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INMUNOSUPRESORES
Principios generales
1. Las respuestas inmunitarias primarias se pueden suprimir con mayor facilidad que las secundarias (memoria).
2.- Los agentes inmunosupresores no tienen el mismo efecto en todas las respuestas inmunitarias
3.- Hay mayor probabilidad de que la respuesta inmunitaria se inhiba cuando la terapia inmunosupresora se comienza antes de la exposición al inmunógeno, que una vez ocurrida la exposición.
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A B
C
E
E
DD
INDICACIONES
• TRANSPLANTE DE ORGANOS (en base a terapias múltiples que utilizan p.e. inhibidor de calcineurina, esteroide, y micofenolate
• INMUNOSUPRESION SELECTIVA (p.e. prevención de la enfermedad hemolítica por Rh en el neonato)
• TRATAMIENTO DE TRASTORNOS AUTOINMUNES
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• Inhibidores de calcineurina: Ciclosporina, tacrolimus (FK506)
• Fármacos Antiproliferativos (sirolimus) y antimetabolitos (micofenolate)
• Anticuerpos anti-CD3, anti IL-2R
• Corticoides
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
Protein kinase involved in cell-cycle progression
(mTOR) (inhibits activity)
Sirolimus
IL-2 receptor (block IL-2-mediated T-cell activation)Daclizumab,
Basiliximab
Inosine monophosphate dehydrogenase (inhibits
activity)
Mycophenolate
Mofetil
Deoxyribonucleic acid (false nucleotide incorporation)Azathioprine
Calcineurin (inhibits phosphatase activity)Tacrolimus
Calcineurin (inhibits phosphatase activity)Cyclosporine
T-cell receptor complex (blocks antigen recognition)Muromonab-CD3
Glucocorticoid response elements in DNA (regulate
gene transcription)
Glucocorticoids
SITE OF ACTIONDRUG
Table 52-1. Sites of Action of Selected Immunosuppressive Agents on T-Cell Activation
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SIROLIMUS
Usos: Profilaxis del rechazo de tejidos en combinación con inhibidores de calcineurina y corticoides.
Toxicidad:
• El uso de sirolimus en pacientes transplantados (renal) se asocia a un aumento de colesterol y trigliceridos.
• Si se asocia con ciclosporina se potencia su nefrotoxicidad.
• Anemia, leucopenia, trombocitopenia, fiebre y trastornos GI
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� Azathioprina: generación de 6-mercaptopurina y áctioinosínico (antimebatolito de la purina)
ANTIMEBATOLITO
Toxicidad:• Depresión de la médula ósea con leucopenia. Riesgo de infecciones, hepatotoxicidad, alopecia, pancreatitis, toxicidad gastrointestinal, y riesgo de neoplasias.• Interacción: Con alopurinol (gota), un inhibidor de xantina oxidasa (metabolización), aumenta los efectos azathioprina.
AZA 6-MP ác. tioinosínico
Xantina Oxidasa
ác tioúrico(inactivo)
6-tioguanina
Inosina
monofosfato
deshidrogenasa
DNA, RNA
� Mofetil Micofenolate
Profármaco hidrolizado a ác.micofenólico (MPA), un inhibidor reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), enzima involucrada en la síntesis de nucleótido guanina siendo especialmente sensibles los Linfocitos T y B.
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• Anticuerpo monoclonal dirigido a CD3 (linfocitos T)
• Después de su administración disminuyen los linfocitos T circulantes.
• RAM: síndrome liberador de citoquinas, se previenen con corticoides.
ANTICUERPOS
IG anti-Rho(D). Este anticuerpo se aplica a mujeres Rh-con gestación de feto Rh+, para evitar que el antigenoRh(D) (presente en los eritrocitos fetales) sensibilice a la madre.
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Anti IL-2R (basiliximab, daclizumab). Presente en linfocitos activos, bloquean la activación inducida por IL-2. Uso: profilaxis del rechazo agudo y en combinación. No se produce síndrome de liberación de citoquinas
Infliximab: Ab monoclonal anti-TNF-αααα. Usos pacientes con artritis reumatoide. Solo o en conjunto con metotrexato. RAM: 1 de 6 pacientes fiebre urticaria hipotension y disnea. Infecciones complicadas del tracto respiratorio superior y urinario
Corticoesteroides suprarrenales (Prednisona). Se administran en forma simultanea con otros inmunosupresores.
Disminuyen la producción de citoquinas y la actividad de linfocitos T y B.
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Fármacos modificadores del curso de la Enfermedad
• Metotrexato
• Sulfasalazina (sulfapiridina+ac 5-aminosalicilico)
• Compuestos de oro (auranofina, aurotiomalato): inhiben producción de IL-1 y TNF-αααα.
• Cloroquina (antimalárico)
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ANTICITOQUINAS
• INFLIXIMAB y ETANERCEPT:
Anticuerpos anti-TNF.
Etarnecept se administra 2 veces a la semana sc, Infliximab se utiliza con metotrexato ev cada dos meses.
RAM: reacciones en la zona de inyección, riesgo de infecciones.
Lancet. 2008 Jul 15. [Epub ahead of print] (doi:10.1016/S0140-6736(08)61000-4 )