informe estudio clínico multicéntrico, abierto
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INFORME
Estudio clínico multicéntrico, abierto, comparativo,
aleatorizado, de grupos paralelos para evaluar la eficacia y
la seguridad del uso de Rengalin en el tratamiento de la tos
inducida por enfermedades virales agudas de las vías
respiratorias
(fase IV)
Patrocinador del estudio: ООО “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING”
3r Samotechny per., 9,
CP 127473, Moscú, Rusia
Medicamento en investigación:
Rengalin
Número de protocolo: MMH-RN-002
VISTO BUENO
Director General
OOO "Empresa de Investigación y Producción
“MATERIA MEDICA HOLDING”
Doctor en Medicina, Profesor O.I. Epstein
_____________________________
______ de _______________ de 2013
MMH-RN-002 ООО “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING”
CONFIDENCIAL
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1. Portada
Nombre del estudio: Estudio clínico multicéntrico, abierto, comparativo, aleatorizado, de
grupos paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad del uso de Rengalin en el tratamiento de
la tos inducida por enfermedades virales agudas de las vías respiratorias
Nombre del medicamento en investigación: Rengalin
Indicaciones: Enfermedades agudas y crónicas de las vías respiratorias acompañadas de tos y
broncoespasmo. La tos seca y productiva con gripe e IRVA, faringitis aguda, laringotraqueítis,
laringitis obstructiva aguda, bronquitis crónica y otras enfermedades infecciosas e inflamatorias
y alérgicas de las vías respiratorias altas y bajas.
Patrocinador: ООО “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING”
Número de protocolo: MMH-RN-002
Número de informe: MMH-RN-002-02
Investigadores: 8 Investigadores Principales participaron en el presente estudio multicéntrico.
Centros de investigación: 11 centros de investigación fueron autorizados para participar en el
estudio, 3 de los cuales no fueron iniciados. El estudio se llevó a cabo en 8 centros de
investigación de 1 país (Rusia).
Publicaciones sobre los resultados de la investigación: Hasta la fecha los resultados no se han
publicado.
Duración del estudio: 20,5 meses
Fase del estudio: IV
Fecha de inclusión del primer paciente en el estudio: 28 de marzo de 2011.
Fecha de finalización de la participación del último paciente: 12 de diciembre de 2012.
En el transcurso del presente estudio, todos los investigadores se guiaron por las Normas de
realización de ensayos clínicos de calidad en la FR, Recomendaciones Europeas de BPC y
Declaración de Helsinki.
Fecha de confección del informe: febrero de 2013
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2. Resumen
Nombre del
patrocinador/sociedad
ООО “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING”
Nombre del medicamento Rengalin
Nombre del principio
activo
Principios activos: anticuerpos afinopurificados anti-morfina: 0,006 g*,
anticuerpos afinopurificados anti-histamina: 0,006 g*, anticuerpos
afinopurificados anti-bradiquinina: 0,006 g*.
* se incorporan a isomalt como mezcla de tres diluciones hidroalcohólicas
activas de la sustancia diluida 10012, 10030, 10050 veces, respectivamente*
Nombre del estudio Estudio clínico multicéntrico, abierto, comparativo, aleatorizado, de grupos
paralelos para evaluar la eficacia y la seguridad del uso de Rengalin en el
tratamiento de la tos inducida por enfermedades virales agudas de las vías
respiratorias
Número de protocolo MMH-RN-002
Número de informe MMH-RN-002-02
Fase del estudio IV
Investigadores Principales:
• Selkova Evguenia, Doctora en Medicina, Profesora
• Ivleva Alla, Doctora en Medicina, Profesora
• Petrov Dmitry, Candidato a Doctor en Medicina
• Ilkovich Mikhail, Doctor en Medicina, Profesor
• Akopov Andrey, Doctor en Medicina, Profesor
• Trofimov Vasili, Doctor en Medicina, Profesor
• Sivkova Elena, Médico Jefe, Candidata a Doctora en Medicina
• Chizhov Danila, Jefe del Depto. Estudios Clínicos, Terapeuta
Centros de investigación: • Entidad Federal Pública Presupuestaria de la Ciencia “Instituto de
Investigación Científica en Epidemiología y Microbiología G.N.
Gabrichevsky de Moscú del Servicio Federal de Supervisión en el Ámbito
de Protección de los Derechos del Consumidor y Bienestar del Hombre
• Entidad Federal Pública Presupuestaria “Ambulatorio Nº3” de la
Administración General del Presidente de la Federación Rusa
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional
“Academia Estatal Médica de Yaroslavl” de la Agencia Federal de Sanidad
y Desarrollo Social
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional
“Universidad Estatal Médica de San Petersburgo Académico Pavlov I.P. de
la Agencia Federal de Sanidad y Desarrollo Social”. NII de Neumología de
Universidad Médica Estatal de San Petersburgo Académico I.P. Pavlov
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional
“Universidad Estatal Médica de San Petersburgo Académico Pavlov I.P. de
la Agencia Federal de Sanidad y Desarrollo Social”. Facultad de Estudios
de Posgrado. Departamento y Centro de Cirugía Hospitalaria
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional
“Universidad Estatal Médica de San Petersburgo Académico Pavlov I.P. de
la Agencia Federal de Sanidad y Desarrollo Social”. Departamento de
Terapia Hospitalaria
• Entidad Federal Pública Presupuestaria “Ambulatorio Nº5” de la
Administración General del Presidente de la Federación Rusa
• Entidad Pública Presupuestaria de Sanidad de San Petersburgo
"Ambulatorio Municipal Nº106"
Período de estudio
Fecha de inclusión del primer paciente: 28 de marzo de 2011.
Fecha de finalización de la participación del último paciente: 12 de diciembre de
2012.
Objetivos del estudio: • Evaluar la eficacia clínica y la seguridad de Rengalin para el tratamiento de
la tos.
• Comparar la eficacia antitusiva de Rengalin y Codelac®.
• Evaluar el efecto de Rengalin en la calidad de vida de los pacientes con tos.
Criterios de eficacia Criterios primarios:
• Tiempo de eliminación de los síntomas de la tos en grupos.
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• Grado de disminución de intensidad de la tos durante la participación del
paciente en el estudio.
Criterios secundarios:
• Dinámica del número de episodios de tos durante la participación del
paciente en el estudio.
• Tasa de pacientes cuya tos se eliminó para el momento de terminar la
participación en el estudio.
• Puntuación total del cuestionario de evaluación de calidad de vida al Día 0,
Día 7.
• Puntuación total del cuestionario de evaluación de calidad del sueño al Día
0, Día 2, Día 4, Día 7.
• Puntuación media de la escala CGI-EI en grupos.
Métodos Diseño: estudio clínico multicéntrico, abierto, comparativo, aleatorizado, de
grupos paralelos.
En el estudio se incluyeron pacientes adultos de ambos sexos mayores de 18
años con el diagnóstico clínico de infección respiratoria viral aguda (IRVA) y
con tos seca ante el desarrollo de faringitis aguda, laringitis, laringotraqueítis,
traqueítis, traqueobronquitis, bronquitis, con una duración de la tos de no menos
de 12 horas y no más de 7 días.
Tras firmar el consentimiento informado para participar en el estudio clínico,
durante la primera visita (Visita 1, Día 0) se determinó la posibilidad de
inclusión del paciente en el estudio según los criterios de inclusión/no inclusión.
Con este fin se realizó la exploración inicial del paciente que incluía la recogida
de la anamnesis, evaluación de los signos vitales, examen objetivo, se
registraron los síntomas de la IRVA, terapia concomitante, se rellenaron los
cuestionarios de calidad de vida (SF-36) y sueño, se realizaron las pruebas de
laboratorio (hemograma, examen general de orina, marcadores bioquímicos), y
las mujeres en edad fértil se sometieron a la prueba de embarazo.
Tras determinar el cumplimiento de los criterios de inclusión/no inclusión, el
paciente se incluyó en el estudio y se asignó de forma aleatoria a uno de dos
grupos: los pacientes del grupo 1 recibieron Rengalin según el esquema; los
pacientes del grupo 2 recibieron Codelac® a dosis de una tableta 3 veces al día.
La duración del tratamiento en ambos grupos era hasta 7 días1. Al paciente se le
entregó el diario que contenía las escalas de evaluación de intensidad de la tos
diurna y nocturna, su carácter, campos para registrar el número de episodios de
tos durante el día y por la noche, se explicó cómo debía rellenar las escalas y el
diario.
En el proceso del tratamiento los pacientes realizaron 3 visitas (al día 2, 4±1 y
7±1) al médico, durante las cuales se evaluó la tos, se registraron los síntomas
de la IRVA y tratamiento concomitante, se evaluó la seguridad del tratamiento,
se controló si el diario se rellenaba correctamente, se realizó el recuento del
medicamento devuelto y el cálculo de la adherencia. En total la evaluación
clínica del paciente duró 7 días (tamizaje: el primer día, período del tratamiento
en investigación: hasta 7 días), durante los cuales diariamente se registró la
dinámica del número de episodios de tos, su intensidad, período de eliminación
de la tos. Durante la visita 4 (día 7±1) los médicos evaluaron la dinámica clínica
e intensidad de los efectos secundarios al final del estudio según la puntuación
de la Escala de Impresión Clínica Global (CGI), la adherencia, se volvieron a
rellenar los cuestionarios de calidad de vida y sueño, se realizaron las pruebas
de laboratorio (hemograma, examen general de orina, marcadores bioquímicos).
Número de pacientes En el estudio se incluyeron 143 pacientes, entre ellos 73 del grupo Rengalin y
70 del grupo Codelac. Durante el estudio se retiraron 4 pacientes (1 del grupo
Rengalin y 3 del grupo Codelac). 139 pacientes finalizaron la participación en
el estudio según el protocolo, entre ellos 72 del grupo Rengalin y 67 del grupo
1 El criterio para terminar la administración del medicamento en investigación de manera prematura antes de la
Visita 4 (Día 7) era la eliminación completa de la tos, por lo que, según opina el médico investigador, ya no era
necesario continuar el tratamiento antitusivo. En caso de finalización prematura de la terapia en investigación, el
paciente seguía participando en el estudio y se sometía a todos los procedimientos según el protocolo.
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Codelac.
Diagnóstico y criterios de
inclusión
1. Pacientes con el diagnóstico clínico de IRVA y con tos seca ante el
desarrollo de faringitis aguda, laringitis, laringotraqueítis, traqueítis,
traqueobronquitis, bronquitis, con una duración de la tos de no menos de 12
horas y no más de 7 días.
2. Pacientes ambulatorios de ambos sexos mayores de 18 años de edad.
3. Consentimiento informado para participar en el estudio.
Criterios de no inclusión 1. Pacientes con tos productiva.
2. Pacientes menores de 18 años.
3. Sospecha de infección bacteriana invasiva, incluida la sospecha de
neumonía.
4. Presencia de obstrucción bronquial, asma bronquial según la anamnesis.
5. Insuficiencia respiratoria aguda.
6. Enfermedades oncológicas.
7. Necesidad de administrar los mucolíticos en el momento de inclusión en el
estudio.
8. Enfermedades del SNC.
9. Agudización o descompensación de las enfermedades crónicas que afectan
a la capacidad del paciente para participar en el estudio clínico.
10. Toma de medicamentos indicados en la sección “Tratamiento concomitante
prohibido” durante 15 días antes de ser incluido en el estudio;
11. Alergia / intolerancia a cualquiera de los componentes de los medicamentos
utilizados en el tratamiento.
12. Embarazo, lactancia, rechazo de métodos anticonceptivos durante el
estudio.
13. Consumo de drogas, más de 2 unidades diarias de alcohol, enfermedades
mentales del paciente.
14. Pacientes que, a criterio del investigador, no van a cumplir con las normas
de seguimiento durante el estudio o seguir el protocolo de administración
de los medicamentos en investigación.
15. Desviaciones significativas de la norma reveladas durante las pruebas de
laboratorio, las cuales, según opina el médico investigador, impiden la
inclusión en el estudio.
16. Participación en otros estudios clínicos 1 mes antes de ser incluido en el
presente estudio.
17. El paciente pertenece al personal de investigación del centro que participa
directamente en el estudio o es un miembro de la familia nuclear del
investigador. Los miembros de la familia nuclear incluyen al esposo/esposa,
padres, hijos o hermanos/hermanas, independientemente de si la filiación es
biológica o adoptiva.
18. El paciente trabaja en la empresa OOO “NPF “Materia Medica Holding”
(es decir, es un empleado de la empresa, empleado con contrato temporal o
funcionario responsable de la realización del estudio) o miembro de su
familia nuclear.
Medicamento en investigación,
dosis y vía de administración,
número de lote
Rengalin (ООО “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING РУ NºЛСР-
006927/10-210710) se presenta en forma de tabletas, contiene anticuerpos
afinopurificados anti-morfina: 0,006 g*, anticuerpos afinopurificados anti-
histamina: 0,006 g*, anticuerpos afinopurificados anti-bradiquinina: 0,006 g*
* se incorporan a isomalt como mezcla de tres diluciones hidroalcohólicas
activas de la sustancia diluida 10012, 10030, 10050 veces, respectivamente*
Excipientes: isomalt, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, ácido cítrico
anhidro, estearato de magnesio.
El medicamento se administró siguiendo el siguiente esquema de tratamiento: 2
tabletas en una toma 3 veces al día durante los primeros tres días, 1 tableta 3
veces al día durante los siguientes 4 días. El medicamento se toma fuera de las
comidas, la tableta se mantiene en la boca hasta la completa disolución.
En el estudio se utilizó el siguiente lote del medicamento: К010211.
Medicamento comparador Codelac®, tabletas.
Cada tableta contiene: 8 mg de codeína, 200 mg de bicarbonato de sodio, 200
mg de raíz de regaliz, 20 mg de hierba thermopsis.
Excipientes: almidón de patata, celulosa microcristalina, talco.
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El medicamento se administró siguiendo el siguiente esquema de tratamiento: 1
tableta 3 veces al día durante 7 días.
Tratamiento concomitante Durante todo el estudio los pacientes pudieron recibir el tratamiento de la
infección respiratoria viral aguda, según el tratamiento aceptado estándar,
incluidos los antipiréticos, medicamentos antivirales, vitaminas, gotas nasales
vasoconstrictoras, tratamiento de desintoxicación, en su caso, y medicamentos
antibacterianos (en caso de desarrollo de complicaciones bacterianas), a
excepción de antitusivos (excepto Codelac®) y otros medicamentos incluidos en
la lista de medicamentos prohibidos.
Tratamiento
concomitante prohibido
Quince días antes de la inclusión en el estudio, así como durante el mismo
estudio (a partir del momento de firmar el consentimiento informado y empezar
el tamizaje), no se permitía ningún tratamiento capaz de afectar a la intensidad
de la tos del paciente:
1. Medicamentos antitusivos (R05 según la clasificación ATC, entre ellos
R05С: expectorantes y R06D: antitusivos), excepto Codelac® administrado
en el marco del presente estudio.
2. Los medicamentos en la descripción de los cuales se indica el efecto
irritante y supresor del centro de la tos en el SNC, también si está indicado
como un efecto secundario.
3. Medicamentos, cuya administración antes había provocado reacciones
alérgicas en el paciente.
4. Medicamentos que provocan o suprimen los reflejos nauseosos.
5. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), beta-
bloqueadores, bronquiolíticos.
6. Antihistamínicos.
Duración de tratamiento y
seguimiento La duración del tratamiento y seguimiento era de 7 días.
Criterios de exclusión 1. Necesidad de administración al paciente de los medicamentos inadmisibles
en el marco del presente estudio.
