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Iposurrenalismo Inquadramento clinico ed epidemiologico
Giorgio Arnaldi Clinica di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Ospedali Riuniti – Ancona [email protected]
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ACTH
+
+
-‐
Cor8solo
-‐
CRH
Normale
ACTH +
Cor8solo
CRH
Aldosterone Iposurrenalismo
Primi8vo (Morbo di Addison)
ACTH
Cor8solo
CRH
Iposurrenalismo Secondario
Asse Ipotalamo -‐ Ipofisi -‐ Surrene
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Insufficienza surrenalica primi8va
Prevalenza: 93-‐140 casi / milione – Italia (s;mato): – – 6.000-‐7.000 casi – – 300 nuovi casi/anno
Insufficienza surrenalica secondaria Prevalenza: 125-‐280 casi /milione
EPIDEMIOLOGIA
SOTTOSTIMATA
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Primi8vo (Morbo di Addison)
Autoimmune
Tubercolare
Infezioni sistemiche fungine
Cytomegalovirus
HIV
Metastasi e linfomi
Granulomatosi ed amiloidosi
Emorragie bilaterali massive
Adrenoleucodistrofia
Deficit enzima;ci steroidogenesi
Ipoplasia surrenalica congenita
Insensibilità all’ACTH
Bisurrenalectomia chirurgica
Eziologia
Iposurrena
lismo Prim
i8vo
Adrenalite autoimmune
Adrenali8 infeLve
Forme gene8che
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Betterle et al 2013
1960-‐1970
Autoimmune 54% TBC 33% Altre 12%
2012
Autoimmune 83% TBC 3% Altre 13%
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1. Erichsen MM et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4882–4890
Primary adrenal insufficiency
Type 1 diabetes (~10–15%)
Autoimmune thyroid disease
(~50%)
APS 2
APS 2
APS 2
APS 1
APS: autoimmune polyendocrine syndrome
7
Primary adrenal insufficiency frequently coexists with autoimmune thyroid
disease and type 1 diabetes1
APS1 : A-AD associated with chronic candidiasis and/or chronic hypoparathyroidism
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Morbo di Addison: età di comparsa
Betterle et al EJE 2013
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Thomas Addison (1793–1860) 1855: prima descrizione del Morbo di Addison
Morbo di Addison Insufficienza Cortico-Surrenalica primitiva
“The leading and characteristic features of the morbid state to which I would direct attention are anaemia, general languor and debility, remarkable feebleness of the heart’s action, irritability of the stomach and a peculiar change of colour in the skin, occurring in connexion with a diseased condition of the ‘supra-renal capsules’ “.
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Sintomi
Astenia
Anoressia
Dolori addominali
Mialgie
Turbe neuropsichiche
Vomito
Diarrea
Preferenza cibi sala;
Cefalea
Laboratorio
Iposodiemia
Iperpotassiemia
Ipoglicemia
Anemia normocromica
Linfocitosi
Eosinofilia
Segni
Dimagramento
Iperpigmentazione (solo morbo di Addison)
Ipotensione arteriosa
Amenorrea
Riduzione peli pubici ed ascellari
Insufficienza Cor8cosurrenalica:
Clinica
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11
Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common in clinical prac;ce1
1. Bleicken B et al. Am J Med Sci 2010;339:525–531
67% of pa;ents consulted ≥3 physicians before being correctly diagnosed 68% of pa;ents incorrectly diagnosed ini;ally
– Psychiatric and gastrointes;nal disorders most common incorrect diagnoses
<50% of pa8ents are diagnosed within 1
year
0
20
40
60
80
100
<1 1−3 4−6 7−12 13−24 25−60 >60
Time un8l diagnosis (months)
Correctly diagno
sed pa
8en
ts
with AI (%)
Men
Women
Figure adapted from Bleicken et al. Reproduced bypermission.
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Cortisolemia ridotta < 3 mcg/dl diagnosi certa < 18 mcg/dl necessari test dinamici ACTH test / CRH / ITT
ACTH elevato (solo nel morbo di Addison)
Diagnosi dell’insufficienza surrenalica
Importanza del contesto clinico Conoscenza
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↑
↓ ↑
↓
Precipitating events ? ? ?
100%
Adrenal reserve
(functional adrenal mass)
10%
Genetic predisposition
(HLA, AIRE, CTLA-4)
Positive autoantibodies
(21-OHP, 17-OHP,
CYP450 scc)
Renin activity
Cortisol response to ACTH
ACTH production rate
Aldosterone
Time
Primary adrenal insufficiency
Natural history of primary adrenal insufficiency
13 Ten S et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2909–2922
↓ Aldosterone and cortisol
Figure adapted from Ten et al
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ESORDIO ACUTO
– Grave ipotensione e shock – Dolori addominali – Febbre – Nausea e vomito – Stato confusionale
Insufficienza surrenalica QUADRO CLINICO
ESORDIO CRONICO NECESSITA’ ASSOLUTA di terapia sos8tu8va con steroidi RISCHIO MORTALE
L’esordio acuto può essere scatenato da situazioni stressan8 come episodi intercorren8 febbrili ed infeLvi (vie respiratorie, intes8nali etc), interven8 chirurgici
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Incidence rate 6.3 %
EJE 162 597–602, 2010
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Patologie della regione sellare/parasellare
Ipofisi8 ed altre infiammazioni
MalaLe gene8che
Apoplessia ipofisaria
Post chirurgia e radioTx
Deficit di ACTH: Cause
Trauma cranico
Emorragia subaracnoidea
Adenomi ipofisari
Altri Tumori
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Quali i pazien8 a rischio ? Dove cercarli ?
