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Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea: ¿Nuevas Oportunidades?
Jose Ponce Lorenzo
Oncología Médica
Hospital General Universitario de Alicante
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1ª LÍNEA
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2ª LÍNEA
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• Por lo tanto, tenemos 1ª y 2ª líneas establecidas
• ¿Qué haremos a partir de la 3ª línea en pacientes ya expuestas a Pertuzumab y T-DM1?
• No tenemos ensayos Fase III en dicho contexto
• Debemos de utilizar datos de ensayos que se realizaron previamente o datos de estudios retrospectivos
1ª y 2ª LÍNEA HER2
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A PARTIR DE 3ª LÍNEA
• Si la paciente no ha sido expuesta previamente a T-DM1:
– Ensayo Fase III THERESA
– Ensayo Fase III EMILIA: análisis de subgrupos
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TH3RESA
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EMILIA
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A PARTIR DE 3ª LÍNEA
• ¿Y si la paciente no ha sido expuesta previamente a Pertuzumab?
– Dado el beneficio que aporta en 1ª línea ¿Por qué no podrían beneficiarse las pacientes en líneas posteriores?
– Ensayo Fase II: Pertuzumab-Trastuzumab tras progresión a terapia previa basada en Trastuzumab
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50%
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PHEREXA
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¿Y si el estudio PHEREXA fuese positivo….?????
should
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A PARTIR DE 3ª LÍNEA
• ¿Y si la paciente ya ha recibido previamente
Pertuzumab y T-DM1?
– Debemos de trasladar la evidencia que teníamos previamente a partir de la 2ª línea
– Estudios randomizados previos a partir de 2ª línea:
• EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina
• GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina
• CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina
• EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib
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EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina
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EGF100151: Capecitabina-Lapatinib versus Capecitabina
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GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina
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GBG26: Capecitabina-Trastuzumab versus Capecitabina
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CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina
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CEREBEL: Capecitabina-Lapatinib vs. Trastuzumab-Capecitabina
2ª línea o posteriores
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EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib
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EGF104900: Trastuzumab-Lapatinib versus Lapatinib
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NALA
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Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in Patients With HER2+ Metastatic Breast Cancer Who Have Received Two or More
Prior HER2 Regimens in the Metastatic Setting (NALA)
Neratinib 240 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles + Capecitabine 1500 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle.
VERSUS Lapatinib 1250 mg orally, once daily, continuously in 21 day cycles +
Capecitabine 2000 mg/m^2 daily on days 1 to 14 of each 21 day cycle.
Primary Outcome
– Progression Free Survival
– Overall Survival
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¿Y si el estudio NALA fuese positivo….?????
NERATINIB-CAPECITABINA tendría mayor nivel de evidencia…
¿ ?
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A PARTIR DE 4ª LÍNEA
• ¿Tiene sentido seguir inhibiendo la vía Her-2? – Ensayo Clínico THERESA demuestra eficacia incluso en
pacientes con más de 3 líneas previas
– Por lo que la inhibición de Her-2 es un concepto a tener en cuenta en líneas posteriores
– Estudios retrospectivos, a pesar del sesgo de selección, evidencian el beneficio de seguir inhibiendo la vía Her2 tras varias progresiones
– Existen datos preclínicos que sugieren mayor respuesta a tratamientos con Trastuzumab tras la exposición a Lapatinib (hipótesis de Scaltriti)
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TH3RESA
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![Page 43: Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/Dr.-Ponce.pdf · 2ª línea: T-DM1 Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071211/6022d7d7e843f149c87ba63a/html5/thumbnails/43.jpg)
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¿Pero hasta cuántas líneas debemos de tratar con anti-her2?
