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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

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INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN ICATIBANT

Angioedema hereditario Junio 2010

Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: acetato de icatibant. Indicaciones clínicas solicitadas: tratamiento sintomático de crisis agudas de angioedema hereditario (AEH) en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1). Autores / Revisores: María Muros, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Tipo de informe: Original. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: xxxxxxxxxx Servicio: Alergia Justificación de la solicitud:

• Mayor efectividad • Mayor seguridad • Facilita la adherencia/ cumplimiento • Mejora la administración: al administrarse por vía subcutánea, el tratamiento se

inicia inmediatamente, reduciendo el riesgo elevado de mortalidad que caracteriza esta patología.

Fecha recepción de la solicitud: Junio 2009. Petición a título: Jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: acetato de icatibant. Nombre comercial: Firazyr® 30 mg solución para inyección en jeringa precargada. Laboratorio: Shire Pharmaceuticals Ibérica, S.L. Grupo terapéutico: C01EB19. Otros preparados para terapia cardiaca. Vía de administración: subcutánea Tipo de dispensación: Uso Hospitalario. Vía de registro: procedimiento centralizado. Autorizado por la EMEA el 11/07/2008.

Forma farmacéutica y dosis Código Coste por jeringa (PVL + IVA)

Jeringa precargada 30 mg en 3 mL 661526 1.762 € 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. La mayoría de los casos de AEH se deben a mutación hereditaria, autosómica dominante, del gen C1-inhibidor (C1-INH) del cromosoma 11. Esto conlleva a un descenso en las concentraciones séricas de la proteína C1-INH (AEH tipo I, 85% de los casos) o concentraciones normales o elevadas de una proteína C1-INH disfuncional (AEH tipo II, 15% de los casos). En condiciones fisiológicas el C1-INH


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actúa como regulador de los sistemas de complemento, de contacto (kalicreína-quinina) y fibrinolítico. Si existe deficiencia de C1-INH se produce actividad descontrolada del factor XII activado que aumenta la formación de kalicreína y la liberación excesiva de bradicinina. El AEH está producido por una carencia de C1-inhibidor, que da lugar a una hiperproducción de bradicinina. El icatibant es un antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina de tipo 2 (B2). Es un decapéptido sintético que tiene una estructura similar a la de la bradicinina, pero con 5 aminoácidos no proteinógenos. En el angioedema hereditario, las concentraciones elevadas de bradicinina son el mediador clave en la aparición de los síntomas clínicos. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas. EMEA y AEMPS: Indicado para el tratamiento sintomático de crisis agudas de angioedema hereditario (AEH) en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1). FDA: No aprobado.

4.3 Posología y administración. La dosis recomendada para el tratamiento de una crisis de angioedema hereditario es una inyección subcutánea de 30 mg administrada por un profesional sanitario, preferiblemente en la zona abdominal. La inyección debe aplicarse lentamente, dado el gran volumen que hay que administrar (3 ml).

Dosificación en insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis

Dosificación en insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis

Uso en niños y adolescentes (< 18 años): No hay experiencia en niños.

Pacientes mayores: No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad. Se ha demostrado que la exposición sistémica al icatibant es mayor en los pacientes de edad avanzada. Se desconoce la relevancia que pueden tener estos datos para la seguridad de icatibant. 4.4 Farmacocinética. Absorción Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta del icatibant es del 97%. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es de aproximadamente 0,5 horas.

Distribución El volumen de distribución del icatibant (Vss) es de unos 20-25 litros. La unión a las proteínas plasmáticas es del 44%.

Metabolismo El icatibant se elimina principalmente mediante metabolismo y menos del 10% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado. El aclaramiento es de unos 15-


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20 l/h y es independiente de la dosis. La semivida terminal es de 1-2 horas aproximadamente.

Eliminación El icatibant se metaboliza extensamente por enzimas proteolíticas en metabolitos inactivos que se excretan mayoritariamente en la orina. Los estudios in vitro han confirmado que el icatibant no se degrada por vías metabólicas oxidativas. No es inhibidor de las principales isoenzimas del citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 3A4), ni es tampoco inductor de CYP 1A2 y 3A4.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Se dispone de un ensayo en fase II y dos ensayos clínicos pivotales en fase III no publicados:

• FAST-1: 1:1 icatibant 30 mg sc o placebo como tratamiento de episodios cutáneos y/o abdominales de intensidad moderada, grave o muy grave.