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Trauma cranico
Lancet 369: 1461, 2007
ACTH deficit 11%
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Lancet 369: 1461, 2007
Emorragia subaracnoidea ACTH deficit 16 %
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J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(7):3277–3281
30% dei pazienti con ACTH deficit tardivo
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Paziente oncologico Complicanze endocrine
• per azione direfa della neoplasia • per complicanze della neoplasia • indofe da terapia
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Sirachainan and Kalemkerian, 20: 4598, 2002
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J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 574
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J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 574
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Paziente oncologico Complicanze endocrine
• per azione direfa della neoplasia • per complicanze della neoplasia • indofe da terapia • Radiante
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Probability of hypothalamic–pituitary axis dysfunc8on aier conven8onal radiotherapy for pituitary adenomas.
Lifley MD et al. (1989) QJ Med 70: 145–160.
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J Clin Endocrinol Metab 96: 2330–2340, 2011
The studies were published between 1975 and 2009. Seventy-‐five percent of the pa;ents (608 of 813) were treated for nasopharyngeal cancer. The remaining 25% were treated for intracerebral tumors
Adrenal insufficiency was diagnosed in 0–50% of pa;ents with nasopharyngeal tumors in 3–62% of the pa;ents with intracerebral tumors
Circa il 25% dei pazien; sviluppa un deficit di ACTH
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Paziente oncologico Complicanze endocrine
• per azione direfa della neoplasia • per complicanze della neoplasia • indofe da terapia • Radiante • Medica
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Based on nonclinical findings, physicians prescribing suni;nib should monitor for adrenal insufficiency in pa;ents who undergo stressors such as surgery, trauma, or severe infec;on
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Suni;nib: rischio surrenalico ?
In studi clinici condol su 336 pazien; trama; ad uno o più cicli di suni;nib non vi è stata nessuna evidenza di necrosi/emorragia surrenalica (TAC/RMN) Il test all’ACTH eseguito in circa 400 pazien; trama; con suni;nib in trials clinici, ha iden;ficato con certezza un solo caso di insufficienza surrenalica In seme casi si è avuta una risposta parziale del cor;solo (picco compreso tra 12 mcg e 16 mcg) In nessun caso si è avuta una crisi acuta di insufficienza surrenalica
da Lodish & Stratakis, Endocrine-‐Related Cancer 17: R233, 2010
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Incidence of autoimmune hypophysi;s in clinical trials of an;-‐CTLA-‐4 therapy
Here we describe the first 2 cases of hypopituitarism due to presumed autoimmune hypophysi;s in subjects undergoing experimental therapy with ipilumumab for prostate cancer
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Ipofisiti: incidenza Studi iniziali: 0-17%
Studi recenti e più numerosi: 5%
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Paziente oncologico Complicanze surrenaliche
• per azione direfa della neoplasia • per complicanze della neoplasia • indofe da terapia • Radioterapia • Medica • Inibitori delle 8rosinchinasi • Inibitori immunitari (an8 CTLA-‐4) • Cor8sonici
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Precedente trafamento con STEROIDI
• diversa potenza ed emivita • diversa via di somministrazione • durata del trafamento • alte dosi • sensibilità individuale • concomitante uso di inibitori del CYP3A4
• An;fungini
5 mg prednisone o equivalente/die per oltre 3
seLmane
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Support Care Cancer 2011 DOI 10.1007/s00520-‐011-‐1248-‐z
Pa;ents with normal and suppressed adrenal responses had similar cumula;ve dexamethasone doses (mean±SD257.9±178.1 vs 243.9± 184.9 mg; P=0.697) and similar total dexamethasone treatment dura;ons (mean±SD, 25.7±15.0 vs 25.3± 15.5 days; P=0.896).
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Sacre et al JCEM 2013
29 pazien; (48.3%) avevano un deficit surrenalico
Durata di tramamento 4 mesi-‐32 a nni Dose di prednisone 1 – 132 grammi
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Fafori predisponen8 e cause di deficit di ACTH
• Precedente uso di glucocor8coidi • diversa potenza ed emivita • diversa via di somministrazione • concomitante uso di inibitori del CYP3A4
• an;fungini • Trauma cranico + emorragia subaracnoidea • Ipofisite (il deficit di ACTH è il deficit più frequente, circa 50%) • Pazien8 a rischio, specialmente oncologici
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Marilyn od Einstein ? John Fitzgerald Kennedy 1917 - 1963
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SOSPETTO CLINICO
IPOSURRENALISMO
DIAGNOSI
TERAPIA
1.
2.
3.
Grazie per l’afenzione