inh. dpp4 - redgdps jornadas nov 2009... · 2010-09-21 · § valoracion funcion hepatica previa al...
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Inh. DPP4Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. Barcelona 6 y 7 Noviembre 2009
F . X a v i e r C o s C l a r a m u n t CS Sant Martí de Provençals. BarcelonaRedGedaps/Primary Care Diabetes Europe
redGedapSGrup d’Estudi de la Diabetis a l’Atenció
Primària de Salut
Sumario
Fisiopatologia/mecanismo de acción
Tipos IDDP4
Estudios de eficacia
Seguridad
Take‐home messages
IDDP4
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Efecto incretina reducido
Efecto incretina normal
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica
0–10
10
15
20
Glu
cem
ia v
enos
a (m
mol
/L)
5
60 120 180
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
Insu
lina
IR (m
U/L)
20
0
10
15
20
5
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
Insu
lina
IR (m
U/L)
20
–5 –10 60 120 180–5
–10 60 120 180–5 –10 60 120 180–5
** * * * * *
* * *G
luce
mia
ven
osa
(mm
ol/L
)
Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
Estudio de Administración Intravenosa u Oral de Glucosa
*p0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral IR=inmunorreactivaNauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Mecanismo incretinaTake-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
N=10 pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes se estudiaron en dos ocasiones. Se permitió la comida y la pauta de fármacos normalespor un día entre los experimentos con GLP-1 y con placebo. *p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que dependen de la glucosa en la diabetes tipo 2
Con hiperglucemia, elGLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón.
Glu
cosa
(mm
ol/L
)G
luca
gón
(pm
ol/L
)
Tiempo (minutos)
25020015010050
15,012,510,0
7,55,0
2015105
0 60 120 180 240
PlaceboInfusión de GLP-1
Insu
lina
(pm
ol/L
)
*
*
* * *
* * *
* *
* * **
* * * *
*
Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido.
Infusión
Fisiopatologia DM2
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Gluc. basal
Gluc. postprandial
Resistencia Insulínica
Insulina endógena
Produc. Hepática glucosa
Dx de la DM2
Hasta 10 años
Meq Incretina alterado
Adaptado Bergerstal et al. International Diabetes Center ,2009
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Fisiopatologia DM2Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
ActividadGLP1 y GIP
Secreción de incretinas
Tracto GI
Comida
Pancreas
Cel BetaCel Alfa
Reducción de la glucemia
Captación de glucosa por Musculo y Tejido adiposo
Insulina Cel beta
(GLP1 y GIP) Glucosa dependiente
metabolitos
GLP1 y GIP
XInhibidor DPP4
Incretin miméticos
Enzima DPP4
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–40.
GLP-1 está disminuido en la DM2GIP no está disminuido pero es menos eficaz en la DM2
GLP-1 está disminuido en la DM2GIP no está disminuido pero es menos eficaz en la DM2
Glucagon Cel alfa(GLP1)Glucosa
dependiente
Producción hepáticade glucosa
Fisiopatologia DM2
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Dèficit secreció insulínic
HIPERGLICEMIA
↓ Captació de glucosa
↑ Producció de glucosa
↑ Lipolisis
↓ secreció insulínica
Secretagogs
I.alfa glicosidases
Modificado Inzucchi SE. JAMA. 2002 Jan 16;287(3):360-72.
Glitazones
Glitazones
MetforminaGlitazones
GLP1 analoguesDPP4 inh
Agonistas receptorGLP1Exenatide,Liraglutide
InhibidoresDPP4
Tratamientos sobre el efecto incretinas
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Fisiopatologia DM2Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Inhibidores de DDP4 (sep 2009)
Adaptada de CF Deakon, IDF Montreal 2009
Laboratorio Molecula SituacionMSD Sitagliptina 2007
Novartis Vildagliptina 2008
BMS/Astra Z Saxagliptina 2009 (USA)
Takeda Alogliptina Pendiente FDA
Boehringer-I Linagliptina Fase III
Glenmark Melogliptina Fase II
Phenomix Dutogliptina Fase III
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Tipos IDDP 4Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Tipos IDDP 4
Saxagliptina (BMS/Astra Zeneca)Vildagliptina (Novartis)
Sitagliptina (MSD) Alogliptina (Takeda)
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
DosisVia oral
Sitagliptina100mg
Alogliptina25mg
Saxagliptina5mg
Vildagliptina50mg BiD
Vida media( T1/2)
12.4h 12.5 a 21.2h 2.2 a 3.8h 1.3 a 2.4h
Inh DDP4 a las 24h
80% 78% 55% 50%
Eliminacion Renal Renal Hepatica y renalMetabolito
activo
Renal>> hepatica
Metabolitoinactivo
Ajuste renal dosis Si Si ? si
Relacion ingestas No No ? No
Inh DDP 4
Tipos IDDP 4
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Insuficiencia renal Insuficiencia hepatica
LeveClCr> 50 ml/min
ModeradaClCr>30 <50 ml/min
SeveraClCr <30 ml/min
Leve/mod Severa
Sitagliptina √ ½ dosis ½ dosis √ Sin experienciaclinica
Vildagliptina √ No recomendado(falta experiencia)
No recomendado(falta experiencia) ä No recomendado
Saxagliptina √* ½ dosis* ½ dosis* √ √
Alogliptina √ ½ dosis ½ dosis ? ?
