interacciones farmacológicas en salud...

Cecilio ÁlamoCecilio Álamo

Interacciones farmacológicas

En Salud Mental

Cecilio ÁlamoDr. En Medicina.Catedrático de Farmacología.Facultad de Medicina y Ciencias de la SaludUniversidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.


JORNADA DE AREA: SALUT MENTAL/M. INTERNA / ATENCIÓN PRIMARIA. 24 de FEBRERO 2015 .INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

PROGRAMA .Inauguración : Dr. D. Rafael García Dolz . Gerente del Departamento de Salud Gandia .Modera : Dra. Dñª Begoña Frades García . Psiquiatra Conselleria de Sanitat.12.00 : Prof. D. Cecilio Álamo González . Interacciones farmacológicas . Cátedra de Farmacología Universidad de Alcalá . Alcalá de Henares . Madrid.13.00:Dr. D. Carlos Tornero . Antirretrovirales. Medico internista. . Serv. de M. Interna Hosp. De Gandia

13.30: Dr. D. Alfredo Cortell Sivera. Monoterapia versus politerapia en la Esquizofrenia. Jefe de Sección Psiquiatría. Hosp. de Gandia 14.00: Dr. D. Artemio Pastor Barberá . La politerapia vista y sufrida desde atención Primaria.Médico de familia . Departamento de salud de Gandia .14,30: Discusión .

Sin inscripción .La jornada tendrá lugar en el Hotel Borgia. Avd Republica Argentina 5, Gandia


πηαρµακον

Remedio Veneno

LA SEGURIDAD DE UN MEDICAMENTO PASA NECESARIAMENTE POR LA VALORACIÓN DE UN BALANCE ENTRE BENEFICIOS Y RIESGOS


INTERACCIÓNES FARMACOLÓGICASFACTORES A CONSIDERAR

Amplio arsenal terapéutico a disposición de los clínicos

Prolongación de la esperanza de vida de los pacientes

Elevadas tasas de comorbilidad de los trastornos psiquiátricos

Mayor número de estudios con psicofármacos modernos

Práctica habitual de la polifarmacia

No estudios específicos de interacciones (MBE)


Las interacciones medicamentosas pueden definirse como

• modificaciones cuantitativas(aumento o disminución de un efecto) o

• alteraciones cualitativas(aparición de un nuevo efecto)

en la respuesta de un fármaco como consecuencia de la acción deotro fármaco,sustancias de abusoalimento,bebida,contaminante ambiental.

CONCEPTO DE INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA


TIPOS DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

ELIMINACIÓN

INCOMPATIBILIDADESFISICO-QUÍMICAS

INTERACCIONESFARMACOCINÉTICAS

INTERACCIONESFARMACODINÁMICAS


CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LASINTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

POSITIVAS

• Efecto terapéutico o

• anulación de un efecto tóxico

NEGATIVASDisminuyen adherencia al tratamientoAumento de costes sanitarios

• Efecto adversoLevesGraves

• Anulación efecto terapéutico


Adicción T. Psiquiátrico

Patología somática

Drogas

Fármacos

Psicofármacos

EL ESCENARIO FARMACOLÓGICO DE LAS INTERACCIONES EN PSICOFARMACOLOGÍA

Drogas

Drogas

Psicofármacos

Psicofármacos

Fármacos Fármacos


POSIBILIDAD DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS EN UN PACIENTE CON ESQUIZOFRENIA

PACIENTEESQUIZOFRÉNICO

COMORBILIDADPsiquiátrica

Ansiedad; Depresión

ABUSO DE SUBSTANCIAS

Nicotina; Alcohol; CannabisCocaína; Heroína…

P. INFECCIOSA SECUNDARIA

HIV; Hepatitis C; TBC; Micosis

COMORBILIDADSomática

E, Cardiovascular;Diabetes, Hiperlipidemias

HEPATOPATÍAS

T. PSICOFARMACOLÓGICO

Polifarmacia antipsicóticaBenzodiazepinas; Eutimizantes

InterdictoresMetadona

TERAPIACardiovascular yEndocrinológica

AntirretroviralesAntiinfecciosos


ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN DE FÁRMACOSLos buenos resultados no suelen ser noticia

Empleo de un segundo medicamento para el tratamiento de dos procesos diferentesEj.: Paciente psicótico, abuso de sustancias y SIDA:

APS + antirretrovirales + metadona

Empleo de un segundo medicamento para el tratamiento de un efecto adverso producido por el primer medicamento.

Ej.: Paciente psicótico, tratado con neurolépticos EEP, anticolinérgicos.

Empleo de un segundo medicamento mientras el primero hace su efecto.Ej.: Paciente con TAG: Benzodiazepinas iniciales mientras ISRS ejercen su efecto.

Empleo de un segundo medicamento para el tratamiento de una determinada fase de la enfermedadEj.: Paciente con Trastorno de Pánico:

tratamiento fondo ISRS; Crisis Alprazolam.

