reynolds and Cook, J Pediatr 1963; 62: 1205

Casi clinici

Caso n. 1 Letizia, 6 mesi di età, nata alla 38° setti-mana di gestazione, con un’anamnesi patologicanon rilevante, giunge alla nostra osservazione inPronto Soccorso Pediatrico per dispnea e polipnea.

Da 2 giorni la bambina presenta rinite sierosa,TC37.5° C, da 10 ore polipnea e dispnea con lievedifficoltà di alimentazione. All’arrivo la bambina sipresenta reattiva, non presenta segni di disidrata-zione,TC 37.2° C, FR 64/min, FC 140/min, SatO292%, dispnea moderata con rientramenti interco-stali e al giugulo. L’auscultazione toracica dimostraun ingresso di aria lievemente ridotto bilateral-mente, crepitii e sibili bilaterali.Sulla base dell’anamnesi e dell’obiettività vieneposta diagnosi di bronchiolite di grado moderato

Stefania Zanconato, Eugenio Baraldi

Dipartimento di Pediatria, Unità di Pneumologia ed Allergologia Pediatrica, Università di Padova

36

Bronchiolite: trattare, non trattare, … come trattare?

Bronchiolitis: to treat or not to treat, … how to treat?

Parole chiave: bronchiolite, broncodilatatori, adrenalina, corticosteroidi

Key words: acute bronchiolitis, bronchodilators, epinephrine, corticosteroids

Riassunto. Esiste una considerevole variabilità tra diversi paesi e tra diversi ospedali nel trattamento della bronchiolite. Lamaggior parte degli studi non dimostra un’efficacia dei broncodilatatori somministrati per via inalatoria, ma, dal momento cheuna minoranza di pazienti sembra trarne beneficio, molti Autori sono concordi nel suggerire che un trial con β2 agonisti puòessere giustificato in pazienti con bronchiolite, ma che tale terapia va proseguita solo in presenza di una risposta positiva. Negliultimi 10 anni varie pubblicazioni hanno dimostrato un’efficacia dell’adrenalina somministrata per via inalatoria nel trattamen-to della bronchiolite, ma sono state soggette a critiche sull’impostazione degli studi. Recentemente, è stata messa in discussio-ne la superiorità dell’adrenalina rispetto al placebo o alle cure generali di supporto. L’evidenza correlata all’utilizzo degli ste-roidi appare fonte di controversie, anche se la maggior parte degli studi non dimostra alcun beneficio clinico in pazienti trat-tati con steroidi per via orale, parenterale o inalatoria. In conclusione, al momento attuale nessuna terapia è stata dimostrataessere sicuramente efficace per il trattamento della bronchiolite. È probabile che la malattia delle vie aeree inferiori da VRScomprenda uno spettro diverso di fenomeni patologici e che differenze individuali nel bilancio tra l’attività citotossica del viruse la risposta immunologica dell’organismo sia alla base della risposta individuale alle diverse terapie.Summary. The Management of bronchiolitis varies considerably between different countries and even different hospitals.Although, verylittle evidence supports the efficaciousness of nebulized β2 agonists in bronchiolitis, it seams that a number of patients do benefit fromthis treatment.Therefore, many authors agree that a trial with a β2 agonist may be justified recommending, though, that repeated dosesof inhaled β2 agonists be reserved only for those patients with a sustained clinical improvement after the initial trial. In the last 10 years,several studies on the efficacy of inhaled epinephrine in the treatment of bronchiolitis have reported, but received criticism for the studydesign. Recently, the superiority of epinephrine nebulization to placebo or to general supportive care has been questioned.The evidencerelated to the use of corticosteroids is conflicting, with most studies demonstrating no clinical or hospitalization benefit in infants treat-ed with systemic or inhaled corticosteroids. In conclusion, at the moment there is no effective treatment available for acute bronchioli-tis. It is likely that RSV lower respiratory tract infection is not a uniform disease and that interindividual differences in the balance betweenviral cytotoxic and immunological phenomena determine the individual response to different treatments.

Corrispondenza: Dott.ssa Stefania Zanconato, Dipartimento di Pediatria,Via Giustiniani 3, 35128 Padova;e-mail [email protected]


Bronchiolite: trattare, non trattare, … come trattare? 37

e viene iniziata terapia con ossigeno e salbutamo-lo per via inalatoria. Nella prima ora vengonosomministrate 3 dosi di salbutamolo pari a 0.15mg/kg ciascuna. Al termine la bambina viene riva-lutata e l’obiettività dimostra ora FR 60/min, FC150/min, SatO2 92% in aria ambiente e 97% inossigeno, la dispnea si mantiene moderata, anchese lievemente migliorata, all’auscultazione del tora-ce si rilevano crepitii e sibili bilaterali.Dal momento che l’obiettività risulta poco miglio-rata e la SatO2 si mantiene <94%, la bambina èricoverata. Si esegue aspirato naso-faringeo perVirus Respiratorio Sinciziale (VRS) che risulteràpositivo. Durante il ricovero si continua solo laterapia con ossigeno e si prosegue alimentazioneper via orale. Dopo circa 24 ore, durante le qualile condizioni della bambina si mantengono stazio-narie, si assiste ad un graduale e progressivomiglioramento dei parametri clinici e di ossigena-zione e Letizia viene dimessa dopo 3 giorni senzaalcuna terapia.

