interação fármaco-receptor

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Psicofarmacologia

Aula 1:

Interação fármaco-receptor

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ObjetivosObjetivos

1. Entender a organização dos receptores e enzimas

2. Descrever a organização geral da sinapse

3. Enumerar e descrever os principais tipos de receptores de fármacos

4. Analisar o processamento de sinais decorrente de interações fármaco-receptor

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A sinapse como sítio de ação A sinapse como sítio de ação das drogas psicotrópicasdas drogas psicotrópicas

● Stahl – A psicofarmacologia moderna é essencialmente o estudo da neurotransmissão química– Para entender

● ...a ação das drogas no cérebro● ...o impacto de doenças do sistema nervoso central● ...as consequências comportamentais de drogas psicotrópicas

(médicas ou não)

– é preciso conhecer os princípios da neurotransmissão química

● Neurotransmissão organizada em “três dimensões” - espaço, tempo, e função

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Espaço – Organização Espaço – Organização microanatômica do SNCmicroanatômica do SNC

● O SNC é classicamente representado como uma série de conexões sinápticas entre neurônios

● O encéfalo, pensado microanatomicamente, é como um complexo diagrama de conexões, nas quais impulsos elétricos são conduzidos para onde a conexão ocorre (i.e., sinapse)

● Transformação FM-AM na sinapse – não há algo como “transmissão sináptica”

STAHL, S. M. Psicofarmacologia: Base neurocientifica e aplicações práticas. 2.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006

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Espaço – Organização Espaço – Organização química do SNCquímica do SNC

● Mensageiros químicos provenientes de um neurônio podem transmitir informação para o neurônio pós-sináptico (1) ou se “esparramar” (difundir-se) para outros locais (2). → TRANSMISSÃO VOLUMÉTRICA

● O mensageiro químico só irá agir se tiver afinidade pelo alvo; em (3), por exemplo, o neurotransmissor A não age sobre o alvo c porque não tem afinidade por ele.

● O encéfalo não é só um conjunto de conexões, mas também uma sofisticada “sopa química”

● Relevância para a psicofarmacologia: uma droga irá agir em qualquer lugar onde houver receptor, não só onde esses receptores são inervados por sinapses específicas


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Tempo – Sinais de ação rápida Tempo – Sinais de ação rápida vs. sinais de ação lentavs. sinais de ação lenta

● A ação de alguns mensageiros químicos é muito rápida, iniciando-se depois de alguns poucos milissegundos após a ocupação do receptor pelo neurotransmissor– Ex.: Aminoácidos – Glutamato, GABA

● Outros efeitos podem demorar de muitos milissegundos a vários segundos– Neuromodulação – um sinal químico de ação lenta mas

sustentada pode “dar o tom” de um neurônio, produzindo sua ação primária e modificando a ação de um outro mensageiro

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Função – Função – Eventos Eventos

sinápticossinápticos● Eventos pré-sinápticos –

acomplamento excitação-secreção– Propagação do sinal

– Transdução do sinal

● Eventos pós-sinápticos– Recepção

– Integração sináptica

– Codificação química e elétrica

– ...


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Alvos dos fármacosAlvos dos fármacos● Embora mais de 100 drogas essenciais sejam utilizadas na clínica dos

transtornos mentais, existem essencialmente seis tipos de locais de ação para essas moléculas– Canais iônicos transmembrana (~ 1/3 dos psicotrópicos)

– Receptores transmembrana acoplados a proteínas G intracelulares (~ 1/3 dos psicotrópicos)

– Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos

– Receptores intracelulares, incluindo enzimas, reguladores de transcrição e proteínas estruturais

– Enzimas extracelulares e transportadores (~ 1/3 dos psicotrópicos)

– Receptores de adesão de superfície celular

● Esses alvos são chamados de receptores – “macromoléculas que, através de sua ligação a determinado fármaco, medeiam [as] alterações bioquímicas e fisiológicas [produzidas pelo fármaco]”

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Transportadores de membrana

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Transportadores de membranaTransportadores de membrana

● Proteínas grandes que se ligam ao neurotransmissor localizado do lado de fora da membrana, transportando-o para o lado de dentro– Interrupção da transmissão e/ou reciclagem

(membrana celular)

– Armazenamento, proteção contra o metabolismo (vesículas)

