Inmunosupresion en trasplante renal

Dr Igor RResidente de Nefrología

Trasplante renal• Tras el trasplante renal, es fundamental conseguir un equilibrio entre

el efecto inmunosupresor de los fármacos y la respuesta inmuno lógica del huésped en aras de evitar las infecciones oportunistas.

• Evaluar Eficacia, toxicidad, individualizar el tratamiento.

Supervivencia del injerto

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1530405060708090

100

Años Post-trasplantePascual J, Marcén R et al. Transplant Proc 2004;36:S117-9

Azatioprina + corticosteroides (n=185)Ciclosporina + corticosteroides (n=128)

Tipos de farmacos1. Esteroides2. Anticalcineurínicos (ciclosporina o

tacrolimus)3. Antiproliferativos (azatioprina[en desuso]

/micofenolato o micofenólico /sirolimus o everolimus)

• CON O SIN Anticuerpos poli o monoclonales de inducción

1979-88 1989-91 1992-94 1995-97 1998-2000 2001-2004

Edad de donante y receptor: el concepto viejo-para-viejo

Hospital Ramón y Cajal (1979–2004)

Receptores 60 a

Causas de pérdida del injerto renal Hospital Ramón y Cajal (1996-2006, n=216)

Rechazo agudo Recidiva En-f.base

Nefropatía crónica

Muerte0

10

20

30

40

50Receptores de trasplante de cadáver

tratados con anticalcineurínicos (ACN)

Fármacos • Corticosteroides

• Su acción principal es la inhibición de la síntesis de la IL-1 (activa las células T helper), IL-6 (activa los linfocitos B), TNF y g interferón, interfiriendo la respuesta inmunitaria celular y humoral.

• La potencia antiinflamatoria no se correlaciona con la eficacia inmunosupresora.

Corticosteroides

• Su principal indicación es en la prevención y tratamiento del rechazo agudo.

• Inducción al momento del trasplante junto con otros anticuerpos.• En general, la dosis inicial es entre 0,5-1 mg/Kg/día, complementadas

con una dosis de choque intra o postoperatoria más elevada (125-500 mg). Tras 3-6 meses se mantienen en niveles de 5-10 mg/dia.

• Tratamiento de rechazo agudo.

Efectos adversos• Los más destacados son: aumento de la susceptibilidad a las

infecciones, obesidad, osteonecrosis aséptica, hiperglicemia, HTA, dislipemia, ulcera péptica, hirsutismo y facies cushingoide. A largo plazo suele aparecer miopatía, osteoporosis, aterosclerosis, cataratas y atrofia cutánea.

Corticoides

Azatioprina• Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina que inhibe la síntesis de

purinas, y por tanto la proliferación de linfocitos T.

• La azatioprina se metaboliza en el hígado (no se reduce la dosis con IR). La dosis inicial es de 1,5-2 mg/kg cada 24 horas, en una sola toma, por vía oral. Puede administrarse también por vía IV. Tras las primeras semanas se recomienda disminuir la dosis a 1-1,5 mg/Kg/día.

Azatioprina• Efectos Adversos:

• Mielodepresión, anemia megaloblástica que no siempre responde al tratamiento con vitamina B12 y ácido fólico.

• Toxicidad hepática (colestasis intrahepática) a las pocas semanas de instaurar el tratamiento.

• El tratamiento prolongado aumenta la susceptibilidad a las infecciones y el riesgo de desarrollar neoplasias. El alopurinol interfiere en la metabilización de la azatioprina pudiendo incrementar sus efectos secundarios.

Ciclosporina A (Sandimmun®)• Endecapeptido Tolypocladium inflatum Gams.• Inhibe la fosfatasa de la calcineurina.

• La calcineurina participa en el control de la transcripción de RNA para la síntesis de citoquinas (IL-2, IFN-g, IL-4 y a-TNF). Así inhibe la proliferación de células T evitando la expansión clonal de las células T helper y citotóxicas. Los linfocitos T supresores no se ven afectados.