2. Desarrollo de una complicación que requiere hospitalización.
3. Desarrollo de un efecto adverso que requiere la suspensión del tratamiento.
4. Imposibilidad o rechazo del paciente de seguir las reglas del protocolo.
5. Deseo del paciente de concluir el estudio prematuramente por falta de
eficacia del tratamiento o por cualquier otra razón.
6. Imposibilidad de recabar todos los datos sobre el paciente utilizados para
evaluar los objetivos finales del estudio.
7. Casos no previstos por el protocolo cuando el investigador considera que la
sucesiva participación en el estudio puede ocasionar daño al paciente.
8. Violaciones graves del protocolo (véase la sección Violaciones del
protocolo).
9. Inclusión errónea de un paciente no apto para participar en el estudio.
10. Embarazo del paciente.
Criterios de seguridad
• Presencia, carácter, duración y otras características de los efectos adversos
durante el tratamiento, su relación con la administración del medicamento.
• Dinámica de los valores de laboratorio (hemograma, examen general de
orina, marcadores bioquímicos).
Métodos
estadísticos
La determinación del tamaño de los grupos se basó en las normas para el cálculo
del modelo estadístico de no inferioridad donde las hipótesis se formulan de la
siguiente manera: 1) hipótesis nula: Ec-Et≥δ; 2) hipótesis alternativa: Et>Ec–
δ, donde Ec es el efecto del medicamento de referencia (medicamento
comparador); Et es el efecto del medicamento en investigación; δ es el nivel de
equivalencia clínica aceptado como el 10% del efecto control.
El número total de participantes incluidos en el estudio se determinó como
equivalente a 156 pacientes aleatorizados en ambos grupos: 130. El bajo
porcentaje de pacientes excluidos en el curso del estudio permitió terminar la
admisión de los pacientes cuando en ambos grupos se incluyeron y se
aleatorizaron 143 personas, entre ellas 73 en el grupo Rengalin y 70 en el grupo
Codelac. Los resultados de tratamiento y seguimiento de 139 pacientes que
finalizaron la participación en el estudio según el protocolo (población PP)
fueron incluidos en el análisis de eficacia. Los datos de 143 pacientes que
conformaron la población ITT se incluyeron en el análisis de seguridad.
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El tratamiento estadístico de los resultados del estudio se realizó con el uso de
programas estadísticos SAS-9.3. Se calcularon los siguientes elementos de la
estadística descriptiva: media aritmética, desviación estándar, número de
observaciones: para valores cuantitativos; proporciones y porcentajes de
pacientes con una u otra característica: para valores cualitativos. Se utilizaron
los métodos de estadística paramétrica (para las variables continuas y de
intervalo) y no paramétrica (el análisis de frecuencias según las variables de
categoría).
Resultados Resultados de evaluación de eficacia
Los resultados del estudio mostraron que Rengalin es un medicamento eficaz
para el tratamiento de la tos en pacientes con enfermedades infecciosas e
inflamatorias agudas de los órganos respiratorios. La eficacia antitusiva del
medicamento consistió en la reducción del período de enfermedad durante el
cual al paciente le molestaba la tos. El efecto antitusivo de Rengalin según la
duración total de tos era equiparable a la acción de Codelac® (р<0,025). El
período de eliminación completa de la tos (diurna y nocturna) era de 7,2±1,0 en
promedio (frente a 7,0±1,1 en el grupo Codelac® lo que no era inferior a los
resultados obtenidos durante los anteriores estudios clínicos de su efecto
terapéutico).
La eficacia de uso de Rengalin se manifestó en la reducción significativa de
intensidad de la tos desde el primer día de tratamiento. Como resultado de 7
días de tratamiento la intensidad de la tos bajo –3,1±0,9 puntos (frente a –
3,1±1,0 puntos en el grupo Codelac, lo que era equiparable; р<0,05) y al final de
tratamiento se situó en 0,2±0,5 puntos en ambos grupos.
El efecto antitusivo de Rengalin se confirmó por la dinámica positiva del
número de episodios de tos durante todo el período de tratamiento (−10,7±14,5
al día; en el grupo Codelac®, 8,4±11,0).
Al final de tratamiento la tos seca no productiva frecuente, que molestaba las
actividades cotidianas y el sueño del 44% de los pacientes, se eliminó por
completo en el 76% de los pacientes, en los demás se mantuvo en forma de tos
ocasional (“restante”).
El cambio positivo del estado de los pacientes con tos producida por la
infección respiratoria aguda afectó a su calidad de vida y sueño. La evaluación
realizada mediante el cuestionario SF-36 mostró la mejoría en promedio del
10% de la salud física y psicológica tras 7 días de tratamiento con Rengalin. La
dinámica positiva final del indicador de calidad de sueño después de una
semana, así como la dinámica de evaluaciones totales de calidad de vida durante
el tratamiento con Rengalin, fue equiparable a los resultados de uso de Codelac®
(р<0,025).
Después de finalización del tratamiento, los médicos investigadores evaluaron el
efecto clínico de uso de Rengalin como “potente”. La puntuación media
(3,7±0,5) demostró la recuperación o mejoría significativa del estado de los
pacientes al final de seguimiento. Los efectos adversos del tratamiento
estuvieron ausentes en la gran mayoría de los participantes del estudio, se
registraron solo en casos puntuales y no tuvieron efecto crítico sobre las
capacidades funcionales del paciente. El índice final de eficacia clínica (CGI-EI)
en grupos Rengalin y Codelac® era equiparable, y equivalió a 3,7±0,5 puntos
(р<0,025).
Resultados de evaluación de seguridad.
El monitoreo de efectos adversos y valores de laboratorio confirmó la seguridad
de Rengalin. Durante el estudio no se registró ningún caso de efecto adverso
grave durante la administración del medicamento. Un efecto adverso en forma
de aumento moderado de cantidad de eosinófilos, según opina el médico
investigador, tuvo una relación poco probable con el tratamiento realizado.
Conclusiones: 1. Rengalin es un medicamento eficaz para el tratamiento de los pacientes con
tos inducida por enfermedades infecciosas e inflamatorias agudas de los
órganos respiratorios: IRVA, faringitis aguda, laringitis, laringotraqueítis,
traqueítis, bronquitis.
2. El efecto terapéutico de Rengalin se manifiesta en la eliminación eficaz de
la tos diurna y nocturna. La actividad antitusiva de Rengalin según el
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período de eliminación completa de la tos (diurna y nocturna) es
equiparable a la eficacia del medicamento combinado Codelac®.
3. La reducción progresiva de intensidad de la tos diurna y nocturna empieza
desde el primer día de uso de Rengalin y continúa durante todo el período
de tratamiento. Al final del tratamiento de 7 días la intensidad de la tos
reduce casi al 100% y es equiparable al efecto de Codelac®. La mínima
intensidad de la tos en forma restante (episodios puntuales de corta duración
durante 24 horas) se mantiene en una cuarta parte de los participantes del
estudio.
4. La combinación de los componentes de Rengalin cuya acción se orienta a
distintas etapas del reflejo de la tos permite obtener un efecto antitusivo en
el período inicial de la infección respiratoria aguda (con tos seca, irritante,
que molesta en las actividades cotidianas del paciente) y efecto protusivo
(“tos optimizante”) en el período posterior de la enfermedad.
5. Rengalin ejerce un efecto antitusivo, capacita la recuperación de pacientes
de la tos y de la inflamación infecciosa en las vías respiratorias sin que se
desarrollen complicaciones bacterianas secundarias.
6. El cambio positivo del estado de los pacientes con tos durante la
administración de Rengalin resulta en la mejoría de calidad de vida, lo que
se manifiesta en el aumento de puntuación total de salud física y psicológica
según el cuestionario SF-36.
7. Tras 7 días de tratamiento con Rengalin, la recuperación completa de la tos
o reducción significativa de su intensidad y frecuencia mejora el sueño de
los pacientes, lo que se refleja en la dinámica total del calidad de sueño.
8. Rengalin y Codelac®, según opinan los médicos (datos del índice CGI-EI)
muestran la eficacia clínica similar en el tratamiento de la tos.
9. El monitoreo de los efectos adversos y valores de laboratorio confirma la
seguridad de uso de Rengalin en el tratamiento de los pacientes con tos
inducida por las enfermedades infecciosas e inflamatorias agudas de los
órganos respiratorios.
10. Rengalin no provoca la depresión respiratoria, efecto adictivo y somnífero.
11. El tratamiento con Rengalin se combina con la terapia de enfermedades
concomitantes.
12. La adherencia al tratamiento con Rengalin era significativamente más alta
que en el grupo Codelac®.
Fecha de informe Febrero de 2013
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Contenido
1. Portada ......................................................................................................................................... 2 2. Resumen ...................................................................................................................................... 3
3. Lista de abreviaturas .................................................................................................................. 10 4. Aspecto ético ............................................................................................................................. 11 5. Investigadores Principales y estructura administrativa del estudio ........................................... 12 6. Introducción ............................................................................................................................... 14 7. Objetivos del estudio. Criterios de eficacia primarios y secundarios. Criterios de seguridad .. 15
8. Diseño del estudio ..................................................................................................................... 16
9. Tamizaje, aleatorización y enmascaramiento de los pacientes. Finalización prematura de
participación de los pacientes en el estudio. .................................................................................. 18 9.1. Criterios de inclusión ....................................................................................................... 18 9.2. Criterios de no inclusión .................................................................................................. 18 9.3. Tamizaje de los pacientes ................................................................................................. 19 9.4. Aleatorización ................................................................................................................... 19
9.5. Criterios de exclusión (finalización prematura de participación de los pacientes en el
estudio) ...................................................................................................................................... 20
9.5.1. Desviaciones del protocolo .......................................................................................... 21 10. Medicamento estudiado ........................................................................................................... 22
10.1. Descripción del medicamento ........................................................................................ 22 10.2. Régimen de tratamiento ................................................................................................. 22
10.3. Tratamiento anterior y tratamiento concomitante ..................................................... 22 11. Garantía de calidad de datos .................................................................................................... 23
12. Modelo estadístico y tratamiento estadístico de datos............................................................. 23 13. Principales características de las poblaciones ......................................................................... 24 14. Evaluación de la eficacia ......................................................................................................... 31
15. Evaluación de seguridad .......................................................................................................... 50 16. Conclusión ............................................................................................................................... 53
Conclusiones .................................................................................................................................. 55 17. Referencias .............................................................................................................................. 57 Anexo 1 ......................................................................................................................................... 59
Anexo 2 ......................................................................................................................................... 60 Anexo 3 ......................................................................................................................................... 63
Anexo 4 ......................................................................................................................................... 64
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3. Lista de abreviaturas
GOST: Estándar Estatal de la FR
IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
CRD: cuaderno de recogida de datos
EA: efecto adverso
EGO: examen general de orina
IRVA: infección respiratoria viral aguda
EAG: efecto adverso grave
FZ: Ley Federal
SNC: sistema nervioso central
FR: frecuencia respiratoria por minuto
FC: frecuencia cardíaca por minuto
ANOVA (analysis of variance): análisis de la varianza
CGI: Clinical Global Impression Scale (Escala de Impresión Clínica Global)
GCP: Good Clinical Practice (Normas de Buena Práctica Clínica)
Receptores H1, H2 y H3: receptores de histamina tipo 1, 2 y 3
ITT: Intention-to-treat (“todos los pacientes que empezaron el tratamiento”). La población
incluye a todos los pacientes que firmaron el consentimiento informado y recibieron por lo
menos una dosis del medicamento en investigación.
mITT: Modified intention-to-treat (“ITT modificada”). La población incluye a todos los
pacientes que recibieron por lo menos una dosis del tratamiento, realizaron por lo menos una
visita después de empezar la terapia y no presentaron desviaciones graves del protocolo.
PP: Per Protocol (“todos los pacientes que cumplieron con los requerimientos del protocolo”).
La población incluye a todos los pacientes que recibieron la terapia establecida por el protocolo
en su totalidad, realizaron todas las visitas programadas y no presentaron desviaciones graves del
protocolo.
SF-36: Short Form-36 Health Survey (cuestionario de calidad de vida)
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4. Aspecto ético
El presente estudio se llevó a cabo en conformidad con la Ley Federal Nº 61-FZ, de
circulación de medicamentos, de 12 de abril de 2010; GOST R 52379-2005 “Normas de Buena
Práctica Clínica” (aprobado por la Orden Nº 232-st de la Agencia Federal de Regulación Técnica
y Metrología, del 27 de septiembre de 2005, entró en vigor 01/04/2006), Guideline for Good
Clinical Practice, E6 (R1), Current Step 4 version dated 10 June 1996, y Declaración de Helsinki
de la Asociación Médica Mundial.
La realización del estudio clínico se sujeta al permiso del Ministerio de Sanidad y
Desarrollo Social Nº 117 del 18 de marzo de 2011 y permiso del Ministerio de Sanidad y
Desarrollo Social de 22 de agosto de 2011 para prolongar el estudio hasta 31 de diciembre de
2012.
Antes de ser incluidos en el estudio, todos los pacientes estudiaron la información sobre el
estudio y firmaron el consentimiento informado, lo que era uno de los requisitos para ser
incluido en el estudio. El estudio fue supervisado en conformidad con los procedimientos de
operación estandarizados de OOO “NPF “Materia Medica Holding”.
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5. Investigadores Principales y estructura administrativa del estudio
El estudio clínico se llevó a cabo en el territorio de la Federación de Rusia en 8 centros de
investigación. Los principales investigadores y centros de investigación se detallan abajo.
Investigadores Principales:
• Selkova Evguenia, Doctora en Medicina, Profesora
• Ivleva Alla, Doctora en Medicina, Profesora
• Petrov Dmitry, Candidato a Doctor en Medicina
• Ilkovich Mikhail, Doctor en Medicina, Profesor
• Akopov Andrey , Doctor en Medicina, Profesor
• Trofimov Vasili, Doctor en Medicina, Profesor
• Sivkova Elena, Médico Jefe, Candidata a Doctora en Medicina
• Chizhov Danila, Jefe del Depto. Estudios Clínicos, Terapeuta
Centros de investigación:
• Entidad Federal Pública Presupuestaria de la Ciencia “Instituto de Investigación
Científica en Epidemiología y Microbiología G.N. Gabrichevsky de Moscú del Servicio
Federal de Supervisión en el Ámbito de Protección de los Derechos del Consumidor y
Bienestar del Hombre
• Entidad Federal Pública Presupuestaria “Ambulatorio Nº3” de la Administración General
del Presidente de la Federación Rusa
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional “Academia Estatal
Médica de Yaroslavl” de la Agencia Federal de Sanidad y Desarrollo Social
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional “Universidad Estatal
Médica de San Petersburgo Académico Pavlov I.P. de la Agencia Federal de Sanidad y
Desarrollo Social”. NII de Neumología de Universidad Médica Estatal de San
Petersburgo Académico I.P. Pavlov
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional “Universidad Estatal
Médica de San Petersburgo Académico Pavlov I.P. de la Agencia Federal de Sanidad y
Desarrollo Social”. Facultad de Estudios de Posgrado. Departamento y Centro de
Cirugía Hospitalaria
• Entidad Pública Presupuestaria de Formación Superior Profesional “Universidad Estatal
Médica de San Petersburgo Académico Pavlov I.P. de la Agencia Federal de Sanidad y
Desarrollo Social”. Departamento de Terapia Hospitalaria
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• Entidad Federal Pública Presupuestaria “Ambulatorio Nº5” de la Administración General
del Presidente de la Federación Rusa
• Entidad Pública Presupuestaria de Sanidad de San Petersburgo "Ambulatorio Municipal
Nº106"
En el estudio se incluyeron 143 pacientes, entre ellos 73 del grupo Rengalin y 70 del grupo
Codelac; 139 pacientes finalizaron la participación en el estudio según el protocolo.
