inflamación- inmunologia medicina
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INFLAMACIÓN
INFLAMACION: Definición
• Respuesta temprana contra un daño tisular o
traumatismo, así como a la entrada de un
microorganismo, toxina o sustancia irritante
• Función:
– Reparar tejidos dañados
– Eliminar microorganismos
– Controlar diseminación de la infección
INFLAMACIÓN AGUDA
• Cornelius Celsus (30 AC-38 DC):
síntomas clásicos:
– Rubor
– Dolor
– Calor
– Tumor
INFLAMACIÓN
1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda
2. Respuesta física al daño agudo
3. Mediadores moleculares de la respuesta inflamatoria
aguda
4. Mediadores celulares de la respuesta inflamatoria
aguda
5. Resolución de la respuesta inflamatoria aguda
6. Inflamación crónica
INFLAMACION
- CARACTERISTICAS
Respuesta vascular
Factores séricos: cininas, coagulación, fibrinolitico y aminas vasoactivas
Alteración vascular
Cambios permeabilidad
Respuesta celular
Extravasación de células
Activación celular
INFLAMACION
• AGUDA. Corta duración – Respuesta temprana contra daños o antígenos
– Exudación de fluidos o edema
– Migración leucocitos (neutrófilos)
• CRÓNICA. Larga duración. Estímulo prolongado – Exudación de fluidos
– Infiltración celular (monocitos o macrófagos, linfocitos, cel plasmáticas)
– Proliferación de vasos sanguíneos y fibrosis
– Necrosis tisular
Inflamación aguda
Inflamación aguda
Inflamación crónica
DAÑO A TEJIDOS
INFECCIONES
Mediadores
Mediadores
resolución
Formación de
Absceso
Regeneración
de tejido
Inflamación crónica
Estimulo prolongado:
Infecciones persistentes
autoimunidad
Inflamación crónica Daño tisular
Tejido de cicatrización
- fibrosis
- granulomas
angiogénesis TNFa e INF g
Participación del macrófago en la
inflamación crónica
macrófago
Daño tejido ROI
Proteasas
Factores quimiotácticos (neutrófilos)
Factores de coagulación
Metabolitos de ac araquidónico
NO
Fibrosis Factores de crecimiento ( PDGF, FGF,TGFb
Citocinas proinflamatorias (IL-1 y TNF a)
Angiogénesis (FGF)
Colagenasa
INICIO DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Productos degradación pared celular bacteriana o toxinas liberadas
activación sistema proteasas
• Células dañadas sistema proteasas
citocinas proinflamatorias
RESPUESTA FÍSICA AL DAÑO AGUDO
• Vasodilatación
• Permeabilidad vascular aumentada
• Activación y reclutamiento de
Neutrófilos
• Fiebre
MOLÉCULAS MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Péptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citocinas pro-inflamatorias
MOLÉCULAS MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Péptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citocinas pro-inflamatorias
PROTEASAS PLASMÁTICAS
• Sistema del Complemento:
– Proteínas plasmáticas que son activadas por microorganismos y promueven su destrucción y la inflamación
– Están normalmente inactivas y son activadas bajo condiciones particulares generando productos que median varias funciones.
Vía Clásica Vía MB Lectina Vía Alterna
Clq MBL C3b
Clr
Cls
MASP-1
MASP-2
C4,
C2
B
D
P
C3
C5 C6
C7
C8
C9
COMPLEJO ATAQUE MEMBRANA
VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
PROTEASAS PLASMÁTICAS
• CININAS
– bradicininas: vasodilatación, aumenta permeabilidad vascular
• PROTEÍNAS DE LA COAGULACIÓN Y FIBRINOLÍTICAS
– amplifican respuesta inflamatoria
MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Péptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citocinas pro-inflamatorias
MEDIADORES LIPÍDICOS
• Prostaglandinas – Derivados oxidados del ácido Araquidónico
– Mediadores de dolor, fiebre, aumentan permeabilidad vascular
• Leucotrienos – Mediadores de vasoconstricción, aumentan
permeabilidad vascular y adhesividad endotelial, quimiotácticos y activan neutrófilos.
