Inibitori della pompa acida gastrica (H+/K+-ATPasi)

Sembra che gli antagonisti H2 tendono a perdere efficacia con il prolungarsi del trattamento e

possono generare in alcuni casi (10%) fenomeni di resistenza alla terapia, inoltre debbono essere

somministrati in dosaggi correlati alla quantità di acido prodotta: in altre parole, i soggetti

ipersecretori necessitano di quantità maggiori di farmaco, con possibile insorgenza di effetti

collaterali.

Una soluzione può essere vista nel controllo più preciso e definito della secrezione acida gastrica.

Una risposta a tale esigenza dovrebbe essere data dall’evoluzione nell’approccio farmacologico al

problema dell’inibizione della secrezione acida delle cellule parietali. Questa evoluzione è

rappresentata dalla scoperta del meccanismo a livello cellulare della produzione di idrogenioni da

parte della cellula parietale dello stomaco, rappresentato dall’enzima H+/K+-ATPasi, e dalla

successiva sintesi di una classe di farmaci, i derivati benzoimidazolici sostituiti, e quindi in grado di

fatto di inibire la produzione di HCl nello stomaco.

Il prototipo di questa nuova classe di farmaci è l’omeprazolo che è costituito di tre parti

strutturali tutte essenziali per la sua attività biologica: un anello piridinico sostituito, un anello

benzimidazolico sostituito ed una catena di connessione contenente un gruppo solfossido.

L’omeprazolo è lipofilo e, a pH fisiologico, è in forma prevalentemente non ionizzata e come

tale supera facilmente le membrane, ed è solo leggermente solubile in acqua. È anche una base

debole per la presenza dell’anello della piridina che gli conferisce affinità per gli ambienti acidi

come quello della cellula parietale.

Lo sviluppo dell’omeprazolo ha avuto inizio dalla constatazione che il composto CMN-131,

inizialmente studiato come antivirale rivelatosi tossico, presentava come effetto collaterale

l’inibizione della secrezione gastrica. La sostituzione del gruppo –CSNH2 di CMN-131 con un

anello benzimidazolico ha condotto al timoprazolo che presentava un aumento della potenza

inibente la secrezione gastrica e, in aggiunta, attività antitiroidea. L’introduzione di sostituenti negli

anelli piridinico e benzimidazolico ha permesso la scoperta del picoprazolo che presentava un

ulteriore aumento della potenza inibente la secrezione gastrica e privo di attività antitiroidea. Il

passo successivo è stata la scoperta dell’omeprazolo che, oltre ad un aumento della potenza,

presentava migliore stabilità rispetto a picoprazolo.

Meccanismo d’azione. L’omeprazolo provoca un’inibizione dose-dipendente dell’enzima H+/K+-

ATPasi e l’effetto è massimo a pH acidi. L’omeprazolo è inattivo a pH > 4 ed espleta la propria

attività inibitoria solamente a pH < 4. Nell’ambiente acido dei canalicoli secretori della cellula

parietale, in prossimità della pompa acida, l’omeprazolo assume un protone, dopodiché si trasforma

rapidamente in sulfenamide, l’inibitore attivo della pompa acida. La sulfenamide reagisce

velocemente con un gruppo sulfidrilico dell’enzima formando un legame disolfuro tra l’inibitore

attivo e l’enzima con inattivazione dell’enzima stesso come mostrato nella figura seguente. In

conclusione l’omeprazolo è un pro-farmaco che necessita delle condizioni acide della cellula

parietale per manifestare il suo effetto inibitorio sulla secrezione acida.

La somministrazione di omeprazolo provoca in vivo l’inibizione permanente dell’attività

dell’enzima; la secrezione di acido riprende solo dopo l’inserimento di nuove molecole di H+/K+-

ATPasi. La lunga durata dell’inibizione data dall’omeprazolo è il risultato della formazione del

legame covalente, irreversibile, tra l’intermedio sulfonammidico acido-indotto ed i gruppi

sulfidrilici dell’enzima; la secrezione acida gastrica può riprendere solo quando l’enzima viene

risintetizzato. Poiché c’è una significativa inibizione residua dopo 24 ore, il grado di inibizione

aumenta durante i primi giorni di ripetuta somministrazione giornaliera ed un livello costante viene

ottenuto dopo circa 4 giorni di trattamento.

Strettamente correlato all’omeprazolo è il lansoprazolo che ha un meccanismo d’azione analogo

anche se alcuni dati sperimentali suggeriscono che la sua azione inibitoria possa essere invertita e

che per ripristinare la secrezione acida non sia essenziale la sintesi de novo della pompa protonica.

Cenni sull’assorbimento, sulla tossicità e sul metabolismo degli inibitori della pompa

protonica usati in terapia

Alcuni inibitori della secrezione acida gastrica sono riportati in tabella 6.

Omeprazolo e lansoprazolo sono disponibili in capsule a rilascio ritardato da assumere per via

orale. Sotto il profilo clinico è importante sottolineare per entrambi che, mentre sono stabili a pH

neutro, vengono degradati dall’acido gastrico. Quindi se la loro microincapsulazione viene

compromessa prima dell’assunzione, per esempio se il soggetto rompe la capsula di gelatina

aprendola e ingerisce i granuli gastroprotetti, il pH neutro della bocca e dell’esofago distruggerà la

microincapsulazione e il farmaco sarà esposto a degradazione acida nello stomaco. Quando la

capsula a rilascio ritardato viene assunta correttamente, i granuli di omeprazolo o di lansoprazolo

vengono rilasciati dopo il passaggio nello stomaco e il farmaco viene rapidamente assorbito a

livello intestinale.

La somministrazione prolungata di dosi molto elevate di omeprazolo provoca negli animali da

esperimento un’iperplasia delle cellule oxintiche della mucosa; inoltre nei ratti sono stati riscontrati

tumori carcinoidi. Sebbene non siano stati trovati segni di proliferazione della mucosa in soggetti

sottoposti a terapia a lungo termine (oltre 6 anni), alcuni clinici non ritengono opportuno il

trattamento a lungo termine con omeprazolo se è disponibile un’adeguata terapia alternativa.

L’omeprazolo e analoghi sono generalmente ben tollerati. Possono dare effetti gastrointestinali

che comprendono nausea, diarrea e coliche addominali; gli effetti sul SNC, per esempio cefalea,

vertigini, sonnolenza, sono meno frequenti.

Omeprazolo e analoghi si sono rivelati efficaci per il trattamento delle ulcere nello stomaco, nel

duodeno e nell’esofago. In genere sono usati in associazione con un antibiotico per l’eradicazione

del batterio Helicobacter pylori responsabile dell’insorgenza dell’ulcera.

L’esomeprazolo è l’enantiomero S dell’omeprazolo ed è il primo inibitore della pompa protonica

ad essere stato sviluppato in forma otticamente attiva per il trattamento dei disordini dovuti

all’eccessiva acidità. La sua maggiore efficacia rispetto al racemo (omeprazolo) dipende da una

migliore farmacocinetica. Sembra infatti che l’esomeprazolo abbia un metabolismo tale da

determinare una maggiore biodisponibilità del principio attivo alla pompa protonica gastrica.