Caso n. 2 Filippo, 3 mesi, viene condotto al nostroPronto Soccorso Pediatrico per l’insorgenza da 2giorni di difficoltà respiratoria e ridotta alimenta-zione. Il bambino presenta rinite da 3 giorni. Adomicilio eseguiva terapia con salbutamolo e ste-roidi per via inalatoria da 48 ore. All’anamnesi sirilevano nascita alla 40° settimana di gestazione,non problemi perinatali, alimentazione al seno ecrescita regolare. Fino ad ora Filippo non ha pre-sentato alcun problema. Ha una sorellina di 3 anniche frequenta la scuola materna e che da 6 giornipresenta rinite sierosa.All’arrivo in Pronto Soccorso Filippo si presentapallido, irritabile e difficilmente consolabile, TC37.4° C, FR 76/min, FC 150/min, SatO2 88%,tempo di refill <2 sec, dispnea moderata-grave.All’auscultazione si rilevano ridotto ingresso di ariain entrambi i campi polmonari e crepitii bilaterali,non wheezing. La bronchiolite viene classificatacome grave, viene subito iniziata terapia con ossi-geno e viene somministrata una dose di adrenali-na per via inalatoria pari a 0.25 mg/kg. Si inizia inol-tre monitoraggio continuo dei parametri vitali.Dopo 20 minuti il bambino appare irritabile maconsolabile, FR 64/min, FC 150/min, SatO2 90%,dispnea moderata-grave.Il bambino viene ricoverato, vengono eseguiti Rxtorace che dimostra iperiflazione bilaterale senzasegni di addensamento parenchimale o atelettasia,

aspirato naso-faringeo positivo per VRS, esamiematochimici che non evidenziano squilibri idroe-lettrolitici oltre ad emogasanalisi arteriosa chedimostra pH 7,31, pCO2 47 mmHg, pO2 60mmHg, HCO3

- 20 mmol/L.Viene proseguita tera-pia con O2, si decide, inoltre, di ripetere adrenali-na per via inalatoria dopo 3 ore e di iniziare idra-tazione endovena vista la difficoltà ad alimentarsiper os. Si prosegue inoltre con monitoraggio con-tinuo dei parametri vitali. Dopo altre 5 dosi diadrenalina eseguite ad intervalli di 3-4 ore lo scoreclinico appare migliorato, il bambino comincia adalimentarsi, la SatO2 è pari a 92%. Si decide per-tanto di sospendere la somministrazione di adre-nalina e di proseguire ossigenoterapia ed idrata-zione parenterale. Dopo 4 giorni di ricoveroFilippo viene dimesso.

Caso n. 3 Giulia, 10 mesi, nata alla 38° settimanadi gestazione, con una anamnesi patologica nonrilevante, giunge alla nostra osservazione in ProntoSoccorso Pediatrico, perché da 3 giorni presentarinite, dispnea e polipnea che secondo i genitoririsultano peggiorate nelle ultime ore. La bambina,apiretica, si è sempre alimentata regolarmente.All’arrivo Giulia si presenta reattiva, interagisce conl’esaminatore, sorride, non presenta segni di dis-idratazione, TC 36.9° C, FR 60/min, FC 120/min,SatO2 93%, dispnea lieve-moderata.All’auscultazione toracica si rilevano un buoningresso di aria bilaterale e sibili diffusi.Viene posta diagnosi di bronchiolite di moderatagravità e viene iniziata terapia con ossigeno e sal-butamolo per via inalatoria.Vengono somministra-te 3 dosi di salbutamolo pari a 0.15 mg/kg ciascu-na. Dopo un’ora la bambina viene rivalutata e l’o-biettività dimostra ora FR 50/min, FC 126/min,SatO2 96%, dispnea lieve, all’auscultazione si rile-vano sibili bilaterali alle basi polmonari.Visto il miglioramento dei parametri clinici e dellaSatO2, si decide di inviare Giulia a domicilio interapia con salbutamolo per via inalatoria 0.15mg/kg ogni 6 ore. Si consiglia rivalutazione delcurante dopo 24-48 ore.Abbiamo visto tre casi di lattanti affetti da bron-chiolite, malattia sul cui trattamento si discute dadecenni e per cui al momento attuale mancaancora un consensus internazionale a cui ci sipossa riferire. Questo porta ad un’enorme varia-bilità nel trattamento, evidenziata sia tra nazione enazione, ma anche all’interno dello stesso paese

Zanconato, et al.38

tra ospedale e ospedale (1,2). Questo è probabil-mente, a sua volta, dovuto alla mancanza di “evi-denze” pubblicate sull’efficacia dei diversi approcciterapeutici.

Broncodilatatori

Tra i nostri casi vediamo come in due bambinipresentatisi al Pronto Soccorso con bronchiolitedi moderata entità sia stata eseguita una terapiainiziale con salbutamolo che però poi è stata pro-seguita solo nella paziente in cui è stato docu-mentato un miglioramento clinico. I broncodilata-tori e in particolar modo il salbutamolo risultano ifarmaci più utilizzati e più discussi nel trattamentodella bronchiolite. Decine di studi sono stati pub-blicati sull’argomento, ma molti di questi valutanol’efficacia della terapia con salbutamolo solo nelleprime ore dopo la somministrazione di una dosedi farmaco ed inoltre i risultati di molti di questilavori possono essere alterati dal fatto che vengo-no inclusi pazienti con precedenti episodi di whee-zing o patologie pregresse e che pertanto potreb-bero rispondere in modo diverso alla terapia. Nelvalutare l’efficacia di trattamenti farmacologicinella bronchiolite, è, quindi, molto importanteprendere in considerazione solo studi che inclu-dono pazienti di età inferiore a 24 mesi, meglio seinferiore a 12 mesi, nati a termine, senza patologiecroniche e che non abbiano presentato prece-denti episodi di wheezing. Uno studio di metanali-si (3), che ha preso in esame 15 pubblicazioni, hadimostrato che i broncodilatatori hanno un lieveeffetto positivo nell’indurre un miglioramento abreve termine del punteggio clinico (quattropazienti devono essere trattati per raggiungere unmiglioramento significativo in uno), mentre nonhanno effetto nel prevenire l’ospedalizzazione inuna popolazione con bronchiolite non grave. Unsecondo studio di metanalisi (4), che ha valutato 5lavori eseguiti in pazienti non ricoverati, raggiungesimili conclusioni. Gli Autori avvertono comunqueche gli studi presi in considerazione valutavanosolo l’effetto delle prime due dosi di broncodila-tatore, mentre nella pratica clinica la terapia vieneprotratta per alcuni giorni.L’efficacia di dosi ripetute di salbutamolo sull’anda-mento della bronchiolite è stata studiata daDobson et al. (5) che hanno dimostrato come ilsalbutamolo somministrato per 3 giorni a pazientiospedalizzati avesse un effetto nullo sulla necessità