• Factor activador plaquetas (PAF)
Factor de adherencia plaquetaria PAF
• Lipofílico
• Producido por céls
cebadas y plaquetas
• Activa neutrófilos,
plaquetas y eosinófilos
• Quimioatrayente de
esoinófilos
• Glicerol, Alcohol de
cadena larga, Grupo acetil,
Fosfatidil colina
MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Péptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citocinas proinflamatorias
Histamina
• Se sintetiza en gránulos de básofilos y células cebadas
• Por una histidina-descarboxilasa
• Se une por enlaces iónicos a proteoglicanos y heparina
• Se unen a receptores H1 (en músculo liso), H2 (secreción gástrica o de moco) o H3 activa síntesis de histamina
Nucleósido de adenosina
• Se libera de células cebadas
• Favorece bronco-constricción
• Secreción líquida en células
epiteliales intestinales
PEPTIDOS Y AMINAS
• HISTAMINA Y SEROTONINA
– Sintetizada y almacenada en mastocitos y basófilos
– Vasodilatación, aumento permeabilidad vascular
• NEUROPEPTIDOS
– Substancia P, Péptido intestinal vasoactivo (PIV),
OXIDO NITRICO
• Producido por macrófagos
• Producido por la óxido nítrico sintetasa
• Actividad como neurotransmisor y mantiene estabilidad hemodinámica.
MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas
• Mediadores lipídicos
• Péptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citocinas proinflamatorias
CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
• Interleucina-1 (IL-1) – Aumenta flujo sanguíneo local, fiebre, producción de otros
mediadores solubles, aumenta expresión moléculas de adhesión.
• Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-a)
– Aumenta expresión de moléculas de adhesión, expresión de otros mediadores solubles (quimiocinas, IL-1), fiebre, alteraciones metabólicas de caquexia, shock séptico.
• Interleucina-6 (IL-6)
– Promueve diferenciación de monocitos, aumenta número de plaquetas circulantes y proteínas reactantes de fase aguda.
CITOCINAS PRO-INFLAMATORIAS
• Interleucina-4 (IL-4)
– Relacionada a inflamación alérgica
– Propiedades antiinflamatorias
• Interleucina-8 (IL-8)
– Quimiotáctico de neutrófilos
• Interferón Gamma (IFN-g)
– Función en inmunidad celular contra microbios intracelulares
• Interleucina 12 (IL-12)
CITOCINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA
• Activación de células T, amplificación cascada de citocinas inflamatorias • TNF-a es la citocina principal en la patología de la AR. • Inhibición de TNF-a
produce beneficio clínico, estructural y funcional en los pacientes con AR
INFLAMACIÓN
1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda
2. Respuesta física al daño agudo
3. Mediadores moleculares de respuesta inflamatoria aguda
4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria aguda
5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda
6. Inflamación crónica
MEDIADORES CELULARES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Neutrófilos
• Monocitos y macrófagos
• Eosinófilos
• Plaquetas y linfocitos
• Células endoteliales
Células inflamatorias
• Eosinófilos- En alergias producen derivados del ac. araquidónico (LT4)
• Células cebadas- Histamina, proteasas neutras TNF a, PAF, adenosina
• Basófilos- histamina proteasas neutras
• Plaquetas TXA, PGL2, PGH2, PAF
• Células endoteliales-IL-1 y GM-CSF, moléculas de adhesión
NEUTRÓFILOS
• “Fagocitos profesionales” • Responden a mediadores solubles migrando al sitio de daño, ingiriendo y destruyendo patógeno invasor • Gránulos primarios y secundarios conteniendo mediadores inflamatorios
NEUTRÓFILOS
• Activación
• Adherencia
– Moléculas de adhesión Selectinas permiten que rueden sobre superficie endotelial
– Integrinas permiten adherencia a células endoteliales.
– Defectos en distintas moléculas de adhesión resulta en infecciones recurrentes.
NEUTRÓFILOS
• Quimiotaxis
– NT sensan y responden a gradientes de concentración de quimiotácticos ej: C5a, leucotrienos, Histamina, citocinas, etc.
• Fagocitosis
– Etapa central del proceso inflamatorio
– NT emiten pseudópodos, al interior de la célula se forma fagosoma
– Partículas opsonizadas son fagocitadas más eficientemente
NEUTRÓFILOS
• DEGRANULACIÓN
– Gránulos primarios: Lisozima, Mielopéroxidasa, elastasa, etc
– Gránulos secundarios: Lactoferrina, Gelatinasa, etc
– Deficiencia en degranulación: Chediak-Higashi, con infecciones recurrentes, bacterianas y micóticas
• NADPH Oxidasa
– Aniones superóxido peróxido de H2 y ácido hipoclórico.
– Deficiencia de NADPH ox Enfermedad Granulomatosa crónica, con infecciones recurrentes bacterianas y micóticas
MONOCITOS Y MACRÓFAGOS
• Macrófagos activados fagocitan y liberan proteínas antibacterianas y mediadores proinflamatorios.
• Complementan función de neutrófilos en la fase aguda.
• Cumplen papel central durante la inflamación crónica.