Farmacocinética• Requiere la presencia de bilis para su absorción en el tubo digestivo.

Por ello, su biodisponibilidad es muy variable.

• Los niveles sanguíneos más elevados se obtienen a las 3-4 horas después de la ingesta. Se distribuye rápidamente por los órganos vascularizados y se acumula en el tejido adiposo. Se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático citocromo P-450

Farmacocinética

Farmacocinética

Indicaciones• Inmunosupresión primaria.• Combinación con otros fármacos. • Se retrasa ante NTA y puede prolongar DGF. • Las dosis varían según centros y protocolo.• 6 y 10 mg/kg/día por vía oral, repartidos en dos tomas.• La primera dosis puede administrarse 2-4 horas antes del trasplante

por vía oral, o bien en el periodo peroperatorio por vía IV. La dosis IV suele ser una tercera parte de la que correspondería por vía oral.

Indicaciones• La dosis IV suele ser una tercera parte de la que correspondería por

vía oral. • Los niveles se miden cada 24-48 horas. • A las dos horas el área bajo la curva se correlaciona muy bien con los

niveles en sangre.

Efectos adversos• Nefrotoxicidad aguda: asociado a niveles de ciclosporinemia elevados

y es más frecuente durante las primeras semanas del trasplante. Se origina por la intensa vasoconstricción de la arteriola aferente que reduce el filtrado glomerular. Se manifiesta por oliguria, IR, HTA, hiperuricemia e hiperpotasemia moderada. Revierte al disminuir la dosis.

Efectos adversos• Nefrotoxicidad crónica: es el más importante y se debe a la

exposición continuada de los efectos nefrotóxicos de la CsA. Se manifiesta por afectación progresiva e irreversible de la función renal.

• A nivel histológico: Arteriopatia, Fibrosis, Microangiopatia

Efectos adversos• Arteriolopatía: afecta principalmente la arteriola aferente (las células

musculares lisas se necrosan y son sustituidas por depósitos de material proteico). Se asocia al desarrollo de fibrosis intersticial y atrofia tubular.

Efectos adversos• Fibrosis intersticial en bandas: junto a vacuolización isométrica de las

células epitleiales.

Efectos adversos• Microangiopatía trombótica: Clínicamente se manifiesta en forma

de síndrome urémico-hemolítco (SUH).

SHIGA??

Efectos adversos• El linfoma de tipo no-Hodgkin es el tipo de neoplasia

más característico.

• Sindromes linfoproliferati vos asociados a la infección por virus Epstein-Barr, especialmente en los primeros meses del trasplante.

• La reducción o retirada del tratamiento inmunosupresor es suficiente para controlarlos.

Efectos adversos• Hirsutismo, hiperplasia gingival y facies brutalizada. • A nivel metabólico lo más característico es la tendencia a

presentar hiperuricemia (aumenta el riesgo de gota), acidosis metabólica e hiperkaliemia (en relación con acidosis tubular renal tipo IV), e hipercolesterolemia.

• La asociación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) puede precipitar rabdomiolisis.

Tacrolimus (FK506). Prograf®• Es un macrolido derivado de Streptomyces tsukubaensis.• Forma un complejo intracitoplasmático con una inmunofilina

específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina e inhibiendo así la transcripción de diferentes genes (IL-2 y otros).

• Inhibe la activación y proliferación de las células T y la síntesis de linfocitos T citotóxicos. También frena el crecimiento y diferenciación de células B, al interferir la expresión de receptores de IL-4 y la síntesis de IL-5.

Farmacocinetica• Se absorbe en el tracto digestivo alto, independientemente del flujo

biliar. La concentración máxima se alcanza entre 1,5 y 2 horas.

• Los alimentos interfieren con la absorción, por lo cual debe tomarse con el estómago vacío, una hora antes o bien 2-3 horas después de las comidas.