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6. Introducción
La tos (tussis) es una espiración sonora voluntaria o involuntaria (refleja) rítmica forzada;
es un componente importante de aclaramiento pulmonar; es un reflejo defensivo cuyo objetivo es
eliminar del tracto respiratorio el esputo, partículas de polvo y humo [6, 11]. La tos se produce
por irritación de los receptores del nervio vago en áreas de tos reflexógenas, las principales de las
cuales se sitúan en la mucosa de la laringe, cuerdas vocales, bifurcación de la tráquea y zonas de
separación de los grandes bronquios. El centro de la tos está en el bulbo raquídeo.
La frecuencia e intensidad de la tos dependen de la potencia del irritante, su localización en
los órganos respiratorios y grado de irritabilidad de los receptores tusígenos. Uno de los irritantes
principales de los receptores tusígenos es la inflamación de la mucosa de las vías respiratorias
debido a la infección respiratoria viral aguda. Si el proceso inflamatorio se localiza en la faringe
y laringe, la tos es “ladrante”, desgarradora, dolorosa, puede ir acompañada de la ronquera y
afonía. En la génesis de la tos se presenta el llamado “círculo vicioso” cuando “la tos provoca la
tos”.
La tos tiene “dos caras de la misma moneda” [6]. Por un lado la tos puede ser útil (aclara
las vías respiratorias), incluido en los pacientes con las enfermedades pulmonares crónicas, y por
otro lado puede ser mala, molestando el sueño y alimentación y cansando a los pacientes. La
aparición de la tos seca, persistente y dolorosa empeora seriamente el estado subjetivo de los
pacientes y afecta a la calidad de vida. Esta tos principalmente es no productiva. La tos
producida por las enfermedades agudas requiere el tratamiento activo y el médico sin duda debe
hacer lo posible para lograr su eliminación [6, 13, 15, 22, 23]. La tarea del médico es manejar la
tos usando acertadamente los medicamentos antitusivos o protusivos (que optimizan la tos) [6, 9,
12, 14].
En caso de enfermedades de las vías respiratorias altas y bajas acompañadas de tos seca,
persistente y dolorosa se aplican los medicamentos antitusivos que mejoran el estado subjetivo
del paciente, disminuyen el riesgo de desarrollo de complicaciones de la tos [6, 9, 12, 13, 15, 18,
22 ].
Los medicamentos de acción central incluyen codeína (metilmorfina) y otros compuestos
similares a la morfina. En Rusia hay varios medicamentos antitusivos registrados y permitidos
para el uso que contienen codeína. Entre ellos está Codelac®: el medicamento combinado que
además de codeína contiene bicarbonato de sodio, raíz de regaliz y hierba thermopsis. Además
del efecto antitusivo, Codelac® aumenta la función secretora de las glándulas bronquiales,
estimula la función motora del epitelio ciliado, aumenta el tono de los músculos lisos de los
bronquios, ejerce una efecto bloqueante ganglionar, antiinflamatorio y antiespasmódico, reduce
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la viscosidad del esputo y acelera la eliminación de la secreción. Por desgracia, el medicamento
tiene efectos secundarios, ya que la acción antitusiva de codeína no es selectiva: el medicamento
al mismo tiempo inhibe el centro de respiración, lo que reduce la ventilación; también puede
observarse somnolencia, estreñimientos, cefalea, coordinación alterada de movimientos de los
globos oculares.
En 2010 en Rusia fue registrado un nuevo medicamento combinado para el tratamiento de
la tos: Rengalin, fabricado por OOO "NPF "Materia Medica Holding” a base de los anticuerpos
anti-morfina (anti-M), histamina (anti-H) y bradiquinina (anti-B). En los estudios experimentales
se mostró que el blanco del primer componente del medicamento (anti-M) son los componentes
centrales del reflejo tusígeno situados en el bulbo raquídeo [3, 7, 13, 15]. Los anti-H modulan la
actividad de receptores de histamina H1, H2 y H3, capacitando la reducción de permeabilidad de
los vasos periféricos, espasmo de los músculos lisos del árbol bronquial, producción del esputo
en las vías respiratorias, liberación de histamina de los mastocitos y basófilos situados en la
mucosa y submucosa del tracto respiratorio [1, 3, 8, 20, 21]. Los anti-B reducen el número de
episodios de tos provocados por capsaicina y ácido cítrico en modelos animales [2, 4, 7]. Debido
al efecto combinado de todos los componentes en el centro de la tos, fibras nerviosas aferentes
de las vías respiratorias, endema e inflamación en el tracto respiratorio, el medicamento es capaz
de afectar a distintas etapas del reflejo tusígeno [7, 8, 17, 20, 21]. Sin ser un medicamento
expectorante y mucolítico, Rengalin facilita la expectoración debido a la acción antiespasmódica
y descongestiva. Debido al efecto combinado, el medicamento puede usarse para el tratamiento
tanto de la tos no productiva como productiva.
En una serie de estudios preclínicos se mostró la ausencia de toxicidad aguda y crónica,
propiedades alergénicas, efectos citogenéticos, toxicidad para la reproducción (incluida la
embriotóxica y teratogénica), así como la ausencia de efecto tóxico de Rengalin en los animales
inmaduros.
En el marco del presente estudio se evaluó y se comparó (frente a Codelac®) la eficacia y
seguridad de Rengalin en el tratamiento de la tos inducida por las infecciones respiratorias
virales agudas en los pacientes adultos.
7. Objetivos del estudio. Criterios de eficacia primarios y secundarios.
Criterios de seguridad
El objetivo del presente estudio era evaluar la eficacia clínica y la seguridad de Rengalin
en el tratamiento de la tos, efecto de Rengalin en la calidad de vida de los pacientes con tos,
comparación de la eficacia antitusiva de Rengalin y Codelac®.
Criterios de eficacia primarios:
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• Tiempo de eliminación de los síntomas de la tos en grupos.
• Grado de disminución de intensidad de la tos durante la participación del paciente en el
estudio.
Criterios de eficacia secundarios:
• Dinámica del número de episodios de tos durante la participación del paciente en el
estudio.
• Tasa de pacientes cuya tos se eliminó para el momento de terminar la participación en el
estudio.
• Puntuación total del cuestionario de evaluación de calidad de vida al Día 0, Día 7.
• Puntuación total del cuestionario de evaluación de calidad de sueño al Día 0, Día 2, Día 4,
Día 7.
• Puntuación media de la escala CGI-EI en grupos.
Criterios de seguridad:
• Presencia y naturaleza de efectos adversos durante el tratamiento, su relación con la
administración del medicamento y otras características.
• Dinámica de los valores de laboratorio (hemograma, examen general de orina, marcadores
bioquímicos).
8. Diseño del estudio
Diseño: estudio clínico multicéntrico, abierto, comparativo, aleatorizado, de grupos
paralelos.
En el estudio se incluyeron pacientes adultos de ambos sexos mayores de 18 años con el
diagnóstico clínico de infección respiratoria viral aguda (IRVA) y con tos seca producida ante el
desarrollo de faringitis aguda, laringitis, laringotraqueítis, traqueítis, traqueobronquitis,
bronquitis, con una duración de la tos de no menos de 12 horas y no más de 7 días.
Tras firmar el consentimiento informado para participar en el estudio clínico, durante la
primera visita (Visita 1, Día 0) se determinó la posibilidad de inclusión del paciente en el estudio
según los criterios de inclusión/no inclusión. Con este fin se realizó la exploración inicial del
paciente que incluía la recogida de la anamnesis, evaluación de los signos vitales, examen
objetivo, se registraron los síntomas de la IRVA, intensidad de la tos diurna y nocturna (Anexo
1), terapia concomitante, se rellenaron los cuestionarios de calidad de vida (SF-36) y sueño
(Anexo 2 y 3), se realizaron las pruebas de laboratorio (hemograma, examen general de orina,
marcadores bioquímicos), y las mujeres en edad fértil se sometieron a la prueba de embarazo.
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Tras determinar el cumplimiento de los criterios de inclusión/no inclusión, el paciente se
incluyó en el estudio y se asignó de forma aleatoria a uno de dos grupos: los pacientes del grupo
1 recibieron Rengalin según el esquema durante 7 días; los pacientes del grupo 2 recibieron
Codelac®, a dosis de una tableta 3 veces al día durante 7 días. Al paciente se le entregó el diario
que contenía las escalas de evaluación de intensidad de la tos diurna y nocturna, su carácter,
campos para registrar el número de episodios de tos durante el día y por la noche, se explicó
cómo debía rellenar las escalas y el diario.
En el proceso del tratamiento los pacientes realizaron 3 visitas (al día 2, 4±1 y 7±1) al
médico durante las cuales se evaluó la tos, se registraron los síntomas de la IRVA y tratamiento
concomitante, se evaluó la seguridad del tratamiento, se controló si el diario se rellenaba
correctamente, se realizó el recuento del medicamento devuelto y el cálculo de la adherencia. En
total la evaluación clínica del paciente duró 7 días (tamizaje: el primer día, período del
tratamiento en investigación: hasta 7 días), durante los cuales diariamente se registró la dinámica
del número de episodios de tos, su intensidad, período de eliminación de la tos. Durante la visita
4 (día 7±1) los médicos evaluaron la dinámica clínica e intensidad de los efectos secundarios al
final del estudio, según la puntuación de la Escala de impresión clínica global (CGI, Anexo 4), la
adherencia, se volvieron a rellenar los cuestionarios de calidad de vida y sueño, se realizaron las
pruebas de laboratorio (hemograma, examen general de orina, marcadores bioquímicos).
Tabla 1
Cronograma de procedimientos del estudio
Procedimiento/visita Visita 1 (Día 0)
Visita 2 (Día 2)
Visita 3 (Día 4±1)
Visita 4 (Día 7±1)
Firma del consentimiento informado +
Examen objetivo + + + +
Realización de la prueba de embarazo +
Cambio de la temperatura corporal + + + +
Recogida de la anamnesis +
Registro de los síntomas de la IRVA + + + +
Evaluación de los criterios de
inclusión/exclusión +
Registro del tratamiento concomitante + + + +
Aleatorización y asignación del tratamiento
en investigación +
Pruebas de laboratorio + +
Entrega del medicamento +
Cuantificación y devolución del
medicamento, cálculo de la adherencia al
tratamiento
+ + +
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Entrega del diario +
Devolución del diario y control de que ha
sido rellenado correctamente + + +
Cumplimentación del cuestionario de calidad
de vida (SF-36) + +
Cumplimentación del cuestionario de calidad
de sueño + +
Evaluación de la seguridad del tratamiento + + +
Cumplimentación de la escala CGI-EI por el
investigador
+
Para cada paciente se rellenó un cuaderno de recogida de datos (CRD) reflejando los
criterios de inclusión/no inclusión y las excepciones, síntomas clínicos de la enfermedad, valores
de laboratorio, la naturaleza del tratamiento realizado, dinámica de los indicadores clínicos y
presencia de eventos adversos.
9. Tamizaje, aleatorización y enmascaramiento de los pacientes. Finalización
prematura de participación de los pacientes en el estudio.
9.1. Criterios de inclusión
1. Pacientes con el diagnóstico clínico de IRVA y con tos seca ante el desarrollo de faringitis
aguda, laringitis, laringotraqueítis, traqueítis, traqueobronquitis, bronquitis, con una
duración de la tos de no menos de 12 horas y no más de 7 días.
2. Pacientes ambulatorios de ambos sexos mayores de 18 años de edad.
3. Consentimiento informado para participar en el estudio.
9.2. Criterios de no inclusión
1. Pacientes con tos productiva.
2. Pacientes menores de 18 años.
3. Sospecha de infección bacteriana invasiva, incluida la sospecha de neumonía.
4. Presencia de obstrucción bronquial, asma bronquial según la anamnesis.
5. Insuficiencia respiratoria aguda.
6. Enfermedades oncológicas.
7. Necesidad de administrar los mucolíticos en el momento de inclusión en el estudio.
8. Enfermedades del SNC.
9. Agudización o descompensación de las enfermedades crónicas que afectan a la capacidad
del paciente para participar en el estudio clínico.
10. Toma de medicamentos indicados en la sección “Tratamiento concomitante prohibido”
durante 15 días antes de ser incluido en el estudio;
11. Alergia / intolerancia a cualquiera de los componentes de los medicamentos utilizados en el
tratamiento.
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12. Embarazo, lactancia, rechazo de métodos anticonceptivos durante el estudio.
13. Consumo de drogas, más de 2 unidades diarias de alcohol, enfermedades mentales del
paciente.
14. Pacientes que, a criterio del investigador, no van a cumplir con las normas de seguimiento
durante el estudio o seguir el protocolo de administración de los medicamentos en
investigación.
15. Desviaciones significativas de la norma reveladas
durante las pruebas de laboratorio, las cuales, según opina el médico investigador, impiden
la inclusión en el estudio.
16. Participación en otros estudios clínicos 1 mes antes de ser incluido en el presente estudio.
17. El paciente pertenece al personal de investigación del centro que participa directamente en el
estudio o es un miembro de la familia nuclear del investigador. Los miembros de la familia
nuclear incluyen al esposo/esposa, padres, hijos o hermanos/hermanas, independientemente
de si la filiación es biológica o adoptiva.
18. El paciente trabaja en la empresa OOO “NPF “Materia Medica Holding” (es decir, es un
empleado de la empresa, empleado con contrato temporal o funcionario responsable de la
realización del estudio) o miembro de su familia nuclear.
9.3. Tamizaje de los pacientes
Después de firmar el consentimiento informado para participar en el estudio clínico, los
pacientes se sometieron al examen clínico general que incluyó la entrevista al paciente; recogida
de la anamnesis; recopilación de datos demográficos; terapia concomitante; examen objetivo,
incluida la evaluación del ritmo cardíaco y respiratorio, PA; se confirmó la posibilidad de que el
paciente participara en el estudio considerando todos los criterios de selección, se evaluó la
intensidad de la tos diurna y nocturna. En la etapa de tamizaje el paciente rellenó los
cuestionarios de calidad de vida SF-36 y sueño.
9.4. Aleatorización
Al terminar el tamizaje e incluir al paciente en el estudio, se realizó la aleatorización de los
pacientes aptos para el estudio en 2 grupos.
Grupo 1 (grupo Rengalin): los pacientes recibieron el medicamento Rengalin siguiendo el
siguiente esquema: 2 tabletas en una toma 3 veces al día durante los primeros tres días, 1 tableta
3 veces al día durante los siguientes 4 días. El medicamento se toma sin relación a las comidas,
la tableta debe mantenerse en la boca hasta la completa disolución.
Grupo 2 (grupo Codelac®): los pacientes recibieron el medicamento Codelac® a dosis de
1 tableta 3 veces al día.
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Con el objeto de proteger la privacidad, cada paciente recibió un número identificador
compuesto por dos dígitos correspondientes al número del centro, tres dígitos correspondientes al
número de tamizaje del paciente adjudicado según el orden cronológico, tres dígitos del número
de aleatorización del paciente. El código del paciente se indicó en los documentos cuyo destino
estaba fuera del centro de investigación (CRD, notificaciones de EAG, etc.). El código
adjudicado se introdujo en el CRD y los formularios correspondientes y no se modificó a lo largo
del estudio.
En el presente estudio se utilizó el método de aleatorización continua de una lista.
Tras confirmar que el pacientes es apto para el estudio según los resultados de tamizaje, el
investigador eligió el menor número de aleatorización no utilizado y lo asignó al paciente. El
paciente, el investigador y el monitor del estudio fueron informados sobre la terapia en
investigación asignada (Rengalin o Codelac®).