di ossigenoterapia, sullo score clinico e sulla duratadell’ospedalizzazione. Dal momento comunqueche una parte, anche se minima, dei pazienti sem-bra rispondere alla terapia con salbutamolo e chetali pazienti non possono essere individuati a prio-ri, molti Autori suggeriscono (6,7) di eseguire untrial con salbutamolo per via inalatoria in tutti ibambini con bronchiolite, ma di proseguire taleterapia solo in presenza di una chiara rispostapositiva, come è stato fatto nei nostri pazienti.Le dosi di salbutamolo in genere accettate per iltrattamento della bronchiolite corrispondono a0.15 mg/kg/dose, simili a quelle utilizzate per l’a-sma, anche se è tuttora fonte di dibattito se bam-bini con ostruzione delle piccole vie aeree richie-dano dosi maggiori di tale farmaco per assicurar-ne una adeguata deposizione a livello periferico edessere quindi in grado di valutarne l’efficacia.

Adrenalina nebulizzata

Negli ultimi anni sta aumentando l’attenzione sul-l’uso dell’adrenalina per via inalatoria in bambiniaffetti da bronchiolite. L’utilizzo di un farmaco cheagisce sui recettori α-adrenergici oltre che suquelli β-adrenergici viene supportato dal fatto cheil principale evento patofisiologico che porta all’o-struzione delle vie aeree nella bronchiolite è rap-presentato dall’edema della parete dei bronchioli.La stimolazione dei recettori α-adrenergici daparte dell’adrenalina causa una vasocostrizionedelle arteriole pre-capillari riducendo pertanto illeakage dalla parete dei vasi sanguigni e l’edemadella mucosa della parete delle vie aeree. Dal1993 al 1995 vari studi hanno dimostrato che l’a-drenalina risulta più efficace rispetto al placebo eal salbutamolo nel migliorare i parametri clinicinelle prime due ore dopo la somministrazione (8-11). In uno studio di Bertrand et al. (11), pazientiricoverati trattati con dosi ripetute di adrenalinanebulizzata fino alla dimissione presentavano unmiglioramento dello score clinico più rapidorispetto a quelli trattati con salbutamolo, ma alquarto giorno di studio non c’erano differenze trai due gruppi. Inoltre, non c’erano differenze signifi-cative nella durata del ricovero tra i gruppi tratta-ti con i due farmaci.Due studi recenti mettono in discussione l’utilizzodell’adrenalina nebulizzata in modo indiscriminatoin tutti i pazienti affetti da bronchiolite. Numa et al.(13) hanno dimostrato come in un gruppo di


bambini affetti da bronchiolite grave che richiedevaventilazione meccanica l’adrenalina fosse in gradodi migliorare la resistenza delle vie aeree ma non gliindici di ossigenazione e ventilazione. L’efficacia del-l’adrenalina nella bronchiolite è stata messa in dis-cussione anche da Abul-Ainine et al. (14) chehanno evidenziato come la somministrazione dicure di supporto, tra cui antipiretici ed aspirazionedelle narici ostruite, portasse ad un miglioramentodella frequenza cardiaca e respiratoria in bambiniaffetti da bronchiolite di moderata entità, mentre laterapia con adrenalina nebulizzata somministrata inun secondo tempo non portava invece ad alcunmiglioramento dei parametri clinici e della SatO2.Inoltre, per quanto la maggior parte degli studi nonriportino effetti collaterali significativi ascrivibili allaterapia con adrenalina nebulizzata, vi sono segnala-zioni di casi di infarto miocardico in bambini sotto-posti a tale terapia (15).In attesa di ulteriori studi che valutino più appro-fonditamente la reale efficacia clinica dell’adrenali-na, per il momento possiamo dedurre che la tera-pia con adrenalina nebulizzata possa essere utile inbambini affetti da bronchiolite soprattutto per ilsuo effetto sui recettori α-adrenergici, ma ritenia-mo che l’utilizzo di tale farmaco vada riservato apazienti che necessitano di una risposta clinicarapida anche se breve. Ricordiamo, infatti, che in 2-3 ore l’effetto dell’adrenalina si esaurisce e dosiulteriori dovrebbero essere somministrate.Pertanto i pazienti che più potrebbero beneficiareda questa terapia sembrano essere quelli conforme più gravi di malattia. Questo risulta essere ilcaso del nostro secondo paziente, a cui la sommi-nistrazione di adrenalina sembra aver portato unbeneficio nella fase in cui la malattia risultava peg-giorata, con importante impegno respiratorio eimpossibilità all’alimentazione orale. Riteniamo chela terapia con adrenalina per via inalatoria vadaproseguita finché la malattia rimane grave, peressere poi gradualmente dilazionata e sospesa inpresenza di uno stabile miglioramento clinico. Nondobbiamo, infatti, dimenticare che, a differenza dialtre malattie respiratorie acute, come l’asma o lalaringite, la bronchiolite ha un andamento mono-fasico in cui, dopo un iniziale peggioramento, siassiste ad un graduale miglioramento. Il pazientecon bronchiolite lieve o moderata che riesce adalimentarsi non sembra, quindi, poter trarre unsignificativo giovamento da una terapia il cui effet-to si esaurisce così rapidamente e che non è in

grado di alterare la storia naturale della malattia.Per quanto riguarda le dosi di adrenalina da som-ministrare per via inalatoria, dosaggi diversi sonostati riportati nelle varie pubblicazioni, ed in alcunedi queste è stata utilizzata adrenalina racemica, checontiene i due isomeri destrogiro e levogiro, inquanto anni fa si riteneva che l’isomero destrogi-ro, farmacologicamente quasi inattivo, fosse ingrado di proteggere dagli effetti collaterali cardio-vascolari dell’adrenalina levogira, dato poi smenti-to. Nella maggior parte degli studi l’adrenalinaveniva somministrata in dose unica, con dosaggivariabili da 0.9 a 2 mg/kg per la forma racemica eda 0.2 a 1 mg/kg per la L-adrenalina. Riteniamovadano considerate ragionevoli singole dosi di L-adrenalina pari a 0.25 mg/kg, eventualmente ripe-tibili se necessario.

