insulin oral

Halaman 1

568

Insulin lisan dan bukal Insulin: A Reappraisal Kritis

Lutz Heinemann, Ph.D.

1

dan Yves Jacques, Ph.D.

2

Penulis Afiliasi:

1

Profil Institut für Stoffwechselforschung, Neuss, Jerman; dan

2

Upsilon Pharma Consulting, Annecy-le-Vieux, Prancis

Singkatan: (ARIA) rute alternatif pemberian insulin, (GCP) Good Clinical Practice, (GI)

saluran pencernaan, (GIR) infus glukosa

tarif, (HbA1c) hemoglobin A1c, (HDV-I) vesikel hati-diarahkan sarat dengan insulin, (HTM)

hepatosit-penargetan molekul, (NPH) protamine netral

Hagedorn, (OAD) obat antidiabetes oral (PD) farmakodinamik, (PK) farmakokinetik, (SC)

subkutan

Kata kunci: insulin bukal, formulasi insulin, terapi insulin, insulin lisan

Sesuai Penulis: Prof. Dr rer. nat. Lutz Heinemann, Profil Institut für Stoffwechselforschung,

GmbH, Hellersbergstr. 9, D-41460 Neuss,

Jerman; Alamat email [email protected] atau [email protected]

Jurnal Diabetes Sains dan Teknologi

Volume 3, Issue 3 Mei 2009

© Diabetes Technology Masyarakat

Abstrak

Meskipun ketersediaan perangkat injeksi insulin modern dengan jarum yang sangat tajam dan

tipis yang praktis tidak ada nyeri injeksi berlangsung, masih mimpi pasien dengan diabetes,

misalnya, menelan tablet dengan insulin. Ini tidak terkait dengan sakit dan akan

memungkinkan lebih banyak kebijaksanaan. Oleh karena itu, ketersediaan oral insulin tidak

hanya akan meringankan terapi insulin, tentu akan meningkatkan kepatuhan. Namun,

meskipun banyak mencoba untuk mengembangkan suatu "tablet" dalam 85 tahun terakhir,

masih ada insulin oral tersedia secara komersial.

Insulin bukal saat ini sedang dalam tahap terakhir dari pengembangan klinis oleh satu

perusahaan dan mungkin menjadi tersedia

di Amerika Serikat dan Eropa di tahun-tahun mendatang (itu sudah di pasar di beberapa

negara lain).

Tujuan dari kajian ini adalah untuk kritis menggambarkan pendekatan yang berbeda yang

saat ini sedang dikembangkan.

Cakupan yang optimal dari kebutuhan insulin prandial adalah tujuan dengan kedua rute

administrasi insulin (setidaknya

dengan sebagian besar pendekatan). Kecepatan onset efek metabolik terlihat dengan beberapa

pendekatan insulin oral yang cepat,

tetapi penyerapan tampaknya lebih rendah ketika tablet diambil segera sebelum makan.

Dengan semua pendekatan,

jumlah yang cukup insulin telah diterapkan untuk mendorong peningkatan terapi yang

relevan dalam

Efek metabolik karena biopotency relatif rendah insulin bukal. Sayangnya, jumlah

publikasi tentang studi klinis-eksperimental dan klinis adalah mengherankan rendah. Selain

itu, tidak ada studi

diterbitkan di mana variabilitas efek metabolik yang diinduksi (dengan dan tanpa makan)

dipelajari

memadai. Singkatnya, setelah kegagalan insulin inhalasi, insulin dan insulin lisan bukal

adalah kandidat panas

untuk datang ke pasar sebagai rute alternatif berikutnya administrasi insulin.

J Diabetes Sci Technol 2009; 3 (3): 568-584

MENGULAS ARTIKEL

Pengantar

T

o menerapkan insulin tanpa melanggar penghalang kulit dengan

jarum dan / atau untuk memungkinkan cakupan yang lebih baik dari prandial atau

kebutuhan insulin basal adalah alasan utama untuk

pencarian terus menerus untuk rute alternatif insulin

administrasi (ARIA). Menghirup insulin adalah salah satu seperti

alternatif untuk subkutan (SC) injeksi / infus

insulin. Rute ini administrasi insulin memungkinkan

penerapan jumlah yang cukup insulin sebelum ke

makan untuk mencapai kontrol metabolik prandial yang cukup;

Namun, Exubera, sebagai yang pertama dan sampai sekarang hanya

dihirup insulin dengan persetujuan pasar, bukan

keberhasilan pasar karena serapan cukup di pasar.

Halaman 2

569


Heinemann

www.journalofdst.org

J Diabetes Sci Technol Vol 3, Edisi 3 Mei 2009

Penarikan Exubera dari pasar untuk ini

Alasan dan penghentian paling lain dihirup

program pembangunan insulin telah tenggelam sebagian besar

harapan ke arah ini.

1

Alternatif lain untuk SC

suntikan adalah penggunaan microneedles untuk pengiriman insulin.

Dengan injeksi intradermal atau infus manusia biasa

insulin atau analog insulin kerja-cepat, onset cepat

tindakan bersama dengan makanan dapat dicapai.

2

Tujuan

review ini adalah untuk secara kritis meninjau pengetahuan kita saat ini

tentang insulin lisan dan insulin bukal, dua lainnya cukup

perkembangan yang menjanjikan untuk ARIA, dengan fokus yang jelas pada

menyajikan data dari klinik-eksperimental dan klinis

studi. Kebanyakan ulasan lain tentang topik ini membahas

insulin lisan atau insulin bukal hanya sebentar dan / atau

lebih difokuskan pada aspek praklinis.

3-7

Dalam ulasan ini,

rincian hambatan untuk insulin oral juga

dijelaskan.

Publikasi tentang Insulin Oral dan

Insulin bukal

Karena kurangnya publikasi asli yang baik tentang

perkembangan yang berbeda yang dikejar, ulasan ini

relatif singkat. Sebuah pencarian literatur mengakibatkan 226

publikasi asli dan 38 orang (hit dengan

Istilah "insulin lisan" di PubMed pada tanggal 11 Desember, 2008).

Angka-angka ini terlihat mengesankan pada pandangan pertama; Namun,

review publikasi ini mengungkapkan bahwa hanya tujuh

makalah hasil hadir dari klinik-eksperimental atau

studi klinis dengan insulin oral. Satu artikel di

Rusia, salah satu adalah dari tahun 1991 dengan tiga mata pelajaran yang sehat,

dan lima orang lainnya berasal dari perusahaan tidak lagi aktif

dalam bidang penelitian (yaitu, Cortecs, Nobex, Emisphere).

Dari 38 ulasan, hanya 3 yang diterbitkan baru-baru ini di

tahun dan difokuskan pada insulin oral. Sebagian besar

publikasi berurusan dengan farmakologi awal

perkembangan-dengan in vitro atau penelitian pada hewan hanya-dan

dilaporkan dalam jurnal masing-masing. Tampaknya seolah-olah, setiap

dan setiap tahun, 5-10 studi farmakologi awal seperti

diterbitkan, tetapi hanya sejumlah kecil (tidak ada?)

pendekatan disajikan masukkan pengembangan klinis.

Ini mungkin sangat baik menjadi yang, dalam banyak kasus, faktor-faktor seperti

rasa yang tidak menyenangkan atau efek samping nonacceptable lain

hambatan untuk perkembangan tersebut. Sejumlah

publikasi lain difokuskan pada penggunaan insulin lisan

untuk pencegahan diabetes, yaitu, pada kekebalan

efek insulin, dan bukan pada penggunaan terapeutik.

Lebih atau kurang, yang sama berlaku untuk publikasi di

"Insulin bukal" (94 publikasi asli dan 29 ulasan).

Sebagian besar penelitian melaporkan hasil dari studi hewan

(paling sering pada anjing dan tikus). Selain enam studi di

manusia yang dilaporkan oleh Generex (dibahas kemudian), tidak lain

studi klinis dilaporkan sejak tahun 1994. Ini mungkin sangat

sekali bahwa ada publikasi lebih dalam jurnal lainnya

(misalnya, jurnal farmakologi); Namun, salah satu akan

menganggap bahwa hasil penelitian dengan manusia dilaporkan

dalam jurnal ditutupi oleh PubMed.

Tampaknya seolah-olah ada ulasan lainnya (seperti ini)

tentang oral / insulin bukal dari publikasi asli

melaporkan data klinis. Salah satu alasan untuk ini "keengganan"

untuk mempublikasikan data mungkin bahwa ini adalah sangat kompetitif

daerah penelitian; sayangnya, ini dikombinasikan dengan

sejumlah keterbatasan dalam kebebasan berkomunikasi.

Pemilihan perusahaan yang Akan Jadilah

Disajikan di Review ini

Sejumlah perusahaan telah mengaku akan mengembangkan

formulasi insulin oral. Namun, tidak mudah untuk

mengevaluasi tingkat aktivitas perusahaan tersebut. Tampaknya

seolah-olah beberapa perusahaan telah lenyap atau tidak tertarik

di topik ini saat (misalnya, autoimun, Biosante,

Coremed, Cortecs, Eligen, Nobex, dan Protein Pengiriman).

Sebagian besar perkembangan perusahaan ini memiliki

gagal di fase II studi klinis, menunjukkan tidak cukup

kontrol metabolik pada pasien dengan diabetes. Definisi

"kegiatan" yang digunakan untuk pemilihan perusahaan disajikan

kemudian di review ini adalah bahwa mereka telah disajikan

Data baru dari studi klinis-eksperimental atau klinis

antara 2006-2009 pada pertemuan ilmiah. Lima perusahaan

bekerja pada insulin lisan memenuhi kriteria ini: Emisphere,

Amerika Serikat; Biocon, India; Diabetology, Inggris;

Diasome, Amerika Serikat; dan Oramed, Israel (Tabel 1).

Menurut kriteria seleksi yang digunakan, pendekatan

diikuti oleh perusahaan-perusahaan lain yang telah disajikan tidak ada

Data manusia sejauh (misalnya, akses Pharma, Amerika Serikat;

Apollo, Australia; dan Merrion, Irlandia) tidak akan

disajikan. Sedangkan sejumlah perusahaan mencoba untuk

Sedangkan sejumlah perusahaan mencoba untuk

mengembangkan formulasi insulin lisan, hanya ada satu

Perusahaan mengembangkan formulasi insulin bukal

formulasi insulin bukal

(yaitu, Oral-Lyn, Generex Bioteknologi Corporation,

Toronto, Kanada).

Sebuah lebih kaku definisi-fokus pada penelitian yang diterbitkan

hanya-akan telah mengurangi lebih jauh jumlah

perusahaan yang dapat disajikan dalam ulasan ini. Kebanyakan

perusahaan-perusahaan ini relatif kecil, dengan pengecualian

dari Biocon. Sumber ekonomi yang terbatas ini

perusahaan yang paling mungkin adalah penjelasan terbaik

untuk jumlah kecil (yang baik) klinis-eksperimental

dan studi klinis yang telah dilakukan dengan

diberikan pengembangan (dengan perbedaan besar antara

Halaman 3

570


Heinemann



perusahaan). Dalam review kami penelitian yang diterbitkan, termasuk

yang disajikan sebagai abstrak / poster saja, itu muncul sebagai

jika sebagian besar penelitian yang dilakukan tidak dilakukan

sesuai dengan standar Good Clinical Practice (GCP).