9.5. Criterios de exclusión (finalización prematura de participación de los pacientes en el
estudio)
Según el protocolo la participación del paciente en el estudio duró 7 días, la duración del
tratamiento en investigación era de 7 días.
El criterio para terminar de manera prematura la administración del medicamento en
investigación antes de la Visita 4 (Día 7±1) era la eliminación completa de la tos, por lo que,
según opina el médico investigador, ya no era necesario continuar el tratamiento antitusivo. En
caso de finalización prematura del tratamiento en investigación el paciente continuaba los demás
procedimientos según el protocolo del estudio.
Cualquier paciente pudo terminar la participación en el estudio en cualquier momento y
por cualquier razón (definida o no definida) sin parcialidad hacia el tratamiento posterior.
Después de ser excluido del estudio por cualquier razón, el paciente tuvo el acceso a los métodos
de tratamiento eficaces y permitidos para el uso.
Además, los pacientes podían ser obligados a suspender el uso del medicamento en
investigación y la participación en el estudio en uno de los siguientes casos:
1. Necesidad de administración al paciente de los medicamentos inadmisibles en el marco del
presente estudio.
2. Desarrollo de una complicación que requiere hospitalización.
3. Desarrollo de un efecto adverso que requiere la suspensión del tratamiento.
4. Imposibilidad o rechazo del paciente de seguir las reglas del protocolo.
5. Deseo del paciente de concluir el estudio prematuramente por falta de eficacia del
tratamiento o por cualquier otra razón.
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6. Imposibilidad de recabar todos los datos sobre el paciente utilizados para evaluar los
objetivos finales del estudio.
7. Casos no previstos por el protocolo cuando el investigador considera que la sucesiva
participación en el estudio puede ocasionar daño al paciente.
8. Violaciones graves del protocolo (véase la sección Violaciones del protocolo).
9. Inclusión errónea de un paciente no apto para participar en el estudio.
10. Embarazo del paciente.
Si el paciente recibió por lo menos una dosis del medicamento en investigación (Rengalin
o Codelac®) antes de ser excluido del estudio, el paciente se sometía a los procedimientos de la
Visita 4 (Día 7) para evaluar la seguridad del tratamiento en investigación.
9.5.1. Desviaciones del protocolo
Por regla genera, cualquier violación del protocolo pudo ser autorizada solo en casos
urgentes o tras recibir el permiso escrito del Patrocinador y a condición de recibir la autorización
del Comité de Ética Independiente.
Las violaciones graves del protocolo provocaban la imposibilidad de utilizar los datos
recabados en el análisis. El paciente con desviaciones graves del protocolo se excluía del análisis
final de eficacia (es decir poblaciones mITT y РР).
Violaciones graves del protocolo: inclusión en el estudio del paciente que no
correspondiese a los criterios de inclusión / correspondiese a uno o más criterios de no inclusión;
uso de medicamentos y métodos de tratamiento prohibidos durante la participación en el estudio;
desviación de más de un día de la fecha programada de la visita; aumento o disminución del 15%
o más de las tomas del medicamento en investigación.
Las violaciones menores del protocolo afectó a la idoneidad de los datos para el análisis,
sin embargo el análisis se efectuó tomando en consideración las violaciones menores del
protocolo. Violaciones menores del protocolo: errores menores al cumplimentar el diario del
paciente u otra documentación del estudio; otras violaciones que no fuesen importantes.
En la etapa de análisis de datos se registró una desviación del protocolo grave (aumento del
15% o más de las tomas del medicamento en investigación). El paciente con una desviación
grave del protocolo se excluyó del análisis final de eficacia.
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10. Medicamento estudiado
10.1. Descripción del medicamento
Rengalin (ООО “NPF “MATERIA MEDICA HOLDING РУ NºЛСР-006927/10-210710)
contiene anticuerpos afinopurificados anti-morfina: 0,006 g*, anticuerpos afinopurificados anti-
histamina: 0,006 g*, anticuerpos afinopurificados anti-bradiquinina: 0,006 g*
Excipientes: isomalt, sacarina de sodio, ciclamato de sodio, ácido cítrico anhidro, estearato
de magnesio.
* se incorporan a isomalt como mezcla de tres diluciones hidroalcohólicas activas de la sustancia diluida 10012,
10030, 10050 veces, respectivamente.
El medicamento se presenta en forma de tabletas en forma cilíndrica plana, con ranura y
bordes biselados, de color entre blanco y blanquecino. La cara plana con ranura lleva la
inscripción MATERIA MEDICA, la otra cara plana lleva la inscripción RENGALIN.
Al paciente se le entregó una caja de 2 frascos de materiales polímeros con tapón abatible y
anillo de originalidad; cada frasco contenía 40 tabletas de Rengalin. Durante el estudio se utilizó
Rengalin de lote К010211.
10.2. Régimen de tratamiento
Rengalin se administró según el siguiente esquema de tratamiento: 2 tabletas en una toma 3
veces al día durante los primeros tres días, 1 tableta 3 veces al día durante los siguientes 4 días.
El medicamento se toma sin relación a las comidas, la tableta debe mantenerse en la boca hasta
la completa disolución. La duración del tratamiento es de 7 días.
10.3. Tratamiento anterior y tratamiento concomitante
Durante el estudio los pacientes de ambos grupos pudieron recibir el tratamiento de la
infección respiratoria viral aguda, según el tratamiento aceptado estándar, incluidos los
antipiréticos, medicamentos antivirales, vitaminas, gotas nasales vasoconstrictoras, tratamiento
de desintoxicación, en su caso, y medicamentos antibacterianos (en caso de desarrollo de
complicaciones bacterianas), a excepción de antitusivos (excepto Codelac®) y otros
medicamentos incluidos en la lista de medicamentos prohibidos.
15 días antes de la inclusión en el estudio, así como durante el mismo estudio (a partir del
momento de firmar el consentimiento informado y empezar el tamizaje), no se permitía ningún
tratamiento capaz de afectar a la intensidad de la tos del paciente:
1. Medicamentos antitusivos (R05 según la clasificación ATC, entre ellos R05С:
expectorantes y R06D: antitusivos), excepto Codelac® administrado en el marco del
presente estudio.
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2. Los medicamentos en la descripción de los cuales se indica el efecto irritante y supresor en
el centro de la tos en el SNC, también si está indicado como un efecto secundario.
3. Medicamentos, cuya administración antes había provocado reacciones alérgicas en el
paciente.
4. Medicamentos que provocan o suprimen los reflejos nauseosos.
5. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), beta-bloqueadores,
bronquiolíticos.
6. Antihistamínicos.
11. Garantía de calidad de datos
Todos los trabajos clínicos realizados según se detalla en el presente informe, cumplen con
las Normas de realización de pruebas clínicas de calidad en la Federación de Rusia y las
Recomendaciones europeas de BPC.
El estudio fue supervisado por representantes apoderados del patrocinador, que estuvieron
observando el desarrollo del estudio y visitaron regularmente los centros de investigación desde
el principio y hasta el momento de concluir el estudio clínico. Durante las visitas a los centros de
investigación se efectuó el procedimiento de verificación de datos entre las notas médicas
originales y los CRD rellenados.
Los investigadores garantizaron al representante apoderado del patrocinador el acceso a los
datos iniciales (historiales de ambulatorio, resultados de las pruebas clínicas de laboratorio,
diarios de los pacientes, cuestionarios, registros de distribución del medicamento sometido a
estudio), acordando con él los planes y el desarrollo de las observaciones.
12. Modelo estadístico y tratamiento estadístico de datos
El tratamiento de datos y todos los estudios estadísticos del presente protocolo se
realizaron utilizando el paquete de programas estadísticos SAS-9.32. Se calcularon los siguientes
elementos de la estadística descriptiva: media aritmética, desviación estándar, número de
observaciones: para los valores cuantitativos; proporciones y porcentajes de pacientes con una u
otra característica: para los valores cualitativos. Se utilizaron los métodos de estadística
paramétrica (para las variables continuas y de intervalo) y no paramétrica (el análisis de
frecuencias según las variables de categoría).
El análisis de frecuencia se realizó mediante la prueba χ2, prueba exacta de Fisher (si una
de las frecuencias observadas era inferior a 5) o prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.
2 Licenciatario: Holding “Materia Medica”, #70100045.
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En el presente estudio comparativo se aplicó el modelo estadístico noninferiority (de no
inferioridad o equivalencia) donde las hipótesis se formulaban de la siguiente manera:
1) hipótesis nula: Ec-Et≥δ;
2) hipótesis alternativa: Et>Ec–δ,
donde Ec es el efecto del medicamento de referencia (medicamento comparador); Et es el
efecto del medicamento en investigación; δ es el nivel de equivalencia clínica.
De acuerdo con los requisitos del modelo estadístico noninferiority es necesario establecer
el nivel de equivalencia clínica (margin) δ. En el presente estudio δ se aceptó como equivalente
al 10% del efecto del medicamento control (Codelac®).
Entre los indicadores de eficacia descritos para Codelac en las publicaciones disponibles se
registraron los períodos de eliminación de la tos. En los pacientes con infecciones respiratorias
agudas, según los resultados publicados del estudio controlado con placebo [5], la duración total
de tos en el grupo Codelac era de 7,5 días. Los demás indicadores (además del período de
eliminación de la tos) utilizados para el análisis de eficacia se evaluaron a base de los datos sobre
la eficacia de Codelac obtenidos en el presente estudio.
13. Principales características de las poblaciones
13.1. Cambios cuantitativos de poblaciones de pacientes durante el estudio
En la Fig. 13.1 se presenta el esquema de inclusión/exclusión de los pacientes en el proceso
del estudio clínico.
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Fig. 13.1
Esquema de inclusión/exclusión de los pacientes del estudio clínico
En total 143 pacientes se incluyeron en el estudio y se aleatorizaron en dos grupos, entre
ellos 73 pacientes del grupo 1 recibieron Rengalin (grupo Rengalin); 70 participantes del grupo 2
recibieron Codelac® (grupo Codelac).
Durante el estudio 4 pacientes fueron excluidos, entre ellos 1 paciente del grupo Rengalin
(por imposibilidad o rechazo de seguir las reglas del protocolo) y 3 del grupo Codelac (2 por
deseo de concluir el estudio prematuramente por falta de eficacia del tratamiento o por cualquier
otra razón; 1 por desviaciones graves del protocolo). 139 pacientes finalizaron la participación en
el estudio según el protocolo (población PP: Per Protocol), entre ellos 72 del grupo Rengalin y
67 del grupo Codelac. Los datos de estos pacientes (n=139) se incluyeron en el análisis final de
eficacia. En el análisis de seguridad se incluyeron datos de 143 pacientes que firmaron el
consentimiento informado y recibieron por lo menos una dosis del medicamento en investigación
(población ITT: Intention-to-treat).
Grupo Rengalin:
73 pacientes
143 pacientes firmaron el Consentimiento informado
Fueron aleatorizados
143 pacientes
139 pacientes se incluyeron en el análisis
final de eficacia.
En el análisis de eficacia se incluyeron
143 pacientes
1 paciente fue excluido por
imposibilidad o rechazo de
seguir las reglas del
protocolo
1 paciente fue excluido por
desviaciones graves del
protocolo
2 pacientes fueron excluidos
por el deseo de concluir el
estudio prematuramente por
falta de eficacia del tratamiento
o por cualquier otra razón
Grupo Codelac®:
70 pacientes
Grupo Rengalin:
72 pacientes
Grupo Codelac®:
67 pacientes
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13.2. Datos demográficos y clínicos de los pacientes
La edad promedio de los participantes del estudio era de 42,4±14,9 años (tabla 13.2.1), el
intervalo de edades comprendía entre la edad mínima de 18 años y la edad máxima de 74 años.
Ambos grupos (Rengalin y Codelac®) no se diferenciaron en la edad y características
antropométricas de los participantes del estudio. La mayoría de los pacientes que participaron en
el estudio eran mujeres (el 68%). El análisis de frecuencias de distribución de los pacientes
según el sexo tampoco mostró diferencias significativas entre los grupos.
Tabla 13.2.1
Datos demográficos y antropométricos de los pacientes
Indicador Grupo
Total Rengalin Codelac®
Número de pacientes, n 73 70 143
Edad promedio
(min-max), años
43,1±14,73
(18-74)
41.7±14.9
(18-73)
42.4±14.,8
(18-74)
Peso medio
(min-max), kg
71,1± 14,6
(43-110)
71,1± 13,6
(45-98)
71,1± 14,1
(43-110)
Altura media
(min-max), cm
166.6±7.7
(150-184)
168.6±9.1
(153-190)
167.6±8.4
(150-190)
Sexo, n
(%)
Hombres 21 (29%) 25 (36%) 46 (32%)
Mujeres 52 (71%) 45 (64%) 97 (68%)
Las principales características clínicas y de laboratorio de ambos grupos, entre ellas la
anamnesis de la vida y enfermedad, patología concomitante, datos del examen objetivo, valores
de signos vitales y pruebas de laboratorio, eran equiparables (tabla 13.2.2−13.2.4).
Alrededor de un tercio de los participantes del estudio (el 31%) sufrían enfermedades
concomitantes (de fondo) (tabla 13.2.2); la más común era hipertensión arterial primaria
(enfermedad hipertensiva) registrada en el 7% de los pacientes (10 de143). Casi con la misma
frecuencia en ambos grupos tenían lugar las enfermedades del aparato digestivo, del sistema
osteomuscular, del aparato genitourinario y del sistema endocrino (entre el 1% y el 4%).
3 Aquí y en adelante en las tablas los datos se presentan como M±SD.
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Tabla 13.2.2
Enfermedades concomitantes de los sujetos del estudio
Enfermedades
Grupo
Rengalin
(n=73)
Codelac®
(n=70)
Hipertensión arterial primaria (enfermedad hipertensiva), n
(%) 3 (4%) 7 (10%)
Cardiopatía isquémica, n (%) − 1 (1%)
Prolapso de la válvula mitral, n (%) − 2 (3%)
Gastritis crónica, n (%) 5 (7%) 2 (3%)
Gastroduodenitis crónica, n (%) − 3 (4%)
Úlcera duodenal, n (%) 1 (1%) 3 (4%)
Pancreatitis crónica, n (%) 1 (1%) −
Colecistitis crónica, n (%) 2 (3%) 1 (1%)
Hepatitis C crónica, n (%) 1 (1%) −
Esteatosis hepática, n (%) − 1 (1%)
Encefalopatía discirculatoria, n (%) 1 (1%) 1 (1%)
Vestibulopatía, n (% 2 (3%) 1 (1%)
Osteocondrosis de la columna vertebral, n (%) 3 (4%) 3 (4%)
Cifoscoliosis torácica, n (%) 1 (1%) −
Cervicalgia, n (%) − 1 (1%)
Diabetes mellitus, n (%) − 1 (1%)
Bocio multinodular no tóxico, n (% 1 (1%) 2 (3%)
Obesidad, n (%) 1 (1%) −
Litiasis urinaria, n (%) 3 (4%) −
Nefroptosis, n (%) 0 2 (3%)
Cistitis crónica, n (%) 1 (1%) −
Prostatitis crónica, n (%) − 1 (1%)
Endometriosis, n (%) − 2 (3%)
Proceso adhesivo n (%) 1 (1%) −
Dermatitis atópica, n (%) 1 (1%) −
Rinitis alérgica, n (%) − 1 (1%)
Amigdalitis crónica, n (%) − 2 (3%)
Miopía, n (%) 2 (3%) 1 (1%)
Pie plano, n (%) 1 (1%) 2 (3%)
Hernia umbilical, n (%) − 1 (1%)
Micosis, n (%) 1 (1%) −
TOTAL 23 (32%) 21 (30%)
En la tabla 13.2.3 se presentan los datos del examen objetivo y pruebas de laboratorio de
los pacientes al primer día de seguimiento. Los principales signos vitales (frecuencia cardíaca,
frecuencia respiratoria, presión arterial) estaban dentro del rango normal para dicha edad y eran
equiparables en ambos grupos.