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Classificação e estruturaClassificação e estrutura

● Transportadores de membrana plasmática– SLC1 (glutamato) – 8TM,

dependente de Na+

– SLC5 (colina) – 13TM, dependente de Na+ e Cl-

– SLC6 (monoaminas, GABA, glicina) – 12TM, dependente de Na+ e Cl-

– SLC38 (glutamina) – 11TM, dependente de Na+


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Transportadores de Transportadores de monoaminasmonoaminas

● Alta afinidade e baixa capacidade para seus substratos específicos– SLC6A4 – SERT ou 5-HTT (transportador de serotonina)

– SLC6A3 – NET (transportador de noradrenalina)

– SLC6A2 – DAT (transportador de dopamina)

● “Promiscuidade” do transportador – substratos falsos (outras monoaminas, drogas) podem ser transportados ou competir pelo substrato endógeno– MDMA é substrato falso do SERT; D-anfetamina é substrato

falso do NET e do DAT

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Transportadores de Transportadores de monoaminasmonoaminas

● A energia necessária para o transporte é fornecida pelo acoplamento do transporte de sódio a favor de seu gradiente com o transporte da monoamina contra seu gradiente– Sítios de ligação para o

neurotransmissor (ortostérico) e para dois Na+

– Sítio(s) alostérico(s)

● O gradiente de sódio é mantido por bombas de sódio e potássio


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Estados do SERTEstados do SERT

(1)Sítios de ligação do Na+ não-ocupados – baixa afinidade pela serotonina

(2)Sítios de ligação do Na+ ocupados – alta afinidade pela serotonina

(3)Sítio ortostérico ocupado – transportador saturado

(4)Sítio alostérico ocupado – baixa afinidade pela serotonina

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ISRSs e transportadores de ISRSs e transportadores de monoaminasmonoaminas

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Dados clínicosDados clínicos● Níveis diminuídos de SERT no

cérebro de pacientes com depressão

● Polimorfismos no gene SERT associados à depressão e ansiedade– 5-HTT-VNTR (repetições localizadas

no íntron 2)

– 5-HTTLPR (inserção na região promotora)

● Mutação I425V do gene SERT contribuiu com autismo, síndrome de Asperger, e transtorno obsessivo-compulsivo com padrão familiar

● 5-HTTSPR (deleção na região promotora) associado ao transtorno bipolar e esquizofrenia (resultados variam com grupo étnico)

● SNPs noDAT associados à doença de Parkinson, transtorno de Tourette, TDAH, e abuso de substância

● Aumento na expressão do DAT em TDAH e transtorno de Tourette; diminuição na doença de Parkinson

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Transportadores de Transportadores de aminoácidos inibitóriosaminoácidos inibitórios

● Dependentes de sódio e cloreto

● SLC6A1 – GAT1: transporta GABA; principal transportador no encéfalo– Alvo da tiagabina, droga usada como anticonvulsivante

● SLC6A2/3 – GAT2-GAT3: transportam GABA e β-alanina

● SLC6A 4 – GAT4: transporta GABA e betaína

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Transportadores de Transportadores de aminoácidos inibitóriosaminoácidos inibitórios

● SLC6A9 – GlyT1– Inibição aumenta a glicina sináptica,

potencializando a função do receptor NMDA

– Antagonistas (bitopertina, PF-03463275) em ensaio clínico para o tratamento da esquizofrenia

● SLC6A5 - GlyT2

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Transportadores de glutamatoTransportadores de glutamato

● Dependem de sódio e prótons

● SLC1A3 – EAAT1/GLAST: localizado em astrócitos

● SLC1A2 – EAAT2/GLT-1: localizado em astrócitos e poucos neurônios

● SLC1A1 – EAAT3: localizado em todos os neurônios

● SLC1A6 – EAAT4: localizado em neurônios

● SLC1A7 – EAAT5: localizado na retina

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Transportadores vesicularesTransportadores vesiculares

● Dependentes de ΔΨ

● SLC18 (vMAT, vAChT) – 12TM

● SLC32 (VIAAT) – 10TM

● SLC17 (vGluT) – 10TM

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Transportadores vesicularesTransportadores vesiculares


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vMATs como alvo de drogasvMATs como alvo de drogas● Reserpina: inibe os vMATs, prevenindo o empacotamento nas vesículas.