Empleo de un segundo medicamento para aumentar el efecto del primero.Ej.: Paciente depresivo: ISRS; respuesta parcial; añadir Reboxetina (ISRS)


ACTITUDES ANTES LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

IGNORANCIA PREOCUPACIÓNPARALIZANTE

FUENTEDE

PUBLICACIÓN

RELEVANCIACLÍNICA

Posibilidad de estableceruna pauta posológica

personalizada.

Frecuencia epidemiológicade la asociación

Frecuencia de la interaccióncuando los fármacosson coadministrados

Indice Terapéuticode las substancias

asociadas


FRECUENCIA DE LAS INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

“Cuando se administran dos fármacos es posible que se produzca una interacción medicamentosa.

Cuando se administran cuatro fármacos, lo difícil es que no se produzca una interacción medicamentosa.

Cuando se administran tres fármacos es muy probable;


PSICOFÁRMACOS CONSUMIDOS

a) Antidepresivos :ADT (tricíclicos )

ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,

Otros b) Benzodiazepinas y sus derivados;

c) AntipsicóticosAPS Convencionales (Neurolépticos clásicos)APS Segunda generación (APS Atípicos);

d) Estabilizadores del estado de ánimo (Eutimizantes)

e) otros.

Versión Española de la Encuesta “World Health Organization-Composite International

Diagnostic Interview (CIDI 3.0)” Sobre síntomas mentales y

consumo de fármacos psicotrópicosdurante los 12 meses previos a la entrevista.

Individuos no institucionalizados >18 años (n=5.473):

El 16 % consumió 1 ó más Psicofármacos


0

2

4

6

8

10

12

Versión Española de la Encuesta “World Health Organization-Composite International

Diagnostic Interview (CIDI 3.0)” Sobre síntomas mentales y

consumo de fármacos psicotrópicosdurante los 12 meses previos a la entrevista.


TIPOS DE INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

ELIMINACIÓN

INCOMPATIBILIDADESFISICO-QUÍMICAS

INTERACCIONESFARMACOCINÉTICAS

INTERACCIONESFARMACODINÁMICAS


INTERACCIONES FARMACODINÁMICASANTAGONISMO FISIOLÓGICO


INTERACCIONES FARMACODINÁMICASANTAGONISMO COMPETITIVO

Agonistas (Afinidad y Actividad intrínseca)Antagonista (Afinidad y NO actividad intrínseca)

Compiten por un mismo receptor.

Tipos de antagonismo:

Reversible:remontable incrementando la dosis del agonistaej.: Flumazenilo antagonista R-BZD Neurolépticos antagonista R-D2

Irreversible:Unión estable al receptorej.: Inhibidores irreversibles de la colinosterasa


INTERACCIONES FARMACODINÁMICASANTAGONISMO NO COMPETITIVO

El antagonista bloquea el efecto del agonistasin presentar afinidad sobre el mismo receptor

Puede actuar en la cadena efectora de transducciónde la señal receptorial

Ej.: antagonistas del calcioejercen sus efectos antagónicos inhibiendoel influjo de calcio a través de la membrana celular,sin mostrar afinidad por el receptor.


INTERACCIONES FARMACODINÁMICASAGONISMO PARCIAL

Agonista parcialAfinidad por el receptorMenor actividad intrínseca que el agonista puro

Produce una respuesta subóptimaen relación con el agonista puro o total.

Se comportan:como un agonista en ausencia del agonista totalcomo antagonista en presencia del agonista total.

Ej.: Aripiprazol; Buprenorfina


AGONISTA PARCIAL

Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.

Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D2

Agonista completo (dopamina)

Activación completa del receptor:Neurotransmisión

1OO%

Activación parcial del receptor:Existe Neurotransmisión

Agonista parcial aripiprazol 25%

Sin activación del receptor:No Neurotransmisión

Antagonista (haloperidol, risperidona

olanzapina, etc)


INTERACCIONES FARMACODINÁMICASSINERGIAS FUNCIONALES

Actúan sobre mecanismos y receptores diferentes.

Pueden tener:aplicaciones terapéuticasconsecuencias tóxicas

Se puede producir sinergia de:

Efectos depresoreshipnóticos, ansiolíticos y alcohol; neurolépticos y opiáceos.