• FAST-2: 1:1 icatibant 30 mg sc o ácido tranexámico por vía oral, como tratamiento de ataques cutáneos y/o abdominales de intensidad moderada, grave o muy grave.

5.1 Ensayos clínicos pivotales.

Bork K et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a bradykinin receptor-2 antagonist (icatibant). J Allergy Clin Immunol. 2007 Jun;119(6):1497-503. JE049-2101

Nº pacientes: 15 (20 ataques de AEH) Diseño: estudio piloto Fase 2 no controlado. Tratamiento grupo activo: una única adminstración de Icatibant en diferentes dosis y vías (iv o sc). Se incluyeron 4 pacientes en cada grupo de forma secuencial. • Grupo I: 0,4 mg/Kg iv en 2h • Grupo II: 0,4 mg/Kg iv en 0,5h • Grupo III: 0,8 mg/Kg iv en 0,5h • Grupo IV: 30 mg sc • Grupo V: 45 mg sc Criterios de inclusión: pacientes con edad comprendida entre 18-65 años, diagnóstico de AEH y que presenten ataques cutáneos o abdominales frecuentes, al menos uno cada 3 meses. Deben asistir al hospital dentro de las 10 horas tras inicio de los síntomas. Criterios de exclusión: pacientes con historia de alteraciones hematológicas, hepáticas, respiratorias, cardiovasculares, renales u otras condiciones capaces de alterar el metabolismo y eliminación del fármaco. Objetivo: asegurar la efectividad de icatibant en el tratamiento del ataque agudo de AEH. Variable principal: Mediana de reducción de los síntomas desde la basal hasta 4h tras icatibant, según escala visual analógica (EVA), medida en cm. Variables secundarias:

• Tiempo medio hasta aparición de síntomas de alivio (horas). • Niveles plasmáticos de bradicinina antes y a las 4 horas de la administración de

icatibant. Variable principal GRUPO

I GRUPO

II GRUPO

III GRUPO

IV GRUPO

V Todos los grupos

combinados Mediana de reducción de los síntomas desde la basal hasta 4h tras icatibant, según EVA (cm)

5,31 1,92 5,61 3,15 4,31 4.11 (1.72 a 6.07)

(p<0.01)

Variables secundarias Tiempo medio en aparición de síntomas de alivio (h)

1,5

1,42 1,13 0,58 0,45 1.16 ± 0.95


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Grupos administración iv (N=12)

Grupos administración sc (N=8)

Mediana de niveles de bradicinina antes y 4 h después.

Inicial: 48.5 pmol/L 4 h tras infusión iv: 18.0 pmol/L

ns

Inicial: 75.0 pmol/L 4 h tras administración sc: 30.5 pmol/L

ns Se trata de un estudio en fase II no controlado, con 15 pacientes que sufren un total de 20 ataques agudos de AEH durante el estudio, que deben acudir al hospital dentro de las 10 h tras sufrir el ataque y allí son asignados de forma secuencial al grupo de tratamiento correspondiente. En los grupos I, II y III, se administra icatibant en perfusión intravenosa a diferentes dosis y velocidades, en los grupos IV y V, se administra a diferente dosis vía subcutánea. Se trata de demostrar si el uso de icatibant para el ataque agudo de AEH es efectivo, a través de la mejoría de síntomas a las 4h tras la administración del fármaco, usando una escala estandarizada y validada como la escala visual analógica (EVA). También se midió el tiempo medio de aparición de los síntomas de alivio y la variación de los niveles de bradicinina en sangre, ya que estos aumentan hasta 30 veces por encima de los valores normales durante los ataques agudos. El grupo con una mayor reducción de los síntomas según la escala visual analógica, fue el de icatibant 30 mg subcutáneo. El grupo con mejor tiempo medio hasta aparición de los síntomas de alivio fue el de icatibant 45 mg sc. La diferencia mediana en la EVA a las 4h fue de 4,11cm en los 15 pacientes. El tiempo medio de aparición de los síntomas de alivio fue de 1,16h ± 0,95h considerando todos los pacientes. Los niveles de bradicinina decrecieron con la administración de icatibant, desde 48,5 a 18 pmol/L en los grupos I, II y III, y desde 75 a 30,5 pmol/L en los grupos IV y V. Entre los efectos adversos descritos durante el estudio se encuentran reacciones locales en todos los pacientes, sensación de picazón, hormigueo, urticaria, eritema y calor, en el lugar de la administración subcutánea. Todos los síntomas se resolvieron en las primeras 24 horas, sin necesidad de administrar medicación concomitante. En uno de los pacientes cuya administración fue intravenosa, se registró dolor de cabeza a las 4 horas de la infusión. No se registraron reacciones dermatológicas ni incremento de la presión arterial. FASE-III

Salvo el comparador, los ensayos pivotales fase III tuvieron un diseño idéntico.