Corticosteroidi

Un altro argomento molto discusso riguarda l’uti-lizzo degli steroidi nel trattamento della bronchio-lite. Dopo anni di silenzio sull’argomento, negli ulti-mi anni ’90 vari studi (16-19) sono apparsi con-cordi nel riportare un effetto nullo degli steroidisomministrati per via sistemica nella bronchiolite.Sorprendono perciò i risultati di una recentemetanalisi (20) che dimostrano come nella bron-chiolite il trattamento con steroidi sistemici portiad un più rapido miglioramento dei sintomi e aduna minore durata di ospedalizzazione rispetto aipazienti trattati con placebo. C’è però da segnala-re che lo studio che più fa propendere questametanalisi verso un effetto positivo degli steroidiinclude pazienti con malattie polmonari croniche enon dovrebbe pertanto essere preso in conside-razione (21). Non c’è dubbio, infatti, che davanti adun bambino con bronchiolite e dispnea affetto damalattia polmonare preesistente venga fortemen-te preso in considerazione l’utilizzo di steroidinonostante la loro discussa efficacia in pazientiprecedente sani.Recentemente, Shuh et al. (22) hanno riportatocome pazienti visti in Pronto Soccorso per bron-chiolite moderata-grave e trattati con una dose didesametasone per via orale presentassero adistanza di 4 ore un migliore score clinico rispettoa quelli trattati con placebo con una percentualedi ricovero ospedaliero del 19% rispetto al 44%del gruppo placebo. Sorprende un po’ questo rapi-do effetto del desametasone, anche perché i

Zanconato, et al.40

pazienti che proseguivano la terapia con desame-tasone per 5 giorni dopo la dimissione dal ProntoSoccorso non presentavano al settimo giorno dif-ferenze nello score clinico rispetto al gruppo trat-tato con placebo. A tal proposito un editoriale diMcBride sull’argomento (23) mette in guardia dallasciarsi indurre ad utilizzare gli steroidi in tutti ipazienti con bronchiolite, ponendo in dubbio cheforse l’effetto del desametasone, dimostrato daShuh et al., possa non esser dovuto ad una causaantiedemigena ma forse all’effetto antipiretico chetale farmaco sembra avere.Inoltre, recentemente, Buckingham et al. (24)hanno dimostrato che la somministrazione didesametasone per via endovenosa per 4 giorni inpazienti intubati per bronchiolite grave da VRS siassocia ad una ridotta clearance del virus dallesecrezioni delle vie aeree inferiori nelle prime 24-48 ore e non porta ad alcun beneficio in terminidi durata della ventilazione meccanica e dell’ospe-dalizzazione rispetto ad un gruppo di bambini trat-tati con placebo.Alla luce di questi studi, non sem-bra pertanto esservi al momento attuale l’indica-zione a trattare i pazienti affetti da bronchiolitecon steroidi per via sistemica.Sempre per quanto riguarda gli steroidi, nessuneffetto è stato dimostrato da parte degli steroidisomministrati per via inalatoria durante un episo-dio di bronchiolite né sull’andamento della malattiané sulla ricorrenza degli episodi di wheezing neimesi successivi (25,26). Una conclusione diversa,una riduzione cioè degli episodi di wheezing neimesi successivi ad un episodio di bronchiolite neipazienti trattati con steroidi per via inalatoria, vieneinvece riportata da due studi che presentano peròvari difetti metodologici, tra cui l’inclusione dipazienti con wheezing ricorrente, e non riteniamopertanto vadano presi in considerazione (27,28).Quindi, per quanto finora dimostrato, gli steroidisomministrati per via inalatoria, tuttora ampiamen-te utilizzati in diversi paesi, non dovrebbero farparte dell’approccio terapeutico alla bronchiolite.

Antibiotici

Molti bambini affetti da bronchiolite sono trattaticon terapia antibiotica per via orale o, se ricovera-ti, per via parenterale. Sembra però che l’inciden-za di infezioni batteriche concomitanti in bambinicon bronchiolite sia piuttosto bassa. Anche se incorso di infezione da VRS è stata riscontrata con

una certa frequenza la presenza di otite media, ilruolo di questa infezione non è ancora ben chiaro.C’è, infatti, chi pensa si tratti di una malattia virale,dovuta allo stesso VRS, mentre altri Autori propen-dono per un’infezione batterica sovrapposta (29).Per quanto riguarda la presenza di infezioni batteri-che in pazienti, uno studio recente ha dimostratocome in oltre 2000 bambini ricoverati per bron-chiolite da VRS la presenza di infezioni batterichegravi che richiedessero una terapia antibiotica pervia parenterale fosse quasi trascurabile e gli Autoriconcludono che l’uso empirico di antibiotici per viaendovenosa non sia necessario in bambini con i tipi-ci segni e sintomi della bronchiolite da VRS (30).