• Existe una buena correlación entre el área bajo la curva y los niveles valle pre-dosis, por lo que la determinación de éstos parece un buen método para monitorizar el fármaco.

Farmacocinetica• Se metaboliza en el hígado, a través del sistema enzimático citocromo

P-450 IIIA y se elimina por la bilis. • De forma similar a lo que ocurre con la CsA, numerosos fármacos

interfieren en su metabolización hepática a través de inhibición o inducción enzimática del citocromo P-450.

 Indicaciones• Se utiliza para prevenir el rechazo agudo y para el tratamiento del

rechazo agudo corticorresis tente.

• Inmunosupresión primaria: se administra en asociación con esteroides y azatioprina o micofenolato.

• La dosis inicial recomendada es de 0,1-0,2 mg/Kg dividida en dos tomas cada 12 horas. En días sucesivos, la dosis deberá ajustarse en función de los niveles sanguíneos. Actualmente se recomienda mantener niveles sanguíneos pre-dosis entre 10 y 15 ng/ml en el periodo de inducción, y posteriormente 5-10 ng/ml.

Efectos Adversos• Nefrotoxicidad: similar a la que produce la CsA.

• · Intolerancia hidrocarbonada: es más elevado que en pacientes tratados con CsA: hiperglicemia (16,2% vs 6,9%) y diabetes mellitus (11,6% vs 2,1%).

• · Alteraciones neurológicas: temblor, cefalea, mareo, y cuadros neurológicos más severos (convulsiones, encefalopatía, disartria, psicosis, etc.).

• . Mayor susceptibilidad al desarrollo de infecciones y neoplasias

Tacrolimus Vs Ciclosporina• Mecanismos de acción similar.• Mejor perfil lipídico.• El tacrolimus no interacciona con el receptor de TGFb tipo 2 (factor

de crecimiento transformante beta) de acción antiproliferativa e inmunosupresora

• Menor riesgo de rechazo agudo con tacrolimus.

 McCauley, Jerry (19 de mayo de 2004). «Long-Term Graft Survival In Kidney Transplant Recipients». Slide Set Series on Analyses of Immunosuppressive Therapies. Medscape. Consultado el 6 de junio de 2006

Niveles de Tacrolimus

7 días 14 días 1 mes 1 año 3 años0

5

10

15

20

12.114.2 13.3

119.1

12.811.4 11.7

8.6 8.2

Grupo sin MMFGrupo con MMF

Prograf Vs Advagraf• Prograf: liberacion inmediata que requiere dos dosis dia.

• Advagraf: liberacion prolongada, dosis única, absorción menos errática.

Envarsus• Envarsus es una nueva formulación de tacrolimus de administración

única diaria que asegura una liberación prolongada, lo que permite un mejor manejo del paciente tras un trasplante de riñón o hígado.

• Envarsus requiere un 30% menos de dosis para alcanzar los mismos niveles en sangre que el resto de medicamentos a base de Tacrolimus disponibles en el mercado.

Rapamicina (Sirolimus®)• Es un macrólido obtenido a partir del hongo Streptomyces

hygroscopicus.

• La rapamicina actúa en una etapa de proliferación celular más tardía, inhibiendo las señales específicas para las citoquinas. Para actuar precisa formar un complejo con una inmunofilina. En este caso, como el tacrolimus, se une a FKBP-12, pero a diferencia de éste, no inhibe la calcineurina.

Rapamicina• En inmunosupresión primaria, asociado a CsA, tiene un efecto

inmunosupresor sinérgico y la incidencia de rechazo agudo varía entre 10-20%. Aunque compite con el tacrolimus por la misma ciclofili na, la asociación de ambas también podría mostrarse eficaz.

• La principal ventaja de la rapamicina respecto al tacrolimus y la CsA es la ausencia de nefrotoxicidad.