EOSINÓFILOS
• Participan en respuesta frente a alergenos respiratorios, gastrointestinales y dermatológicos y frente a parásitos helmínticos (respuesta alérgica).
• Malos fagocitos, liberan contenido de sus gránulos al medio extracelular.
PLAQUETAS Y LINFOCITOS
• Plaquetas liberan mediadores inflamatorios, activan neutrófilos.
• Participan en la resolución de inflamación.
• Linfocitos B y T cumplen funciones en inmunidad e inflamación (Igs, Interleucinas, etc)
CÉLULAS ENDOTELIALES
• Interactúan con neutrófilos en la migración (adherencia).
• Sintetizan y liberan numerosos mediadores inflamatorios.
INFLAMACIÓN
1. Iniciación de la respuesta inflamatoria aguda
2. Respuesta física al daño agudo
3. Mediadores moleculares de respuesta inflamatoria
aguda
4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria aguda
5. Resolución de respuesta inflamatoria aguda
6. Inflamación crónica
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Apoptosis de células senescentes
– Apoptosis o muerte celular programada.
– Apoptosis de neutrófilos puede ser regulada
por algunas citocinas: TNF-a, IL-10, etc
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Mediadores antiinflamatorios
– Interleucina-4
– Transforming Growth Factor-b (TGF- b)
– Interleucina-10
– Interleucina-13
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Eje Hipotálamo Hipófisis Suprarrenal
– Glucocorticoides suprarrenales son inmunosupresores y antiinflamatorios y pueden suprimir la respuesta inflamatoria.
– Interleucinas y prostaglandinas estimulan
Hipotálamo ACTH cortisol.
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
• Reparación y angiogénesis – Neutrófilos y macrófagos remueven material
extraño y detritus celulares.
– Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crean nuevo tejido y restauran función.
– Angiogénesis permite revascularización del nuevo tejido
– Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF, PDGF, TGF-a, TGF-b, etc.
INFLAMACIÓN CRÓNICA
• Por resolución incompleta del foco inflamatorio inicial o episodios múltiples en mismo sitio.
• Acumulación de macrófagos y linfocitos, desarrollo de fibroblastos y tejido vascular.
• Formación de granulomas, con células epiteloideas y células multinucleadas.
Patógeno Material inorgánico
Agresión física
DAÑO TISULAR
Proteasas plasmáticas
Péptidos Mediadores lipídicos
Citocinas proinflamatorias
NEUTROFILOS plaquetas
linfocitos Macrófagos
Células endoteliales
MATERIAL EXTRAÑO ELIMINADO?
si no
RESOLUCIÓN INFLAMACIÓN CRÓNICA
reparación tisular apoptosis granuloma
citocinas antiinflamatorias
angiogénesis
Células T en respuesta inflamación
inflamación
Activación
macrófagos
Lisis de células
infectadas
Los anticuerpos en la inflamación
Quimiocinas que participan en
inflamación
Señales quimiotácticas en
inflamación
Migración endotelial de células
inflamatorias
Cinética de unión de células
proinflamatorias al endotielio
Interacciones célula-célula
Recognition of endogenous ligands
Rolling adhesion
(selectin binding)
Tight adhesion
(integrin activation)
leukocytes
epithelial
cells
Extravasation
L-
selectin
integrin
integrin
adhesion
molecule
selectin
adhesion
molecule
Estructura de moléculas de adhesión
Expresión de moléculas de adhesión en
endotelios
Moléculas de adhesión de la familia de las
selectinas
Fucose (α-L-Fuc)
Ligandos de E-selectina
Integrinas
Moléculas de adhesión de la familia
de integrinas
ETAPAS EN LA EXTRAVASACION DE CELULAS
DURANTE LA INFLAMACION
Moléculas de adhesión de la familia de
inmunoglobulinas
CORTE DE VENULA POST-CAPILAR EN GANGLIO
CON ENDOTELIO ALTO
Moléculas de adhesión en HEV
Interacción de células con el HEV
INTERACCION INICIAL DE LINFOCITOS
VIRGENES CON ENDOTELIO ALTO (HEV)
ETAPAS DE EXTRAVASACION DE LINFOCITOS T
NO ACTIVADOS EN HEV
Adhesión de leucocitos a HEVs
Anatomy of the skin immune system
Neutrophil-derived cytokines
Neutrophil extracellular traps
Neutrophils crosstalk with immune and non-immune
cells in inflamed tissues and lymph nodes
Crosstalk between neutrophils, NK cells and
SLAN+ DCs.
Interplay between neutrophils and T cells.
The role of neutrophils in the resolution of inflammation.
Tumour-associated neutrophils.
Calendario Azteca de fuegos nuevos
IMUNOPATOGENESIS DE TH1