Bronchiolite grave: vecchi e nuoviapprocci terapeutici

Nella maggior parte dei bambini, la bronchiolite haun decorso favorevole con un progressivo miglio-ramento clinico nell’arco di alcuni giorni.Comunque, il 3-8% dei bambini ricoverati perbronchiolite sviluppa un’insufficienza respiratoriaacuta che richiede l’utilizzo di ventilazione mecca-nica. Un farmaco che sembrava molto prometten-te per il trattamento della bronchiolite grave neglianni ’80, ma che poi sembra avere deluso le aspet-tative iniziali, è rappresentato dalla ribavirina,nucleoside sintetico ad azione antivirale (31).Vistala dubbia efficacia di questo farmaco, l’AmericanAcademy of Pediatrics, che in precedenza ne rac-comandava l’utilizzo in particolari situazioni, nel1996 ha stabilito che l’uso della ribavirina “puòessere preso in considerazione” per la terapiadella bronchiolite in pazienti ad alto rischio dimalattia grave, come bambini nati prematuri, affet-ti da cardiopatia, BPD, immunodeficienza, malattiagrave in bambini molto piccoli (32). Da una revi-sione della letteratura fatta recentemente dallaCochrane Library (33) emerge la conclusione chei trial con ribavirina eseguiti in bambini affetti dabronchiolite mancano di potere sufficiente pervalutare in modo appropriato l’efficacia di taleterapia. Oltre che dalla mancanza di dati sulla suaefficacia, l’utilizzo della ribavirina è stato anche limi-tato dal costo elevato, la difficoltà di somministra-zione con la tendenza a precipitare nei circuiti deiventilatori e il potenziale effetto teratogeno nelledonne gravide esposte.Studi recenti hanno cercato di valutare l’efficacia dialtre terapie atte a ridurre la gravità della malattia


e la durata della ventilazione meccanica in bambi-ni affetti da bronchiolite grave. Tra i vari tratta-menti proposti, sono stati studiati la somministra-zione di desossiribonucleasi ricombinante umana(rhDNasi) e quella di surfactant.Tra i fattori che contribuiscono all’insorgenza diinsufficienza respiratoria in corso di bronchiolite visono l’abbondanza di muco molto denso e l’inca-pacità di mobilizzarlo dalle vie aeree. In analogiacon quanto avviene nei pazienti con fibrosi cistica,uno studio preliminare ha dimostrato come in 5bambini con bronchiolite grave di cui 2 con ate-lettasia polmonare molto estesa e non ventilati e3 sottoposti a ventilazione meccanica la sommini-strazione di rhDNasi per via inalatoria fosse asso-ciata ad un rapido miglioramento dei parametriclinici e radiologici (34).Recentemente, è stato dimostrato che i pazientiaffetti da bronchiolite da VRS presentano un defi-cit qualitativo e quantitativo di surfactant (35), checontribuisce all’aumento delle resistenze delle vieaeree ed è stato proposto l’utilizzo di surfactantper la terapia di bambini affetti da bronchiolitegrave ventilati meccanicamente. A tal riguardo,Tibby et al. hanno dimostrato che la somministra-zione di due dosi di surfactant è in grado di pre-venire il progressivo deterioramento della funzio-nalità respiratoria osservato in bambini ventilatiper bronchiolite, con un più rapido miglioramentodegli indici di ventilazione e di ossigenazione neibambini trattati rispetto ai non trattati (36).Dobbiamo comunque ricordare che si tratta distudi pilota ed ulteriori ricerche saranno necessa-rie per valutare se effettivamente ci siano terapiein grado di ridurre la gravità della bronchiolite neipazienti con forme più importanti di malattia.

Conclusioni

Possiamo quindi concludere che nonostante decen-ni di studi, a parte l’utilizzo di cure di supporto,

come la somministrazione di ossigeno e di fluidi inpazienti con difficoltà ad alimentarsi, nessuna tera-pia è stata dimostrata essere sicuramente efficacenel trattamento della bronchiolite. Una parte diquesta difficoltà può derivare dal fatto che con iltermine bronchiolite includiamo forse entità clini-che diverse anche se parzialmente sovrapponibili.Non dobbiamo dimenticare, infatti, che mentre inEuropa ed Australia viene definita come bronchio-lite una malattia caratterizzata da infezione acutadelle alte vie respiratorie associata a tachipnea,dispnea e crepitii diffusi all’auscultazione del tora-ce in presenza o meno di wheezing, negli USA sitende a definire come bronchiolite ogni primoepisodio di wheezing associato ad un’infezionevirale delle vie respiratorie.È possibile, quindi, che l’infezione delle basse vieaeree da VRS non sia una malattia uniforme e chedifferenze nel bilancio tra l’attività citotossica delvirus e la risposta immunologica dell’organismo,che si è visto giocare un importante ruolo nellemanifestazioni cliniche della malattia, determininola patogenesi della malattia e di conseguenza larisposta a diversi trattamenti farmacologici (37).Questo potrebbe spiegare perché terapie come ibroncodilatatori e gli steroidi risulterebbero effica-ci solo in una minoranza di pazienti, che però, almomento attuale, non possono essere identificatisulla base dei dati clinici ed anamnestici.In attesa perciò che studi futuri ci aiutino ad iden-tificare questi pazienti e che chiare Linee Guidavengano pubblicate sull’approccio terapeutico allabronchiolite, in un’epoca in cui sempre più si parladi “evidence based medicine”, dovremmo ricor-darci che nella maggior parte dei pazienti la bron-chiolite è una malattia lieve che si risolve sponta-neamente, il cui decorso non viene modificatodalle terapie attualmente disponibili, che pertantonon dovrebbero essere utilizzate in modo indiscri-minato, ma riservate a casi selezionati in presenzadi una documentata risposta clinica.

BIB

LIO

GRAFI

A

Bibliografia

Zanconato, et al.42

1. Behrendt CE, Decker MD, Burch DJ, WatsonPH. International variation in the management ofinfants hospitalized with respiratory syncytial virus.Eur J Pediatr 1998; 157: 215-220.

2. Brand PLP, Vaessen-Verberne AAPH.Differences in management of bronchiolitis betweenhospitals in The Netherlands. Eur J Pediatr 2000;159: 343-347.