Efectos estimulantesantidepresivos, anfetaminas e IMAO


β β

BZD

CLORO

CLORO

α

α

γ

GABA

GABA

β2α1 γ2

α1β2

GABA

GABA

BZD

Cl-

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL RECEPTOR GABAA

α


LIGANDOS DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD-CLORO

β β

BZD

α

α

γ

GABA

GABA

BARBITURICOS

ETANOL

α

β−CB

DBI

BICUCULINA

PICROTOXINA

FLUMAZENILO

ANTAGONISMOCOMPETITIVO

3AgonistasInversos


BIOTRANSFORMACIÓN DE BZD. FUENTE DE INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS


INTERACCIONESALCOHOLPSICOFÁRMACOS


FÁRMACO EFECTO MECANISMO

Benzodiazepinas ⇑ depresión central (SNC) Potenciación (R-GABA-BZD-Cl-)⇓ metabolismo BZDs (OH;-CH3)

Amnesia anterógrada (Triazolam y otras BZDs) Mecanismo no conocido

Meprobamato ⇓ efectos sedativos(abuso crónico alcohol) ⇑ metabolismo

⇑ depresión central (SNC) Mecanismo aditivo y⇓ Metabolismo

Barbitúricos ⇓ efecto sedativo ⇑ metabolismo barbitúrico(alcoholismo crónico)

⇑ depresión central (SNC) Mecanismo aditivo (R-GABA) en intoxicación aguda ⇓ metabolismo

Fenitoína ⇓ efecto anticonvulsivante ⇑ metabolismo(abuso crónico alcohol)

⇑ toxicidad fenitoína ⇓ metabolismo (intoxicación aguda) Mecanismo aditivo (R-GABA)

INTERACCIONES ENTRE EL ALCOHOLY LOS PSICOFÁRMACOS.




Antidepresivos ⇑ toxicidad (amitriptilina; trazodona) ⇓ metabolismo + sedacióntricíclicos ⇓ efecto de imipramina y desipramina Mecanismo no conocido

(Alcoholismo crónico) (¿inducción?)⇓ función cognitiva Mecanismo aditivo

Antidepresivos Convulsiones Mecanismo no conocidotetracíclicos (⇑ toxicidad por maprotilina) (⇓ umbral convulsivo ?)

ISRS No potenciación efectos⇑ sedación (fluvoxamina ?) Mecanismo aditivo

IMAO ⇑ efectos alcohol ⇓ EOH-deshidrogenasaCrisis hipertensivas

(bebidas ricas en tiramina) ⇑ liberación catecolaminas

Otrosantidepresivos ⇑ sedación (trazodona y mirtazapina) Mecanismo aditivo

Antihistamínicos ⇑ sedación (excepto los que Mecanismo aditivo no atraviesan la BHE)




Litio Posible potenciaciónde los efectos del litio Mecanismo no conocido

Fenotiazinas Trastornos coordinación motora Posible mecanismo aditivo(clorpromazina)⇑ depresión central (SNC) Mecanismo aditivo

y ⇓ metabolismo

AntipsicóticosAtípicos ⇑ sedación, taquicardia e Mecanismo aditivo hipotensión postural (olanzapina)

⇑ sedación (quetiapina) Mecanismo aditivo


ANTIDEPRESIVOS: Interacciones farmacodinámicas


Agomelatina

R. Khun

IproniazidaFenelzinaNialamida

IMAOIsocarboxazidaTranilcipromina

Pargilina

Imipramina

ADTIRNA + ISRS;

bloqueoreceptores

AmitriptilinaNortriptilina

Dosulepina Desipramina

TrimipraminaClomipramina

Doxepina

ISRSzimelidina

FluvoxaminaFluoxetinaCitalopram

ParoxetinaSertralina

Escitalopram

Moclobemida

BupropionMirtazapina

ISRNReboxetina

Venlafaxina

Duloxetina

MaprotilinaNomifensinaViloxazina

Lofepramina

Amoxapina

AD 2ªGMianserina

Trazodona

1950 1960 1970 1980 1990 20102000

N. Kline


NeuronaMonoaminérgica

(NA; 5HT; DA)

MAO

TRANSPORTADOR

RECEPTORESPOSTSINÁPTICOS

AUTORECEPTORSOMATODENDRITICO

Alfa-2; 5HT1a

AUTORECEPTORAXÓNICO

IMAOs

ADTsISRS

ISRNAAnfetamina

Cocaína

NEUROTRANSMISIÓN MONOAMINÉRGICA:INFLUENCIA DE ANTIDEPRESIVOS

Mirtazapina


ActivaciónNA inhibici ón

recaptaci ón

DA inhibici ón recaptaci ón

Activation psicomotora

AntidepresivosTradicionales 5-HT

inhibici ón recaptaci ón

Boca secaRetención urinaria

ActivaciónTemblor

Alt. cardiovasculares

Trastornos GI

PsicosisAdicción

Antidepresivos

EA de activación5-HT2

agonismo

Nauseas5-HT3 agonismo

Disfunción Sexualactivación

-

Nauseas-

EA de Disfunción Sexual

Hipotensión PosturalMareos

Taquicardia refleja

α2antagonismo

Hipotensión PosturalMareos

Taquicardia refleja

Aumento de peso

Ach

antagonismo

Visión borrosa

Priapismo

H1antagonismo

α1 antagonismo

Sedación /Somnolencia

Boca secaEstreñimientoTaquicardia

Retención urinariaAlt. De la memoria

Visión borrosa

Priapismo

Sedación /Somnolencia

Boca secaEstreñimientoTaquicardia

Retención urinariaAlt. De la memoria

secaNA inhibición

recaptación Boca Retención urinaria

Activación

TemblorAlt. cardiovasculares

Activación

5-HTinhibiciónrecaptación

Trastornos GI

DA inhibiciónrecaptación

Activación psicomotoraPsicosisAdicción

Adaptado de Richelson E. 1993

LAS RAM DE TIPO A DE LOS ANTIDEPRESIVOS DEPENDEN DE SU CAPACIDAD DE UNIÓN A RECEPTORES O A TRANSPORTADORES DE NEUROTRANSMISORES