Efectos Adversos• Sus efectos secundarios más importantes son: hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia y trombocitopenia que están en relación con la dosis administrada. Una dosis de 2 mg/día tiene un mejor perfil de eficacia y seguridad que la de 5 mg.

Micofenolato de mofetil. Cellcept• Es un etil éster del ácido micofenólico (AMF) que inhibe

selectivamente la síntesis de novo de las purinas, la proliferación de linfocitos T y B, la expresión de moléculas de adhesión y la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular

Farmacocinética• Tras su administración oral se absorbe rápida y completamente y se

se hidroliza a AMF. En plasma, se une a proteínas, se metaboliza en el hígado a glucuronato de AMF (GAFM), su único metabolito, que es inactivo y se elimina por orina, preferentemente por excreción tubular.

Indicaciones• En general se emplea junto a la CsA o el tacrolimus para prevenir el

rechazo agudo. También se ha propuesto para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente o refractario.

• La dosis habitual es de 1-1,5 cada 12 h. Debe ingerirse con el estómago vacío, una hora antes o dos horas después de las comidas. No es preciso disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se deberá tener precaución en pacientes con afectación de la función hepática

Efectos adversos• Los más frecuentes son las alteraciones gastrointestinales (dolor

abdominal, náuseas, vómitos y diarrea), que mejoran fraccionando la dosis en tres o cuatro tomas diarias, o bien disminuyéndola. Pueden aparecer alteraciones hematológicas (anemia, leucopenia o trombopenia) que no suelen ser graves.

• Myfortic: Acido micofenolico. Se libera en el intestino delgado y lleva una capsula enterica.

Everolimus• Es un derivado del sirolimus con una mayor biodisponibilidad oral que puede ser

administrado conjuntamente con la CsA. La vida media es más corta que el sirolimus.

• El farmaco produce una redistribución de los linfocitos T y B, los cuales disminuyen en sangre periférica y se acumulan en los nódulos linfáticos y en las placas de Peyer.

• Con ello, reduce la infiltración linfocitaria del injerto. Esto lo consigue por la modificación de los receptores de las quimoquinas de los linfocitos. No altera el número y función de los granulocitos.

Simulect® en trasplante renalEficacia — Análisis a 12 Meses

0

10

20

30

40

50

60

Simulect®

Placebo

Algún rechazo confirmadomediante biopsia

% d

e pa

cien

tes

Algún rechazoque requiera terapia Ab

Muerte, pérdida del injerto,o algún rechazo

33%

48%

15%

26%

44%

59%p<0,001

p<0,001

p<0,001

Valor p = diferencia en los cálculos de Kaplan-Meier.

Simulect® en trasplante renal Incidencia de Acontecimientos Adversos

0,3%59%

34%

14%

81%

0,6%63%

37%

18%

81%

0102030405060708090

Infección CMV Relacionadocon el fármaco

Grave PTLD*

% d

e pa

cien

tes

Simulect®

Placeboacebo

*PTLD= Post-transplant lymphoproliferative disorder

Metaanálisis del valor de los anti-IL2(117 trabajos de 38 ensayos controlados, n=4.893)

• Anti-IL2 vs placebo (17 ensayos, n=2.786)• Pérdida del injerto similar a 1 año (14 ensayos, RR 0.84)• Pérdida del injerto similar a 3 años (4 ensayos, RR 1.08)• Menos rechazo agudo a 6 meses (12 ensayos, RR 0.66)• Menos rechazo agudo a 1 año (10 ensayos, RR 0.67)• Similar infección CMV (7 ensayos, RR 0.82)• Similar desarrollo de neoplasias (9 ensayos, RR 0.67)

• Anti-IL2 vs otros anticuerpos (15 ensayos, n=1222)• Ninguna diferencia relevante en eficacia• Significativamente menos efectos adversos

• Dos pequeños ensayos compararon basiliximab y daclizumab (n=82)

• Ninguna diferencia detectable

Webster et al. Transplantation 2004; 77: 166-176

Anticuerpos antilinfocitarios• Son productos biológicos dirigidos contra proteínas de superficie de la

membrana linfocitaria.