3.Kellner JD, Ohlsson A, Gadomsky AM,Wang EE.Efficacy of bronchodilator therapy in bronchiolitis: ameta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 1996;150: 1166-1172.

4. Flores G, Horwitz RI. Efficacy of b2-agonists inbronchiolitis: a reappraisal and meta-analysis.Pediatrics 1997; 100: 233-239.

5. Dobson JV, Stephen-Groff SM, McMahon SR, etal. The use of albuterol in hospitalized infants withbronchiolitis. Pediatrics 1998; 101: 361-368.

6. Adcock PM, Sanders CL, Marshall GS.Standardizing the care of bronchiolitis. Arch PediatrAdolesc Med 1998; 152: 739-744.

7. Perlstein PH, Kotagal UR, Bolling C, et al.Evaluation of an evidence-based guideline for bron-chiolitis. Pediatrics 1999; 104: 1334-1341.

8. Sanchez I, De Koster J, Powell RE, et al. Effect ofracemic epinephrine and salbutamol on clinicalscore and pulmonary mechanics in infants withbronchiolitis. J Pediatr 1993; 122: 145-151.

9. Kristjansson S, Loprup-Carlsen KC,Wennergren G, et al. Nebulized racemic adrenalinein the treatment of acute bronchiolitis in infants andtoddlers. Arch Dis Child 1993; 69: 699-700.

10. Menon K, Sutcliffe T, Klassen TP. A randomizedtrial comparing the efficacy of epinephrine with sal-butamol in the treatment of acute bronchiolitis. JPediatr 1995; 126: 1004-1007.

11. Reijonen T, Korppi M, Pitkakangas S, et al. Theclinical efficacy of nebulized racemic epinephrineand albuterol in acute bronchiolitis. Arch PediatrAdolesc Med 1995; 149: 686-692.

12. Bertrand P, Aranibar H, Castro E, Sanchez I.Efficacy of nebulized epinephrine versus salbutamolin hospitalized infants with bronchiolitis. PediatrPulmonol 2001; 31: 284-288.

13. Numa AH, Williams GD, Dakin CJ. The effectof nebulized epinephrine on respiratory mechanicsand gas exchange in bronchiolitis. Am J Respir CritCare Med 2001; 164: 86-91.

14. Abul-Ainine A, Luyt D. Short term effects ofadrenaline in bronchiolitis: a randomised controlledstudy. Arch Dis Child 2002; 86: 276-279.

15. Butte MJ, Nguyen BX, Hutchison BX, et al.Pediatric myocardial infarction after racemic epi-nephrine administration. Pediatrics 1999; 104: e9.

16. Roosevelt G, Sheehan K, Grupp-Phelan J, et al.Dexamethasone in bronchiolitis: a randomized con-trolled trial. Lancet 1996; 348: 292-295.

17. DeBoeck K, van der Aa N, van Lierde S, et al.Respiratory syncytial virus bronchiolitis: a double-blind dexamethasone efficacy study. J Pediatr 1997;131: 919-921.

18. Klassen TP, Sutcliffe T, Watters LK, et al.Dexamethasone in salbutamol-treated inpatientswith acute bronchiolitis: A randomized, controlledtrial. J Pediatr 1997; 130: 191-196.

19. Berger I, Argaman Z, Schwartz SB, et al.Efficacy of corticosteroids in acute bronchiolitis:short-term and long-term follow-up. PediatrPulmonol 1998; 26: 162-166.

20. Garrison MM, Christakis DA, Harvey E, et al.Systemic corticosteroids in infant bronchiolitis: ameta-analysis. Pediatrics 2000; 105: e44.

21.Van Woensel JB,Wolfs TF, van Aaleren WM, etal. Randomized double blind placebo controlled trialof prednisolone in children admitted to hospital withrespiratory syncytial virus bronchiolitis. Thorax 1997;52: 634-637.

22. Schuh S, Coates AL, Binnie R, et al. Efficacy oforal dexamethasone in outpatients with acute bron-chiolitis. J Pediatr 2002; 140: 27-32.

23. McBride JT. Dexamethasone and bronchiolitis. Anew look at an old therapy? J Pediatr 2002; 140: 8-9.

24. Buckingham SC, Jafri HS, Bush AJ. A randomi-zed, double-blind, placebo-controlled trial of dexa-methasone in severe respiratory syncytial virus (RSV)infection: effects on RSV quantity and clinical outco-me. J Infect Dis 2002; 185: 1222-1228.

BIB

LIO

GRAFI

A


25. Cade A, Brownlee KG, Conway SP, et al.Randomized placebo controlled trial of nebulisedcorticosteroids in acute respiratory syncytial viralbronchiolitis. Arch Dis Child 2000; 82: 126-130.

26. Richter H, Seddon P. Early nebulized budesoni-de in the treatment of bronchiolitis and the preven-tion of post-bronchiolitic wheezing. J Pediatr 1998;132: 849-853.

27. Reijonen T, Korppi M, Kuikka A, Remes K.Antiinflammatory therapy reduces wheezing afterbronchiolitis. Arch Pediatr Adolesc Med 1996; 150:512-517.

28. Kajosaari M, Syvanen P, Foras M, Juntenen-Backman K. Inhaled corticosteroids during and afterrespiratory syncytial virus bronchiolitis may decrea-se subsequent asthma. Pediatr Allergy Immunol2000; 11: 198-202.

29.Shazberg G, Revel-Vilk S, Shoseyov D, et al. Theclinical course of bronchiolitis associated with acuteotitis media. Arch Dis Child 2000; 83: 317-319.

30. Purcell K, Fergie J. Concurrent serious bacterialinfections in 2396 infants and children hospitalized withrespiratory syncytial virus lower respiratory tract infec-tions. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 322-324.