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28
Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían tos seca no productiva como
manifestación de la IRVA, sin embargo, su frecuencia inicial durante el día se variaba
significativamente, lo que demuestran las medias de episodios de tos registrados por los
pacientes antes de empezar el tratamiento antitusivo (tabla 13.2.3). La evaluación de intensidad
de la tos en unidades convencionales (puntos) utilizando las escalas de intensidad de la tos
(Anexo 1) mostró los valores similares, incluida la tos diurna y nocturna.
Los valores de pruebas de laboratorio de los pacientes antes de empezar el tratamiento,
incluido el hemograma, la bioquímica sanguínea y el examen general de orina, estaban dentro
del rango normal.
Tabla 13.2.3
Valores clínicos y de laboratorio de los pacientes
Indicador Grupo
Rengalin Codelac®
Signos vitales
FC, lat/min 81,3±6,3 81,4±6,6
FR, resp/min 18,8±3,6 18,0±3,0
PA sistólica, mmHg 122,4±9,8 123,8±10,4
PA diastólica, mmHg 74,9±4,9 75,4±5,8
Tos
Número de episodios de tos durante un
día, abs, 13,6±16,0 10,6±12,1
Intensidad de la tos diurna, puntos 3,3±0,9 3,2±0,9
Intensidad de la tos nocturna, puntos 2,3±0,9 2,0±1,1
Intensidad máxima de la tos
durante un día, puntos 3,3±0,8 3,3±0,9
Hemograma
Eritrocitos, 1012/l 4,5±0,4 4,5±0,4
Hemoglobina, g/l 138,3±13,3 136,7±12,5
Hematocrito, % 40,9±3,9 40,8±3,5
Leucocitos, 109/l 7,0±1,5 7,5±2
Abastonados, 109/l 5,2±12,5 7,1±15,7
Segmentados, % 58,2±10,3 58,1±11,5
Eosinófilos, % 2,5±1,5 2,6±1,9
Basófilos, % 0,3±0,5 0,3±0,7
Linfocitos, % 30,5±9,5 29,2±9,9
Monocitos, % 5,9±2,3 6,5±2,7
Plaquetas, 109/l 269,6±67 262,7±52
VSG, mm/hora 11,4±6,8 10,8±6,6
Bioquímica sanguínea
Glucosa, mmol/l 4,9±0,9 4,9±1,1
Bilirrubina total, µmol/l 14,3±4,4 15,1±5,1
ALT (uds,/l) 26±15,4 23,8±10,4
AST (uds,/l) 29,7±21,4 26,9±16
Creatinina, µmol/l 83,7±15,9 84,2±13,5
Examen general de orina
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Densidad 1021,3±6,1 1020,5±6,8
Impurezas patológicas No No
Cambio de microscopia del residuo No No
Los medicamentos aplicados por los pacientes durante el estudio como tratamiento
concomitante de la infección respiratoria aguda o tratamiento de patología de fondo se recogen
en la tabla 13.3.3. Para el tratamiento de la IRVA más frecuentemente se administraron los
medicamentos antivirales (Ingavirin, Arbidol, Kagocel), preprados antisépticos locales
(Bioparox, Hexoral, Octenisept, Miramistina, Lisobact) y terapia de eliminación e irrigación
(Aqua Maris, Kviks) con el fin de sanear las vías respiratorias altas. Solo a un paciente del grupo
Codelac® se le administró un antibiótico (Azitromicina)
Todos los pacientes con hipertensión arterial recibieron los medicamentos
antihipertensivos (bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas del receptor de la
angiotensina o su combinación, así como diuréticos). Algunos pacientes recibieron el tratamiento
de patología endocrina y gastrointestinal.
Tabla 13.2.4
Tratamiento concomitante de los sujetos del estudio
Medicamento DCI Rengalin
(n=73)
Codelac®
(n=70)
Aqua Maris Agua marina 1 (1%) 1 (1%)
Avamys Furoato de fluticasona 1 (1%) −
Amplodipino Amplodipino − 1 (1%)
Amlotop Amplodipino 1 (1%) −
Anaferon No − 1 (1%)
Aprovel Irbesartan 1 (1%) −
Arbidol Umifenovir 1 (1%) 4 (6%)
Arifon Indapamida 1 (1%) −
Ácido ascórbico Ácido ascórbico 5 (7%) 5 (7%)
Ascorutin Ácido ascórbico + Rutina − 1 (1%)
Bioparox Fusafungina − 1 (1%)
Verapamil Verapamil 1 (1%) 1 (1%)
Hexoral Hexetidina 1 (1%) 1 (1%)
Glibomet Glibenclamida+Metformina − 1 (1%)
Zitrolid forte Azitromicina − 1 (1%)
Ingavirin Imidazolil etilamina de ácido
pentandióico 1 (1%) −
Kagocel No 3 (4%) 2 (3%)
Canefron Gentianaceae+Apiaceae+Lamiaceae − 1 (1%)
Complivit Multivitaminas+minerales 1 (1%) −
Corinfar Nifedipina − 1 (1%)
Lizabact Lisozima + Piridoxina − 1 (1%)
Lozap plus Losartán − 1 (1%)
Maalox Algeldrato + Hidróxido de
Magnesio − 1 (1%)
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Relief Aceite de hígado de tiburón +
Fenilefrina 1 (1%) −
Miramistina Miramistina 3 (4%) 5 (7%)
Norvasc Amplodipina − 1 (1%)
Normodipine Amplodipina − 1 (1%)
Octenisept Dihidrocloruro de octenidina +
Fenoxietanol 2 (3%) 1 (1%)
Otrivin Xilometazolin − 1 (1%)
Solución Kviks Agua marina 1 (1%) −
Sunpras Pantoprazol − 1 (1%)
Exforge Amplodipino + Valsartán − 1 (1%)
TOTAL 25 (34%) 37 (53%)
El análisis de datos sobre el consumo de tabaco y alcohol por los pacientes no mostró
diferencias significativas entre los grupos (tabla 13.2.5). El 16% de los pacientes de ambos
grupos fumaban en el momento de inclusión en el estudio. La duración media de consumo de
tabaco y el número medio de cigarrillos consumidos, así como el consumo medio de alcohol por
semana eran similares.
Tabla 13.2.5
Datos sobre el consumo de nicotina y alcohol por los pacientes
Rengalin
(n=73)
Codelac®
(n=70)
Total
(n=143)
Número de pacientes que fuman, n 12 (16%) 11 (16%) 23 (16%)
Duración total de hábito de fumar,
años (mínimo-máximo)
16,3± 12,5
(0-35)
23,7± 11,8
(5-40)
19,7± 12,5
(0-40)
Número medio de cigarrillos al día, n 44,9± 36,2
(0-140)
51,5± 40,1
(2-140)
48,0± 37,3
(0-140)
Consumo de
alcohol
No 56 (77%) 53 (76%) 109 (76%)
1 vez a la semana o
menos 17 (23%) 13 (18%) 30 (21%)
Entre 1 vez al día y
1 vez a la semana 0 4 (6%) 4 (3%)
Diariamente 0 0 0
Cantidad media de alcohol durante el
período establecido calculada para
alcohol al 96º, ml
360,7± 362,8
(100-1000)
418,8± 365,5
(100-1000)
391,7± 359,1
(100-1000)
Todos los pacientes sexualmente activas en edad fértil de ambos sexos observaron los
métodos anticonceptivos durante todo el período del estudio y durante 30 días después de su
finalización (tabla 13.2.6).
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Tabla 13.2.6
Datos de los métodos anticonceptivos utilizados por los pacientes durante el estudio
Indicador Rengalin Codelac® Total
Pacientes mujeres
Número de mujeres que participaron en el estudio, n 52 45 97
Número de pacientes mujeres en edad fértil, n (%) 32
(62%)
28
(62%)
60
(62%)
Número de pacientes mujeres que utilizaron el
método anticonceptivo adecuado durante el estudio
y durante 30 días después de la última toma del
medicamento, n (%)
32
(100%)
28
(100%)
60
(100%)
Método anticonceptivo
utilizado, n (%)
Condones con
espermicida
22
(69%)
18
(64%)
40
(67%)
Anticonceptivo
orales y
hormonales
1 (3%) 0 1 (1%)
Dispositivos
intrauterinos 4 (12%) 5 (18%)
9
(15%)
Abstinencia, n (%) 5
(16%)
5
(18%)
10
(17%)
Resultado de la prueba de
embarazo, n (%)
Positivo 0 0 0
Negativo 32
(100%)
28
(100%)
60
(100%)
Número de pacientes mujeres en estado de
menopausia más de 1 año, n (%)
20
(38%)
17
(38%)
37
(38%)
Pacientes hombres
Número de hombres que participaron en el estudio 21 25 46
Número de pacientes hombres que utilizaron el
método anticonceptivo adecuado durante el estudio
y durante 30 días después de la última toma del
medicamento, n (%)
21
(100%)
25
(100%)
46
(100%)
La adherencia al tratamiento en el grupo Rengalin (el 100,5±4,1%) era significativamente
más alta que la en el grupo Codelac® (el 98,1±3,9%) a pesar de que el valor de adherencia en el
grupo del medicamento comparador era cercano al 100% (t-test: t=−3,41; p=0,0009; prueba de
Mann-Whitney: U=−3,76; p=0,0002).
14. Evaluación de la eficacia
La evaluación de eficacia del tratamiento durante el estudio se realizó basándose en los
datos registrados por el paciente (escalas de intensidad de la tos [19], número de episodios de tos
[14, 16, 18], cuestionarios de calidad de vida SF-36 y calidad de sueño) y los resultados del
examen de pacientes realizado por el médico durante las visitas que incluía la evaluación del
carácter de la tos, determinación de necesidad de continuar/suspender el tratamiento antitusivo,
análisis de los resultados del tratamiento y cálculo del índice de eficacia (CGI-EI).
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14.1. Tiempo de eliminación de los síntomas de la tos
La duración total de la tos de los pacientes del grupo Rengalin era de 7,2±1,0 días, del
grupo Codelac de 7,0±1,1 días (tabla 14.1.1). La tos diurna se mantuvo más tiempo que la tos
nocturna en la mayoría de los pacientes (tabla 14.1.2; fig. 14.1.1). La duración media de la tos
diurna durante el tratamiento con Rengalin era de 7,1±1,1 días; en el grupo Codelac la tos se
mantuvo durante 6,9±1,1 días. La duración media de la tos nocturna era de 5,4±1,7 y 5,0±1,8
días respectivamente.
Tabla 14.1.1
Duración total de la tos
Datos estadísticos Rengalin Codelac®
M±SD 7,2±1,0 7,0±1,1
95% CI Mean 7,0 7,5 6,7 7,2
Diff С-Т −0,28±1,07
95% CIdiff −0,64÷0,08
δ ±0,70
p <0,025 Nota. М es la media; SD es la desviación estándar; Diff es la diferencia entre los efectos de dos
medicamentos; С es el medicamento control (o el medicamento de referencia, Codelac®);
Т es el medicamento en investigación (Rengalin); СI es el intervalo de confianza.
Tabla 14.1.1
Duración de la tos diurna y nocturna
Grupo Duración de la tos, días
Diurna Nocturna
Rengalin (n=72) 7,1±1,1 5,4±1,7
Codelac (n=67) 6,9±1,1 5,0±1,8
La eficacia antitusiva de Rengalin según el tiempo de eliminación completa de los
síntomas de la tos (ausencia de tos tanto durante el día, como por la noche) era equiparable a la
de Codelac®. El análisis estadístico mostró que los períodos de eliminación de la tos de los
pacientes del grupo Rengalin no sobrepasaron los límites de δ=10% de los resultados de
tratamiento en el grupo Codelac® (Diff C-T=−0,28; 95% CIdiff=−0,64÷0,08; δ=±0,70;
CIdiff>−0,70; p<0,025), lo que comprueba la equivalencia clínica (noninferiority) del
medicamento en investigación (Rengalin) al medicamento de referencia (Codelac®)
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Figura 14.1.1.
Tiempo de eliminación de la tos diurna y nocturna
Cabe destacar que la eficacia antitusiva de Codelac® demostrada en este estudio no era
inferior a los resultados publicados que fueron obtenidos durante los anteriores estudios clínicos
de su eficacia terapéutica [5, 12, 24].
Por lo tanto, a base del análisis de datos sobre los períodos de eliminación completa de los
síntomas de la tos se puede concluir la eficacia de uso de Rengalin para el tratamiento de la tos
inducida por las enfermedades virales agudas de las vías respiratorios en los pacientes adultos.
14.2. Grado de disminución de intensidad de la tos durante la participación del paciente en
el estudio
La intensidad (o gravedad) de la tos registrada diariamente por los pacientes en sus diarios
durante los 8 días de participación en el estudio, según la escala de puntuación [19], puede variar
entre el mínimo de 1 punto, cuando se registran episodios de tos puntuales y singulares, y el
máximo de 5 puntos (por tos constante agotadora durante el día y por la noche). Se calcularon
los cambios absolutos y relativos de intensidad de la tos diurna y nocturna de los pacientes; se
evaluó la dinámica de intensidad máxima de la tos durante un día y el grado de su disminución
durante el tratamiento.
14.2.1. Dinámica de cambios absolutos de intensidad de la tos durante el día
En el grupo Rengalin la intensidad inicial de la tos era de 3,3±0,8 puntos, lo que
demostraba la presencia de tos diurna frecuente que afectó (4 puntos) o no afectó (3 puntos) a la
actividad cotidiana del paciente (tabla 14.2.1; fig. 14.2.1). El valor medio en el grupo Codelac de
3,3±0,9 puntos demostró que la intensidad inicial de la tos diurna de los pacientes del grupo de
referencia era similar.
Día
s
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Tabla 14.2.1
Valores absolutos de la intensidad de la tos en puntos durante el día
Grupo Rengalin Codelac®
Días de seguimiento
1 3,3±0,9 3,2±0,9
2 3,1±0,7 3,0±0,6
3 2,7±0,7 2,7±0,8
4 2,4±0,7 2,4±0,7
5 2,0±0,9 1,9±0,8
6 1,5±0,8 1,4±0,7
7 1,0±0,8 0,8±0,8
8 0,2±0,5 0,2±0,5
Figura 14.2.1
Dinámica de cambios absolutos de intensidad de la tos en puntos durante el día
Durante el tratamiento con Rengalin desde el primer día se observó la reducción de
gravedad de la tos (tabla 14.2.1; fig. 14.2.1). Al tercer días de tratamiento la reducción de la
puntuación media hasta 2,8±0,6 puntos demostró la presencia de tos rara de corta duración que
no afecta a la actividad diurna. Desde el sexto día de seguimiento (el quinto día de tratamiento)
la puntuación media de intensidad de la tos diurna redujo hasta 1,5±0,8 puntos. Eso significa que
a una parte de los pacientes les molestaba solo tos puntual y de corta duración y a otra parte la
tos de corta duración, de no más de 2 o 3 episodios al día. Después de 7 días la intensidad de la
tos de 0,2±0,5 puntos demostró la ausencia o presencia de tos “restante” al final del tratamiento.
Dinámica de intensidad de la tos diurna en el grupo Codelac® era similar (tabla 14.2.1; fig.
14.2.1).