• Los anticuerpos policlonales y monoclonales tienen las mismas indicaciones de uso: prevención o tratamiento del rechazo agudo.

Los anticuerpos policlonales• Están indicados en la prevención del rechazo agudo (tratamientos

de inducción) o para el tratamiento del rechazo agudo corticorresistente.

• En los tratamientos de inducción se emplean en combinación con anticalcineurínicos (CsA ó FK-506), corticoides y azatioprina o micofenolato. Cuando se desea evitar la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos .

ATG• Con globulina de conejo (Thymoglobulina®, ATG Fresenius®) suele

variar entre 1,5 y 5 mg/kg/día. La duración del tratamiento oscila entre 7 y 14 días. El recuento de células T absolutas es un método eficaz para ajustar la dosis. Se recomienda evitar niveles inferiores a 50 células/ml.

ATG• Los efectos secundarios pueden deberse a fenómenos de intolerancia

o a un efecto inmunodepresor excesivo. Se deben administrar de forma lenta (6-8 horas) a través de un catéter venoso central y diluidos en suero salino o glucosado.

• Puede aparecer fiebre, escalofríos, y fenómenos de anafilaxia, especialmente en las primeras dosis.

• Suspender temporalmente el tratamiento si desciende por debajo de 50.000/mm3. La complicación más severa es la infección por gérmenes oportunistas (CMV, Pneumocystis J, Aspergillus, etc.)

Anticuerpos Monoclonales• Mayor pureza del producto.

• Basiliximab (SimulectÒ). Anticuerpo quimérico de origen murino.• Se emplea en terapia de inducción en trasplante renal, siendo eficaz

en la prevención del rechazo agudo. Se tolera bien con escasos efectos secundarios y previene la expansión clonal. Se administra una dosis de 20 mg iv. los días 0 y 4 después del trasplante. Esto satura el receptor de la IL-2 durante 30-45 días.

Protocolos clínicos de inmunosupresión• El objetivo primario de la inmunosupresión es evitar el rechazo agudo

en las primeras etapas del trasplante y la aparición de la nefropatía crónica del injerto posteriormente.

• Para establecer el mejor tratamiento inmunosupresor se deben de tener en cuenta:

Caracteristicas a tomar en cuenta.• Características de los receptores: edad, diabetes, retrasplantes,

hiperinmunizados, compatibilidad HLA, infecciones previas por virus hepatototropos y otros.

• Características de los donantes: vivo/cadáver, asistolia o edad avanzada.

• Evolución clínica inicial: NTA, rechazo agudo.• Evolución a largo plazo.• Costo del tratamiento.

Protocolos de inmunosupresión primaria• Tienen como objetivo asegurar la viabilidad del injerto y prevenir el

rechazo agudo (más frecuente en los primeros tres meses).

• Clásicamente se basan en el empleo de un anticalcineurínico (CsA o Tacrolimus), asociado o no a otras drogas.

• A. Pacientes de alto riesgo inmunológico (hiperinmunizados y retrasplantes con pérdida del primer injerto por rechazo agudo en el primer año)

• Se aconseja inicialmente terapia con dosis elevadas intraoperatorias de choque de metilprednisolona (250-500 mg) e inducción simultánea con alguno de estos anticuerpos:

• Monoclonales: Basiliximab (Simulect): 20 mg dia 0 y 4 postrasplante.Policlonales: ATG 1-1.5 mg/kg/d durante 7-10 días)

Simultáneamente…• Prednisona oral inicialmente 0.5-1 mg/kg/día y reducción posterior según la

política de cada centro. En general, se alcanza una dosis de 10 mg/día al 3º mes.