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![Page 47: Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/Dr.-Ponce.pdf · 2ª línea: T-DM1 Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071211/6022d7d7e843f149c87ba63a/html5/thumbnails/47.jpg)
Hipótesis de Scaltriti
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Hipótesis de Scaltriti
• Lapatinib, a Dual HER1/HER2Tyrosine Kinase Inhibitor,Augments Basal Cleavage of HER2 Extracellular Domain (ECD) to Inhibit HER2-Driven CancerCell Growth Vázquez-Martín et al ,J. Cell. Physiol. Jan 2011, vol 226, issue 1, p. 52-57
• Differential action of small molecule HER kinase inhibitors on receptor heterodimerization: therapeutic implications Sánchez-Martín et al, International Journal of Cancer, Aug 2011
• Lapatinib enhances Herceptin-mediated Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity by Up-regulation of Cell Surface HER2 Expression
Maruyama et al, Anticancer Res. 2011 Sep;31(9):2999-3005
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RC: 2% RP: 29% EE > 6 meses: 14%
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ESTUDIO TRASTYVERE
• Estudio Post-autorización, Retrospectivo, Multicéntrico y Observacional.
- Aprobado por los comités éticos de todos los centros participantes y por la AEMPS.
- Datos Monitorizados externamente
• Tamaño Muestral: 111 pacientes
– Tasa de Eficacia Mínima Requerida: 25%
– Tasa Máxima de Rechazo: 15%
– Poder estadístico del 80% y error α de 5%
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ESTUDIO TRASTYVERE
• Evaluar el Beneficio Clínico de la combinación de Lapatinib + Trastuzumab en pacientes con CM Metastásico HER2 positivo
• El Beneficio Clínico definido como:
– Respuesta Objetiva (Parcial o Completa) o
– Enfermedad Estable ≥ 24 semanas
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ESTUDIO TRASTYVERE
• Cáncer de Mama Metastásico HER2[+] o localmente avanzado.
• ECOG status 0 – 2.
• Haber progresado al menos a una línea previa con trastuzumab en enfermedad avanzada.
• Se permite:
– Haber empezado el tratamiento con L+T antes de Diciembre de 2012.
– Haber recibido terapia hormonal concomitante si CMM HER2+/RH+
– Pacientes con metástasis cerebrales.
– Haber recibido tratamiento previo con lapatinib.
• No se permiten combinaciones de quimioterapia con L+T.
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ESTUDIO TRASTYVERE
L+T (Trastyvere) (n=114)
L+T (Blackwell) (n=148)
Edad Media (Rango) 59 (39-84) 51 (29-78)
ECOG performance status 0/1/2, %
26/34/8 47/49/4
RE Negativo, % 42.1 51
Líneas Previas de Trastuzumab
3 3
Tratamiento Previo con Lapatinib, %
64 0
Enfermedad Visceral, %
MTS SNC, %
77.2
32.5
74
20
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ESTUDIO TRASTYVERE
• Tasa de respuestas Globales (RC+RP)= 22%.
• Análisis por Subgrupos
Parámetros
Tasa de RG, (%)
RR 95%CI, p-valor
Lapatinib Previo Sí No
19.2 26.8
1,4 [0,7 a 2.8], p = 0,343
RE status Positivo Negativo
13.6 33.3
0,4 [0,2 a 0,8], p = 0,012
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ESTUDIO TRASTYVERE
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ESTUDIO TRASTYVERE
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ESTUDIO TRASTYVERE
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¿ALGÚN PAPEL PARA LA HORMONOTERAPIA?