Fase extensión abierta modificada Consentimiento informado y cribado

Primer ataque elegible

Edema abdominal o cutáneo

Edema Laríngeo

Tratamiento doble ciego: Icatibant 30 mg vs comparador

Tratamiento abierto: Icatibant 30 mg

Ataques posteriores

Fase de extensión abierta: Icatibant 3 inyecciones por ataque


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FAST-1 (For Angioedema Subcutaneous Treatment-1). JE049-2103.

Nº pacientes: 56 Diseño: estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado y comparado con placebo. Compuesto por 3 fases:

• Randomizado, doble ciego, controlado: incluye a los pacientes con primer ataque de angioedema abdominal o cutáneo. Y como fase abierta controlada los pacientes con angioedema laríngeo potencialmente mortal, recibieron tratamiento abierto con icatibant.

• Extensión fase abierta: todos los ataques siguientes (abdominales, cutáneos o laríngeos) a la fase controlada, fueron tratados de forma abierta con icatibant 30mg sc. En función de la intensidad y la duración del episodio, los pacientes recibieron tratamiento hasta con 3 inyecciones en 24h.

• Extensión fase abierta modificada: tras finalizar la fase controlada todos los pacientes que no habían experimentado su primer ataque, continuaron en esta extensión.

Tratamiento grupo activo: icatibant 30mg sc (3mL) Tratamiento grupo control: placebo 3 mL sc Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de AEH tipo I o II, con deficiencia de C1-INH. Solo se incluyeron en la fase ciega pacientes con síntomas abdominales o cutáneos, no laríngeos, de tipo moderado y severo. Criterios de exclusión: pacientes con diagnóstico de angioedema adquirido, diferente al hereditario, en tratamiento con inhibidores de la ECA, insuficiencia cardíaca congestiva, IR, embarazo. Tipo de análisis: por intención de tratar Variable principal: Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h). Para evaluar el alivio de los síntomas se utilizó una escala visual analógica. La supresión de los síntomas fue definida como una reducción de la escala de tratamiento entre 21 y 30 mm. Variables secundarias:

• Tasa de respuesta a las 4 horas después del inicio del tratamiento • Tiempo para inicio de alivio de cada síntoma presentado antes de la dosis (EVA)

que no sea el síntoma principal. • Tiempo para completar el alivio de los síntomas.

Icatibant

(n=27) Placebo (n=29)

p

Variable principal Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h):

Todos los ataques Ataques cutáneos

Ataques abdominales

2.5 3.4 2.0

4.6 10.0 3.0

0.142 0.221 0.159

Variables secundarias Tiempo hasta inicio de alivio de cada síntoma (h):

Hinchazón cutánea Dolor cutáneo

Dolor abdominal Nauseas

3.1 1.6 2.0 1.1

10.2 9.0 3.3 2.3

0.039 0.007 0.056 0.080

Respuesta a las 4 horas de inicio del tto.

66.7% 46.4% 0.176

Nº total de pacientes

(aleatorizados y tratamiento

abierto)

Nº pacientes aleatorizados

Nº pacientes con ataques abdominales

Nº pacientes

con ataques

cutáneos

Nº ataques laríngeos

tratados de forma abierta

FAST-1 64 56 29 27 8 Icatibant 35 27 13 14 8 Placebo 29 29 16 13 -


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Tiempo hasta completar alivio de cada síntoma (h):



3.5 1.6 2.1 1.1

10.0 23.9 10.0 2.3

0.053 0.018 0.046 0.080

La mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas fue menor en los pacientes tratados con icatibant (2,5 horas) que en los tratados con placebo (4,6 horas); p=0.142. Los valores en la escala visual analógica tras la administración de icatibant respecto a los valores iniciales mejoraron en 21,1 mm más con icatibant que con el placebo. Limitaciones del estudio: Un comparador adecuado hubiera sido el inhibidor de C1 utilizado habitualmente en crisis de AEH. El estudio aún no ha sido publicado. Solo disponemos de los datos del informe EPAR de la EMEA. FAST-2 (For Angioedema Subcutaneous Treatment-2) JE049-2102