Selain itu, banyak telah menggunakan desain studi yang tidak biasa

(misalnya, tidak ada kelompok kontrol yang tepat atau sangat dipilih

kelompok pasien). Singkatnya, validitas banyak

studi ini setidaknya meragukan.

Sejarah

Hampir segera setelah penemuan insulin pada tahun 1922,

hampir semua rute yang mungkin administrasi insulin

dipelajari oleh para ilmuwan / dokter penuh imajinasi.

Oleh karena itu, pertama kali dilaporkan studi tentang upaya untuk

mengembangkan formulasi insulin oral atau insulin bukal

formulasi kembali ke tahun-tahun awal insulin

terapi. Dalam review lain tentang insulin lisan yang diterbitkan

pada tahun 1993, Berger

8

melaporkan hasil paling mungkin

studi pertama dengan formulasi insulin lisan, menyatakan,

"Pada tanggal 7 Agustus, 1922, Dr. Joslin memulai terapi insulin SC pada

perawat 42 tahun. Antara 25 Oktober dan 31 Oktober

1922, ia melakukan studi resmi tentang kemanjuran

persiapan insulin lisan yang telah disiapkan

baginya oleh Eli Lilly Perusahaan. Meskipun bertahap a

peningkatan dosis insulin oral,

metabolisme perawat ini-memburuk kembali, dan setelah

1 minggu Dr. Joslin dihentikan percobaan. Mirip

Hasil yang diperoleh dengan pasien lain pada awal tahun 1923. "

Kesimpulan yang ditarik dari pengamatan ini dan

analisis lebih dari 125 publikasi pada subjek

insulin lisan antara 1924 dan 1980 oleh Berger

cukup jelas sudah dari judul review:

"Oral insulin 1922-1992: sejarah terus menerus

ambisi dan kegagalan. "Penulis ini juga menyoroti bahwa

"Bahkan [jika] mungkin menjadi mungkin untuk mendapatkan beberapa lisan

insulin tertelan utuh melalui mukosa usus,

dosis dan waktu masalah akan seperti

Besarnya bahwa upaya untuk menindaklanjuti mimpi

sebuah substitusi insulin lisan masih harus tampil sangat

realistis untuk setiap diabetologist klinis. "

Keuntungan Insulin Oral

Meskipun pandangan yang sangat negatif ini, daya tarik ini

rute pemberian insulin sangat tinggi sehingga penelitian

terus. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, untuk pasien dengan diabetes,

itu cukup menarik untuk menelan pil insulin. Harapan

adalah bahwa kenyamanan ini akan mengakibatkan kepatuhan yang lebih baik

dari pasien ke arah awal dan pemeliharaan

terapi insulin. Harapannya adalah bahwa ini meningkat

kepatuhan pada gilirannya menyebabkan kontrol metabolik yang lebih baik,

mengurangi risiko pengembangan diabetes-terkait

komplikasi dengan semua konsekuensinya. Namun,

tidak hanya peningkatan kualitas hidup yang

membuat insulin lisan menarik. Jika insulin akan

diserap dalam usus, peptida ini akan menjadi (seperti semua lainnya

asam amino dan komponen gizi) ditransfer

langsung menuju hati dengan pengeringan darah

usus. Pada tingkat hati, eksogen yang diterapkan

insulin akan mengontrol produksi glukosa hepatik ke

tingkat yang sama, karena hal ini disebabkan oleh endogen yang disekresikan

insulin pada subyek sehat. Ini lebih "fisiologis

pengiriman insulin "akan dikaitkan dengan pengurangan

hiperinsulinemia perifer (seperti halnya dengan insulin SC

administrasi).

Keterbatasan farmakokinetik Parameter

dengan Insulin Oral

Karena kenyataan bahwa setidaknya 50% dari insulin yang

mencapai tingkat hati terdegradasi di dalam hati (pertama-pass

ekstraksi insulin hepatik), pengukuran kadar insulin

dalam darah perifer setelah pemberian oral

formulasi insulin tidak mencerminkan farmakokinetik yang

(PK) properti dengan cara yang sama yang kita digunakan

untuk dengan pemberian insulin SC. Ini harus menjadi

diperhitungkan ketika PK tindakan Ringkasan berada

Tabel 1.

Perbandingan perusahaan Insulin Oral Itu Akan Disajikan dalam Review ini (dalam

Abjad)

Perusahaan insulin lisan

Dosis (U)

Total dosis harian

Fungsional bio-ketersediaan

Mekanisme

Penargetan hati

Biocon

300-500

1200-2000

Rendah

Transport aktif

Tidak

Diabetology

150/300

600-1200

Rendah

Transport aktif

Tidak

Diasome

5

20

Tinggi

Persimpangan ketat

iya nih

Emisphere

300

1200

Rendah

Transport aktif

Tidak

Oramed

236

944

Rendah

Transport aktif

Mungkin

(dimodifikasi setelah Diasome)

Halaman 4

571


Heinemann



didiskusikan dengan insulin lisan, setidaknya ketika datang ke

parameter yang menggambarkan tingkat konsentrasi maksimal.

Fakta ini juga harus diingat ketika nomor

tentang bioavailabilitas relatif insulin lisan

formulasi (perbandingan kadar insulin serum dicapai

setelah SC injeksi dosis yang diberikan dari insulin prandial

formulasi dibandingkan pemberian oral dosis yang diberikan

dari formulasi insulin oral) disediakan; sebagai gantinya,

yang biopotency relatif harus dilaporkan. Hal ini memerlukan

kinerja penjepit glukosa dirancang secara memadai

studi. Sayangnya, sebagian besar perusahaan tidak mempekerjakan ini

Sayangnya, sebagian besar perusahaan tidak mempekerjakan ini

Pendekatan standar untuk mengevaluasi farmakodinamik yang (PD)

properti dan dengan demikian biopotency oral novel

formulasi insulin. Mengingat mekanisme kerjanya,

pengukuran penindasan glukosa hepatik

produksi dengan cara pelacak stabil juga akan menjadi

juga menjadi

menjadi

relevansi tinggi. Namun, ini tidak bekerja di salah

studi melaporkan sejauh ini (hanya dalam sebuah penelitian yang dilakukan

oleh Nobex

9

), Yang paling mungkin karena alasan biaya. PD

sifat insulin lisan juga dapat dinilai dengan makan

Studi tantangan, yaitu, pengukuran perbedaan

di kunjungan glikemik postprandial dengan standar

makanan dan administrasi insulin yang berbeda.

Hambatan untuk Insulin Oral

Mengingat daya tarik rute ini insulin

administrasi dan semua kegagalan di masa lalu, jelas

bahwa hambatan dibangun oleh Ibu Alam untuk oral

insulin harus sangat tinggi. Peptida insulin harus

bertahan transit melalui saluran pencernaan (GI) di

untuk memungkinkan penyerapan ke dalam aliran darah (Gambar 1).

3

Ini adalah tugas dari usus untuk menghancurkan protein menjadi amino

asam yang diserap melalui epitel di GI

tetapi untuk menghindari penyerapan protein berpotensi berbahaya.

PH rendah di perut dan kegiatan peptidase

di GI biasanya menurunkan / menghancurkan semua peptida.

Jika molekul insulin membuatnya utuh ke dalam usus

(eksperimental, larutan yang mengandung insulin dapat

diterapkan dengan cara kateter langsung ke usus), mereka

harus melewati dinding jejunum, yang merupakan single yang

Lapisan tebal lendir dengan penghalang ketat sel epitel.

Lendir disekresi oleh mukosa piala mendasari

sel dan terus dikeluarkan di sisi apikal

enterocyte. Ini adalah struktur dinamis menunjukkan viskositas

gradien sehingga viskositas lendir meningkat dari

bagian bawah (sebagai cairan untuk dibuang) ke atas (seperti gel

untuk bertindak sebagai penghalang permeabilitas). Dari titik kimia

pandang, difusi insulin ke dalam lendir yang melapisi

usus harus agak mudah karena keduanya dari hidrofilik

Gambar 1. Faktor-faktor yang berdampak pada penyerapan insulin setelah lisan

penerapan insulin.

alam. Namun, interaksi antarmolekul antara

kelompok fungsional baik insulin dan mucins (seperti

COOH, OH, dan NH2) tidak dapat diremehkan,

khususnya melalui ikatan hidrogen antara kedua

protein. Dari sudut pandang fisik, difusi dari

protein seperti insulin (yang memiliki berat molekul

sekitar 6000 Da) di lapisan lendir terhambat

karena viskositas tinggi dari yang terakhir. Oleh karena itu,

koefisien difusi insulin asli di usus

lendir yang paling mungkin cukup rendah.

Pertanyaannya kemudian bagaimana molekul insulin

sebenarnya ditransfer di dinding ini ke dalam aliran darah;

tidak ada mekanisme transfer insulin-spesifik.

Rute berpotensi berbeda (Gambar 1) dapat menjelaskan

transfer ini. Ide dasar dari sebagian besar lisan

pengembangan insulin pendekatan disajikan dalam

Berikut bagian adalah dengan menggunakan satu atau lebih dari transfer ini

mekanisme untuk zat lain untuk membawa insulin

bersama mereka ke dalam aliran darah. Pendekatan

disajikan pada bagian berikut berbeda secara signifikan di

hal ini; ini tampaknya memiliki dampak yang mendalam pada

; ini tampaknya memiliki dampak yang mendalam pada

cepatnya penyerapan / timbulnya efek metabolik dan

jumlah insulin yang utuh diserap ke dalam

aliran darah.

Tampaknya seolah-olah, dengan sebagian besar perkembangan, tinggi

hambatan untuk insulin oral dikaitkan dengan cukup

hilangnya insulin; hanya sejumlah relatif kecil dari insulin

molekul membuatnya berhasil ke dalam darah Portal.

Dalam rangka untuk menginduksi metabolisme klinis bermakna

efek, yaitu, penurunan glukosa darah, jumlah yang tinggi

insulin harus diterapkan. Hal ini jelas bahwa, untuk praktis

Terapi yang dapat digunakan dengan insulin oral (ini berlaku untuk bukal

insulin juga), insulin harus diserap dalam sebaik

Halaman 5

572


Heinemann



diabetes dan 4 Kendali pelajaran. Dalam semua kasus, glukosa yang

Efek menurunkan ditunjukkan, didahului oleh

meningkatkan kadar insulin plasma.

10

Mempelajari metabolisme

Pengaruh formulasi insulin lisan ini dengan glukosa

penjepit pendekatan, memungkinkan pengukuran tepat dari

glukosa darah penurun efek, menunjukkan bahwa menelan

kapsul dengan 300 U insulin bersama dengan 200 ml air

diinduksi peningkatan yang jelas dalam tingkat infus glukosa (GIR)

untuk menjaga glukosa darah pada level target dalam

30-60 menit setelah asupan oleh pasien dengan diabetes tipe 2

(Gambar 2).

11

mungkin jumlah direproduksi pada titik waktu yang ditetapkan

setelah aplikasi. Jika tidak ada waktu yang sebanding penyerapan

dari dosis ke dosis (terutama bila dikombinasikan dengan

makanan) dapat dicapai, tidak hanya dapat postprandial

kontrol metabolik bervariasi, tetapi juga membawa melekat

risiko akhir acara hipoglikemik postprandial dalam kasus

penyerapan insulin yang diterapkan tertunda setelah makan.