ADTParoxetina

ADTMirtazapina

ADTTrazodonaSertralina

ADTMirtazapina


Clasificación de los antidepresivos comercializados en España y principales mecanismo de acción implicados

Inhibición recaptación

GRUPO ANTIDEPRESIVOS IRNA IR5HT IRDA

ADT

Imipramina +++ +++++

Clomipramina +++ ++++++

Amitriptilina +++ ++++

Nortriptilina +++ +

Trimipramina ++ + +Doxepina +++ +++

Dosulepina +++ ++

Ads 2ª gen.Mianserina

Maprotilina +++

Trazodona ++

ISRS

Fluvoxamina + +++++

Fluoxetina ++ +++++

Paroxetina ++ ++++++ +Sertralina + ++++++ +++Citalopram - ++++

Escitalopram - ++++++

ISRNReboxetina ++++

ISRDBupropion +

IRNS

Venlafaxina + ++++ -Duloxetina ++++ ++++++ +Desvenlafaxina ++++ ++++++

NASSA Mirtazapina (antagonista α-2 Presinapt.


8 10 12

INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR DE NORADRENALINA HUMANO POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS (Potencia = 1/kd)

Richelson E. Interactions of antidepressants with neurotransmitters transporters and receptors and their clinical relevance. J Clin Psychiatry 2003; 64(13): 5-12

Taquicardia sinusal,

HipertensiónSudoración,

retención urinaria, Temblores,

Disfunción sexual


8 10 12

INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA HUMANO POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS (Potencia = 1/kd)


Nerviosismo, insomnio, ansiedad.Náuseas, vómitos.Disfunción sexual.

Extrapiramidalismos.Disminución

agregación plaquetaria


8 10 12

INHIBICIÓN DEL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA HUMANO POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS (Potencia = 1/kd)


Activación psicomotoraAgravación psicosis


POTENCIA RELATIVA DE BLOQUEO DE TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (NA; DA; 5HT) POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS

Adaptado de Kupfer DJ. 2005Dialogues Clin Neurosci.;7:191-205.Dwoskin et al. 2006. CNS Drug Reviews. 12, ( 3–4): 178–207

0 1 2 3 4 5 6 7

NASSA Mirtazapina

IRSNDuloxetina

Venlafaxina

IRDN Bupropion

ISRS

Citalopram

Paroxetina

Sertralina

Fluvoxamina

Fluoxetina

ADT

Clomipramina

Amoxapina

Desipramina

Amitriptilina

Imipramina

DA5HTNA

ISRN Reboxetina


Clasificación de los antidepresivos comercializados en España y capacidad de bloqueo de receptores

Antagonismos receptores

GRUPO ANTIDEPRESIVOS α-1 α-2 Ach H-1 5HT2

ADT

Imipramina ++ ++ ++++ +

Clomipramina +++ +++ +++ ++

Amitriptilina +++ +++ +++++ +++

Nortriptilina + + ++++ +

Trimipramina ++ +++ +++++ +++

Doxepina +++ ++ ++++++

Dosulepina ++ ++ ++ ++

Ads 2ª gen.Mianserina + +++ + + +Maprotilina ++ ++ ++

Trazodona +++ + ++

ISRS

Fluvoxamina

Fluoxetina

Paroxetina ++

Sertralina ++ +

Citalopram + - +

Escitalopram

ISRNReboxetina

ISRDBupropion ++

NASSA Mirtazapina + +++ + ++++++

MELATONINÉRGICO *AgomelatinaAgonista MT1-2

++


INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS DE LOS ANTIDEPRESIVOS.


ADTs F. simpaticomiméticos Inhibición captación neuronal Hipertensión, arritmiasADTs Anticolinérgicos (antiparkinsonianos, Psicósis tóxica, t. mnésicos

butirofenonas, fenotiazinas) S. Anticolinérgicos periféricos

ADT o IMAOs No metabolización 5HTISRS síndrome serotoninérgico central

ISRS TriptófanoSíndrome serotoninérgico menor

IMAOs TIRAMINA Crisis hipertensiva grave Liberación brusca monoaminas

Extasis (MDMA) (S. Evolución fatal) desconocido


Midriasis

SudoraciónAgitación

Taquicardia

Inestabilidad vegetativa.Hipertensión frecuente

Clonus(mayor en

extremidaadesInferiores)

Temblor(mayor en


Hiperreflexia(mayor en


Aumento sonidosintestinales;

Posible diarrea

Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med. 2005. 352;1112-1120.