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14.2.2. Dinámica de cambios relativos de intensidad de la tos durante el día
Con el fin de realizar una evaluación objetiva de la dinámica de los valores analizados se
efectuó el análisis estadístico de cambios relativos de la intensidad de la tos (tabla 14.2.2; fig.
14.2.2).
Tabla 14.2.2
Cambios relativos de intensidad de la tos en puntos durante el día
Grupo Rengalin Codelac®
Días de seguimiento
1 0.0±0.0 0.0±0.0
2 −0.2±0.7 −0.2±0.9
3 −0.6±0.9 −0.6±0.9
4 −0.9±0.9 −0.8±1.0
5 −1.3±1.0 −1.4±1.1
6 −1.8±1.0 −1.8±1.0
7 −2.3±1.0 −2.4±1.2
8 −3.1±0.9 −3.1±1.0
Figura 14.2.2
Dinámica de cambios relativos de intensidad de la tos en puntos durante el día
Los resultados del análisis comprueban la eficacia antitusiva similar del medicamento
activo y medicamento de referencia. La intensidad de la tos durante el día en el grupo Rengalin
redujo de manera progresiva desde el primer día de tratamiento. Como resultado de siete días de
tratamiento la intensidad de la tos redujo –3,1±0,9 puntos. En el grupo Codelac la reducción total
de intensidad de la tos durante el día era de –3,1±1,0 puntos.
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14.2.3. Dinámica de cambios absolutos de intensidad de la tos durante la noche
La media inicial de intensidad de la tos nocturna en el grupo Rengalin de 2,3±0,9 puntos
demostró que los pacientes sufriendo de la tos se despertaban por la noche frecuentemente (3
puntos) o una vez (2 puntos). La intensidad de la tos nocturna en el grupo Codelac al inicio del
estudio en promedio se evaluó por los pacientes como ligeramente inferior: de 2,0±1,1 puntos.
Tabla 14.2.3
Valores absolutos de la intensidad de la tos en puntos durante la noche
Grupo Rengalin Codelac®
Noches de
seguimiento
1 2.3±0.9 2.0±1.1
2 2.1±0.8 1.9±1.1
3 1.6±0.9 1.4±1.0
4 1.3±0.7 1.1±0.9
5 0.7±0.8 0.5±0.8
6 0.4±0.7 0.3±0.6
7 0.1±0.4 0.1±0.4
8 0.1±0.3 0.0±0.3
Figura 14.2.3
Dinámica de cambios absolutos de intensidad de la tos durante la noche
Durante todo el período de tratamiento con Rengalin se registró la dinámica positiva de
disminución de intensidad de la tos. A la tercera noche, la puntuación media de intensidad de la
tos redujo hasta 1,6±0,9 puntos, lo que significó la presencia de la tos en el momento de
quedarse dormido/despertarse o al despertarse una vez por la noche. Al final de tratamiento la
intensidad de la tos era mínima (0,1±0,3 puntos), demostrando sus manifestaciones residuales
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por la noche. El análisis de valores absolutos de intensidad de la tos nocturna en el grupo
Codelac mostró la dinámica similar a los resultados del tratamiento en el grupo Rengalin (tabla
14.2.3; fig. 14.2.3).
14.2.4. Dinámica de cambios relativos de intensidad de la tos durante la noche
La equivalencia de los efectos antitusivos obtenidos en ambos grupos confirmó los
resultados del análisis de la dinámica de reducción relativa de intensidad de la tos nocturna (tabla
14.2.4; fig. 14.2.4).
Tabla 14.2.4
Cambios relativos de intensidad de la tos en puntos durante la noche
Grupo Rengalin Codelac®
Noches de
seguimiento
1 0,0±0,0 0,0±0,0
2 −0,2±0,5 −0,1±0,8
3 −0,7±0,8 −0,6±0,9
4 −1,0±0,8 −0,9±0,8
5 −1,6±1,9 −1,5±1,0
6 −1,9±1,0 −1,7±1,1
7 −2,2±1,0 −1,9±1,2
8 −2,2±0,9 −2,0±1,2
Figura 14.2.4
Dinámica de cambios relativos de intensidad de la tos durante la noche
La reducción de la tos más significativa durante el tratamiento con Rengalin se presentó
durante los primeros tres días: la intensidad de la tos redujo en promedio–1,0±0,8 puntos y era
equiparable al efecto de Codelac (–0,9±0,8 puntos). Durante los días posteriores la eficacia
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terapéutica de Rengalin siguió aumentando y resultó en la reducción final de la tos nocturna de –
2,2±0,9 puntos, lo que también era equiparable al efecto de Codelac (–2,0±1,2 puntos).
14.2.5. Grado de disminución de intensidad de la tos durante la participación del paciente
en el estudio
La dinámica final de intensidad de la tos durante todo el período de tratamiento y
seguimiento se evaluó a base de las medias máximas de gravedad de la tos durante un día en
unidades convencionales (puntos) absolutas (tabla 14.2.5.1; fig. 14.2.5.1.) y relativas (tabla
14.2.5.2; 14.2.5.3; fig. 14.2.5.2).
Tabla 14.2.5.1
Intensidad máxima de la tos en puntos durante un día
Grupo Rengalin Codelac®
Día de seguimiento
1 3.3±0.8 3.3±0.9
2 3.1±0.7 3.1±0.6
3 2.8±0.6 2.7±0.7
4 2.4±0.7 2.4±0.7
5 2.0±0.9 1.9±0.8
6 1.5±0.8 1.4±0.7
7 1.1±0.8 0.8±0.8
8 0.2±0.5 0.2±0.5
Figura 14.2.5.1
Dinámica de valores absolutos de la intensidad máxima de la tos
en puntos durante un día
Cabe notar solo en algunos pacientes la tos más intensa se observó por la noche. En la
mayoría de los participantes del estudio la tos más intensa se registró durante el día, por lo que
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los valores máximos de intensidad de la tos durante un día eran próximos a los valores absolutos
y relativos de la tos diurna.
La intensidad máxima inicial de la tos de los pacientes del grupo Rengalin (3,3±0,8 puntos)
y Codelac ® (3,3±0,9 puntos) era equiparable. Durante el tratamiento con Rengalin la tos se
eliminó y su intensidad se evaluó por los pacientes en promedio como equivalente a 0,2±0,5
puntos, lo que demostraba la ausencia o presencia de la tos “restante” durante un día al final de
tratamiento de 7 días. La puntuación similar se registró en el grupo Codelac® (tabla 14.2.5.1, fig.
14.2.5.1).
El análisis de cambio relativo de los valores de la intensidad máxima de la tos durante un
día también demostró la dinámica parecida de evaluaciones de tos durante un día (tabla 14.2.5.2;
fig.14.2.5.2).
Tabla 14.2.5.2
Valores relativos de la intensidad máxima de la tos
en puntos durante un día
Grupo Rengalin Codelac®
Día de seguimiento
1 0,0±0,0 0,0±0,0
2 −0,2±0,7 −0,2±0,8
3 −0,6±0,9 −0,5±0,9
4 −0,9±0,9 −0,8±1,0
5 −1,4±1,0 −1,4±1,1
6 −1,9±1,0 −1,8±1,0
7 −2,3±1,0 −2,5±1,2
8 −3,1±0,9 −3,1±1,0
Tabla 14.2.5.3
Grado de reducción de intensidad de la tos al final de tratamiento
Datos estadísticos Rengalin Codelac®
M±SD 3,1±0,9 −3,1±1,0
95% CI Mean −3,3 −2,9 −3,3 −2,9
Diff С-Т −0,02±0,91
90% CIdiff −0,28÷0,32
δ ±0,31
p <0,05
Nota. М es la media; SD es la desviación estándar; Diff es la diferencia entre los efectos de dos
medicamentos; С es el medicamento control (o el medicamento de referencia, Codelac®);
Т es el medicamento en investigación (Rengalin); СI es el intervalo de confianza.
La reducción final de la intensidad máxima en el grupo Rengalin era de −3,1±0,8 puntos y
−3,1±1,0 puntos en el grupo Codelac® (tabla 14.2.5.3). El grado de reducción de la intensidad de
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la tos en el grupo Rengalin no sobrepasa los límites de δ=10% de los resultados de tratamiento
en el grupo Codelac® (Diff C-T=−0,02; 90% CIdiff=−0,28÷0,32; δ=±0,31; CIdiff>−0,31;
p<0,05), lo que también confirma la eficacia equiparable de dos medicamentos antitusivos.
Figura 14.2.5.2
Dinámica de valores relativos de la intensidad máxima de la tos
en puntos durante un día
Por lo tanto, basándose en la evaluación de los criterios primarios se puede hacer una
conclusión sobre la eficacia clínica de Rengalin en el tratamiento de la tos inducida por
enfermedades virales agudas de las vías respiratorias. La eficacia antitusiva del medicamento, en
primer lugar, consistió en la reducción del período de enfermedad cuando al paciente le
molestaba la tos seca irritante. El período de eliminación completa de la tos durante el
tratamiento con Rengalin era equiparable al efecto del tratamiento con el conocido medicamento
Codelac® [5, 12, 24] que contiene codeína que suprime el centro de la tos [6, 10, 17]. Además,
la eficacia cínica de Rengalin consistía en la reducción notable casi del 100% de la intensidad de
la tos en los pacientes con el proceso infeccioso e inflamatorio agudo en el el tracto respiratorio
durante 7 días de tratamiento. Todos los pacientes se recuperaron de la IRVA y no mostraron
signos de desarrollo de complicaciones bacterianas secundarias.
14.3. Dinámica del número de episodios de tos durante la participación del paciente en el
estudio
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Como el criterio secundario de la eficacia terapéutica de Rengalin se evaluó la dinámica de
episodios de tos calculados por el paciente durante un día durante todo el período de tratamiento.
Cabe destacar que en ambos grupos el número de episodios de tos variaba
significativamente: desde un episodio hasta 10 o más de 100, ya que la gravedad inicial de la tos
en el momento de inclusión en el estudio se diferenciaba significativamente. En el grupo
Rengalin la media inicial del número de episodios de tos era de 13,6±16,0, en el grupo Codelac
de 10,6±12,1 (tabla 14.3.1; fig. 14.3.1). El tratamiento con Rengalin permitió reducir el número
de episodios de tos hasta 3,7±8,0 y hasta 2,7±6,3 en el grupo Codelac (tabla 14.3.2; fig. 14.3.2).
La reducción total en medias absolutas en el grupo Rengalin era de −10,7±14,5, en el grupo
Codelac de −8,4±11,0.
Tabla 14.3.1
Número de episodios de tos durante el tratamiento
Grupo Rengalin Codelac®
Días de seguimiento
1 13,6±16,0 10,6±12,1
3 8,4±9,4 6,8±7,7
5 9,1±15,7 7,3±14,6
7 5,5±12,8 3,1±6,1
8 3,7±8,0 2,7±6,3
Figura 14.3.1
Dinámica de episodios de tos
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Tabla 14.3.2
Cambio del número de episodios de tos para el final de tratamiento
frente al valor inicial
Datos estadísticos Rengalin Codelac®
M±SD −10,7±14,5 −8,4±11,0
95% CI Mean −15,7 −5,7 −12,9 −4,0
Diff С-Т 2,26±13,12
95% CIdiff −4,53÷9,06
δ ±0,84
Nota. М es la media; SD es la desviación estándar; Diff es la diferencia entre los efectos de dos
medicamentos; С es el medicamento control (o el medicamento de referencia, Codelac®);
Т es el medicamento en investigación (Rengalin); СI es el intervalo de confianza.
El cambio del número de episodios de tos para el final de tratamiento en el grupo Rengalin
era parecido al efecto similar de Codelac®, sin embargo, por una gran variación de valores los
métodos estadísticos no muestran los resultados suficientes para confirmar la equivalencia
clínica de los medicamentos (Diff C-T=2,26; el 95% CIdiff=-4,53÷9,06; δ=±0,84; CIdiff<-0,84;
δ está dentro de CIdiff).
Figura 14.3.2
Cambio del número de episodios de tos al final de tratamiento
frente al valor inicial
14.4. Tasa de pacientes cuya tos se eliminó para el momento de terminar la participación en
el estudio
Otro criterio secundario de eficacia del tratamiento era la proporción de los pacientes cuya
tos se eliminó por completo durante el período de seguimiento, lo que les permitió finalizar
prematuramente la administración del medicamento en investigación.
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La tasa de pacientes que durante el tratamiento y ante la mejoría de la infección respiratoria
aguda mostraron la eliminación completa de los síntomas de la tos diurna y nocturna en el grupo
Rengalin era del 76%, en el grupo Codelac del 89%. El porcentaje de pacientes cuya tos no se
presentaba por la noche pero se mantenía durante el día se evaluó en el 92% y el 98% en grupos
Rengalin y Codelac respectivamente.
Figura 14.4.1
Tasa de pacientes sin tos al final de tratamiento
En la figura 14.4.2 se muestra la proporción de los pacientes con distintos grados de
intensidad de la tos durante el seguimiento y tratamiento. Al inicio la mayoría de los pacientes
del grupo Rengalin (el 87%) sufrían tos frecuente e intensa de 3 o 5 puntos que en el 42% de los
pacientes molestaba sus actividades cotidianas. En el grupo Codelac® la proporción de estos
pacientes era ligeramente inferior: el 78% y 37% respectivamente. La dinámica posterior de
“redistribución” de las tasas de pacientes con distinta intensidad de la tos era aproximadamente
igual en ambos grupos. El tratamiento exitoso permitió al 29% de los pacientes finalizar
prematuramente la administración de Rengalin y al 46% la administración de Codelac®. Al
final del tratamiento la tos de 1 o 2 puntos durante el día se mantenía en el 24% de los pacientes
del grupo Rengalin y en el 10% de los pacientes del grupo Codelac®, por la noche se mantenía
en el 6% y el 2% de los pacientes respectivamente (figura 14.4.1).
Por lo tanto, el análisis de criterios secundarios que evalúan la actividad antitusiva de
Rengalin también demostró su eficacia terapéutica. La tos aguda, que se desarrollaba ante la
infección respiratoria aguda era seca (no productiva) frecuente y molestaba la actividad cotidiana
de muchos pacientes, se eliminó por completo en la mayoría de los pacientes y solo en algunos
de ellos se mantuvo durante el día como tos “restante”.
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Figura 14.4.2
Tasas de pacientes con distinta intensidad de la tos
durante el tratamiento con Rengalin (A) y Codelac® (B)
A
B
14.5. Valores de salud física y psicológica según el cuestionario de calidad de vida en la
dinámica de seguimiento
La evaluación de calidad de vida de los pacientes con tos se realizó basándose en el
cuestionario SF-36 que permite evaluar el estado físico y mental de los pacientes durante una
enfermedad aguda.
Antes del inicio de tratamiento, la puntuación total media del componente físico de la
calidad de vida de los pacientes del grupo Rengalin era de 47,1± 6,8 puntos. Tras 7 días de
tratamiento el valor aumentó hasta 50,4±5,5 puntos. En el grupo de comparación los mismos
parámetros eran de 48,2±6,8 y 51,6±4,8 puntos respectivamente (fig. 14.5.1).
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Figura 14.5.1
Puntuación total del cuestionario de calidad de vida SF-36
según el parámetro “Salud física” (puntuación según el cuestionario SF-36)
La salud psíquica de los pacientes de ambos grupos también aumentó en el resultado de
tratamiento: en el grupo Rengalin desde 41,4±8,1 hasta 44,1±5,9 puntos, en el grupo Codelac®
desde 42,8±8,5 hasta 45,1±7,1 puntos (fig. 14.5.2)
Figura 14.5.2
Puntuación total del cuestionario de calidad de vida SF-36
según el parámetro “Salud psíquica”
En total durante el período de seguimiento la salud física durante el tratamiento aumentó
1,08 veces en ambos grupos; el factor mental durante el tratamiento con Rengalin aumentó 1,09
veces (frente a 1,08 en el grupo de referencia) (tabla 14.5.3 y fig. 14.5.3).