• ¿Qué nos puede aportar la hormonoterapia en las sucesivas líneas de tratamiento anti Her-2 para enfermedad avanzada? – Fases III en 1ª línea: Inhibir la vía Her2 aumenta la SLP en las pacientes
tratadas con IA (estudios con HT +/- anti-Her2) – Pero no disponemos Fases III que comparen tratamiento anti-Her2 +/-
HT, ni en 1ª línea ni en posteriores. – Datos preclínicos sugieren fenómenos de “cross-talk” y mecanismos
de resistencia a la terapia anti-Her2 a través de la vía del receptor estrogénico
– Estudios en neoadyuvancia sugieren mayores tasas de respuesta cuando se asocian IA al doble bloqueo anti-Her2 (sin quimioterapia)
– Por lo que la hormonoterapia asociada al tratamiento anti-Her2 en los periodos sin QT parece una opción razonable
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![Page 63: Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/Dr.-Ponce.pdf · 2ª línea: T-DM1 Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071211/6022d7d7e843f149c87ba63a/html5/thumbnails/63.jpg)
3ª línea o posteriores
![Page 64: Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/Dr.-Ponce.pdf · 2ª línea: T-DM1 Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071211/6022d7d7e843f149c87ba63a/html5/thumbnails/64.jpg)
ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores
1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina)
2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab
3ª línea: T-DM1
THERESA
2ª línea: Capecitabina + Lapatinib
Slamon HERNATA
EMILIA
GBG26
EGF100151
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ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores
1ª línea: Trastuzumab + (Taxano o Vinorelbina)
2ª línea: Capecitabina + Trastuzumab + Pertuzumab
3ª línea: T-DM1
Slamon HERNATA
PHEREXA
Si PHEREXA fuese +…
¿Qué podría cambiar…?
![Page 66: Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/Dr.-Ponce.pdf · 2ª línea: T-DM1 Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071211/6022d7d7e843f149c87ba63a/html5/thumbnails/66.jpg)
ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores
1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano
2ª línea: T-DM1
Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina + Lapatinib
Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+)
Vinorelbina + Trastuzumab
Otras QT + Trastuzumab
Otras QT sin tto anti-Her2
CLEOPATRA
EMILIA
GBG26
EGF100151 Landscape
EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE
Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea
Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2
Si no beneficio clínico a tratamientos anti-Her2 previos y buen PS
Si gran beneficio en las 2 líneas previas
Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral
* Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT
![Page 67: Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/Dr.-Ponce.pdf · 2ª línea: T-DM1 Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071211/6022d7d7e843f149c87ba63a/html5/thumbnails/67.jpg)
ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores
1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano
2ª línea: T-DM1
Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina +Neratinib
Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+)
Vinorelbina + Trastuzumab
Otras QT + Trastuzumab
Otras QT sin tto anti-Her2
CLEOPATRA
EMILIA
GBG26
EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE
Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea
Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2
Si no beneficio clínico a tratamientos anti-Her2 previos y buen PS
Si gran beneficio en las 2 líneas previas
Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral
Si NALA fuese +
¿Qué podría cambiar…?
* Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT
![Page 68: Inhibidores de Her-2: Qué hacer más allá de 2ª línea ...forodebateoncologia.net/wp-content/uploads/2015/05/Dr.-Ponce.pdf · 2ª línea: T-DM1 Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022071211/6022d7d7e843f149c87ba63a/html5/thumbnails/68.jpg)
ALGORITMO EN 3ª Línea o posteriores
1ª línea: Pertuzumab + Trastuzumab + Taxano
2ª línea: T-DM1
Capecitabina + Trastuzumab Capecitabina + Lapatinib
Lapatinib + Trastuzumab ( + IA si RE+)
Vinorelbina + Trastuzumab
Otras QT + Trastuzumab
Otras QT sin tto anti-Her2
CLEOPATRA
EMILIA
GBG26
EGF100151 Landscape
EGF104900 - Blackwell TRASTYVERE
Evidencia retrospectiva de cont. Trastuzumab Hipótesis de Scaltriti Hernata 1ª línea
Mientras exista beneficio con los tratamientos previos anti-Her2
Si no beneficio clínico a tratamientos anti-Her2 previos y buen PS
Si gran beneficio en las 2 líneas previas
Si poco beneficio en las 2 líneas previas o progresión cerebral
* Si RE+ se podría valorar añadir HT de mantenimiento al tto anti-Her2 en los intervalos libres de QT