Nº pacientes: 66 Diseño: estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado y comparado con placebo. Compuesto por 3 fases:

• Randomizado, doble ciego, controlado: incluye a los pacientes con primer ataque de angioedema abdominal o cutáneo. Y como fase abierta controlada los pacientes con angioedema laríngeo potencialmente mortal, recibieron tratamiento abierto con icatibant.

• Extensión fase abierta: todos los ataques siguientes (abdominales, cutáneos o laríngeos) a la fase controlada, fueron tratados de forma abierta con icatibant 30mg sc. En función de la intensidad y la duración del episodio, los pacientes recibieron tratamiento hasta con 3 inyecciones en 24h, separadas como mínimo 6h.

• Extensión fase abierta modificada: tras finalizar la fase controlada todos los pacientes que no habían experimentado su primer ataque, continuaron en esta extensión.

Tratamiento grupo activo: icatibant 30mg sc (3mL) más placebo oral. Tratamiento grupo control: placebo 3 mL sc + ácido tranexámico 3g/día oral durante 2 días. Criterios de inclusión: pacientes ≥ 18 años, diagnosticados de AEH tipo I o II, con deficiencia de C1-INH. Solo se incluyeron pacientes con síntomas abdominales o cutáneos, no laríngeos, de tipo moderado y severo. Criterios de exclusión: pacientes con diagnóstico de angioedema adquirido, diferente al hereditario, en tratamiento con inhibidores de la ECA, insuficiencia cardíaca congestiva, IR, embarazo. Tipo de análisis: por intención de tratar Variable principal: Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h). Para evaluar el alivio de los síntomas se utilizó una escala visual analógica. La supresión de los síntomas fue definida como una reducción de la escala de tratamiento entre 21 y 30 mm. Variables secundarias:

• Tasa de respuesta a las 4 horas después del inicio del tratamiento • Tiempo para inicio de alivio de cada síntoma presentado antes de la dosis (EVA)

que no sea el síntoma principal. • Tiempo para completar el alivio de los síntomas

Nº total de pacientes

(aleatorizados y tratamiento abierto)

Nº pacientes aleatorizados

Nº pacientes con ataques

abdominales (%)

Nº pacientes con ataques

cutáneos

Nº ataques laríngeos

tratados de forma abierta

FAST-2 77 74 27 47 3 Icatibant 39 36 12 24 3 Tranexámico 38 38 15 23 -


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Icatibant

(n=36 Ácido tranexámico

(n=38) p

Variable principal Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h):

Todos los ataques Ataques cutáneos

Ataques abdominales

2.0 2.5 1.6

12.0 18.2 3.5

<0.001 <0.001 0.026

Variables secundarias Tiempo hasta inicio de alivio de cada síntoma (h):



2.6 1.5 1.6 1.3

18.1 12.0 3.5 1.5

<0.001 0.003 0.026 0.550

Respuesta a las 4 horas de inicio del tto.

80.0% 30.6% <0.001

Tiempo hasta completar alivio de cada síntoma (h):


Nauseas

2.0 1.5 1.3

7.5 12.0 1.5

0.220 0.018 0.550

La mediana del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas fue menor en los pacientes tratados con icatibant (2,0 horas) que en los tratados con ácido tranexámico (12,0 horas). Los valores de la escala analógica visual también mejoraron en 27 mm con icatibant respecto a los datos obtenidos con ácido tranexámico.

Limitaciones del estudio: Un comparador adecuado hubiera sido el inhibidor de C1 utilizado habitualmente en crisis de AEH. El estudio aún no ha sido publicado. Solo disponemos de los datos del informe EPAR de la EMEA.


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FAST-1 y FAST-2 (Fase abierta) En el momento del corte se había administrado Icatibant a 118 pacientes, correspondientes a 597 ataques de AEH en la fase abierta del estudio. De los 118 pacientes, 93 fueron inicialmente randomizados (46 a Icatibant, 21 a tranexámico y 26 a placebo) durante la fase controlada; 5 pacientes con síntomas laríngeos fueron tratados con icatibant durante la fase controlada y después entraron en la fase abierta y 20 pacientes que no habían recibido tratamiento durante la fase controlada fueron tratados solamente en la fase abierta. La mayoría solo necesitaron una inyección y muy pocos necesitaron medicación de rescate.