Sekali lagi, jumlah studi klinis-eksperimental dengan

metodologi yang tepat untuk belajar glikemik postprandial

kunjungan yang ditujukan untuk pertanyaan ini adalah rendah.

Seseorang dapat berasumsi bahwa faktor kunci untuk waktu

penyerapan insulin dan jumlah insulin diserap

adalah motilitas lambung, karena hal ini secara besar-besaran mempengaruhi transit

waktu di dalam GI dengan lisan-enterik (ditelan) insulin

aplikasi tetapi jelas tidak dengan aplikasi oral-bukal.

Sejumlah faktor yang berbeda berdampak pada

motilitas, misalnya obat yang berbeda dan antidiabetes lainnya

obat, dan diabetes itu sendiri (yaitu, diabetes gastroparesis).

Bahkan dengan perbedaan yang relatif kecil di transfer

tarif / tingkat penyerapan, variabilitas yang cukup besar dalam

efek metabolik yang diinduksi mungkin terjadi. Oleh karena itu,

menjengkelkan bahwa tidak ada data yang telah dipublikasikan sejauh

tentang variabilitas Intraindividual (yang jauh lebih

penting daripada variabilitas antarindividu) insulin

Tindakan setelah aplikasi lisan atau bukal dengan berulang

dosis dari dosis insulin identik dalam mata pelajaran yang sama

dalam kondisi yang terkendali.

Biasanya, kita berasumsi bahwa insulin tertelan diserap

dalam usus saja. Namun, jumlah tertentu mungkin

diserap langsung dari mukosa lambung. Bahkan jika

ada ternyata ada data yang mendukung ini, sangat

kinetika penyerapan yang cepat dari beberapa insulin lisan

formulasi disajikan menyarankan setidaknya beberapa penyerapan

dari perut.

Oral Insulin: Emisphere

Sejak akhir 1990-an, perusahaan yang berbasis di AS ini telah berusaha untuk

mengembangkan formulasi insulin oral. Namun, tampaknya

seolah-olah kegiatan ini dihentikan per pernyataan pada

homepage perusahaan. Dari 2001-2004, perusahaan ini memiliki

dilakukan sejumlah fase I / IIa klinis-eksperimental

Studi mengevaluasi profil waktu-aksi ini lisan

formulasi insulin, hubungan dosis-respons, dan

dampak makanan pada penyerapan insulin. Dalam bukti

studi konsep, dosis yang berbeda dari insulin dalam kombinasi

dengan agen yang berinteraksi dengan insulin dengan cara

yang mempromosikan penyerapan di usus dan sementara itu

melindungi insulin yang diberikan secara oral sebagai tunggal

dosis untuk pasien tergantung 12 non-insulin dengan tipe 2

Gambar 2. tarif infus glukosa yang diperlukan untuk menjaga glukosa darah

konstan setelah menelan kapsul dengan 300 U dari insulin lisan

formulasi (Emisphere) dalam pengaturan penjepit glukosa pada pasien dengan

diabetes tipe 2.

11

Penelitian ini didokumentasikan untuk pertama kalinya PD

sifat formulasi insulin lisan dibandingkan

insulin reguler SC-disuntikkan. Hal ini juga membuktikan bahwa

terapi jumlah yang relevan insulin diserap

cepat setelah pemberian. Peningkatan pesat dan

penurunan efek metabolik yang diinduksi harus memungkinkan

cakupan yang baik dari kebutuhan insulin prandial. Pada

saat yang sama, harus mengurangi risiko pengembangan akhir

Peristiwa hipoglikemik postprandial.

Perlu disebutkan bahwa biopotency relatif

formulasi insulin lisan diserap dengan cepat ini

20% ketika mempertimbangkan daerah bawah GIR

di pertama 60 menit setelah pemberian; Namun,

relatif biopotency hanya 3% bila menggunakan lagi

interval waktu (0-6 jam). Bahkan jika, untuk kontrol optimal

kunjungan postprandial, efek langsung adalah besar

relevansi, perhitungan biopotency relatif lebih

periode waktu terbatas dapat menyesatkan dan harus

digunakan dengan hati-hati.

Dalam acak, terkontrol, double-blind, kelompok paralel

studi percontohan di 13 pasien (7 diobati, 6 kontrol) dengan tipe 2

Halaman 6

573


Heinemann



diabetes juga dikontrol dengan pengobatan diet, yang

keamanan dan kemanjuran pengobatan dengan insulin lisan ini

formulasi dipelajari selama dua minggu.

12

Setiap subjek

menerima baik 300 IU insulin + 160 mg atau 200 mg pembawa

operator sendiri (diberikan sebagai 2 tablet 10 menit sebelum

makanan utama dan sebelum tidur). Dibandingkan dengan

kelompok kontrol, kadar glukosa darah dari pasien yang diobati

dengan insulin lisan secara signifikan lebih rendah setelah lisan

tes toleransi glukosa dibandingkan dengan dasar tetapi tidak di

dibandingkan dengan kelompok kontrol. Oral insulin adalah

ditoleransi, yaitu, tidak ada efek samping atau peristiwa hipoglikemik

diamati.

Dalam studi lain, formulasi peningkatan ini

insulin lisan dipelajari di delapan pasien dengan tipe 2

diabetes.

13

Administrasi dua tablet (masing-masing 150 IU

insulin + 80 mg carrier) atau plasebo (200 mg pembawa saja)

dalam subkelompok empat pasien, yang mengkonsumsi campuran

makan (441 kkal, 66% karbohidrat), diinduksi lebih

peningkatan pesat dalam insulinemia (Gambar 3B), yang

disertai dengan kunjungan postprandial lebih rendah (Gambar 3A).

Namun, mengingat ukuran sampel yang kecil, tidak

mengherankan bahwa sebagian besar perbedaan tidak mencapai statistik

signifikansi.

Pada tahun 2006, Emisphere melakukan 90 hari double-blind

Tahap II studi klinis di India dengan 145 pasien dengan

diabetes tipe 2 pada antidiabetes obat oral (OADs;

Metformin).

14

Para pasien diacak dalam empat

kelompok yang berbeda dan diperlakukan dengan tiga insulin yang berbeda

dosis atau plasebo. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam metabolisme

control [hemoglobin A1c (HbA1c)] antara kelompok

diamati meskipun pengobatan dengan hingga 1000 U

insulin lisan per hari. Hasil negatif penelitian ini

dijelaskan dengan masalah dalam melakukan penelitian

memadai. Sayangnya, hasil penelitian ini adalah

tidak pernah disajikan dalam publikasi penuh. Sebagian besar mungkin

adalah hasil negatif penelitian ini yang terhambat

kerjasama dengan perusahaan farmasi besar dan

menghentikan pengembangan ini meskipun banyak upaya untuk

beberapa tahun.

Oral Insulin: Biocon

Perusahaan farmasi India berbasis ini besar memiliki

diambil alih teknologi insulin lisan dikembangkan oleh

Nobex.

15-17

Dengan demikian perumusan mereka lisan saat

Calon insulin (IN-105) didasarkan pada beberapa tahun

pembangunan dengan analog insulin lisan, termasuk

HIM2. IN-105 adalah molekul insulin manusia terkonjugasi

pada posisi B29 dengan polietilen glikol melalui asil

rantai (Gambar 4). Formulasi saat IN-105 adalah

Gambar 3. (A) fluktuasi glukosa darah dan (B) kadar insulin serum

setelah tes makan di empat pasien dengan diabetes tipe 2 dengan 300 IU lisan

insulin atau plasebo.

tablet generasi kedua, yang dinyatakan sederhana

untuk pembuatan, menggunakan eksipien tersedia, dan

memiliki profil stabilitas yang menarik pada kondisi kamar.

Tampaknya seolah-olah Biocon secara intensif bekerja pada ini

pembangunan.

IN-105 dinyatakan memiliki karakteristik sebagai berikut:

ditingkatkan paruh dalam saluran pencernaan dan meningkatkan

penyerapan,

imunogenisitas rendah dibandingkan dengan insulin,

mitogenisitas lebih rendah dibandingkan dengan insulin,

mempertahankan aktivitas farmakologi yang sama seperti insulin,

dan

menghemat profil keamanan dan profil izin baik sebagai

dibandingkan dengan insulin.

Karena kenyataan bahwa IN-105 adalah analog insulin, keselamatan

aspek yang relevan. Studi praklinis luas dalam

•

•

•

•

•

Halaman 7

574


Heinemann



Gambar 4. Struktur Primer insulin lisan terkonjugasi IN-105.

spesies yang berbeda telah menunjukkan tidak ada masalah toksisitas akut dosis

toksisitas dosis lucu

studi atau 14-, 90-, dan 180-hari studi toksisitas kronis.

Juga, genotoxicity / mutagenisitas / toksisitas reproduksi dan

Studi teratogenicity telah menunjukkan apa-apa.

Farmakokinetik dan PD studi (diukur sebagai penurunan

harmacokinetic dan PD studi (diukur sebagai penurunan

dan studi PD (diukur sebagai penurunan

glukosa darah) pada subyek sehat telah menunjukkan bahwa

IN-105 diserap dengan cepat dan menghasilkan sesuai

penurunan glukosa darah (Gambar 5). Maksimal beredar

kadar insulin setelah pemberian oral 5 mg IN-105

pada t = 0 menit diamati setelah 20 menit. Penurunan maksimum

glukosa terjadi pada 40 menit setelah pemberian oral.

Namun, penurunan cepat dalam glukosa darah akan memiliki

diinduksi respon peraturan counter yang menginduksi

peningkatan glikemia per se. Keterbatasan PK

Gambar 5. Peningkatan kadar insulin plasma mean dan selanjutnya

penurunan glukosa plasma di 11 subyek sehat setelah lisan

pemberian 5 mg IN-105 pada t = 0 min.

Gambar 6. Peningkatan kadar glukosa plasma rata-rata 14 subyek sehat

setelah makan. Pada hari-hari studi yang berbeda, IN-105 diaplikasikan dengan

interval waktu yang berbeda sebelum dimulainya makan.

pengukuran dengan insulin lisan sudah pernah

disebutkan.

Data dari studi menaik-dosis dengan IN-105 di

pasien dengan diabetes tipe 2 menunjukkan signifikan

penurunan gula darah postprandial 2 jam dalam dosis-a

cara terkait. Penerapan dosis tunggal plasebo

atau DI-105 10, 15, 20, dan 30 mg tablet pada lima terpisah

hari studi sebelum campuran 600 kcal sarapan menunjukkan

penyerapan proporsional obat. Sebuah rata serum C

max

350 mU / liter dicapai pada 30 menit postdosing di

dosis tertinggi. Penurunan yang dihasilkan glukosa darah

juga menunjukkan linearitas terhadap dosis. 2 h

peningkatan postprandial di glikemia meningkat lebih awal adalah

15, 24, 31, dan 50 mg / dl lebih rendah dari yang sesuai

naik untuk plasebo.

Studi lain di 14 subyek sehat dievaluasi efeknya

dari waktu pemberian insulin oral-makan terkait

fluktuasi glukosa (Gambar 6). IN-105 administrasi di

berbagai kali sebelum makan (makanan tunggal, tinggi karbohidrat

diet [carbohydrate62%]) dalam dua dosis yang berbeda

(5 dan 10 mg) menunjukkan efek PD maksimal dalam mengurangi

kadar glukosa saat tablet diambil 20 menit sebelum

makan. Asupan obat 10 atau 5 menit sebelum makan mengakibatkan

di kunjungan glikemik postprandial lebih tinggi. Sebagai

pengalaman dengan pendekatan Emisphere menunjukkan,

kinerja studi tersebut sangat penting. Jika penyerapan

insulin lisan dari usus terhambat oleh makan, ini

mengurangi biopotency bahkan lebih.