● As monoaminas restantes serão degradadas no citosol por enzimas (MAOs)

● Depleção resultante

● Utilizada, nos anos 1950, como antipsicótico, depois da demonstração de seu efeito ‘tranquilizante’ em modelos animais

● Uso infrequente no tratamento de transtornos mentais, porque produz efeitos depressores do SNC e extrapiramidais

● Uso menor no tratamento da hipertensão arterial

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Receptores ligados a proteínas G (GPCRs)

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Estrutura e funçãoEstrutura e função

● 7TM em torno de um núcleo central que contém um sítio de ligação para um neurotransmissor (sítio ortostérico)

● Presença de sítios alostéricos

● Ligados de forma não-covalente a proteínas G heterotriméricas intracelulares

http://proteopedia.org/wiki/index.php/G_protein-coupled_receptor

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Proteínas G heterotriméricasProteínas G heterotriméricas

● Ligação a nucleotídeos de guanina (GTP ou GDP)

● Constituída por subunidades α e βγ

● Regulam a produção de segundos mensageiros – moléculas de sinalização que transmitem o sinal fornecido pelo primeiro mensageiro (ligante endógeno ou fármaco exógeno) a efetores citoplasmáticos

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O ciclo do GPCRO ciclo do GPCR

GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia. A base fisiopatológica da terapêutica. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2009.

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Cascatas de transdução de Cascatas de transdução de sinalsinal

cinase


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Principais vias de sinalizaçãoPrincipais vias de sinalização

Proteína G Ações

Gs

Ativa canais de Ca2+, ativa AC

Gi

Ativa canais de K+, inibe AC

Go

Inibe canais de Ca2+

Gq

Ativa PLC

G12/13

Outrs interações com transportadores de íons


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Curso temporal das respostas Curso temporal das respostas de transdução de sinalde transdução de sinal


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Enzimas

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Função enzimáticaFunção enzimática


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Inibidores de enzimasInibidores de enzimas


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Exemplo 1: iMAOsExemplo 1: iMAOs


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Exemplo 2: GSKExemplo 2: GSK

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Enzimas de metabolismoEnzimas de metabolismo

● Não são alvos diretos dos psicofármacos, mas, como os metabolizam, alterar sua atividade pode provocar interações e efeitos adversos

● Além disso, alguns psicofármacos afetam a atividade dessas enzimas, alterando sua capacidade de metabolizar outros substratos

● Diversas substâncias podem inibir uma enzima de metabolismo ou podem induzir essa enzima– Inibição leva a menos metabolismo, com mais fármaco ativo circulante

– Indução leva a mais metabolismo, com menos fármaco ativo circulante

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CYP1A2CYP1A2

Fumo induz 1A2, aumentando o metabolismo de alguns antipsicóticos


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CYP2D6CYP2D6● Muitos psicofármacos também são

substratos da CYP 2D6 e, portanto, podem apresentar níveis sanguíneos elevados quando administradas com inibidor da CYP 2D6

● P. ex.: Se um antidepressivo tricíclico (substrato da CYP 2D6) for administrado concomitantemente a um agente inibidor dessa enzima (p. ex., paroxetina, fluoxetina), isso provocará elevação dos níveis do antidepressivo tricíclico, que pode ser tóxico.


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CYP3A4CYP3A4● A combinação de um inibidor da 3A4 com

– pimozida pode resultar em níveis plasmáticos elevados de pimozida, com consequente prolongamento de QTc e arritmias cardíacas perigosas

– com alprazolam ou triazolam pode produzir sedação significativa, devido aos níveis plasmáticos elevados desses últimos agentes.

– Com certos agentes redutores do colesterol pode aumentar o risco de lesão muscular e rabdomiólise, devido aos níveis plasmáticos elevados dessas estatinas.