Cincuenta y nueve de los 597 (9.9%) ataques empeoraron tras la administración inicial de icatibant. En treinta de ellos (50.8%) se trató el empeoramiento solo con icatibant, 7 (11.9%) con icatibant y medicación de rescate, 11 (18.6%) solo con medicación de rescate y 11 (18.6%) no requirieron medicación adicional. 5.2 Ensayos clínicos de alternativas terapéuticas. El inhibidor de la esterasa C1 (derivado plasmático) es el tratamiento de elección actual para los ataques de AEH. Hasta Marzo de 2009 no estaba comercializado en España y se importaba como medicamento extranjero. Los estudios clínicos de eficacia publicados son relativamente pequeños y antiguos, pero existe amplia experiencia de uso.

Timothy J. Craig, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2009;124 (4): 801-8. Nº de pacientes: 124 pacientes adultos y niños (6-72 años) con déficit del inhibidor de la C1-esterasa y que presentan ataque de AEH moderado a severo, abdominal o facial Diseño: estudio de tres ramas paralelas, randomizado, multinacional, prospectivo, doble ciego, controlado con placebo Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:

- Grupo 1: 40 pacientes:10 U/kg de peso - Grupo 2: 43 pacientes reciben 20 U/kg de peso - Grupo 3: 42 pacientes: placebo

Se permite una segunda administración si los síntomas no remiten suficientemente después de 4h:


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- Grupo 1: 10 U/kg - Grupo 2: placebo - Grupo 3: 20 U/kg

Si presentan síntomas laríngeos se administra C1-INH 20U / kg de manera abierta. Criterios de inclusión: > 6 años, deficiencia C1-inhibidor (AEH tipo I o II) con ataque moderado a grave abdominal o facial. Criterios de exclusión: angioedema adquirido, tratamiento con cualquier C1-inhibidor concentrado o cualquier otro fármaco para tratar el angiodema en los 7 días previos. Variable principal: Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h). Variables secundarias: Tiempo hasta resolución completa de los síntomas, proporción de pacientes con empeoramiento entre 2 y 4 horas después del tratamiento, episodios de vómitos dentro de las 4 h tras tratamiento. Tipo de análisis: por intención de tratar. Resultados de eficacia

Variable principal Inhibidor C1

20u/kg (n=43)

Placebo (n=42)

Diferencia p

Tiempo hasta inicio de alivio de los síntomas (h)

0.5 1.5

1 0,0025

Variables secundarias Tiempo hasta resolución completa de los síntomas (h)

4.92 7.79 2.87 0.0237

Proporción de pacientes con empeoramiento de 2 a 4 horas después

4.7% 31% 26.3% (11 a 41.6)

0.0014

Los resultados según la gravedad y localización fueron los siguientes:

Conclusiones: Icatibant, a 20 UI/kg es efectivo y seguro en el tratamiento de los ataques abdominal y facial de AEH, con un rápido inicio de acción. 5.3. Comparación indirecta con alternativas terapéuticas

Icatibant (Fyrazir®)

Placebo p C1-inhibidor (Berinert-P®)

Placebo p

Tiempo hasta aparición de síntomas de alivio (h)

2,5 4,6 0,142 0,5 1,5 0,0025

Tiempo hasta el completo alivio de síntomas (h)

8,5 23,3 0,069 4,92 7,79 0,0237


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Como se aprecia por los resultados con placebo, los dos grupos de pacientes no son uniformes, por lo que esta comparativa indirecta no parece útil para la toma de decisiones. 5.2. Revisiones sistemáticas.

Zuraw B. et al. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008;359:1027-36 Revisión de la etiología y fisiopatología del AEH, además de los subtipos y las alternativas terapéuticas disponibles para el tratamiento del ataque agudo, y la profilaxis a corto y largo plazo del AEH.

Como tratamiento del ataque agudo se propone la terapia sustitutiva con C1-inhibidor purificado y el uso de plasma fresco congelado, aunque este último con cierta controversia, ya que puede contener proteínas que aporten sustrato para la formación de más bradicinina. Además, recomienda la terapia de soporte con analgésicos para el dolor abdominal y una rápida intubación en el ataque laríngeo. Tampoco considera efectivos en el ataque agudo el uso de corticoides, antihistamínicos, los inhibidores de la gonadotrofina hipofisaria y los antifibrinolíticos.