Jangka panjang, studi 6 bulan yang direncanakan pada pasien

dengan diabetes tipe 2 untuk memahami dampak dari kronis

IN-105 dosis pada kontrol metabolik.

Halaman 8

575


Heinemann



Bahwa tidak ada efek samping (misalnya, hipoglikemia) yang diamati

dapat diartikan sebagai pertanda baik; Namun, hal itu juga bisa

berarti bahwa efek metabolik yang diinduksi adalah suboptimal.

Oral Insulin: Diasome

Pendekatan diikuti oleh perusahaan ini kecil yang berbasis di AS

adalah sistem pengiriman insulin novel yang dapat digunakan

sistem pengiriman insulin yang dapat digunakan

untuk pengiriman insulin lisan dan SC. Komponen kunci

ini adalah vesikel hati-diarahkan sarat dengan

insulin (HDV-I) yang dikembangkan beberapa tahun yang lalu.

21

Vesikel ini terdiri dari liposom (<150 nm

diameter) yang mengandung insulin yang melekat tertentu

proprietary hepatosit-penargetan molekul (HTM). HTM yang

diusulkan untuk selektif menargetkan pengiriman

insulin dikemas dengan hepatosit mirip dengan

fisiologi insulin normal. HDV-I lisan ini harus

stabil pada pH rendah dan dalam darah. Ini harus kecil

cukup (20-50 nm) untuk menyeberang hambatan membran dan

menghindari degradasi enzimatik. Berbeda dengan semua oral

formulasi insulin, HDV-I dinyatakan memiliki tinggi

biopotency, yaitu, dirumuskan sebagai kapsul gel lisan

dengan 5 U insulin saja.

Penelitian yang lebih baru dilakukan dalam diabetes besar

pusat penelitian pada pasien dengan diabetes tipe 2

22

dan

diabetes tipe 1.

23

Gambar 7 menunjukkan hasil kecil

uji coba terkontrol plasebo single-blind di enam pasien

dengan diabetes tipe 2 dengan diagnosis saat ini

Penyakit (sekresi insulin endogen residual). Pasien

kapsul ditelan dengan konten insulin yang berbeda

sementara juga mengambil OADs biasa mereka 30-45 menit sebelum

untuk sarapan (60 g karbohidrat). Sambil menambahkan lisan

insulin untuk pengobatan meningkatkan glikemik postprandial

kunjungan dibandingkan dengan plasebo, peningkatan dosis

insulin lisan ini tidak menginduksi lebih ditingkatkan

kontrol metabolik. Mungkin saja, dengan dosis terendah

sudah, penindasan penuh produksi glukosa hepatik

adalah didirikan; Namun, itu juga mungkin yang hanya

sejumlah insulin diserap meskipun peningkatan

dosis. Dalam acak, double-blind (untuk injeksi

lengan insulin saja, SC insulin manusia biasa dan SC

HDV-I), open-label (studi lisan HDV-I) dengan 30 pasien

dengan diabetes tipe 1, kontrol metabolik (rata

glikemia) mencapai lebih buruk dengan insulin oral

dibandingkan dengan dua kelompok pasien dengan insulin SC

pengobatan (Gambar 8).

Mulai tahun 2009, sebuah studi jangka panjang yang besar sedang

dilakukan di 40 US Pusat dengan 230 pasien (plasebo

dikontrol). Diasome juga telah memulai studi makanan-efek

untuk menentukan waktu yang optimal untuk dosis. Sayangnya,

Oral Insulin: Diabetology

Perusahaan ini berbasis di Inggris kecil dengan ambisius

Nama telah memiliki formulasi insulin oral (Capsulin

TM

)

dalam pengembangan untuk beberapa tahun yang bukan baru

entitas kimia (berbeda dengan, misalnya, Biocon

pengembangan). Ini harus memungkinkan persetujuan sederhana

prosedur oleh otoritas pengawas. Bubuk kering

campuran, yang berisi insulin, stabilizer, dan pelarut

("Umumnya dianggap aman" eksipien / Pharmacopeia), adalah

"Umumnya dianggap aman" / Pharmacopeia eksipien), adalah

/ Pharmacopeia eksipien), adalah

dikemas dalam kapsul dilapisi enterik (dengan 150 U) yang

melindungi insulin dari degradasi lambung. Kapsul

dinyatakan lulus utuh melalui perut ke

usus halus. Lapisan akan larut dalam jejunum

di daerah dengan pH netral, dan konten kapsul

kemudian dibebaskan. Eksipien (alkohol aromatik

dan bantuan solubilisasi) seharusnya meningkatkan insulin

penyerapan melalui lapisan mukosa usus.

Diabetology telah melakukan beberapa awal klinis-eksperimental

bukti-of-konsep penelitian pada subyek sehat dan pasien

dengan diabetes tipe 1 dan baru-baru fase IIa

acak, terbuka, studi crossover pada 16 pasien

dengan diabetes tipe 2.

18,19

Satu kelompok delapan pasien

berpartisipasi pada dua hari studi penjepit glukosa dengan

150 U Capsulin pada satu hari dan SC injeksi 12 IU

insulin reguler pada hari yang lain. Kelompok lain dari

pasien menerima 300 U Capsulin pada satu hari belajar dan

juga 12 IU insulin reguler hari lainnya. Dalam 10 hari

antara dua klem, pasien diinstruksikan untuk

menelan satu kapsul di pagi dan satu di malam hari (300

U per hari) 60 menit sebelum sarapan dan makan malam

(tidak ada kontrol plasebo). Untuk periode 6 jam dari glukosa

hari studi penjepit, persyaratan glukosa untuk menjaga darah

konstan glukosa untuk kedua dosis Capsulin (150 dan 300

U) adalah 50% bahwa dari 12 IU SC insulin reguler disuntikkan

ke dalam perut. Oleh karena itu, tidak ada efek dosis terkait adalah

diamati dengan Capsulin. Dari profil waktu-tindakan,

tampak seolah-olah 150 dan 300 U Capsulin memiliki sebanding

variabilitas intersubyek ke SC insulin reguler. Timbulnya

efek metabolik dengan Capsulin dan insulin reguler

lambat, yaitu, maksimal GIR diamati setelah beberapa jam.

Ini mungkin menghambat cakupan insulin prandial; Namun,

ini tidak dipelajari sampai sekarang. Selain itu, setelah 6 jam, sebuah

jumlah yang signifikan dari efek metabolik (bahkan jika mutlak

tingkat rendah dengan 1 mg / kg / min) masih hadir,

yang dapat menginduksi akhir acara hipoglikemik postprandial.

Substitusi dari agen oral oleh Capsulin untuk 10-hari

periode tidak kompromi puasa kadar glukosa darah;

Namun, tingkat kontrol metabolik didirikan adalah

biasa-biasa saja dengan kadar glukosa rata-rata sekitar 9 mmol / liter.

20

Halaman 9

576


Heinemann



hasil penelitian ini tidak saat ini tersedia.

Data yang disajikan sejauh ini tidak memberikan pemahaman yang jelas tentang

sifat PK / PD formulasi insulin lisan ini.

Satu juga ingin melihat data variabilitas

penyerapan insulin dari usus dan selanjutnya

efek metabolik yang diinduksi.

Oral Insulin: Oramed

Perusahaan yang relatif kecil Israel berbasis mulai mereka

pembangunan baru; Namun, beberapa orang

bekerja untuk perusahaan ini memiliki minat yang lama

di topik ini dan telah bekerja untuk perusahaan lain yang

telah mencoba untuk mengembangkan formulasi insulin lisan sebelumnya.

Oramed mempresentasikan data dari, open-label single-blind

belajar dengan delapan mata pelajaran yang sehat di mana semua mata pelajaran

semua mata pelajaran

menerima dosis tunggal kapsul lisan pada empat terpisah

kunjungan.

24

Kapsul mengandung 8 mg (216 U) dan insulin

berbeda dalam konsentrasi eksipien ditambahkan

untuk bubuk insulin. Kapsul diberikan

di pagi hari setelah 8 jam semalam cepat. Hanya satu

formulasi menunjukkan hasil yang positif, yaitu, pengurangan

glukosa darah dan peningkatan insulin plasma

(disertai dengan pengurangan C-peptida) terjadi

di lima dari delapan peserta beberapa jam setelah menelan

kapsul. Kurva dari satu subjek ditunjukkan pada

Gambar 9.

Oral Insulin: Biopotency Rendah = Tinggi

Jumlah Insulin Diperlukan

Apa konsekuensi dari biopotency rendah dilihat

dengan hampir semua pendekatan yang disajikan di sini? Sebuah khas

pasien dengan diabetes tipe 2 pada terapi insulin di

Jerman

25

berlaku harian total dosis insulin SC dari 80 IU.

Sebagai 1 mg bubuk insulin murni mengandung 27 IU, seperti

Pasien berlaku 3 insulin mg per hari. Hal ini terkait

sekitar 1 g insulin per tahun. Berasumsi bahwa

10 juta pasien diabetes yang terapi insulin

di seluruh dunia, ini diterjemahkan ke dalam sejumlah 10 ton

insulin per tahun. Dengan biopotency relatif 10% dengan

insulin oral (asumsi cukup positif dalam banyak kasus),

ini berarti 100 ton per tahun. Hal ini pada gilirannya akan membutuhkan

peningkatan besar dalam kapasitas produksi insulin

perusahaan manufaktur. Namun, dengan bio yang modern

metode produksi teknologi (dan upaya lain

untuk produksi insulin baru, misalnya, dengan cara tanaman)

ini bukan kendala mendasar tapi berarti relatif

biaya tinggi. Pada saat yang sama, kita harus mengakui

bahwa biaya semata-mata barang dengan insulin tidak yang

tinggi dibandingkan dengan lainnya, peptida yang lebih kompleks.

Gambar 7. Area di bawah profil glukosa darah postprandial enam

pasien dengan diabetes tipe 2 sedangkan dosis meningkat dari mulut HDV-I

yang diterapkan.

22

SEM, standard error dari mean.

Gambar 8. Menyebarkan plot harian tujuh poin glukosa darah rata-rata

nilai untuk mata pelajaran dalam tiga kelompok perlakuan yang berbeda pada hari 1,

4, 7, dan 11.

23

Setiap titik pada grafik adalah rata-rata 11 mata pelajaran untuk

kelompok injeksi dan 8 mata pelajaran untuk kelompok pengobatan oral.

Gambar 9. Perubahan glukosa darah (diukur oleh glukosa darah

meteran) dan insulin plasma di satu subjek sehat setelah menelan

kapsul dengan 216 U insulin dan eksipien di t = 0 menit yang mempromosikan

serapan insulin.