DATOS CLÍNICOS DE UN PACIENTE CON SÍNDROME SEROTONINÉRGICO MODERADO


FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

Hiperestimulación de receptores serotonérgicos postsinápticos causan el

síndrome serotoninérgico.

L-Triptófano(precursor de serotonina)

IMAO(Inhibición metabolismo de serotonina)

Anfetaminas; Litio; MDMA(Aumentan liberación de serotonina)

Cocaína; Dextrometorfan;Meperidina;

ISRS; ADT; IRSN(Inhiben recaptación de serotonina)

Buspirona; LSD(Agonistas receptores de serotonina)

Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. N Engl J Med. 2005. 352;1112-1120.Sorenson S. Serotonin syndrome. Utox Update. 2002. 4(4): 1-2. (modificado)


AGENTES RELACIONADOS CON SÍNDROME SEROTONINÉRGICO


RIESGO DE HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES ALTAS RELACIONADAS CON EL USO DE ISRS Y VENLAFAXINA ASOCIADOS

A AINE CON O SIN ANTIÁCIDOS

Abajo F, García-Rodriguez L. Arch Gen Psychiatry 2008.

AINEsolos

ISRSsolos

ISRS +AINE

AINEsolos

ISRSsolos

ISRS +AINE

AINEsolos

ISRSsolos

ISRS +AINE

Todos los pacientes Usuarios de antiácidos NO Usuarios de antiácidos


RIESGO DE HEMORRAGIAS GASTROINTESTINALES ALTAS RELACIONADAS CON EL USO DE ISRS Y VENLAFAXINA ASOCIADOS

A ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS CON O SIN ANTIÁCIDOS

Abajo F, García-Rodriguez L. Arch Gen Psychiatry 2008.

AntiPlaq.solos

ISRSsolos

ISRS +AntiPlaq.

Todos los pacientes Usuarios de antiácidos NO Usuarios de antiácidos

AntiPlaq.solos

ISRSsolos

ISRS +AntiPlaq.

AntiPlaq.solos

ISRSsolos

ISRS +AntiPlaq.


Avalado por:

Patrocina:

Participa:

Sociedad Española de Psiquiatría

Sociedad Española de Psiquiatría Biológica

Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria

Fundación Española de Psiquiatría y Salud Mental

Laboratorios Rovi

CONSENSODEPRESIÓN Y SALUD FÍSICARecomendaciones para la Práctica Clínica


Antidepresivos y efectos endocrinológicos y metabólicosAntidepresivo Glucosa Triglicéridos LDL HDL Peso

ADT

Aminas Terciarias: ≈ ▲ ▲ ▼ ▲▲▲Aminas Secundarias:Nortriptilina

▲ ▲ ▲▲

ISRS

Citalopram ≈ ≈ ≈ ≈▲Escitalopram ≈ ≈ ≈ ≈▲

Fluoxetina ▼ ▼ ≈ ▼≈▲

Fluvoxamina ≈▲ ≈ ≈ ▲

Paroxetina ▲ ▲ ▲ ▲ ▲▲Sertralina ≈ ≈ ▲

Otros

Venlafaxina ≈▲ ≈▲ ▲ ▲

Desvenlafaxina ▲ ▲ ▼

Duloxetina ≈▲ ≈ ≈▲

Mirtazapina ▲ ▲ ▲ ≈ ▲▲▲▲Bupropion ▼ ≈▲ ▼

Trazodona ≈ ≈

▲Aumento. ▼ Disminución. ≈ No modificación.Adaptada de McIntyre et al., 2010; Andersohn et al., 2009


Desvenlafaxina disminución

ponderal vs placebo


Antidepresivos como sustratos ()o inhibidores ()de las isoenzimas del CYP450

CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19

ADT Amitriptilina Clomipramina Desipramina

Imipramina Nortriptilina

Trimipramina

2ª Gen Trazodona

RIMA Moclobemida

ISRS Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram

Escitalopram

Otros Venlafaxina

Desvenlafaxina

Nefazodona

Mirtazapina

Reboxetina

Bupropion

Duloxetina

Agomelatina

Sustrato; Inhibidor : débil; : Moderado; : Potente.Adaptada de Cuenca et al., 2005; 2010; Richelson, 1997; Cozza y Armstrong, 2001; Spina et al., 2008


SUBSTRATOS : Patrón: Debrisoquina Dextrometorfano

Antidepresivos AntipsicóticosTricíclicos ClozapinaISRS FenotiazinasMirtazapina HaloperidolVenlafaxina Olanzapina

QuetiapinaOpioides RisperidonaCodeína Hidrocodona Metadona Tramadol

OtrosPropranolol Metoprolol Timolol DiltiazemNifedipinoDonepezilo Tacrina Encainida FlecainidaTamoxifeno Ondansetron