Considera la profilaxis a corto plazo útil en pacientes que van a estar expuestos a un riesgo (dentista, cirugías, etc); recomienda usar el tratamiento sustitutivo con C1-inhibidor y si este no es posible, usar inhibidores de la gonadotrofina hipofisaria como el danazol.

La profilaxis a largo plazo parece útil en pacientes con AEH con ataques graves y frecuentes. Los ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de la gonadotrofina hipofisaria y los antifibrinolíticos reducen significativamente la frecuencia de ataques. Además, estos pacientes deben evitar el tratamiento con IECAS, el uso de anticonceptivos orales y el estrés, puesto que pueden precipitar la aparición de AEH. Por último, queda la duda de si las nuevas terapias que actúan sobre la bradicinina como (ecallantine e icatibant) todavía en investigación en ese momento, serán mejores en el tratamiento a corto plazo que la terapia sustitutiva con C1-inhibidor. Deeks E. Icatibant. Adis drug profile 2010; 70 (1):73-81. Revisión del perfil farmacodinámico y farmacocinético de Icatibant, además de la eficacia terapéutica demostrada en los ensayos en fase II y III (FAST-1 y 2) y sus correspondientes extensiones, la seguridad y los consejos de administración, dosis y pauta. Considera el fármaco eficaz en el tratamiento en los episodios agudos cutáneos, abdominales y laríngeos, y generalmente bien tolerado, aunque serían interesantes estudios comparativos frente al concentrado de C1-inhibidor.

Micromedex 2.0. Aprobación de la FDA: Adulto, no; Pediatría, no. Lo considera un medicamento en investigación clínica.

5.3. Opiniones de fuentes independientes. NHS Scotland no recomienda el uso de icatibant para el ataque agudo de AEH, puesto que considera que los estudios publicados tienen unos objetivos basados en unos síntomas que no se asemejan a la realidad del paciente con AEH. También critica el hecho de que se permita el uso de medicación concomitante, ya que no se puede determinar si la efectividad de icatibant se debe a esa medicación o no. Además el


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estudio no evalúa aspectos como mortalidad, supervivencia, calidad de vida, etc. Por otro lado, tampoco hay datos controlados en pacientes con ataques laríngeos. El comparador ideal habría sido el C1-inhibidor, auque no está autorizado en el Reino Unido. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC.

Casi todos los sujetos que recibieron tratamiento con icatibant subcutáneo en ensayos clínicos sufrieron reacciones en el lugar de la inyección, como eritema, hinchazón, sensación de calor, ardor, prurito y/o dolor cutáneo. Esas reacciones fueron en general leves y transitorias, y remitieron sin necesidad de intervención.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla se define utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10,000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).


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6.2. Comparación con las alternativas terapéuticas Fármaco nuevo

frente a placebo Alternativa actual frente a placebo

Icatibant (Fyrazir®)

C1-inhibidor (Berinert-P®)

Trastornos generales y en la zona de administración

Muy frecuentes: Eritema, enrojecimiento, sensación de calor, quemazón, picor, dolor cutáneo

Raras: Incremento de la temperatura corporal,

reacción en el punto de inyección

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Náuseas, dolor abdominal

Raras: Mareos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Exantema

Raras: Enrojecimiento, ronchas

Muy frecuentes: ≥ 1/10 Frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10 Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 y < 1/100 Raras: ≥ 1/10.000 y < 1/1.000 Muy raras: < 1/10.000 6.2 Precauciones de empleo en casos especiales.

1. Mayores de 65 años: Los datos sugieren una reducción del aclaramiento dependiente de la edad, que produce una exposición de, aproximadamente, más del 50-60% en los ancianos (75-80 años) que en un paciente de 40 años.