24

Halaman 10

577


Heinemann



Oral Insulin: (Potensi) Efek Samping

Dengan insulin lisan, jumlah yang cukup insulin (dan

eksipien lainnya) harus diterapkan. Pertanyaannya adalah,

bisa insulin ini menyebabkan efek samping? Jika ada bahkan

distribusi dan degradasi sebagian insulin

mengambil tempat di perut, konsentrasi

insulin di GI rendah harus rendah. Namun demikian,

mungkin konsentrasi insulin yang secara lokal tinggi di

GI muncul. Pertanyaannya dapat adalah, tingkat tinggi seperti dari

substansi pertumbuhan mempromosikan seperti insulin menyebabkan kanker

pembangunan atau meningkatkan pengembangan yang ada

Tumor? Hal ini diketahui bahwa ada sederhana meningkat

risiko kanker kolorektal di-insulin-diperlakukan SC pasien

dengan diabetes tipe 2 tetapi tidak pada pasien dengan tipe 1

diabetes. Juga, pada hewan percobaan dengan penerapan

dosis tinggi insulin lisan selama periode berkepanjangan

waktu selama studi insulin-tolerization, tidak karsinogenik

efek telah diamati.

Bahkan jika insulin tidak memiliki efek samping, kita harus

mengakui bahwa zat-zat lain (yang sangat berbeda

senyawa kimia) ditambahkan untuk meningkatkan penyerapan

insulin dalam usus mungkin memiliki masalah keamanan, terutama

jika diambil berulang kali selama jangka waktu yang lama.

The enhancer penyerapan ditambahkan ke insulin lisan

formulasi seperti pelarut kimia (yaitu, natrium

lauril sulfat) atau bahkan yang biologis (yaitu, garam empedu)

memiliki kemampuan untuk mengekstrak dan melarutkan lipid (seperti

orang-orang dari membran sel) dan mengancam integritas

struktur sel bahkan pada jangka pendek / menengah.

Mengingat sejarah dengan insulin inhalasi, semua

potensi risiko (bahkan jika hanya ada risiko teoritis)

insulin lisan memerlukan pertimbangan cermat. Satu memiliki

untuk mengakui biaya tinggi untuk penyelidikan tersebut,

karena banyak pasien harus terlibat dan ditindaklanjuti

untuk jangka waktu yang lama. Namun demikian, itu mungkin tidak hanya

menyimpan perusahaan banyak uang dalam jangka panjang,

tetapi juga-yang paling penting-menghindari risiko bagi pasien.

Jelas, ini juga berlaku untuk aspek keamanan potensial

insulin bukal.

Insulin bukal

Pemberian obat melalui mukosa bukal memiliki sejumlah

keuntungan, seperti

metabolisme presystemic di GI dan hati

dihindari;

aksesibilitas yang baik;

•

•

obat ini bersentuhan langsung dengan mukosa, menghindari

kehilangan cairan lain, yang memungkinkan pembentukan

konsentrasi obat yang tinggi gradien di mukosa

mendukung difusi obat ke dalam jaringan di bawahnya;

kemungkinan untuk melokalisasi obat sesuai dengan

fitur permeabilitas daerah sasaran;

permukaan yang relatif besar untuk penyerapan (100-200 cm ²);

tingkat vaskularisasi sangat tinggi di beberapa daerah;

variasi lemah pH (≠ GI);

aktivitas enzimatik bukal terutama intraseluler dan

kurang berkembang dibandingkan di mukosa lainnya; dan

mukosa bukal dapat dianggap sebagai cukup

kuat karena dapat menjalani kimia, fisik, dan

tekanan mekanis;

tetapi juga sejumlah kelemahan, seperti

mukosa bukal bukanlah organ serap

(≠ mukosa usus). Histologis struktural dan

fitur biokimia adalah dari lapisan tetapi tidak

mukosa serap (pluristratified epitel dan

penghalang antar permeabilitas), sehingga mempromosikan

penyerapan dari mukosa bukal merupakan tantangan oleh

definisi;

terdapat variasi besar di antara permeabilitas

daerah yang berbeda dari mukosa mulut:

daerah sublingual tipis dan mukosanya tidak berkeratin, sangat

permeabel (input obat tinggi);

pipi mukosa tebal dan mukosanya tidak berkeratin, cukup

permeabel (rendah tetapi berkelanjutan masukan obat); dan

langit-langit adalah epitel tipis namun sangat keratinisasi,

permeabilitas diabaikan (sampai sekarang, karena penelitian

pada topik yang cukup langka).

Singkatnya, terus-menerus, tetapi variabel, aliran air liur

dan struktur berlapis-lapis yang kuat dari mulut

epitel merupakan penghalang yang efektif untuk penetrasi

obat.

26,27,38

Meskipun demikian, upaya pertama untuk memanfaatkan

mukosa bukal untuk penyerapan insulin dibuat sebagai

awal 1925. Sejumlah upaya telah dilakukan

dari waktu ke waktu (dengan satu pengecualian diuji pada hewan saja) untuk

meningkatkan penyerapan insulin bukal dengan menambahkan penyerapan

enhancer atau memodifikasi lipofilisitasnya insulin. Tidak

hanya itu efektivitas langkah-langkah ini miskin, tapi

variabilitas efek induksi sangat besar.

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Halaman 11

578


Heinemann



Satu juga harus mengakui bahwa studi tentang bukal

pengiriman obat menggunakan tikus sebagai hewan model yang tidak ada

nilai sejak mukosa bukal seluruh hewan pengerat adalah diketahui

menjadi sangat keratin. Oleh karena itu, permeabilitas

jaringan bukal mereka lemah untuk tidak signifikan sedangkan

manusia cukup tinggi di sublingual yang mukosanya tidak berkeratin

daerah (tingkat tinggi kutub glikosilasi lipid penghambat

densifikasi dari ruang antar) untuk diabaikan

di langit-langit keras keratinisasi. Satu-satunya model hewan

yang dapat digunakan ketika mempelajari bukal manusia

permeabilitas adalah babi. Perbedaan besar dalam

permeabilitas antara daerah yang berbeda dari lisan

mukosa (disebutkan sebelumnya) juga menjelaskan mengapa penyerapan

tergantung pada tempat yang tepat dari lokalisasi yang diberikan

obat. Jadi, jika suatu formulasi insulin disemprotkan di

Jadi, jika suatu formulasi insulin disemprotkan di

mulut terbuka terhadap tenggorokan, tidak dapat mencapai

daerah sublingual, yang ditutup oleh pihak ventral

lidah selama aplikasi. Oleh karena itu, tidak mengherankan

Oleh karena itu, tidak mengherankan

bahwa, dalam sejumlah kecil pasien dengan diabetes tipe 1

menggunakan semprotan insulin manusia mengandung air, pengurangan

dalam darah glukosa diamati, tetapi hanya setelah beberapa

aplikasi.

26

Insulin diberikan ke dalam mulut adalah

tidak lisan insulin (jika tertelan, itu terdegradasi dalam

perut) dan tidak insulin paru (ukuran partikel

memungkinkan tidak ada transfer ke alveoli): itu adalah insulin bukal.

Oral-lyn

Generex adalah perusahaan Canadian- dan berbasis di AS yang

memiliki sejumlah produk dalam pembangunan untuk kisaran

indikasi, semua didasarkan pada RapidMist, perusahaan

"Bukal teknologi pengiriman obat canggih, terdiri

dari formulasi eksklusif dan perangkat proprietary

desain yang mampu memberikan obat melalui bukal

mukosa aman "(www.Generex.com/technology.php). Jelas,

perusahaan ini juga menyadari kesulitan untuk mendapatkan

molekul yang lebih besar di lapisan dalam mulut,

tetapi mereka percaya bahwa mereka memiliki kombinasi yang tepat dari

bahan-surfaktan, pelarut, satu misel-menciptakan

agen, dan pengemulsi agen-semua "umumnya dianggap sebagai

aman "eksipien disiapkan dengan cara yang benar untuk memungkinkan

untuk menembus predikatif.

27

Dalam arti, semua agen ini

memiliki definisi yang sama: surfaktan adalah pelarut yang

di mana satu adalah agen misel-menciptakan yang sendiri

agen pengemulsi. Zat ini diperlukan

untuk mengangkut insulin micellized baik di lipoidal

membran sel atau seluruh komponen lipid dari

penghalang permeabilitas antar. Surfaktan harus

ditambahkan ke formulasi Oral-lyn untuk meningkatkan insulin

penyerapan. Namun, surfaktan tetap tidak diketahui

(alam? kuantitas?), dan tampaknya tidak ada informasi yang

tersedia tentang toleransi mukosa jangka panjang terhadap

bahan-bahan ini dikenal (khususnya di atas kritis mereka

konsentrasi misel). Informasi tersebut adalah sangat

penting karena insulin bukal harus diberikan setiap hari untuk

hidup.

Oral-lyn adalah formulasi cair insulin reguler manusia

dengan propelan semprot untuk terapi insulin prandial.

Formulasi insulin stabil pada suhu kamar

selama lebih dari enam bulan. Hasil rumusan dalam

aerosol dengan misel relatif besar (85% dari yang memiliki

a berarti ukuran> 10 m) dan karena itu tidak dapat masuk ke

paru-paru. Setelah hambar, produk berbau disemprotkan

ke dalam mulut dengan menggunakan baling-baling, RapidMist yang

Perangkat ini diklaim untuk melewati lapisan superfisial

mukosa terhadap pembuluh darah dan tepat ke

aliran darah. Perangkat yang digunakan untuk menyemprot Oral-lyn

tetesan insulin ukuran seragam dengan kecepatan tinggi (100 mph)

ke dalam mulut tampak seperti perangkat asma. Setiap 28 ml

tabung berisi 400 U insulin manusia biasa.

Keuntungan dari ini adalah bahwa tidak ada intimidasi untuk

orang menggunakannya (http://industry.bnet.com/pharma/1000242/).

Setiap isapan diklaim untuk memberikan 10 U insulin ke

tubuh manusia (dengan tingkat penyerapan 10%, dibahas

kemudian, ini sesuai dengan 1 U). Dengan demikian penerapan> 10

Insulin U untuk makan menjadi aktif membutuhkan 10 tiupan;

usaha ini dapat dianggap memakan waktu dan

tidak user friendly. Insulin ini diklaim akan dirilis

dari perangkat sebagai dosis meteran, identik dari isapan pertama

untuk terakhir. Namun, dosis yang tepat ini bukal insulin

membutuhkan semacam pelatihan.

Sayangnya, tidak ada penjelasan tentang mekanisme yang tepat

penyerapan insulin oleh rute ini tersedia.

27

Ini adalah sebuah

bit mengejutkan mengingat jumlah dihormati

diabetologists bekerja untuk Generex yang terlibat

dalam uji klinis-eksperimental dan klinis. Yang jelas

pemahaman tentang "ilmu" di balik rute baru ini

pemberian insulin (yaitu, lebih rinci in vitro / in vivo

Studi penyerapan dan penelitian lebih lanjut tentang

mekanisme transportasi mukosa) akan cukup

membantu untuk mencapai penerimaan yang luas dari novel ini

Pendekatan dalam komunitas ilmiah. Produk ini pada

pasar di sejumlah negara (misalnya, Ekuador dan India)

dan memiliki tertunda pendaftaran di sejumlah orang lain.

Klinis-Eksperimental dan klinis

Studi dengan Oral-lyn

Sementara berfokus di sini pada publikasi penuh, mengabaikan

sejumlah abstrak (terutama dari satu kelompok

peneliti dari Ekuador) dan surat,

28

pertama

Halaman 12

579


Heinemann



publikasi tentang PK dan PD sifat

Oral-lyn adalah sebuah artikel.