INHIBIDORES Patrón: Quinidina

Antidepresivos FluoxetinaFluvoxamina BupropionParoxetinaSertralina

Antipsicóticos TioridazinaFlufenazinaHaloperidol

OtrosLansoprazolQuinidinaRitonavirTiclodipinaCimetidina

INDUCTORES

DexametasonaRifampicina

PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2D6


SUBSTRATOS : Patrón: Alprazolam

Eritromicina

Antidepresivos AntipsicóticosTricíclicos HaloperidolISRS PimozideMirtazapina Quetiapina Reboxetina Clozapina Nefazodona Ansiolíticos Venlafaxina BenzodiazepinasOpioides BuspironaFentanilo AntiepilépticosCodeína Carbamazepina Metadona TiagabinaOtrosAmiodarona AstemizolCiclosporina CisapridaEstatuyas EstrógenosKetoconazol LidocaínaMacrólidos MontelukastNicardipino NifedipinoOmeprazol QuinidinaSibutramina Sildenafilo Tamoxifeno Terfenadina Verapamilo Vincristina

INHIBIDORES Patrón: Ketoconazol

Antidepresivos FluvoxaminaSertralinaNefazodonaOpioides MetadonaOtrosCiclosporinaCimetidinaCiprofloxacinoClaritromicinaDiltiazemEfavirenzEritromicinaEstradiolFluconazolIndinavirItraconazolKetoconazolMibefradilProgestágenosRitonavirTamoxifenoValproatoVerapamiloZafirlukastZumo de uva

INDUCTORES

Antiepilépticos BarbitúricosCarbamazepinaFenitoína

Antidepresivos Hierba de S. Juan

OpioidesMetadona

OtrosCisplatino PrednisonaRifampicinaRitonavirTroglitazona

PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP3A4


SUBSTRATOS : Patrón: Cafeína

Antidepresivos Amitriptilina Imipramina Clomipramina FluvoxaminaAntipsicóticosHaloperidol ClozapinaOlanzapina

Otros AcetaminofenoCafeínaFenacetina OndansetronPropranololTacrinaTeofilinaVerapamiloWarfarina

INHIBIDORES Patrón: Furafilina

AntidepresivosFluvoxamina

OtrosCimetidinaFluoroquinolonasLidocaínaPropafenonaRanitidinaRifampicinaTacrinaZafirlukastZumo de uva

INDUCTORES

Antiepilépticos Carbamazepina

OtrosGriseofulvinaLansoprazolOmeprazolRifampicinaBroccoli ColiflorCarne a la brasa CafeínaHumo del tabaco

PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP1A2


SUBSTRATOS : Patrón: Fenitoína

Antidepresivos AmitriptilinaFluoxetina Sertralina

Antiepilépticos Fenitoína

Otros AINEsFluvastatinaGliburideGlipizideLosartanRosiglitazonaTamoxifenoTolbutamidaValsartanWarfarinaZafirlukast

INHIBIDORES Patrón: Sulfafenazol

AntidepresivosFluoxetinaFluvoxamina ParoxetinaSertralina

Antiepilépticos Fenitoína

OtrosAmiodaronaCimetidinaFenilbutazonaFluconazolFluvastatinaIsoniazidaKetoconazolLovastatinaRanitidinaRitonavirSulfametoxazolTrimetoprimZafirlukast

INDUCTORES

Antiepilépticos BarbitúricosCarbamazepinaFenitoína

OtrosRifampicina

PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2C9


SUBSTRATOS : Patrón: S-mefenitoína Antidepresivos AmitriptilinaImipramina Clomipramina CitalopramSetralina Moclobemida Antiepilépticos Fenitoína PrimidonaAnsiolíticos DiazepamOtros AntiarrítmicosCiclofosfamidaIndometacinaLansoprazolNelfinavirOmeprazolPantoprazolProguanilPropranololWarfarina

INHIBIDORES Patrón: Omeprazol

AntidepresivosFluoxetinaFluvoxamina Paroxetina

Antiepilépticos Felbamato

OtrosCimetidinaKetoconazolLansoprazolModafiniloOmeprazolRanitidinaRitonavirTiclopidinaValproato

INDUCTORES

Antiepilépticos CarbamazepinaFenitoína

OtrosNoretindronaRifabutinaRifampicinaRifapentina

PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2C19


SUBSTRATOS : Patrón: Clorzoxazona

Etanol

Otros ParacetamolClodoxazonaDacarbazinaEnfluranoHalotanoIsofluranoVerapamilo

INHIBIDORES Patrón: Dietil-ditiocarbamato

AntidepresivosFluvoxamina

OtrosClormetiazolDisulfiramIsoniazida

Berros

INDUCTORES

Etanol

OtrosIsoniazidaRetinoides

Obesidad

PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN DE FARMACOS QUE IMPLICAN AL CYP2E1

El sistema microsomial oxidativo del etanol (MEOS) está incluido en el complejo enzimático del citocromo P-450, concretamente en la subfamilia enzimática CYP2E