• FK-506 (0.1-0.2 mg/k/día) para mantener niveles de 10-15 ng/ml el primer mes (posteriormente 5-10 ng/ml).

• Micofenolato (2-3 g/día). Si se administran anticuerpos policlonales es prudente comenzar con Micofenolato al finalizar el tratamiento de los anticuerpos. Si se emplea Simulect el micofenolato se administrará simultáneamente.

Pacientes de bajo riesgo inmunologico• FK-506 (0.1-0.2 mg/k/día) para mantener niveles de 10-15 ng/ml el

primer mes (posteriormente 5-10 ng/ml)

• Micofenolato (2-3 g/día). Si se administran anticuerpos policlonales es prudente comenzar con Micofenolato al finalizar el tratamiento de los anticuerpos. Si se emplea Simulect el micofenolato se administrará simultáneamente

Cuadruple terapia• - Prednisona: Con similar pauta que en el apartado anterior de terapia triple• - Anticuerpos policlonales (ATG): 1-1.5 mg/kg/día durante 7-10 días• - Prograf (0.1-0.2 mg/kg/día)• - Micofenolato 2-3 g/día (en su defecto se puede emplear la azatioprina: 1.5 mg/k/día)• - Como alternativa a los anticuerpos policlonales pudieran emplearse los anticuerpos

monoclonales selectivos frente al receptor de la IL-2 (Simulect)• En las dos terapias se administran dosis de choques de metilprednisolona

intraoperatorias (250-500 mg/día).• Los anticalcieurínicos se introducen cuando la creatinina plasmática sea < 3 mg/dl ó 48

horas antes de finalizar la administración de anticuerpos. El micofenolato o la azatioprina se administrarán siempre al finalizar el tratamiento con los anticuerpos.

Inmunosupresión de mantenimiento• No hay tampoco consenso sobre la mejor pauta terapéutica a seguir. La

inmunosupresión de mantenimiento ideal será aquella que evite el desarrollo de rechazo crónico sin comprometer la vida del paciente. Para conseguir este objetivo existen diversas estrategias:

• Dosis bajas de anticalcineurínicos (CsA o FK-506), prednisona y azatioprina o micofenolato

• Dosis bajas de CsA y esteroides asociada a rapamicina• Sustitución del anticalcineurínico por rapamicina asociado a prednisona

y micofenolato

Metaanálisis de la adherencia al tratamiento inmunosupresor

• Estudios transversales (n=15)• La mayoría, cuestionarios auto-contestados• Un 22% de enfermos tienen mala adherencia

• Estudios de cohortes (n=10)• Un 15% de enfermos tienen mala adherencia • Un 36% de todas las pérdidas del injerto se relacionan con

mala adherencia previa• Siete veces más riesgo de pérdida en enfermos con mala

adherencia

Trasplante• Trasplante Renal del donante de Cadaver• Trasplante Renal vivo• ECD: >60 años o una edad comprendida entre 50 y 59 años, y, por lo

menos, dos de los siguientes factores: presencia de hipertensión arterial, creatinina sérica >1,5 mg/dl o muerte por accidente cerebrovascular (ACV) de origen isquémico.

• (Basiliximab, MMF, CE, Tac)Nefrología Suplemento Extraordinario.2011;2:98-104 | doi: 10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Jul.11082Trasplante de riñones con criterios expandidos: manejo y resultados a largo plazo

Mas criterios• Pacientes Hipersensibilizados.

• Mayor Riesgo de rechazo. • Uso mas amplio de la ATG• Mayor riesgo de complicaciones

Conlusiones• Existe un gran numero de estrategias a seguir.• Las indicaciones y el tipo de trasplante han cambiado a los largo de

estos ultimos años.• ATG requiere una vigilancia especial. • Las complicaciones de la Inmunosupresion son varias y es necesario

conocerlas. • Siempre estar al tanto de la mejor estrategia para nuestros pacientes.