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Tabla 14.5.3
Cambio relativo de la puntuación total de salud física y psíquica de los pacientes
durante el tratamiento
Datos estadísticos Salud física Salud psíquica
Rengalin Codelac® Rengalin Codelac®
M±SD 1,1±0,1 1,1±0,1 1,1±0,2 1,1±0,2
95% CI Mean 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 1,1 1,0 1,1
Diff С-Т 0,0±0,13 −0,01±0,18
95% CIdiff −0,04÷0,04 −0,07÷0,05
δ ±0,11 ±0,11
p <0,025 <0,025
Nota. М es la media; SD es la desviación estándar; Diff es la diferencia entre los efectos de dos medicamentos;
С es el medicamento control (o el medicamento de referencia, Codelac®);
Т es el medicamento en investigación (Rengalin); СI es el intervalo de confianza.
Figura 14.5.3
Aumento relativo de la puntuación total de salud física y psíquica de los pacientes al
final de tratamiento
El análisis estadístico mostró que el cambio de la puntuación total de la salud física durante
el tratamiento con Rengalin estaba dentro del límite de δ=10% de cambio del mismo parámetro
en el grupo Codelac® (Diff C-T=0,0; 95% CIdiff=−0,04÷0,04; δ=±0,11; CIdiff<0,11; p<0,025), lo
que confirma la equivalencia clínica (noninferiority) de dos medicamentos.
Los resultados semejantes se obtuvieron durante el análisis estadístico de los efectos de
Rengalin en la salud mental. El valor de cambio de salud psíquica del cuestionario SF-36 en el
grupo Rengalin era equiparable al resultado de tratamiento con Codelac® (Diff C-T=−0,01; 95%
CIdiff=−0,07÷0,05; δ=±0,11; CIdiff<0,11; p<0,025).
14.6. Cambio de calidad del sueño durante el tratamiento
Mediante un cuestionario desarrollado especialmente para la evaluación de calidad del
sueño del paciente con tos (graduación del mejor indicador de 0 puntos al peor de 20), se evaluó
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el grado de intensidad con que la tos molestaba a los pacientes por la noche y perturbaba el
sueño.
Al inicio de seguimiento la puntuación media de los pacientes del grupo Rengalin era de
10,3±2,5 puntos. Tras 7 días de tratamiento ante la eliminación prácticamente completa de la tos
nocturna, el sueño de los pacientes mejoró, lo que se manifestó en la reducción de la puntuación
total del cuestionario hasta 8,4±2,1 (fig. 14.6.1). En el grupo de referencia los mismos
parámetros eran equiparables (10,3±2,5 y 8,5±1,7 puntos respectivamente), lo que se confirmó
por los resultados del análisis estadístico de cambios de calidad del sueño en ambos grupos (Diff
C-T=0,01; 95% CIdiff=−0,05÷0,08; δ=±0,08; CIdiff>−0,08; p<0,025) (tabla 14.6.1. y fig. 14.6.2.)
Figura 14.6.1
Dinámica de puntuación total del cuestionario de calidad del sueño durante el tratamiento
Tabla 14.6.1
Cambio de puntuación total del cuestionario de calidad del sueño durante el
tratamiento
Datos estadísticos Rengalin Codelac®
M±SD 0,8±0,2 0,9±0,2
95% CI Mean 0,8 0,9 0,8 0,9
Diff С-Т 0,01±0,20
95% CIdiff −0,05÷0,08
δ ±0,08
p <0,025
Figura 14.6.2
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Cambio de puntuación total del cuestionario de calidad del sueño durante el tratamiento
(Visita 4 frente a Visita 1)
14.7. Índice de eficacia del tratamiento según la escala CGI-EI
Al finalizar el tratamiento, la relación de la eficacia terapéutica frente a los efectos adversos
se estudió mediante el índice de eficacia de la escala de impresión clínica global (fluctuaciones
posibles CGI-EI: desde el máximo de 4,0 hasta el mínimo de 0,25 puntos). El médico
investigador evaluó en qué grado el medicamento ejerció el efecto terapéutico en los pacientes
con tos y en qué grado se manifestaron los efectos adversos del tratamiento realizado (tabla
14.7.1 y fig. 14.7.1).
Tabla 14.7.1
Efecto terapéutico y adverso del tratamiento según la escala CGI
Datos estadísticos Efecto terapéutico Efectos adversos
Rengalin Codelac® Rengalin Codelac®
M±SD 3,7±0,5 3,8±0,5 1,0±0,2 1,0±0,3
95% CI Mean 3,6 3,8 3,7 3,9 1,0 1,1 1,0 1,1
Diff С-Т 0,1±0,51 0,02±0,22
95% CIdiff -0,08÷0,28 -0,06÷0,09
δ ±0,38 ±0,11
p <0,025 <0,025
La mayoría de los investigadores calificaron el efecto terapéutico de Rengalin como
“potente”: la puntuación media total era de 3,7±0,5. Eso significa que según opina el médico, la
administración de Rengalin facilitó la recuperación o mejoría significativa del estado del
paciente al final de tratamiento. Al mismo tiempo la eficacia antitusiva de Codelac® era de
3,8±0,5 puntos. La comparación de eficacia clínica de dos medicamentos mostró su equivalencia
(Diff C-T=0,1; 95% CIdiff=−0,08÷0,28; δ=±0,38; CIdiff<0,38; p<0,025).
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En cuanto a los efectos adversos del tratamiento, según las observaciones de médicos
investigadores, fueron ausentes en la mayoría de los pacientes durante los 7 días de tratamiento.
Solo en casos aislados se registraron reacciones adversas que no tuvieron efecto crítico sobre las
capacidades funcionales del paciente. Las puntuaciones totales medias de los efectos adversos de
Rengalin y Codelac® eran de 1,0±0,2 y 1,0±0,3 y resultaron equiparables (Diff C-T=0,02; 95%
CIdiff=−0,06÷0,09; δ=±0,11; CIdiff>-0,11; p<0,025).
Figura 14.7.1
Valores medios de los parámetros de la escala CGI al final del tratamiento.
El índice final de la eficacia clínica de los medicamentos en ambos grupos era alto y
equiparable (tabla 14.7.2) (Diff C-T=0,08; 95% CIdiff=−0,13÷0,29; δ=±0,37; CIdiff<0,37;
p<0,025).
Tabla 14.7.2
Índice de eficacia del tratamiento según la escala CGI
Datos estadísticos Rengalin Codelac®
M±SD 3,7±0,6 3,7±0,6
95% CI Mean 3,5 3,8 3,6 3,9
Diff С-Т 0,08±0,62
95% CIdiff −0,13÷0,29
δ ±0,37
p <0,025
15. Evaluación de seguridad
En el análisis de seguridad se incluyeron los datos de todos los pacientes aleatorizados
(n=143) expuestos por lo menos a una dosis del medicamento en investigación y medicamento
de referencia.
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Durante el tratamiento con Rengalin no se registró ninguna queja o alteración del estado
somático (tabla 15.1). El medicamento no provocó la depresión respiratoria, efecto adictivo y
somnífero. En total los pacientes notaron una buena tolerancia del medicamento. No se
registraron incompatibilidades con otros medicamentos aplicados para el tratamiento de
patología concomitante (de fondo).
Tabla 15.1
Dinámica de las variables vitales de los pacientes
Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
FC, lat/min
Rengalin (n=73) 81,3±6,3 78,8±6,1 75,9±5,7 73,3±9,7
Codelac® (n=70) 81,4±6,6 78,2±6,4 74,9±5,0 73,6±5,2
FR, resp/min
Rengalin (n=73) 18,8±3,6 18,2±3,1 17,6±2,8 17,5±2,7
Codelac (n=70) 18,0±3,0 17,5±2,5 17,0±2,3 17,0±2,3
PA sistólica, mmHg
Rengalin (n=73) 122,4±9,8 120,6±10,1 120,0±9,6 119,8±8,3
Codelac® (n=70) 123,8±10,4 121,4±11,2 122,1±9,8 119,7±8,7
PA diastólica, mmHg
Rengalin (n=73) 74,9±4,9 75,5±5,3 74,6±5,5 74,5±4,8
Codelac® (n=70) 75,4±5,8 75,2±5,9 74,6±5,8 74,3±5,5
Los efectos adversos registrados durante el tratamiento se revelaron mediante las pruebas
de laboratorio, el monitoreo de las cuales se realizaba con el fin de evaluar la seguridad del
tratamiento. En el grupo Rengalin se observó solo un caso de efecto adverso: desviación de la
norma en el hemograma (eosinofilia) que, según opina el investigador, tuvo una relación poco
probable con el tratamiento en investigación. Dos casos de aumento de nivel de ALT en el grupo
Codelac también tuvieron una relación poco probable con el medicamento (tabla 15.2; 15.3). En
ninguno de los casos se adoptaron medidas con respecto al medicamento en investigación. El
análisis de frecuencias no detectó diferencias significativas entre el número de los pacientes con
EA en grupos Rengalin y Codelac® (prueba exacta de Fisher; р=0,615).
Las medias de valores de laboratorio se recogen en las tablas 15.4, 15.5.
Tabla 15.2
Frecuencia de eventos adversos
Rengalin
(n=73) Codelac®
(n=70)
Número de efectos adversos, abs. (%) 1 (1,4%) 2 (2,9%)
Tabla 15.3
Lista de eventos adversos
Paciente Nº Descripción
de EA
Código
MedDRA
Gravedad de
EA
Relación con el medicamento en
investigación
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Rengalin
07-005-025 Eosinofilia 10005506 Moderada Con relación poco probable
Codelac®
07-003-023 Aumento de
ALT 10001845 Moderada Con relación poco probable
07-029-114 Aumento de
ALT 10001845 Moderada Con relación poco probable
Tabla 15.4
Dinámica de los valores de laboratorio
Valores de hemograma
Rengalin Codelac
Parámetro Unidades Visita 1 Visita 4 Visita 1 Visita 4
Bioquímica sanguínea
Glucosa mmol/l 4,9±0,9 4,9±1 4,9±1,1 4,8±1,1
Bilirrubina total µmol/l 14,3±4,4 15,3±8 15,1±5,1 14,6±4,2
ALT uds,/l 26±15,4 23,7±12,3 23,8±10,4 24±15
AST uds,/l 29,7±21,4 24,9±6,7 26,9±16 24,2±9,4
Creatinina µmol/l 83,7±15,9 83,7±14,3 84,2±13,5 84,9±15,2
Hemograma
Eritrocitos 1012/l 4,5±0,4 4,5±0,3 4,5±0,4 4,6±0,4
Hemoglobina g/l 138,3±13,3 136,5±11 136,7±12,5 138,6±13,3
Hematocrito % 40,9±3,9 40,5±2,6 40,8±3,5 41,4±3,7
Leucocitos 109/l 7±1,5 7,1±1,7 7,5±2 7±1,8
Leucocitos
abastonados 109/l 5,2±12,5 4,7±11,6 7,1±15,7 6,7±15,4
Leucocitos
segmentados % 58,2±10,3 56±8,2 58,1±11,5 56,2±12,1
Eosinófilos % 2,5±1,5 2,7±2,6 2,6±1,9 2,4±1,6
Basófilos % 0,3±0,5 0,3±0,5 0,3±0,7 0,2±0,4
Linfocitos % 30,5±9,5 32±8 29,2±9,9 31,5±9,7
Monocitos % 5,9±2,3 6±2,3 6,5±2,7 6,7±2,8
Plaquetas 109/l 269,6±67 267,5±59,4 262,7±52 267,1±51,4
VSG mm/hora 11,4±6,8 10,2±6,2 10,8±6,6 9,3±6,3
Tabla 15.5
Presencia de desviaciones de la norma clínicamente significativas en el análisis de
orina
Rengalin Codelac
Visita 1 Visita 4 Visita 1 Visita 4
Densidad (M±SD) 1021,3±6,1 1020,3±7,1 1020,5±6,8 1019,5±6,9
Número de desviaciones significativas / número total de pacientes
Color 0/73 0/72 0/70 0/67
Proteína 0/73 0/72 0/70 0/67
Glucosa 0/73 0/72 0/70 0/67
Cetonas 0/73 0/72 0/70 0/67
Leucocitos 0/73 0/72 0/70 0/67
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53
Eritrocitos 0/73 0/72 0/70 0/67
Epitelio plano 0/73 0/72 0/70 0/67
Cilindros 0/73 0/72 0/70 0/67
16. Conclusión
Durante le presente estudio clínico multicéntrico, abierto, aleatorizado se evaluó la eficacia
y la seguridad de Rengalin en el tratamiento de la tos en los pacientes con infecciones
respiratorias agudas y se realizó la comparación de su eficacia antitusiva frente al conocido
medicamento combinado antitusivo Codelac®.
En el estudio se incluyeron 143 pacientes mayores de 18 años con tos no productiva ante la
infección respiratoria aguda (faringitis aguda, laringitis, laringotraqueítis, traqueítis,
traqueobronquitis, bronquitis); 139 pacientes (72 del grupo Rengalin y 67 del grupo Codelac®)
finalizaron la participación en el estudio según el protocolo. La eficacia terapéutica de Rengalin
se evaluó a base de los criterios primarios (período de eliminación de la tos y cambio de su
intensidad durante la participación del paciente en el estudio) y secundarios (dinámica de
episodios de tos, calidad de vida y sueño, índice de eficacia).
El estudio clínico permitió demostrar la eficacia antitusiva de Rengalin equiparable a la de
Codelac®. El período de eliminación completa de la tos (diurna y nocturna) era en promedio de
7,2±1,0 días y eran similares (p<0,025) al periodo de recuperación de la tos durante el
tratamiento con Codelac® (7,0±1,1 días, lo que no era inferior a los resultados obtenidos en los
anteriores estudios clínicos de su eficacia terapéutica [5, 12, 24]).
La actividad antitusiva de Rengalin se manifestó en la reducción progresiva de intensidad
de la tos desde el primer día de administración. La puntuación media de gravedad de la tos al
tercer día de tratamiento (2,8±0,6) demostró que la mayoría de los pacientes tenían tos rara, de
corta duración, que no afectaba a la actividad diurna y sueño. En el resultado de siete días de
tratamiento la intensidad de la tos redujo –3,1±0,9 puntos (frente a –3,1±1,0 puntos en el grupo
Codelac) y equivalió a 0,2±0,5 puntos en ambos grupos, lo que significaba la ausencia o
presencia de tos “restante” al final de tratamiento. El grado de reducción de intensidad de la tos,
según los datos del análisis estadístico, era similar al mismo parámetro del medicamento
comparador (р<0,05).
El uso de Rengalin permitió reducir en −10,7±14,5 el número episodios de tos al día
(frente a −8,4±11,0 en el grupo Codelac®). En el resultado de tratamiento la tos intensa y
frecuente que molestaba las actividades cotidianas y el sueño de la mitad de los pacientes se
eliminó por completo en el 76% de los pacientes, en los demás se mantuvo en forma de tos
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ocasional. Todos los pacientes se recuperaron de la IRVA y no mostraron signos de desarrollo de
complicaciones bacterianas secundarias.
Por lo tanto, la eficacia cínica de Rengalin consistía en la reducción notable casi del 100%
de intensidad de la tos en los pacientes con el proceso infeccioso e inflamatorio agudo en el el
tracto respiratorio durante 7 días de tratamiento.