POTENCIA INHIBIDORA RELATIVA (1/Ki (mol/l) DE ISRS SOBRECYP3A4 EN MICROSOMAS HEPÁTICOS HUMANOS

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(1/Ki (mol/l)

Preskorn, 1997


POTENCIA INHIBIDORA RELATIVA (1/Ki (mol/l) DE ISRS SOBRECYP3A4 EN MICROSOMAS HEPÁTICOS HUMANOS

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(1/Ki (mol/l)

Preskorn, 1997

En un estudio realizado en 40 voluntarios sanos a los que se administro una dosis única de 10 mg de midazolam, se comparó in vivo la capacidad de inhibición del CYP3A4 por parte de la nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina y ketoconazol.El ABC media de la BZD se incrementó un 556,4 % en los pacientes del grupo ketoconazol, un 355,6% en el de nefazodona, un 39,4% en el de fluvoxamina y sólo un 16,3% en el de fluoxetina.Estos datos confirman la gran potencia inhibidora CYP3A4 de nefazodona, más próxima a los valores del patrón ketoconazol que a los ISRS. Ereshefsky y Lam (1998).


Castro VM, Murphy SN, Gainer VS, Fava M, et al.

P<0,01 P < 0.001

P < 0.001)

P < 0.001

P < 0.001P < 0.001

N = 38.937 ptes.

Modesta prolongación QTc


Antipsicóticos:Interacciones farmacodinámicas


PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

5HT2

Antipsicótico

CARACTERÍSTICA PRINCIPAL

Neuroléptico

CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS

M

1 2

H1

5HT1a

1

M

H1

D2D2

Atípico


Antipsicótico

5HT2

EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS NEGATIVOS.

DISMINUCIÓN EXTRAPIRAMIDALISMOS

AUMENTO DE PESO (¿?).

1ANSIOLISIS (¿?)

HIPOTENSIÓN ORTOSTATICA.TAQUICARDIA REFLEJA.

SOMNOLENCIA.MAREOS. H1 SEDACIÓN

AUMENTO PESO. AUMENTO APETITO

HIDROCARBONADOS.SOMNOLENCIA.5HT1a

ANSIOLÍTICO ANTIDEPRESIVODisminución PESO

MDISMINUCIÓN

EXTRAPIRAMIDALISMOS

S. ANTICOLINÉRGICO.(Estreñimiento, boca seca, visión

borrosa, retención urinaria…)ALTERACIÓN MEMORIA.DETERIORO COGNITIVO.

SOMNOLENICA

2 ANTIDEPRESIVO

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS

D2

EFICACIA ANTIPSICÓTICA SINTOMAS POSITIVOS

EXTRAPIRAMIDALISMOS.SECRECIÓN PROLACTINA.SINDROME DEFECTUAL.

Atípico


PERFIL RECEPTORIAL DEL HALOPERIDOL SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA)

1

10

100

1000

1/Kd (nM x 100)

Realizada a partir de datos de: Shapiro y cols. (2003); McKeage y Plosker (2004); Gardner y cols. (2005); Matsui-Sakata y cols. (2005).

Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, el haloperidol presenta afinidad sólo por el receptor alfa1. El resto de receptores, a concentraciones clínicas, no son prácticamente bloqueados.


PERFIL RECEPTORIAL DE CLOZAPINA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA)

1

10

100

1/Kd (nM x 100)


Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, la clozapina presenta afinidad por el resto de receptores estudiados.

Mejoría S (+)

Proconvulsivante

Mejoría S (-)Disminución EEP

Mejoría S (-)Mejoría cognitiva,Efecto ansiolítico,

Efecto antidepresivo Contrarresta aumento de peso.

Aumento de pesoControl prolactina

hipotensión ortostática,taquicardia refleja,

impotencia, acinesia, sedación,

proconvulsivante

Mejoría cognitiva.Disminución EEP

Mejoría del humor

Sedación-somnolencia, aumento de peso,

potenciación depresores

Ef. Oculares,sequedad de boca,taquicardia sinusal,

constipación, retención urinaria,

trastorno de memoria ¿?Proconvulsivante ¿?Disminuye insulina

Cetoacidosis diabetica


PERFIL RECEPTORIAL DE OLANZAPINA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA)

1

10

100

1000

1/Kd (nM x 100)


Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, la olanzapina presentaría efectos antihistamínico y anticolinérgico, así como bloqueo de receptores 5HT2C.


PERFIL RECEPTORIAL DE QUETIAPINA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA)

1

10

100

1000

1/Kd (nM x 100)


Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que en el caso de quetiapina son muy bajas, este agente presenta afinidad por el resto de receptores estudiados con la excepción del 5HT2C y muscarínicos.