2. Insuficiencia renal: no es necesario ajustar dosis. 3. Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar dosis. 4. Cardiopatía isquémica: En condiciones isquémicas, teóricamente puede

producirse un deterioro de la función cardiaca y una disminución del flujo sanguíneo coronario debido al antagonismo del receptor de la bradicinina de tipo 2. Por consiguiente, icatibant debe administrarse con precaución a los pacientes con cardiopatía isquémica aguda o angina de pecho inestable

5. Ictus: Aunque existen datos que avalan un efecto beneficioso del bloqueo de los receptores B2 inmediatamente después de un ictus, existe la posibilidad teórica de que el icatibant pueda atenuar los efectos neuroprotectores positivos de fase retardada de la bradicinina. En consecuencia, se extremará la precaución cuando se administre el icatibant a pacientes que hayan sufrido un ictus en las semanas anteriores.

6.3 Interacción con otros medicamentos. No se espera que se produzcan interacciones farmacocinéticas relacionadas con el CYP450. No se ha estudiado la administración conjunta de icatibant con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Los IECA están contraindicados en pacientes con AEH debido al posible aumento de las concentraciones de bradicinina. 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental


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Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Icatibant (Fyrazir®)

30 mg sc jer prec C1-inhibidor (Berinert-P®)

500 UI vial Precio unitario PVL + IVA 1.762 € 582 €

Posología de un ataque 30-90 mg

20 UI/kg

Coste de un ataque

1.762 € (1 jeringa) [89.9%] 3.524 € (2 jerigas) [9.4%]

5.286 € (3 jeringas) [0.7%]

1.164 € (50 kg) 1.746 € (75 kg)

2.328 € (100 kg)

El número de ataques de angioedema hereditario registrados en el HUVA durante 2009 han sido 3. En total se han gastado 9 viales de 500 UI. Las dosis administradas varían al tener una posología por kg de peso. 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos.

1. Icatibant es un antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina

de tipo 2 (B2). En el AEH, las concentraciones elevadas de bradicinina son el mediador clave en la aparición de los síntomas clínicos. Hasta ahora se dispone del propio inhibidor C1 (Berinert®) como aporte en los pacientes carentes o deficientes del mismo. A diferencia de Berinert®, Icatibant no es un derivado sanguíneo

2. En España y Europa está indicado para el tratamiento sintomático de crisis agudas de AEH en adultos (con deficiencia del inhibidor de la esterasa C1). No tiene indicación en niños, sin embargo esta si la tiene Berinert®. No está autorizado por la FDA. En América se considera fármaco de investigación.

3. Los ensayos clínicos contra placebo y ácido tranexámico han demostrado superioridad en la velocidad de respuesta según la escala analógica visual (EVA) y en la mejoría de los síntomas del ataque, sin embargo no hay estudios comparativos frente a Berinert®, fármaco utilizado actualmente en el tratamiento de las crisis aguda de AEH.

4. Aporta una cierta facilidad en la administración frente a la alternativa disponible en el hospital pero aunque su administración es por vía sc, dado el gran volumen de la presentación (3mL) hay que administrarlo lentamente y en un centro hospitalario.

8.3 Conclusiones.

El angioedema hereditario es una enfermedad de escasa incidencia, pero los tratamientos disponibles son de elevado valor económico. Actualmente el tratamiento de esta patología se administra por via IV directa lenta. Icatibant es un fármaco que ha ofrecido buenos resultados en los ensayos clínicos frente a placebo o tranexámico, además de aportar cierta facilidad a la hora de la administración. Debido a la baja incidencia de esta patología, el consumo de este fármaco no es de un gran impacto económico, salvo que se utilice a dosis máximas, en cuyo caso la alternativa existente actualmente sería más recomendable.


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8.4 Decisión de la CFT.

Se decide clasificar la solicitud de ICATIBANT con criterio B1: NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital. 9.- BIBLIOGRAFÍA

1. Ficha técnica Firazyr® (icatibant) 2. Micromedex® 2.0. 3. EMEA: scientific discussion. (www.emea.europa.eu/index). 4. Bork K et al. Treatment of acute edema attacks in hereditary angioedema with a

bradykinin receptor-2 antagonist (icatibant). J Allergy Clin Immunol. 2007 Jun;119(6):1497-503.

5. Reshef MD et al. Hereditary angioedema: new hopes for an Orphan Disease. Isr Med Assoc J. 2008 Dec;10(12):850-5.

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b2-receptor antagonist icatibant. J Dtsch Dermatol Ges 2010 Apr;8(4):272-4. 10. Timothy J. Craig, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate

compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2009;124 (4): 801-8.

informe tecnico de evaluaciÓn icatibantgruposdetrabajo.sefh.es/genesis/informes-genesis/...p450...

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