29

Dalam terakhir,

Hasil sejumlah studi dengan pasien dengan tipe 1

dan diabetes tipe 2 disajikan secara singkat. Sepuluh puff

(100 U) dari insulin bukal ini dalam double-blind, crossover yang

Studi makan diinduksi peningkatan lebih cepat di insulinemia

dari SC injeksi 10 IU insulin manusia biasa.

Itu tidak dijelaskan apakah ini adalah studi double-dummy.

Kadar insulin puncak diamati setelah 40-60 menit di

"Paling" pasien yang menerima Oral-lyn. Karena kenyataan bahwa

area di bawah kurva (AUC) di bawah insulin plasma

profil sebanding antara dua rute dari

pemberian insulin, diasumsikan bahwa relatif

bioavailabilitas adalah di kisaran 10%. Peningkatan

glikemia tertinggi pada hari studi tanpa insulin

Aplikasi (plasebo). Untuk pasien dengan diabetes tipe 1,

Kenaikan ini tanpa aplikasi insulin prandial

adalah mengherankan kecil. Dengan Oral-lyn, glikemia itu

sebanding dengan dengan insulin SC di pertama 120 min

(meskipun peningkatan yang lebih cepat di insulinemia) dan

tetap lebih tinggi setelahnya. Namun, sulit untuk

menginterpretasikan hasil penelitian yang lebih rinci tanpa

informasi tentang desain penelitian, yaitu, insulin basal

terapi, komparabilitas glikemia preprandial dan

insulinemia, dan komposisi makanan. Insulin bukal ini

juga belajar pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang diobati

dengan insulin, diobati dengan obat oral, dan gagal diet

dan olahraga. Hasil dari studi ini adalah positif

untuk Oral-lyn. Namun, seperti yang dijelaskan sebelumnya, tidak mudah

untuk menerima data ini tanpa rincian lebih lanjut.

Dalam sebuah artikel penelitian yang dipublikasikan dalam jurnal yang sama,

hasil bukti-of-konsep penelitian pada pasien dengan

diabetes tipe 2 disajikan.

30

Dalam open-label,

Crossover, studi acak yang dilakukan di Kanada dan

Amerika Selatan, 23 pasien obesitas pada terapi insulin

(berarti indeks massa tubuh = 35,3 kg / m², berarti HbA1c = 7,9%)

menerima 100 U Oral-lyn pada satu hari studi dan

injeksi 0,1 IU / kg analog insulin kerja-cepat (insulin

Lispro) SC pada hari studi lain 10 menit sebelum ke

Sarapan (360 kalori, makan cair Sustacal). 30 dan

Kadar glukosa darah postprandial 60 menit lebih rendah

dengan insulin bukal, yang sesuai dengan

peningkatan lebih cepat di insulinemia dengan Oral-lyn.

Namun, glukosa darah puasa (yaitu, preprandial

glikemia) diizinkan untuk berada di kisaran 72-144 mg / dl.

Bahkan jika nilai rata-rata yang sebanding, mengingat

dampak dari nilai preprandial pada ketinggian

kunjungan glikemik postprandial, sangat penting untuk memiliki

nilai awal identik dalam setiap pasien pada semua hari penelitian.

Tampaknya seolah-olah kenaikan lebih cepat di insulinemia-

disertai dengan penurunan yang cepat setelah dilihat dengan

insulin bukal menginduksi metabolisme relatif singkat-hidup

Efek (kenaikan postprandial lebih rendah awal glikemia)

tapi setelah 60-90 menit glikemia meningkat menjadi tinggi yang sama

tingkat pada hari kedua studi. The glikemik postprandial

Kontrol tidak optimal pada hari kedua studi, yaitu, dengan SC

injeksi dari analog insulin kerja-cepat dalam cukup

dosis, orang akan berasumsi untuk melihat kunjungan yang lebih rendah.

Namun, mungkin bahwa pasien yang begitu gemuk yang

penyerapan dari depot insulin SC ditunda

(peningkatan insulinemia dengan Lispro adalah dari

nilai awal tinggi 50 sampai 80 μU / ml setelah 60 menit).

Hal ini juga tidak jelas apakah beberapa efek metabolik dari dosis

dari protamine netral Hagedorn (NPH) insulin (25 IU di

protamine netral Hagedorn (NPH) insulin (25 IU di

(NPH) insulin (25 IU di

malam) diterapkan malam sebelum itu masih ada. ini

sulit untuk memahami peningkatan besar dalam serum

Tingkat C-peptida setelah makan karena tidak ada durasi diabetes

diberikan untuk pasien yang diteliti. Hal ini menunjukkan bahwa

cukup insulin endogen yang disekresikan

sebagai respon terhadap stimulus makan. Mean mulai

tingkat C-peptida (tingkat puasa) berada di kisaran

1,5 ng / ml, sedangkan di meja dengan klinis

karakteristik pasien yang disajikan dalam makalah ini,

berarti C-peptida dinyatakan sebagai 0,24 ng / ml.

Dalam studi lain dengan desain penelitian sangat mirip

dan kekurangan yang sama, 21 pasien dengan tipe 2

suboptimally diobati dengan OADs (tidak ada nilai-nilai HbA1c adalah

tersedia) dipelajari.

31

Hal ini tidak mengherankan bahwa

Selain insulin (100 U insulin bukal) pada satu penelitian

hari menyebabkan berkurangnya kunjungan glikemik postprandial

dibandingkan dengan hari studi dengan OAD (metformin

dan glyburide) saja. Postprandial maksimal tinggi

C-peptida (6 ng / ml dengan Oral-lyn dan 8,5 ng / ml)

menunjukkan sekresi insulin endogen yang tinggi pada kedua

hari studi.

Dalam serangkaian tiga publikasi, PK dan sifat PD

Oral-lyn dipelajari dengan cara klem glukosa

Teknik oleh kelompok Israel berbasis peneliti.

32-34

34

Pada suatu hari studi dalam dosis tunggal, open-label GCP

studi, enam subyek sehat dalam studi pertama menerima

SC injeksi 0,1 U / kg insulin manusia biasa di

wilayah pusar dengan cara jarum suntik (berarti dosis 7,6 U),

dan pada hari studi lain, mereka menerima 150 U

insulin bukal.

32

Teknik penjepit glukosa pengguna

kadar glukosa yang digunakan (target darah 90 mg / dl; dasar

infus insulin intravena 0,2 mU / kg / min) memungkinkan

penyesuaian GIR di 5 interval menit. Gula darah

diukur dengan cara glucometer dan tidak dengan

sistem laboratorium. Tampaknya seolah-olah glikemia awal,

insulinemia, dan C-peptida tingkat mata pelajaran berbeda

jauh tapi nonsignificantly antara dua

Halaman 13

580


Heinemann



hari studi. Oral-lyn menunjukkan secara signifikan lebih cepat

penyerapan (T

max

23 vs 83 menit) ke tingkat yang lebih tinggi (54

dibandingkan 31 μU / ml) dibandingkan injeksi insulin SC. Insulin

tingkat kembali ke tingkat dasar dalam waktu 90 menit setelah

aplikasi. Sejajar dengan hasil PK, yang GIR mencapai

tingkat maksimal sebelumnya dengan insulin bukal (44 vs

100 menit); Namun, tingkat maksimal yang sebanding

antara dua formulasi (6,8 vs 6,2 mg / kg / min).

Dasar GIR dicapai lagi setelah 120-150 menit dengan

Oral-lyn. Jumlah total glukosa diresapi lebih

360 menit secara signifikan lebih tinggi dengan insulin SC.

Mean relatif bioavailabilitas adalah 2,6% menggunakan

AUC untuk 0-360 menit, dan biopotency adalah 2,7%.

Menariknya, empat mata pelajaran mengeluh aneh

sensasi dan rasa di mulut mereka. Lain kecil

Penelitian penjepit dengan tujuh subyek sehat menyelidiki

Aspek penting dari hubungan dosis-respons: 10 tiupan

hubungan dosis-respons: 10 tiupan

semprot plasebo; 5, 10, dan 20 puff dari Oral-lyn; dan satu

dosis 0,1 U / kg insulin manusia biasa, masing-masing

(Gambar 10).

33

Jelas, itu akan menjadi menguntungkan untuk

memiliki dosis lebih dari insulin SC secara paralel. Untuk menekan

sekresi insulin endogen mata pelajaran, mereka

menerima infus intravena somatostatin dan

insulin. Peningkatan dosis Oral-lyn diinduksi dosis-a

hubungan respon terhadap serum maksimal

kadar insulin, sedangkan waktu untuk tingkat maksimal adalah serupa.

Dalam keterbatasan pendekatan eksperimental yang digunakan

(dibahas kemudian), variabilitas Intraindividual diamati

dengan AUC bawah profil insulin serum berada di

kisaran 50%. Hal ini tampaknya menjadi lebih tinggi daripada dengan SC

insulin. Sayangnya, analisis statistik yang disediakan

dibandingkan semua lima hari belajar saja dan tidak tiga

dosis yang berbeda insulin bukal secara terpisah, setidaknya untuk

hasil PK. Tanggapan PD yang sejalan dengan

Yang PK, yaitu maksimal GIR meningkat dengan lebih tinggi

dosis. Waktu untuk maksimal efek metabolik dan nomor

parameter lainnya yang sebanding dengan tiga

dosis insulin bukal (p nilai-nilai yang dilaporkan untuk ini

perbandingan).

Mempelajari hubungan dosis-respons dari Oral-lyn dalam enam

pasien dengan diabetes tipe 1 dalam studi penjepit ketiga

dengan desain penelitian sangat mirip menunjukkan sebanding

PK dan PD hasil, sehingga dosis-respons linear

hubungan.

34

Menariknya, dalam penelitian ini, variabilitas

insulin bukal> 2 kali variabilitas diamati

dengan insulin SC.

Dalam dua studi makan tambahan, manfaat

insulin bukal pada pasien dengan diabetes tipe 1 yang

diselidiki.

35,36

Dalam sebuah penelitian dari Italia, 18 pasien dengan

kontrol metabolik yang baik (berarti HbA1c = 6,7%; tubuh

Gambar 10. Berarti GIR dan insulin serum tingkat lebih dari 360 menit berikut

pemberian insulin SC dan insulin bukal dalam tiga yang berbeda

dosis (+ plasebo semprot) pada subyek sehat t = 0 min.

33

indeks massa = 23 kg / m

2

; durasi penyakit = 6 tahun) makan

makanan standar (630 kJ; 55% karbohidrat) pada satu

belajar hari dan disuntikkan dosis khas mereka dari biasa

insulin (kisaran 5-20 IU), dengan selang waktu makan injeksi

dari 20 menit. Pada hari lain mereka diterapkan insulin bukal

(5-7 kali dosis SC diterapkan). Ini adalah studi pertama di

yang perhitungan ukuran sampel yang diperlukan digambarkan.

Sekali lagi, dinyatakan bahwa variabilitas Intraindividual dari

parameter tertentu dihitung (koefisien variasi

dari kadar insulin serum maksimal = 22%; darah maksimal

glukosa = 35%); Namun, tidak jelas bagaimana ini

dilakukan. Nilai glikemik preprandial berarti berada di

kisaran 150-170 mg / dl. Gula darah postprandial

tidak berbeda antara dua hari belajar. Sekali lagi,

akhir glikemia postprandial lebih tinggi dengan insulin bukal.

Peningkatan insulinemia setelah penerapan bukal

insulin tampaknya lebih lambat dan lebih tahan lama daripada di

penelitian sebelumnya; itu lebih rendah dengan Oral-lyn dari

dengan insulin SC (dosis terlalu kecil).