31. Guerguerian AM, Gauthier M, Lebel MH, et al.

Ribavirin in ventilated respiratory syncytial virusbronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 829-834.

32. American Academy of Pediatrics, andCommittee on Infectious Disease. Reassessment ofthe indication for ribavirin therapy in respiratorysyncytial virus infections. Pediatrics 1996; 97: 137-140.

33. Randolph AG, Wang EEL. Ribavirin for respira-tory syncytial virus infection of the lower respiratorytract (Cochrane Review). In:The Cochrane Library,2, 2001. Oxford: Update Software.

34. Merkus PJFM, de Hoog M, van Gent R, deJongste JC. DNase treatment for atelectasis ininfants with severe respiratory syncytial virus bron-chiolitis. Eur Respir J 2001; 18: 734-737.

35. Dargaville PA, South M, McDougall PN.Surfactant abnormalities in infants with severe viralbronchiolitis. Arch Dis Child 1996; 75: 133-136.

36. Tibby SM, Hatherill M, Wright SM, et al.Exogenous surfactant supplementation in infantswith respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am JRespir Crit Care Med 2000; 162: 1251-1256.

37. Van Woensel JBM, van Aaleren WMC.Treatment for bronchiolitis: the story continues.Lancet 2002; 360: 101-102.

GENNAIO 2003

Strategie vaccinali: le proposte,la realizzazione, le verifiche, l’informaticaAosta (AO) 10 - 13 gennaio 2003Segreteria organizzativa:Selene S.r.L.Tel. 011.5683534 Fax 011.5681010 E-mail [email protected]

FEBBRAIO 2003

“Casi indimenticabili”Vicenza (VC) 7 febbraio 2003Segreteria organizzativa: Quickline Congressi Tel 040.773737 Fax 040.7606590 E-mail [email protected]

3° Corso Internazionale di FisiopatologiaNeonatalePalermo (PA) 7 - 8 febbraio 2003Segreteria organizzativa:Alfa Service Tel. 06.3701121 Fax 06.3729067 E-mail [email protected]

3° Corso di perfezionamento vaccini estrategie di vaccinazioneCome nasce un vaccinoFirenze (FI) 12 - 14 febbraio 2003Segreteria scientifica:Dipartimento di Sanità Pubblica Corso di Perfezionamento in Vaccini e Strategiedi Vaccinazione Tel. 055.3262401Fax 055.3262436E-mail: [email protected].

MARZO 2003

3° Corso di perfezionamento vaccini estrategie di vaccinazioneBasi epidemiologiche delle strategievaccinaliFirenze (FI) 12 - 14 marzo 2003Segreteria scientifica:Dipartimento di Sanità Pubblica Corso di Perfezionamento in Vaccini e Strategiedi Vaccinazione Tel. 055.3262401Fax 055.3262436E-mail: [email protected].

44 CongressiCongresses

CongressiCongresses

2° Incontro di Broncopneumologia edEndocrinologia PediatricaBenevento (BN) 21 - 22 marzo 2003Segreteria organizzativa:Idea Congress S.r.l.Tel. 06.35402148 Fax 06.35402151 E-mail: [email protected]

MAGGIO 2003

ATS 2003Seattle,Washington (USA) 16 - 21 maggio 2003Electronic submission deadline: october 24, 2002Paper submission deadline: october 17, 2002http://www.thoracic.org/ic/ic2003/call4input.asp

GIUGNO 2003

23rd International Congress ofChemotherapyDurban (South Africa) 7 - 10 giugno 2003Segreteria organizzativa:23rd ICC SecretariatCongrex Holland bvAJ Ernststraat 595K1082 LD, Amsterdam

The NetherlandsTel. +31-20-50 40 200Fax +31-20-50 40 225E-mail [email protected]://www.congrex.nl/icc2003

SETTEMBRE 2003

13th ERS Annual CongressVienna (Austria) 27 settembre - 1 ottobre 2003Segreteria scientifica:ERS Headquarters 1, boulevard de Grancy,CH - 1006 Lausanne SwitzerlandTel. +41 21 613 02 02Fax +41 21 617 28 65E-mail [email protected]://www.ersnet.org

45CongressiCongresses

Quota sociale: hh 30,00. Pagamento da effettuarsi su c/c postale n. 45109006 intestato a Società Italianaper le Malattie Respiratorie Infantili - Casella Postale 7039 - 00100 Roma Nomentano.

Causale versamento: quota SIMRI.

Compilare in stampatello e spedire allegando la copia del versamento aRag. Mario Ciocca - Casella Postale 7039 - 00100 Roma Nomentano.

Per informazioni telefonare a: Rag. Mario Ciocca - Tel. 06.4403900 - Fax 06.44250889e-mail [email protected]

Domanda di ammissione per nuovi Soci

Il sottoscritto, presa visione delle norme statutarie della Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili, chesi impegna a rispettare e a far rispettare, chiede di essere ammesso quale socio ordinario.

DATI PERSONALI

Cognome e Nome

Luogo e data di nascita

Domicilio (via/piazza)

CAP Città Prov. Regione

Sede di lavoro Reparto

Indirizzo

Recapiti telefonici: Casa Studio Fax

Ospedale Cellulare e-mail

Laurea in Medicina e Chirurgia - Anno di laurea

Specializzazioni

Altri titoli

CATEGORIA

Universitario Ospedaliero Pediatra di libera scelta

QUALIFICA UNIVERSITARIA

Professore Ordinario Professore Associato Ricercatore Altro

QUALIFICA OSPEDALIERA

Dirigente di 2º Livello Dirigente di 1º Livello Altro

Con la presente autorizzo la Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili a pubblicare i dati anagrafici sopra indicati nell’Annuario SIMRI

Data Firma del Richiedente

Informazioni per gli autoricomprese le norme per la preparazione dei manoscritti

La Rivista pubblica contributi redatti in forma di edito-riali, articoli d’aggiornamento, articoli originali, articolioriginali brevi, casi clinici, lettere al Direttore, recensioni(da libri, lavori, congressi), relativi a problemi pneumolo-gici e allergologici del bambino.I contributi devono essere inediti, non sottoposti con-temporaneamente ad altra Rivista, ed il loro contenutoconforme alla legislazione vigente in materia di eticadella ricerca.Gli Autori sono gli unici responsabili delle affermazionicontenute nell’articolo e sono tenuti a dichiarare di averottenuto il consenso informato per la sperimentazionee per la riproduzione delle immagini.La redazione accoglie solo i testi conformi alle normeeditoriali generali e specifiche per le singole rubriche.La loro accettazione è subordinata alla revisione criticadi esperti, all’esecuzione di eventuali modifiche richiesteed al parere conclusivo del Direttore.