Los efectos descritos de Rengalin se deben a la acción combinada del medicamento en
distintas etapas del desarrollo de reflejo tusígeno [1-4, 7, 11, 15, 17, 18, 19]. La combinación de
componentes individuales permite alcanzar distintos objetivos terapéuticos en el tratamiento de
los pacientes con tos inducida por enfermedades inflamatorias agudas del tracto respiratorio. En
las primeras etapas de desarrollo del proceso inflamatorio e infeccioso prevalecen los procesos
de lesión de las mucosas de las vías respiratorias (inflamación “seca” con alta sensibilidad de los
receptores tusígenos), el paciente sufre tos aguda, irritante y frecuente, capaz de provocar el
desarrollo de complicaciones graves y crear un “círculo vicioso” (“”Vicious circle”; “La tos
provoca la tos”). En las situaciones cuando se muestra el uso de los supresores de la tos [9, 14,
17] que interrumpen el arco reflejo de la tos y reducen el límite de estimulación de los receptores
de irritantes, actúa el primero componente de Rengalin (anti-M) afectando a la etapa central del
reflejo tusígeno. En la etapas posteriores de infección respiratoria cuando predominan los
procesos exudativo-catarrales en los órganos respiratorios, la mayor importancia tiene el segundo
y el tercer componente de Rengalin. Los anti-H a través del efecto modulador principalmente en
la actividad de los receptores H1 y H2 reducen la permeabilidad vascular, hiperproducción de
mucosidad y liberación de histamina, disminuyendo de tal manera la intensidad de endema y
exudación. Los anti-B que suprimen la síntesis y liberación de bradiquinina, prostaglandinas,
TNF-α, interleucinas e histamina reducen la diapédesis de leucocitos, efecto de dolor, relajación
de los músculos lisos, así como afectan a distintas etapas del proceso inflamatorio y formación
del reflejo tusígeno. Debido al efecto combinado de tres componentes en las etapas centrales y
periféricas del reflejo tusígeno, así como en su causa (inflamación en el tracto respiratorio),
Rengalin ejerce una acción antitusiva, antiespasmódica y descongestiva, facilita la
expectoración, capacitando la recuperación más rápida del paciente, eliminación de la tos y
inflamación infecciosa en las vías respiratorias.
El cambio positivo del estado de los pacientes con tos inducida por infección respiratoria
aguda afectó a su calidad de vida y sueño. La evaluación mediante el cuestionario SF-36 de la
dinámica de tratamiento mostró una mejoría del estado de salud física y psicológica de los
participantes del estudio en un promedio del 10% en ambos grupos. La dinámica final del
indicador de calidad de sueño después de una semana también demostró su mejoría en ambos
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grupos. Los datos del análisis estadístico de cambio de puntuaciones totales de los cuestionarios
de calidad de vida y sueño confirmaron que la eficacia terapéutica de Rengalin y Codelac® era
equiparable (р<0,025).
Al final del tratamiento, los médicos investigadores expresando su opinión sobre el
medicamento mediante la escala de impresión clínica global evaluaron el efecto de Rengalin
como “potente”. La puntuación media (3,7±0,5) significó que el uso de Rengalin resultó en la
eliminación completa de la tos o mejoría significativa del estado de pacientes al final del
tratamiento. Los efectos adversos del tratamiento ausentes en la gran mayoría de los
participantes del estudio se registraron solo en casos aislados y no tuvieron efecto crítico sobre
las capacidades funcionales del paciente. El índice final de eficacia clínica (CGI-EI) en grupos
Rengalin y Codelac® era equiparable y equivalió a 3,7±0,6 puntos (р<0,025).
El monitoreo de efectos adversos y valores de laboratorio durante el estudio permitió confirmar
la seguridad de Rengalin. No se registró ningún caso de efecto adverso grave durante la
administración del medicamento. Un efecto adverso en forma de aumento moderado de cantidad
de eosinófilos en el análisis de sangre, según opina el médico investigador, tuvo una relación
poco probable con el tratamiento realizado. Rengalin no provocó la depresión respiratoria, efecto
adictivo y somnífero. El tratamiento con Rengalin se combinó bien con la terapia concomitante
(de fondo).
Por lo tanto, basándose en los resultados del estudio se puede concluir que Rengalin es un
medicamento eficaz y seguro para el tratamiento de los pacientes con tos inducida por una
infección respiratoria aguda. La composición y uso combinado de sus componentes permite
obtener el efecto antitusivo en el período inicial de la enfermedad con tos seca, irritante, que
molesta las actividades cotidianas del paciente, así como posteriormente conseguir el efecto
protusivo (“tos optimizante”), lo que al final permite lograr el principal objetivo terapéutico:
recuperación de la mayoría de los pacientes con tos.
Conclusiones
1. Rengalin es un medicamento eficaz para el tratamiento de los pacientes con tos inducida por
enfermedades infecciosas e inflamatorias agudas de los órganos respiratorios: IRVA,
faringitis aguda, laringitis, laringotraqueítis, traqueítis, bronquitis.
2. El efecto terapéutico de Rengalin se manifiesta en la eliminación eficaz de la tos diurna y
nocturna. La actividad antitusiva de Rengalin según la duración del período de eliminación
completa de la tos (diurna y nocturna) es equiparable a la eficacia del medicamento
combinado Codelac®.
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3. La reducción progresiva de intensidad de la tos diurna y nocturna empieza desde el primer
día de uso de Rengalin y continúa durante todo el período de tratamiento. Al final del
tratamiento de 7 días la intensidad de la tos reduce casi al 100% y es equiparable al efecto de
Codelac®. La mínima intensidad de la tos en forma ocasional (episodios puntuales de corta
duración durante un día) se mantiene en una cuarta parte de los participantes del estudio.
4. La combinación de los componentes de Rengalin cuya acción se orienta a distintas etapas del
reflejo tusígeno permite obtener un efecto antitusivo en el período inicial de infección
respiratoria aguda (con tos seca, irritante, que molesta las actividades cotidianas del paciente)
y efecto protusivo (“tos optimizante”) en el período posterior de la enfermedad.
5. Rengalin ejerce un efecto antitusivo, capacita la recuperación de los pacientes con tos y
inflamación infecciosa en las vías respiratorias sin que se desarrollen complicaciones
bacterianas secundarias.
6. El cambio positivo del estado de los pacientes con tos durante la administración de Rengalin
resulta en mejor calidad de vida, lo que se manifiesta en el aumento de puntuación total de
salud física y psicológica según los resultados del cuestionario SF-36.
7. Tras 7 días de tratamiento con Rengalin, la recuperación completa de la tos o reducción
significativa de su intensidad y frecuencia mejora el sueño de los pacientes, lo que se refleja
en la dinámica total del calidad de sueño.
8. Rengalin y Codelac®, según opinan los médicos (datos del índice CGI-EI) muestran la
eficacia clínica similar en el tratamiento de la tos.
9. El monitoreo de los efectos adversos y valores de laboratorio confirma la seguridad de uso de
Rengalin en el tratamiento de los pacientes con tos inducida por enfermedades infecciosas e
inflamatorias agudas de los órganos respiratorios.
10. Rengalin no provoca la depresión respiratoria, no tiene efecto adictivo y somnífero.
11. El tratamiento con Rengalin se combina bien con la terapia de enfermedades concomitantes.
12. La adherencia al tratamiento con Rengalin era significativamente más alta que en el grupo
Codelac®.
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17. Referencias
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Pulm Pharmacol Ther. 22 (2), 108-13. (en inglés)
18. Woodhead M. et al. (2011). Directrices para el tratamiento de las infecciones de las vías
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enfermedades infecciosas. Microbiología clínica y infección. V. 17; Suplemento 6. (en
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Anexo 1
Escala de intensidad de la tos
La escala se rellena por el paciente.
Por favor, marque con un círculo la puntuación de intensidad de la tos frente a una sola
afirmación que con mayor precisión caracteriza el grado de intensidad de su tos durante el día
(desde las 09:00 hasta las 21:00) y su tos durante la última noche (desde las 21:00 del día
anterior hasta las 09:00 del día siguiente).
Día Puntos
Ausente 0
De corta duración, puntual 1
De corta duración, 2-3 veces 2
Frecuente que no afecta a la actividad normal 3
Frecuente que afecta a la actividad normal 4
Tos constante y agotadora 5
Noche Puntos
Ausente 0
En el momento de quedarse dormido o al despertarse 1
Un despertar por la tos 2
Despertares frecuentes por la tos 3
Tos frecuente prácticamente durante toda la noche 4
Tos constante y agotadora 5
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Anexo 2
CUESTIONARIO SF-36
1. ¿Cómo evalúa su estado de salud en general? (rodee una cifra)
Excelente .......................................................... 1
Muy bueno ....................................................... 2
Bueno ............................................................... 3
Regular ............................................................ 4
Malo ................................................................. 5
2. ¿Cómo en general evalúa su estado de salud ahora frente a su estado de salud hace un año?
(rodee una cifra)
Mucho mejor que hace un año ........................ 1
Un poco mejor que hace un año ..................... 2
Prácticamente igual que hace un año .............. 3
Un poco peor que hace un año ........................ 4
Mucho peor que hace un año ......................... 5
3. Las siguientes preguntas se refieren a las actividades físicas que probablemente realice durante
su día normal. ¿Su estado de salud actual limita su capacidad de realizar las siguientes actividades
físicas? Si la respuesta es sí, ¿en qué grado? (rodee con un círculo una cifra en cada linea)
Sí, limita
significativamente
Sí, un poco
limita No, no limita
A. Esfuerzos físicos intensos, tales como
carreras, pesas, deportes de fuerza. 1 2 3
B. Esfuerzos físicos moderados, tales como
mover una mesa, pasar el aspirador, recoger
bayas o setas.
1 2 3
C. Levantar o llevar bolsas del
supermercado. 1 2 3
D. Subir varias plantas por las escaleras. 1 2 3
E. Subir una planta por las escaleras. 1 2 3
F. Inclinarse, ponerse de rodillas, ponerse en
cuclillas 1 2 3
G. Andar más de un kilómetro. 1 2 3
H. Andar varias calles. 1 2 3
I. Andar una manzana. 1 2 3
J. Lavarse y vestirse solo. 1 2 3
4. Durante la semana pasada alguna vez su estado físico le causó dificultades en la realización
de su trabajo u otras actividades cotidianas, por lo que (rodee una cifra en cada linea):
Sí No
A. Tuvo que reducir el tiempo dedicado al trabajo u otras
actividades. 1 2
B. Realizó menos de lo que quería. 1 2
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C. Fue limitado en la realización de un determinado tipo de
trabajo u otras actividades. 1 2
D. Tuvo dificultades en realizar el trabajo u otras actividades
(por ejemplo, estas actividades requirieron esfuerzos
adicionales)
1 2
5. Durante la semana pasada alguna vez su estado emocional le causó dificultades en su trabajo u
otras actividades cotidianas, por lo que (rodee una cifra en cada linea):
Sí No
A. Tuvo que reducir el tiempo dedicado al trabajo u otras
actividades. 1 2
B. Realizó menos de lo que quería. 1 2
C. Realizó su trabajo u otras
actividades con menos precisión que normalmente 1 2
6. ¿En qué grado su estado físico y emocional durante la semana pasada le molestó en pasar
tiempo con la familia, amigos, vecinos o colegas (rodee una cifra)?
No molestó ....................................... 1
Un poco ............................................. 3
Moderado ......................................... 3
Fuerte ................................................ 4
Muy fuerte ........................................ 5
7. ¿Cuál era el grado de dolor físico que experimentó durante la semana pasada (rodee una cifra)?
No experimenté dolor ....................... 1
Muy débil .......................................... 2
Débil ................................................. 3
Moderado .......................................... 4
Fuerte ................................................ 5
Muy fuerte …………………………6
8. ¿ En qué grado el dolor durante la semana pasada le molestó en realizar sus actividades
cotidianas (incluido el trabajo fuera de casa o en casa) (rodee una cifra)?
No molestó ................................ 1
Un poco ...................................... 3
Moderado .................................. 3
Fuerte ......................................... 4
Muy fuerte ................................. 5
9. Las siguientes preguntas se refieren a su estado de humor durante la semana pasada. Por
favor, para cada pregunta elija la respuesta que con más precisión corresponde a sus sensaciones
(rodee una cifra).
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Siempre
La mayor
parte del
tiempo
A
menudo A veces Rara vez Nunca
A. ¿Se sintió animado/a? 1 2 3 4 5 6
B. ¿Estaba muy nervioso/a? 1 2 3 4 5 6
¿Se sentía tan deprimido/a que
nada le pudo dar ánimos? 1 2 3 4 5 6
D. ¿Se sentía tranquilo/a y
plácido/a? 1 2 3 4 5 6
E. ¿Se sentía con fuerzas y
energía? 1 2 3 4 5 6
F. ¿Se sentía decaído/a de
ánimo y triste? 1 2 3 4 5 6
G. ¿Se sentía agotado/a? 1 2 3 4 5 6
H. ¿Se sentía feliz? 1 2 3 4 5 6
I. ¿Se sentía cansado/a? 1 2 3 4 5 6
10. Durante la semana pasada ¿con qué frecuencia su estado físico o emocional le
molestó en comunicarse con gente (visitar a los amigos, familiares etc.) (rodee una cifra)?
Siempre ............................................. 1
La mayor parte del tiempo ................ 2
A veces .............................................. 3
Rara vez ........................................... 4
Nunca ................................................ 5
11. ¿En qué grado le parece CORRECTA o INCORRECTA cada afirmación que se
presenta a continuación (rodee una cifra en cada linea)?
Totalmente
correcto
En general
correcto No lo se
En general
incorrecto
Totalmente
incorrecto
a. Me parece que soy más
propenso a ponerme malo que
otras personas
1 2 3 4 5
b. Mi estado de salud no es peor
que el de la mayoría de la gente
que conozco
1 2 3 4 5
c. Anticipo que mi estado de
salud empeorará 1 2 3 4 5
D. Tengo estado de salud
perfecto 1 2 3 4 5
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Anexo 3
CUESTIONARIO DE EVALUACIÓN DE CALIDAD DEL SUEÑO DE LOS
PACIENTES CON TOS
1. ¿En qué grado le molestó la tos durante los últimos 7 días?
a. No molestó
b. Molestó insignificativamente
c. Molestó de manera moderada
d. Molestó fuertemente
E. Molestó mucho
2. ¿Con qué frecuencia durante los últimos 7 días se despertó por la noche y no pudo volver a
Dormir durante mucho tiempo?
a. Nunca
b. A veces
c. Varias veces
d. A menudo
e. Constantemente
3. ¿Con qué frecuencia durante los últimos 7 días no consigió dormir bien?
a. Nunca
b. A veces
c. Varias veces
d. A menudo
e. Constantemente
4. ¿Con qué frecuencia durante los últimos 7 días experementó el estado de somnolencia durante
el día?
a. Nunca
b. A veces
c. Varias veces
d. A menudo
e. Constantemente
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Anexo 4
ESCALA DE IMPRESIÓN CLÍNICA GLOBAL (ICG)
ÍNDICE DE EFICACIA
Efectos adversos No
No interfieren de
manera significativa
con la capacidad
funcional del
paciente
Interfieren de
manera
significativa con la
capacidad
funcional del
paciente
Superan el
efecto
terapéutico
Efe
cto
ter
apéu
tico
4. Potente
Mejoría significativa
Remisión total/casi total de
todos los síntomas
4.00 2.00 1.33 1.00
3. Moderado
Mejoría notable. Remisión
parcial de los síntomas 3.00 1.50 1.00 0.75
2. Mínimo
Pequeña mejora que no
cambia la necesidad del
paciente de recibir el
tratamiento
2/00 1/00 0.67 0.50
1. Ausencia de cambios o
deterioro 1.00 0.50 0.33 0.25