Dalam studi lain dari Ekuador dari 10 pasien dengan tipe 1

diabetes, pasien tetap pada insulin basal mereka

Terapi (glargine insulin dua kali per hari; HbA1c = 7,5%).

Insulin reguler disuntikkan 30 menit sebelum makan

pada tiga hari studi dan digantikan oleh dua dosis

insulin bukal (8-12 tiupan masing-masing) sebelum dan sesudah

setiap makan (dosis split). Glukosa darah diri diukur

sembilan kali per hari dengan pasien dengan konvensional

Halaman 14

581


Heinemann



meteran glukosa. Kadar glukosa rata dalam open-label

Penelitian sebanding dengan kedua jenis insulin

pengobatan; Namun, tidak dijelaskan dalam publikasi ini jika

dan bagaimana pasien diri menyesuaikan dosis insulin untuk

kebutuhan saat ini sesuai dengan glikemia diri diukur

dan kandungan karbohidrat dari makanan. Jumlah

nilai glukosa darah yang rendah (<3,3 mmol / liter) adalah sebanding

di kedua fase penelitian, dan tidak ada hipoglikemia berat

diamati. Para penulis menyimpulkan bahwa gluco- mirip

tanggapan dinamis terlihat seperti dengan prandial biasa

insulin dan insulin bukal. Ini adalah kepentingan yang lebih

onset cepat tindakan dikaitkan dengan Oral-lyn dibandingkan dengan

insulin reguler tidak menimbulkan perbedaan yang relevan

di kontrol metabolik postprandial sebagai jelas menunjukkan

dalam penelitian ini.

Singkatnya, hasil studi ini (sebagian besar dengan

ukuran sampel yang kecil dan dilakukan tanpa sesuai

menyilaukan, yang akan membutuhkan dummy ganda), studi

kinerja menunjukkan bahwa profil waktu-aksi

Oral-lyn ditandai dengan peningkatan pesat lebih

aksi insulin dibandingkan dengan SC manusia biasa

insulin. Tampaknya seolah-olah Oral-lyn terutama diserap dan

efektif dalam 2 jam pertama setelah pemberian nya. Ini

memungkinkan aplikasi berulang insulin prandial dalam

makan malam dengan durasi lama tanpa berlari ke

risiko menambahkan efek metabolik insulin beberapa

aplikasi.

Ini sangat disayangkan bahwa tidak ada yang sesuai perbandingan head-to-head

Penelitian dengan analog insulin cepat-akting telah

dilakukan sampai saat ini. Aspek lain yang sangat penting dengan

setiap jenis terapi insulin dan yang muncul tidak

telah diteliti secara tepat sejauh ini dengan bukal

insulin adalah kemampuan untuk memproduksi efek metabolik

diinduksi. Studi tentang variabilitas Intraindividual

diamati setelah SC injeksi insulin prandial atau basal

didokumentasikan perbedaan yang cukup besar dalam metabolisme

akibat yang diamati pada pasien yang sama ketika sama

dosis insulin yang sama diterapkan.

37

Ini adalah wajib

bahwa, dalam studi tersebut, dosis insulin adalah identik

diterapkan berulang kali pada pasien yang sama di bawah identik

kondisi eksperimental. Upaya untuk menghitung

Koefisien Intraindividual variabilitas dari hari studi

dengan dosis yang berbeda kredibilitas terbatas. Dalam penglihatan

dari prosedur aplikasi yang lebih kompleks Oral-lyn,

yang membutuhkan kolaborasi yang lebih aktif dari pasien

dibandingkan dengan terapi insulin SC, salah satu keajaiban seberapa besar

variabilitas adalah per se dengan prosedur aplikasi identik

dan apa variabilitas adalah jika pasien secara sukarela "penyalahgunaan"

perangkat aplikasi.

Biopotency dan Keselamatan Insulin bukal

Biopotency relatif dinyatakan hanya di salah satu glukosa

Studi penjepit. Hal ini membingungkan bahwa pengulas lain

naskah belum meminta informasi kunci ini. Saya t

tampak seolah-olah biopotency cukup rendah, yaitu, dalam kisaran

1-2%. Dengan kata lain, lebih dari 95% dari diterapkan

95% dari diterapkan

insulin akan ditelan oleh pasien. Itu akan menjadi

Itu akan menjadi

menarik untuk dikaji jika beberapa insulin tertelan ini

lolos dari metabolisme presystemic atau jika setidaknya beberapa

itu diserap melalui saluran paru. Mengingat

Fakta bahwa produk ini sudah ada di pasaran dalam beberapa

negara dan kemungkinan besar akan tersedia di lebih

negara, tampak seolah-olah biaya barang tidak besar

rintangan dalam menemukan harga yang sesuai.

Sehubungan dengan keselamatan dari pendekatan ini, ada akut

efek samping yang dilaporkan dalam studi klinis dengan

Oral-lyn. Satu dapat menganggapnya sebagai keuntungan bahwa

pluristratified epitel bukal yang paling mungkin lebih

kuat dari monolayer dari enterosit dalam usus menuju

insulin dan eksipien dalam insulin bukal

formulasi. Penggabungan penyerapan enhancer lebih

jangka waktu yang lama menimbulkan kerusakan sel potensial.

Bahkan jika tidak ada efek samping akut yang diamati, yang memiliki

muncul secara besar-besaran dan cepat untuk dideteksi, panjang

efek samping jangka yang cukup berbahaya. Seperti setiap baru

pengembangan, ada pernyataan yang pasti dapat dibuat tentang

keamanan jangka panjang dari formulasi yang tepat digunakan dengan

insulin bukal ini, bahkan jika studi hewan yang bersih.

Mudah-mudahan, studi fase III (dibahas nanti) akan

menyediakan lebih jawaban atas pertanyaan kritis ini.

Bukti untuk Penggunaan Insulin Oral dan

Insulin bukal

Untuk pengetahuan terbaik dari penulis, tidak ada secara acak

percobaan terkontrol telah dilakukan dengan salah satu

Perkembangan insulin lisan; setidaknya, tidak ada publikasi penuh

tentang penelitian (misalnya fase Emisphere studi II)

dilakukan sejauh telah tersedia. Saat ini,

satu 6 bulan percobaan fase III dengan 750 pasien dengan tipe 1

diabetes pada 72 pusat di Amerika Serikat, Kanada,

Rusia, dan Eropa Timur sedang dilakukan dengan

Oral-lyn. Dalam studi ini, insulin bukal akan dibandingkan

untuk prandial suntikan insulin reguler (tidak cepat-acting

analog insulin); menggunakan NPH dua kali sehari sebagai insulin basal.

Jadi komparator adalah terapi insulin yang lebih klasik.

Tidak jelas bagaimana pasien didistribusikan antara

pusat, yaitu, dari negara yang mayoritas

pasien telah direkrut. Titik akhir primer

Halaman 15

582


Heinemann



adalah perubahan HbA1c. Noninferiority penelitian ini akan

mudah-mudahan memberikan data yang jelas tentang kemanjuran jangka panjang

dan tolerabilitas dari pendekatan ini. Jangka panjang lainnya

studi dengan Oral-lyn, yang tampaknya dilakukan

tidak terkendali dalam beberapa kasus, tidak dipublikasikan secara rinci

sejauh ini.

27

Kita bertanya-tanya bagaimana pihak berwenang di Inggris

Amerika dan Eropa akan bereaksi ketika perusahaan ini

hasil penelitian mereka dengan insulin lisan untuk

mendapatkan persetujuan pasar. Mengingat persyaratan tinggi

untuk GCP, kualitas data, dan praktek manufaktur yang baik

formulasi obat studi, salah satu kekhawatiran bahwa setidaknya beberapa

aplikasi ini akan gagal. Namun, dalam pandangan

kebutuhan untuk menjamin keselamatan pasien (yang

adalah persyaratan penting), hambatan untuk sukses

pengembangan obat telah meningkat secara signifikan

untuk alasan yang baik. Ini tidak akan adil untuk menyalahkan hanya

masing-masing perusahaan jika mereka tidak memenuhi semua peraturan

aspek karena sumber daya mereka ekonomis terbatas.

Satu mengasumsikan bahwa perusahaan-perusahaan ini berharap untuk menarik dengan

awal / penelitian kecil mereka salah satu farmasi besar

perusahaan untuk mengambil alih pendekatan mereka / teknologi.

Sebuah pengembangan klinis sukses kemungkinan besar akan kebutuhan

sumber daya dan pengetahuan perusahaan-perusahaan yang lebih besar.

Namun, sampai sekarang, perusahaan-perusahaan besar telah sangat

enggan berinvestasi dalam pembangunan insulin lisan atau

formulasi insulin bukal. Banyak dari perusahaan-perusahaan ini

memiliki sejarah masing-masing, yaitu, pada satu waktu, mereka memiliki

melihat lebih dekat ke dalam teknologi tertentu, tetapi

hasil dari prosedur due diligence tidak positif.

Sebagai contoh, untuk beberapa tahun, Eli Lilly bekerja sama

dengan Generex dalam pengembangan klinis bukal mereka

insulin; Namun, pada akhirnya, Eli Lilly menarik diri dari

usaha.

Kesimpulan

Singkatnya, tampak seolah-olah jumlah terapeutik

jumlah terapeutik

insulin dapat disampaikan dengan insulin lisan dan buccal

dengan insulin lisan dan buccal

insulin; Namun, jumlah besar telah diterapkan

; Namun, jumlah besar telah diterapkan

umumnya. Apakah biopotency rendah ini berarti

harga tinggi sekali pengembangan yang diberikan akan datang

ke pasar tidak jelas sekarang, karena biaya untuk

insulin per se bukan satu-satunya faktor yang menentukan

harga. Kita tidak boleh lupa bahwa kepatuhan yang lebih baik

yang mungkin berhubungan dengan insulin noninvasif

Terapi semoga memungkinkan kontrol metabolik yang lebih baik dan

sehingga mengurangi biaya yang sangat tinggi yang terkait dengan

pengobatan terkait diabetes komplikasi terlambat.

Sifat PK / PD paling perkembangan muncul untuk

sesuai untuk cakupan menyakitkan insulin prandial

persyaratan. Sayangnya, tidak jelas apakah "pengganggu"

faktor-faktor seperti makanan menumpulkan efek metabolik dalam relevan

cara. Juga, reproduksibilitas efek metabolik

Terimbas tidak jelas. Tanpa dirancang tepat

dan dilakukan tahap II dan III uji coba di tangan, tidak

mungkin untuk membuat pernyataan yang jelas tentang manfaat / risiko

rasio perkembangan insulin lisan yang berbeda. Namun,

jika pihak berwenang menerima data yang disajikan

oleh perusahaan (dalam beberapa kasus, tampaknya seolah-olah

pembangunan tidak cukup sistematis), ada yang baik

kemungkinan bahwa formulasi insulin lisan atau lebih mungkin

formulasi insulin bukal sedang dalam tahap akhir

pengembangan klinis akan menjadi ARIA berikutnya datang

ke pasar di Amerika Serikat dan Eropa.

Ucapan Terima Kasih:

Kami mengakui banyak diskusi yang sangat baik dengan Larry Hirsch,

wakil presiden, Global Medis Negeri, Diabetes Care, Becton Dickinson,

tentang topik ulasan ini. Yves Jacques telah membaca naskah ini

sangat hati-hati dan menambahkan banyak komentar. Namun, fokus utamanya

adalah pada sifat penyerapan mukosa bukal.