PERFIL RECEPTORIAL DE RISPERIDONA SOBRE RECEPTORES HUMANOS CLONADOS (REPRESENTACIÓN LOGARÍTMICA)

1

10

100

1000

1/Kd (nM x 100)


Los valores más altos indican mayor afinidad por el receptor. A las concentraciones de bloqueo del receptor D2, representado por la línea discontinua, que pueden traducirse en clínica por efectos terapéuticos y adversos, la risperidona presenta afinidad por el resto de receptores estudiados.


0

2

4

6

8

10

12

PERFIL RECEPTORIAL DE PALIPERIDONARECEPTORES “IN VITRO” (1/Kd nM x 100)

Schotte A, Bonaventure P,. Janssen P and Leysen JE. In Vitro Receptor Binding and In Vivo Receptor Occupancy in Rat and Guinea Pig Brain:Risperidone Compared with Antipsychotics Hitherto Used. Jpn J Pharmacol 69: 399-412. 1995.


AumentoDe

Peso

CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS

Preocupacióninicial

Preocupaciónactual

Efectos adversos Neurológicos:

E. ExtrapiramidalesDiscinesia Tardía

PesoResist.Insulina Dis-

lipemiaE.ASCVHiper-

glicemia

EspacioQTc

Diabetes

Hiper-glicemia

E.ASCV

ResistenciaInsulina

EEP

DislipemiaQTc


FARMACOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME ENDOCRINO METABÓLICO POR ANTIPSICÓTICOS

Antipsicótico Atípico

Aumento de peso (5HT2C)

5HT2c

Inhibición secreción de INSULINA (M3)

M

Aumento apetito Hidrocarbonados

Aumento pesoSomnolencia

H1

Ansiolítico Antidepresivo

Disminución Peso5HT1a

Clozapina

Clozapina

Clozapina

Olanzapina

Olanzapina

Olanzapina

Quetiapina

Quetiapina

Quetiapina

Quetiapina

Risperidona

Ziprasidona

Ziprasidona

Aripiprazol


OBESIDADIMC

(30kG/m2)

RESISTENCIA A LA

INSULINA

RIESGOMETABÓLICO HIPER-

INSULINEMIA

AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA

Modificada Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179

AVCM

APSAPETITO Y PESO

VO

H15HT2C

APSTRIGLICERIDOS

HDL

VL

X

FRACASOCELULAS β

PRE-DIABETES

M3DIABETES

EVENTOS CARDIO-

VASCULARES

MUERTE PREMATURA

M3


RIESGO CARDIOMETABÓLICODE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

Atípico Aumento de peso Dislipemia Diabetes tipo2

Olanzapina ALTO ALTO ALTO

Clozapina ALTO ALTO ALTO

Risperidona MODERADO BAJO A MODEERADO

BAJO

Paliperidona BAJO BAJO BAJO

Quetiapina MODERADO MODERADO BAJO A MODERADO

Ziprasidona BAJO BAJO BAJO

Aripiprazol BAJO BAJO BAJO

Asenapina BAJO A MODERADO BAJO DESCONOCIDO

Church jm ET AL. Assessment and Management of Atypical Antipsychotic-Induced Metabolic Abnormalities - See more at: http://www.uspharmacist.com/content/d/feature/c/23859/#sthash.TnuM7dmy.dpuf US Pharm. 2010;35(11):41-48.


COMBINACIÓN DE ANTIPSICOTICOS. POLIFARMACIA


• Preste especial atención al uso de fármacos con rango terapéutico estrecho.

• Recuerde los fármacos (y otras sustancias) con claro potencial inductor o inhibidor metabólico.

• Considere los mecanismos de acción y acciones farmacológicas de los fármacos concomitantes para evitar potenciaciones o antagonismos en los efectos.

• Considere que muchos fármacos tienen otros puntos de actuación además del principal.

• Considere que diversos tipos de pacientes están más sometidos a riesgo de interacción (ancianos!!!).

CONCLUSIONES

Ante la duda: CONSULTE


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Drug interactions from Medscape

permite seleccionar un régimen con múltiples medicamentos y recibir feedback sobre posibles interacciones (es gratuita pero requiere suscripción).

http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

Georgetown University Pharmacology drug interactions:

Proporciona acceso a una tabla resumen de las interacciones farmacológicas resultantes de la competición por el sistema citocromo P450 humano o por los efectos sobre éste mismo

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx

Drugs. Com

Permite multiinteracciones. Gratuita.

http://www.drugs.com/drug_interactions.php

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http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx

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DEFENSAS

HUECOS Y FALLOSDE LA DEFENSA

AZAR

REACCIONADVERSA

PORINTERACCIÓN

Conocimientos del prescriptor

Monitorización

Conocimientos del dispensador

Factores riesgo paciente

Farmacogenética

Administración

Educación del paciente

Evaluación informatizada

FUENTES DE ERRORES EN INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.

MODELO DEL QUESO DE GRUYERE DE HORN

Horn JR, Hansten PD. Sources of Error in Drug Interactions: The Swiss Cheese Model. 2004. www.pharmacytimes.com


gracias

interacciones farmacológicas en salud...

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