§ Valoracion funcion hepatica previa al inicio de vildagliptina* Valoracion de la funcion renal previa y posteriormente al inicio Saxagliptina
Adaptada de CF Deakon, IDF Montreal 2009
Tipos IDDP 4
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Eficacia Eficacia Sitagliptina
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
dieta1 Metformina2 Pioglitazona3 Glimepirida4 Glim+Met4
n=741 n=453 n=163 n=212 n=229
1. Aschner P et al. Diabetes care 2006; 29:2638432. Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:2632–73. Rosenstock JB et al. Clin Ther. 2006;28:1556–684. Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:73345.
Reducción de la HbA1c, %
0,89
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,740,700,650,79
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Eficacia
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Vs Placebo1,26 meses
HbA1c basal ~ 8,4
Vs Metformina36 meses
HbA1c basal ~ 8,7
Vs Glimepiride412 meses
HbA1c basal ~ 7,3
NI a Rosi
0,61
0,92
0,44
1,4
1,0
0,53
No NI a Met
Vilda 100 1v/d
Met 1000 2v/d
Glim6 mg/d
Vilda 50 2v/d
Vilda 50 2v/d
Media ajustada ΔHbA1c (%)
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
1. Dejager S, et al. Horm Metab Res 2007; 39: 21823, 2. PiSunyer FX, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 76: 13283. Schweizer et al. Diabet. Med 2007; 24 (9): 9559614. Ferranini E, et al. Diabetes, obesity and Metabolism .2009;11:157166
GlimepirideVildagliptina
Metformina
Diferencias frente a placebo
Análisis por intención de tratar
NI: No inferioridad.
Vilda 100 1v/d
en monoterapia frente a placebo, Metformina o Glimepiride
Eficacia de Vildagliptina Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Eficacia
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Vs Pioglitazona1
12 mesesHbA1c basal ~ 8,4
Vs Rosiglitazona2
6 mesesHbA1c basal ~ 8,7
NI a Rosi
-1,1
-0,6-0,6
-1,3NI a Pio
Pio30 1v/d
Rosi 8 1v/d
Vilda50 2v/d
Vilda50 2v/d
Med
ia a
just
ada Δ
HbA
1c (%
)
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
1. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 82-90.2. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2007; 30: 217–23.
RosiglitazonaVildagliptina
Pioglitazona
Análisis por intención de tratar
NI: No inferioridad.
Eficacia de Vildagliptina
en monoterapia frente Pioglitazona o Rosiglitazona
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Pratley RE. and Gilbert M. Targeting Incretins in Type 2 Diabetes: Role of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. The Review of Diabetic Studies . Vol. 5 ⋅ No. 2 ⋅ 2008
HbA1c
Eficacia
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Pratley RE. and Gilbert M. Targeting Incretins in Type 2 Diabetes: Role of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. The Review of Diabetic Studies . Vol. 5 ⋅ No. 2 ⋅ 2008
Control del Peso
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
EficaciaTake-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Marfella R et al. Journal of diabetes and its complications ( en prensa)
Vildagliptina vs Sitagliptina
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Eficacia Monitorizacion continua de glucosa
Estudio transversal con MCG (48h) antes y tras Pacientes mal controlados con MET ( Edad 61 a. IMC 29.7)
Sitagliptina 100mg (n=20)
Vildagliptina 50mg /12h(n=18)
inicio 3 meses inicio 3 meses
G. Basal 169(24) 145(13) 171(31) 146(14)
G .Pprandial 196(22) 166(17) 197(19) 165(15)
HbA1c 8.3(0.6) 7.5(0.4) 8.4(0.5) 7.4(0.5)
MAGE 69(18) 59(16) 70(22) 34(7)
P< 0.05
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Gama M et al. IDF 2009. Poster 1413
Vildagliptina vs Sitagliptina
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Eficacia
Estudio descriptivo abierto (6 meses)( Edad 62 a. IMC 29.7)
Sitagliptina 100mg (n=29)
Vildagliptina 50mg /12h(n=34)
inicio 6 meses inicio 6 meses
G. Basal* 8,2 7,9 9,6 8,0
G .Pprandial* 8,0 7,7 10,7 7,5
HbA1c 8,0 7,4 7,9 7,0
P= NS*Mmol/LNo diferencias aparentes entre Sitagliptina y Vildagliptina en GB, GPP y HbA1c
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Amori RE et al. JAMA 2007, 298:198-206
Seguridad
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Hipoglucemia (%) 1,8 1,5 1,4 1,2
Nauseas (%) 2,1 1,4 3,4 5,2
Diarrea (%) 3,6 2,8 4 9,9