● Como a carbamazepina é um estabilizador do humor frequentemente associado a antipsicóticos atípicos, é possível que a carbamazepina acrescentada ao esquema de paciente previamente estabilizado com essas drogas reduza os níveis desses agentes no sangue e no cérebro, exigindo aumento de sua dose

● Se a carbamazepina for interrompida em um paciente em uso de um desses antipsicóticos atípicos, pode ser necessário reduzir as doses desses fármacos, pq a autoindução da 3A4 pela carbamazepina é revertida com o tempo


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Canais iônicos

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Canais iônicosCanais iônicos● Regulam a passagem de íons e outras moléculas hidrofílicas através da

membrana plasmática– Permeabilidade seletiva: canais de sódio, canais de cálcio, canais de cloreto, canais

de íons divalentes, &c

● Em neurônios, são responsáveis principalmente pela excitabilidade celular e pela exocitose


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Estados dos canais iônicosEstados dos canais iônicos

● Alguns canais parecem assumir apenas dois estados, aberto (permeável) e fechado (impermeável)

● Outros canais podem tornar-se refratários ou inativados; nesse estado, a permeabilidade do canal não pode ser alterada por certo período de tempo


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Estados dos canais iônicosEstados dos canais iônicos

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Estrutura e funçãoEstrutura e função

● Constituídos por várias fitas longas de aminoácidos reunidos na forma de subunidades (α-hélices) em torno de um poro

● Essas subunidades costumam apresentar múltiplos sítios de ligação para diferentes substâncias– Sítios de ligação para íons, em alguns casos

– Sítios de ligação para um neurotransmissor

– Sítios de ligação para um co-transmissor (alostérico)

– Sítios de ligação alostéricos para outros moduladores

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Receptores ionotrópicos Receptores ionotrópicos pentaméricospentaméricos

● Montados a partir de cinco subunidades proteicas, cada qual com quatro regiões transmembrânicas

● Apresentam subtipos de acordo com a composição de subunidades; esses subtipos diferem em termos de afinidade por fármacos, por exemplo


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Ligantes endógenos de alguns Ligantes endógenos de alguns receptores pentaméricosreceptores pentaméricos

Neurotransmissor Receptor

Acetilcolina Receptores nicotínicos

GABA Receptores GABAA e GABA

ρ

Glicina Receptores de glicina sensíveis à estricnina (também modulador alostérico do receptor NMDA)

Serotonina Receptores 5-HT3

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Exemplo: Receptor GABAExemplo: Receptor GABAAA

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Exemplos de subtipos de Exemplos de subtipos de receptores pentaméricosreceptores pentaméricos

Neurotransmissor Subtipo Classe farmacológica Ação terapêutica

ACh Receptores nicotínicos α4β2

Agonistas parciais dos receptores nicotínicos (vareniclina)

Abandono do tabagismo

GABA Receptores benzodiazepínicos centrais (entre subunidades α e γ)

Benzodiazepínicos Ansiolítica

Sítios moduladores alostéricos positivos não-benzodiazepínicos

Barbitúricos“Fármacos Z”/HipnoticosEtanol

Melhora da insôniaAbuso

Glutamato Sítios de canais de Mg2+ para NMDA

Antagonistas do NMDA (memantina)

Redução na velocidade de progressão da DA

Sítios de canais abertos para NMDA

PCP, cetamina Alucinógenos dissociativos

Serotonina 5-HT3

Antagonistas 5-HT3

(Mirtazapina)Antieméticos

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Receptores ionotrópicos Receptores ionotrópicos tetraméricostetraméricos

● Os receptores do glutamato usualmente são tetraméricos: apresentam quatro subunidades que apresentam 3 regiões TM e uma quarta alça reentrante

● Estrutura-padrão dos subtipos ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico (AMPA) e N-metil-D-aspartato (NMDA)


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Modulação alostéricaModulação alostérica

● Além dos ligantes endógenos e fármacos que agem em sítios ortostéricos, outras moléculas podem se ligar ao complexo recepto/canal iônico e locais diferentes

● Ligantes agindo nesses sítios são moduladores, e não neurotransmissores, porque têm pouca ou nenhuma atividade própria na ausência do neurotransmissor

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Na sinapse...Na sinapse...

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Para a próxima aulaPara a próxima aula

● Você precisa ter aprendido– O que é um receptor, no

sentido farmacológico

– Quais são os principais alvos dos fármacos

● Quais são os principais alvos dos psicofármacos

– Como esses elementos se organizam na sinapse

● A bibliografia será:– GOLAN, cap. 2 (pp. 21-26)

– STAHL, cap. 2 (só “receptores ligados às proteínas G como alvos de psicofármacos”)

– STAHL, cap. 3 (“espectro agonista”, “diferentes estados dos canais iônicos controlados por ligantes”, “modulação alostérica”)

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