Pengungkapan:

Lutz Heinemann adalah CEO pengembangan bisnis

dari Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH. Lembaga ini

melakukan uji klinis bekerja sama dengan banyak farmasi

perusahaan. Ia juga anggota dari beberapa dewan penasihat dan

biro dan speaker 'telah menerima honorarium dari perusahaan tersebut.

Dia bukan pemegang saham di salah satu perusahaan dengan yang

lembaga melakukan uji klinis.

Halaman 16

583


Heinemann



Referensi:

Heinemann L. Kegagalan Exubera: kita mengalahkan kuda mati?

J Diabetes Sci Technol. 2008; 2 (3): 518-29.

Pettis RJ, Hompesch M, Kapitza C, Harvey NG, Ginsberg B,

Heinemann L. Intra-dermal aplikasi lispro insulin dengan

sistem pengiriman microneedle baru menyebabkan substansial lebih

penyerapan insulin cepat daripada injeksi subkutan. Diabetes.

Diabetes.

2006; 55 (Suppl 1): A26.

Carino GP, Mathiowitz E. pengiriman insulin oral. Adv Obat deliv

Adv Obat deliv

Wahyu 1999; 35 (2-3): 249-57.

V Lassmann-Vague, rute Raccah D. Alternatif insulin

pengiriman. Diabetes Metab. 2006; 32 (5 Pt 2): 513-22.

Owens DR, Zinman B, rute Bolli G. Alternatif insulin

pengiriman. Diabet Med. 2003; 20 (11): 886-98.

Sadrzadeh N, Glembourtt MJ, Stevenson CL. Pemberian obat peptida

strategi untuk pengobatan diabetes. J Pharm Sci. 2007; 96 (8): 1925-54.

Khafagy el-S, M Morishita, Onuki Y, Takayama K. sekarang

tantangan dalam sistem pengiriman insulin non-invasif: komparatif

ulasan. Obat adv deliv Wahyu 2007; 59 (15): 1521-1546.

Berger M. Oral insulin 1922-1992: sejarah terus menerus

ambisi dan kegagalan. Dalam: Frontiers di farmakologi insulin. Berger M,

Gries FA, eds. Jerman: Thieme Publishing Group; 1993. pp. 144-8.

Wajcberg E, Miyazaki Y, Triplitt C, E Cersosimo, DeFronzo RA.

Efek dosis-respons dari administrasi tunggal hexyl- lisan

insulin monoconjugate 2 dalam mata pelajaran nondiabetes yang sehat. Diabetes

Peduli. 2004; 27 (12): 2868-73.

Kidron M, Dinh S, Menachem Y, Abbas R, Variano B, Goldberg M,

Arbit E, Bar-On H. Sebuah novel per-oral formulasi insulin: bukti

studi konsep dalam mata pelajaran non-diabetes. Diabet Med. 2004; 21 (4): 354-7.

Kapitza C, Arbit E, R Abbas, Goldberg M, Hompesch M,

Heinemann L, Heise T. Oral insulin: bukti dari konsep di tipe 2

pasien diabetes. Diabetes. 2003; 52 (Suppl 1): A37.

Heise T, Kapitza C, Nosek L, Becket P, R Gelfand, Goldberg M,

Arbit E. insulin oral sebagai terapi lini pertama pada diabetes tipe 2: a

pilot studi terkontrol secara acak. Diabetologia. 2004; 47 (Suppl 1): A5.

Heise T, Nosek L, Arbit E, Beckett P, R Gelfand, Porter KM,

Goldberg M, Kapitza C. Pengurangan glukosa darah postprandial

kunjungan oleh formulasi dioptimalkan insulin oral. Diabetes.

2005; 54 (Suppl 1): A103.

Goldberg M, Dinh S, Castelli C, Majuru S, Arbit E. Peningkatan

kontrol glikemik dengan insulin manusia rekombinan mulut pada pasien

dengan diabetes tipe 2 (DMT2) tidak cukup dikendalikan pada metformin.

Diabetes. 2007; 56 (Suppl 2): A121.

Clement S, Masih JG, Kosutic G, McAllister RG. Produk insulin lisan

heksil-insulin monoconjugate 2 (HIM2) pada diabetes mellitus tipe 1:

efek stabilisasi glukosa dari HIM2. Diabetes Technol Ther.

2002; 4 (4): 459-66.

Kipnes M, Dandona P, Tripathy D, Masih JG, Kosutic G. Pengendalian

postprandial glukosa plasma oleh produk insulin oral (HIM2) di

pasien dengan diabetes tipe 2. Perawatan diabetes. 2003; 26 (2): 421-6.

Wajcberg E, Miyazaki Y, Triplitt C, E Cersosimo, DeFronzo RA.

Efek dosis-respons dari administrasi tunggal hexyl- lisan

insulin monoconjugate 2 dalam mata pelajaran nondiabetes yang sehat. Diabetes

Peduli. 2004; 27 (12): 2868-73.

Phillips J, Russel-Jones DL, Wright J, Brackenridge A, New R,

Bansal G. Evaluasi Awal dari sistem pengiriman insulin lisan Novel

pada sukarelawan sehat. Diabetes. 2004; 53 (Suppl 2): A113.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Luzio S, Dunseath G, Lockett A, Broke-Smith TP, New RR,

Owens D. Perbandingan insulin oral (Capsulin) dan actrapid

selama studi penjepit isoglycemic pada orang dengan diabetes tipe 2.


Broke-Smith TP, Luzio S, Lockett A, New RR, Owens DR.

Ulangi-dosis insulin oral (Capsulin) pada orang dengan tipe 2

diabetes. Diabetologia. 2008; 51 (Suppl 1): S8.

Davis SN, Geho B, Tate D, Galassetti P, J Lau, Granner D, Mann S.

Efek dari HDV-insulin pada metabolisme karbohidrat dalam tipe 1

pasien diabetes. J Komplikasi Diabetes. 2001; 15 (5): 227-33.

Schwartz S, Geho B, Rosenberg L. Single-blind, placebo-controlled,

dosis mulai sidang oral HDV-insulin pada pasien dengan tipe 2

diabetes mellitus. Diabetes. 2008; 57 (Suppl 1): A127.

Schwartz S, Geho B, L Rosenberg, Lau J. A 2 minggu acak

studi pembanding aktif dari dua rute HDV-Insulin (SC dan lisan)

dan insulin manusia SC pada pasien dengan diabetes tipe 1. Diabetes.

2008; 57 (Suppl 1): A124.

Kidron M, Raz saya, Schruefer C, Showb H, Wolfensberger M.

Farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) atau insulin lisan

pada subyek sehat. Diabetes. 2008; 57 (Suppl 1): A127.


Faber-Heinemann G, Hess E, G Hess, von Hübbenet J,

Kaltheuner M, Krakow D, Lederle M, Molinski M, Nitzsche G,

Reuter HM, Scheper N, Simonsohn M, Heinemann L. Realität der

Insulintherapie bei Typ 2 Diabetes di Deutschland: DATEN aus 41

Schwerpunktpraxen. Diabetes, Stoffwechsel, und Herz. 2008; 5: 357-61.

Diabetes, Stoffwechsel, und Herz. 2008; 5: 357-61.

Al-Waili NS. Insulin manusia sublingual untuk hiperglikemia di tipe I

diabetes. JPMA. 1999; 49 (7): 167-9.

JPMA. 1999; 49 (7): 167-9.

Bernstein G. Pengiriman insulin pada mukosa bukal memanfaatkan

Sistem RapidMist. Ahli Opin Obat deliv. 2008; 5 (9): 1047-1055.

Ahli Opin Obat deliv. 2008; 5 (9): 1047-1055.

. 2008; 5 (9): 1047-1055.

Cavallo MG, Coppolino G, Romero S, Pozzilli P. inhalasi insulin di

diabetes tipe 1. Lancet. 2001; 357 (9272): 1.980.

Modi P, Mihic M, berkembang peran Lewin A. insulin lisan dalam

pengobatan diabetes menggunakan Sistem RapidMist baru. Diabetes

Metab Res Wahyu 2002; 18 Suppl 1: S38-42.

Guevara-Aguirre J, Guevara M, Saavedra J, Mihic M, Modi P.

Insulin semprot oral pada pengobatan diabetes tipe 2: perbandingan

efikasi dari insulin semprot oral (Oralin) dengan subkutan (SC)

injeksi insulin, sebuah bukti konsep penelitian. Diabetes Metab Res Rev.

2004; 20 (6): 472-8.

Guevara-Aguirre J, Guevara M, Saavedra J, Mihic M, Modi P.

Efek menguntungkan dari penambahan insulin semprot oral (Oralin) di

sekresi insulin dan kontrol metabolik pada subyek dengan tipe 2

diabetes mellitus suboptimally dikendalikan pada hipoglikemik oral

agen. Diabetes Technol Ther. 2004; 6 (1): 1-8.

Cernea S, M Kidron, Wohlgelernter J, Modi P, Raz I. Perbandingan

sifat farmakokinetik dan farmakodinamik dari single

dosis semprot insulin lisan dan injeksi insulin subkutan di

subyek sehat menggunakan teknik klem euglycemic. Clin Ther.

2004; 26 (12): 2084-91.

Cernea S, M Kidron, Wohlgelernter J, Modi P, Raz I. Dosis-respon

Hubungan insulin lisan semprot pada subyek sehat. Diabetes

Peduli. 2005; 28 (6): 1353-7.

Cernea S, M Kidron, Wohlgelernter J, Raz I. Dosis-respon

hubungan insulin lisan semprot di enam pasien dengan tipe 1

diabetes: a-pusat tunggal, acak, single-blind, 5-way crossover

studi. Clin Ther. 2005; 27 (10): 1562-1570.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

Halaman 17

584


Heinemann



Pozzilli P, Manfrini S, Buzzetti R, Lampeter E, Leeuw ID,

Iafusco D, Prisco M, Ionescu-Tirgoviste C, Kolouskovà S, Linn

T, Ludvigsson J, Madàcsy L, Mrozikiewicz AS, Mrozikiewicz PM,

Podar T, Vavrinec J, Vialettes B, Visalli N, Yilmaz T, Browne PD,

IMDIAB Group. Percobaan evaluasi glukosa untuk remisi (GETREM) di

diabetes tipe 1: studi multisenter Eropa. Diabetes Res Clin

Pract. 2005; 68 (3): 258-64.

Guevara-Aguirre J, Guevara-Aguirre M, Saavedra J, G Bernstein,

Rosenbloom AL. Perbandingan semprot insulin lisan dan

insulin reguler subkutan pada saat makan pada diabetes tipe 1.

Diabetes Technol Ther. 2007; 9 (4): 372-6.

Heinemann L. Variabilitas penyerapan insulin dan tindakan insulin.

Diabetes Technol Ther. 2002; 4 (5): 673-82.

Veuillez F, Kalia YN, Jacques Y, Deshusses J, Buri P. Faktor dan

strategi untuk meningkatkan penyerapan bukal peptida. Eur J

Pharm Biopharm. 2001; 51 (2): 93-109.

35.

36.

37.

38.

insulin oral

Documents

gcp good clinical practice

gir infus glukosa tarif

nph protamine netral

sc subkutan kata kunci

kandidat panas untuk

com jurnal diabetes

jerman alamat email