Cefalea (%) 3,6 3,1 6,3* 4,4*
Nasofaringitis (%) 5,3* 4,5* 7,3 7,3
Infecciones urinarias (%) 3,1 2,6 3,6 1,3
Sita Comparador Vilda Comparador
* Diferencias significativas (p<0,05)
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Foley et al. EASD 2009 poster 773
Seguridad
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Eventos Adversos
> 3%Vilda Todos los
comparadores
Nasofaringitis (%) 8,9 8,5
Inf vias respaltas(%) 5,1 5,4
Bronquitis (%) 4,4 4,4
Influenza (%) 4,3 4,6
Infecciones urinarias (%) 3,2 3,0
0,01 0,1 10 1001Mejor Vilda Peor Vilda
vs comparador
Odds ratios para infecciones
Meta analisi de estudios con Vildagliptina de mas 2 años de duracion33 estudios fase II/III N= 7634 pacientes (vilda) 5667 (comparador)
Vildan/N (%)
Comparadorn/N (%)
OR(IC 95%)
Vilda 50mg/d 348/1486(23.4) 404/1618(25.0) 0.89 (0.75-1.05)
Vilda 100mg/d 1967/5601(35.1) 1562/4373(35.7) 1.05 (0.97-1.15)
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Infecciones
Ligueros-Saylan M et al. EASD 2009 poster 769
Seguridad
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
0,01 0,1 10 1001Mejor Vilda Peor Vilda
vs comparador
Odds ratios para infecciones
Meta analisi de estudios con Vildagliptina de mas 2 años de duracion33 estudios fase II/III N= 7634 pacientes (vilda) 5667 (comparador)
Vildan/N (%)
Comparadorn/N (%)
OR(IC 95%)
Vilda 50mg/d 2/1486(0.13) 3/1618(0.19) 0.90 (0.15 – 5.46)
Vilda 100mg/d 7/5601(0.12) 8/4373(0.18) 0.78 (0.28-2.19)
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Pancreatitis
Pancreatitis
Kothny W et al. EASD 2009 poster 764
Seguridad
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
Meta analisi de estudios con Vildagliptina de mas 2 años de duracion36 estudios fase II/III N= 11273 pacientes (vilda) 6539 (comparador)
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
Hepática
•Los paciente en tratamiento con Vilda presentaron elevacionno significativa de enzimas hepaticas
•Enfermedad Hepática fue muy poco frequente y con similardistribucion en ambos grupos
•NO hay casos notificados de enfermedad hepática grave ofallo hepático
Take-home messagesTake-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009
1. Mecanismo INCRETINA esta alterado en pacientes con DM2
2. Los IDPP4 son farmacos eficaces en Monoterapia y terapia
combinada
3. No contraindicados en IR leve y hepatica Leve moderada
4. Vildagliptina mayor impacto en Glicemia PP ( implicacion ??)
5. Efectos neutro en el peso
6. El perfil de de seguridad y tolerabilidad es silmilar a los
comparadores
7. Pendientes de resultados y posible uso en Monoterapia y en
asociacion con Insulina
Algoritmes
http://www.redgedaps.org/index
Metformina
Dieta + ejercicio
Metformina+ insulina
(dos o más inyecciones)
A1c>7%
A1c>7%Insulina en
monoterapia(dos o más
inyecciones)
Criterios mayores de Insulinización
• Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
Añadir Sulfonilurea*o glitazona, o glinida, o inhibidor
DPP-4, o inhibidor -glucosidasas
Añadir insulina basal o tercer fármaco oral o agonista
GLP-1*
El objetivo de A1c <7% (o <53 mmol/mol) se debe individualizar según las características del paciente. * El segundo o tercer fármaco oral se elegirá en función de las características del paciente y las ventajas e inconvenientes de cada fármaco. En algunos casos se puede optar por añadir insulina basal en el segundo escalón. Ocasionalmente, como alternativa a la insulinización, puede utilizarse un agonista de GLP1 en asociación con metformina y/o sulfonilurea si IMC>30 kg/m2 (35 según la guía NICE 2008)
Jornada Gedaps. 2009
1. Intervención en Estilos de vida ( comida saludable, pérdida de peso i actividad física)
2. Metformina ( control glucémico, reducción de eventos macrovasculares)
No hipoglucemia, no incremento ponderal
3. Segundo agente (ORAL) para el control glucemico
SU
Hipog.↑ peso
Glinida
Hipog.↑ pesoAcc.
rápida
GTZ
No Hipog.↑ peso
Seguridad CV?
Inh-a-gluc
No hipogNo ↑ peso↓CV?EA GI
I.DPP4
No hipogNo ↑ peso
Cel β
Insulina basalHipog.↑ peso
No limite
Modificado de Nauck. EASD 2008
Jornada Gedaps. 2009
A. GLP1*
No hipog↓pesoCel β
Nausea
gracias
Take-homeEficacia Seguridad Fisio/Mek accion Tipos I DPP4 E. Extrapancreaticos
IDDP4 Jornadas de actualizacion terapeuticaDM2. REDGedaps 2009