NORME GENERALITesto: in lingua italiana o inglese, in triplice copia, datti-loscritto, con ampio margine, con interlinea doppia, mas-simo 25 righe per pagina, con numerazione delle paginea partire dalla prima, e corredato di:1) titolo del lavoro in italiano, in inglese;2) parola chiave in italiano, in inglese;3) riassunto in italiano, in inglese;4) titolo e didascalie delle tabelle e delle figure.Si prega di allegare al manoscritto anche il testo memo-rizzato su dischetto di computer, purchè scritto conprogramma Microsoft Word versione 4 e succ. (perDos e Apple Macintosh).Nella prima pagina devono comparire: il titolo (conci-so); i nomi degli Autori e l’istituto o Ente di appartenen-za; la rubrica cui si intende destinare il lavoro (decisioneche è comunque subordinata al giudizio del Direttore);il nome, l’indirizzo e l’e-mail dell’Autore cui sono destina-te la corrispondenza e le bozze.Il manoscritto va preparato secondo le norme interna-zionali (Vancouver system) per garantire la uniformità dipresentazione (BMJ 1991; 302: 338-341). È dunque indi-spensabile dopo una introduzione, descrivere i materia-li e i metodi, indagine statistica utilizzata, risultati, e dis-cussione con una conclusione finale. Gli stessi puntivanno riportati nel riassunto.Nelle ultime pagine compariranno la bibliografia, ledidascalie di tabelle e figure.

Tabelle (3 copie): devono essere contenute nel numero(evitando di presentare lo stesso dato in più forme), dat-tiloscritte una per pagina e numerate progressivamente.

Figure (3 copie): vanno riprodotte in foto e numeratesul retro. I grafici ed i disegni possono essere in fotoco-pia, purchè di buona qualità.Si accettano immagini su supporto digitale (floppy disc,zip, cd) purchè salvate in uno dei seguenti formati: tif,jpg, eps e con una risoluzione adeguata alla riproduzio-ne in stampa (300 dpi); oppure immagini generate daapplicazioni per grafica vettoriale (MacromediaFreehand,Adobe Illustrator per Macintosh). Sono ripro-ducibili, benchè con bassa resa qualitativa, anche docu-menti generati da Power Point. Al contrario, non sono

utilizzabili in alcun modo le immagini inserite in docu-menti Word o generate da Corel Draw.La redazione si riserva di rifiutare il materiale ritenutotecnicamente non idoneo.

Bibliografia: va limitata alle voci essenziali identificatenel testo con numeri arabi ed elencate al termine delmanoscritto nell’ordine in cui sono state citate. Se gliautori sono fino a quattro si riportano tutti, se sono cin-que o più si riportano solo i primi tre seguiti da “et al.”.Esempi di corretta citazione bibliografica per:articoli e riviste:Zonana J, Sarfarazi M,Thomas NST, et al. Improved defini-tion of carrier status in X-linked hypohydrotic ectodermaldysplasia by use of restriction fragment lenght polymor-phism-based linkage analysis. J Pediatr 1989; 114: 392-395.libri:Smith DW. Recognizable patterns of human malformation.Third Edition. Philadelphia:WB Saunders Co. 1982.capitoli di libri o atti di Congressi:Krmpotic-Nemanic J, Kostovis I, Rudan P. Aging changesof the form and infrastructure of the external nose and itsimportance in rhinoplasty. In: Conly J, Dickinson JT, (eds).”Plastic and Reconstructive Surgery of the Face and Neck”.New York, NY: Grune and Stratton 1972: 84-95.

Ringraziamenti, indicazioni di grants o borse di studio,vanno citati al termine della bibliografia.Le note, contraddistinte da asterischi o simboli equiva-lenti, compariranno nel testo a piè di pagina.Termini matematici, formule, abbreviazioni, unità e misu-re devono conformarsi agli standards riportati inScienze 1954; 120: 1078.I farmaci vanno indicati col nome chimico.

Per la corrispondenza anagrafica e scientifica:

Prof. Angelo BarbatoDipartimento di PediatriaUniversità di PadovaVia Giustiniani, 335128 [email protected]

INFORMAZIONIGli estratti sono addebitati agli Autori a prezzo di costo.Assegni e vaglia vanno inviati a:

“PNEUMOLOGIA PEDIATRICA”Primula Multimedia S.r.l.Via C.Angiolieri, 756010 Ghezzano - Pisa

ABBONAMENTI“PNEUMOLOGIA PEDIATRICA” è trimestrale. Vieneinviata gratuitamente a tutti i soci della Società Italianaper le Malattie Respiratorie Infantili; i prezzi di abbona-mento annuo per i non soci sono i seguenti:Italia ed Estero: h 72,00; singolo fascicolo: h 20,00.Le richieste di abbonamento e ogni altra corrisponden-za relativa agli abbonamenti vanno indirizzate a:Primula Multimedia S.r.l.Via C. Angiolieri, 756010 Ghezzano - Pisa

infantili (simri) - sunhope.it ped.pdf · cutrera (roma) gruppo di riabilitazione respiratoria...

Documents