INTERFERENTI ENDOCRINI E SICUREZZA ALIMENTARE

Alberto Mantovani

Tossicologia alimentare e veterinaria Dip. Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza

Alimentare, Istituto Superiore di Sanità, Romaalberto.mantovani@iss.it

Area ISS “interferenti endocrini” www.iss.it/inte

Interferenti Endocrini (IE)cosa sono ?

- un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dal potenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.)- l’omeostasi degli steroidi e della tiroide sono i principali bersagli degli effetti degli IE;La salute riproduttiva e l’infanzia sono le fasi biologiche più suscettibili

-Ci preoccupano perMolteplicità di bersagliEffetti a lungo termine sullo sviluppoEsposizione diffusa

Contaminanti persistenti (PCB, diossine, anche cadmio, arsenico..: bioaccumulo in organismi animali e vegetali) Pesticidi, biocidi, sostanze utilizzate in zootecnia (dicarbossimidi, triazoli, ETU…: molto attivi, ma anche controllati. Multiresidui problema emergente)Sostanze industriali/prodotti di consumo (bisfenolo A, ftalati, alchilfenoli: esposizione diffusa, non ben controllati, alcuni bioaccumulano PBDE, PFOS/PFOA, ..: - Composti “naturali”(ad es., fitoestrogeni, iodio; rischio-beneficio)

INTERFERENTI ENDOCRINI.

Perché un'attenzione specifica nella SICUREZZA ALIMENTARE ?

Due documenti del Comitato Scientifico dell'EFSA (2011, 2013):

Elaborazone italiana: i due documenti del Comitato Nazionale Biosicurezza, Biotecnologie e Scienze della Vita(2007) Valutazione dell'esposizione a IE (definizione del problema)(2010) Priorità e obiettivi di un programma ambiente-saluteambedue disponibili su http://www.iss.it/inte

Vulnerabilità delle filiere

Contaminanti persistenti (diossine, PCB..) filiere vulnerabili al bioaccumulo ambientale (acquacoltura e pesca, produzione lattiera al pascolo in aree a rischio)

Pesticidi (mancozeb, procimidone, atrazina..) fortemente regolamentati, ma problemi multiresidui (additività)

esposizione aggregata (ambiente di vita/lavoro in aree di agricoltura intensiva)

Sostanze diffuse in prodotti di consumo (bisfenolo A, ftalati, ritardanti di fiamma bromurati, PFOS/PFOA..) Esposizione diffusa e aggregata (alimenti/ambiente), aggiornare i programmi di controllo degli alimenti verso i nuovi contaminanti sulla base della valutazione del rischio

Sostanze “naturali” con attività endocrina (fitoestrogeni, iodio.) aiutare il cittadino nell’operare scelte consapevoli (ad es., “integratori”: non tutto fa bene sempre)

IL TIPO DI EFFETTI

Early exposure-Late effect alterazioni a lungo termine sullo sviluppo dei sistemi nervoso, riproduttivo, immunitario, metabolismo (diabete/obesità ?), predisposizione a tumori) e incertezze sui metodi/criteri di valutazione (vedi nuovo parere ESA sul bisfenolo A, 2013: criticità degli effetti sulla proliferazione della ghiandola mammaria durante lo sviluppo pre- e post-natale)

Il cocktail Possibilità di effetti additivi a “piccole dosi” sugli stessi bersagli ad es., residui di diossine e composti diossina-simili, considerati tutti insieme come un unico composto; residui multipli di pesticidi (EFSA, 2013 v. dopo)

Non siamo tutti uguali Suscettibilità condizioata da fattori quali età e stato fisiologico. Vulnerabilità della donna in gravidanza, del feto e (aspetto emergente) dell'infanzia

Gli IE e lo SVILUPPO SOSTENIBILE= dimensione TEMPO transgenerazionale

Soddisfare i bisogni della generazione presente senza compromettere la possibilità della generazione futura di rispondere ai propri

E nell'ambito salute ??

Sicurezza alimentare sostenibile (SAS)Sicurezza alimentare sostenibile (SAS)(Frazzoli C, Petrini C, Mantovani A. (2009) Ann Ist Super Sanità 45(1):65-75 )= specifica attenzione verso i lasciti negativi, in termini di esposizione della generazione futura a fattori che possono alterarne il programming

Attenzione all’INFANZIA Maranghi F., Baldi F., Mantovani A. (ed.) “Sicurezza alimentare e salute dell’infanzia” Rapporti IstiSan, 2005Vulnerabilità generale (= maggiore esposizione):

maggiore consumo di alimenti/acqua, maggiore ventilazione, contatto col suolo, immaturità dei sistemi metabolici (entro i 3 anni) minore cognizione dei rischi, comportamenti “esplorativi”

(adolescenza)Suscettibilità specifica (= effetti)

Maturazione di organi e sistemi:immunitario, nervoso, struttura corporea (scheletro/muscoli/tessuto adiposo), endocrino/riproduttivo

Aspetto emergente: la finestra prepuberale (Maranghi e Mantovani, 2012; Fucic e Mantovani, 2013)

SCENARI ESPOSITIVI BIMBO-SPECIFICI - l'allattamento al seno: magnifica pratica di sanità pubblica, ma anche inizio dell'accumulo corporeo degli IE liposolubili (PCB, diossine, ritardanti di fimma bromurati) che è maggiore nei bambini allattati al senoRapporto rischio/beneficio assolutamente favorevole nei paesi EU, ma aree inquinante nei Paesi in via di sviluppo? (v. ad es., Frazzoli et al., Environ Impact Ass Rev 2010)

- EFSA ha chiesto (e ottenuto) la riduzione dei livelli massimi di iodio nei mangimi per l'eccessivo trasferimento di iodio, soprattutto nel latte e considerando in particolare i livelli di consumo nel bambino di 1-3 anni (N.B. Alcuni nutrienti in traccia -es. Vit. A, Acido folico, Selenio, iodio- hanno limiti di assunzione -UL)

- alimenti “adolescenziali”: popcorn da cuocere al microonde in buste contenenti perfluorati (PFOA v.dopo)

IL COCKTAIL: STUDIARE I MECCANISMI IN COMUNE- (Tait et al., 2011) cellule in vitro da pene fetale esposte a livelli

realistici di PCB diossina-simili (agiscono come le diossine, anche se meno potenti) e non-diossina simili (la grande maggioranza dei 209 PCB, e i più persistenti) estrapolate dai livelli nell'adipe umano (La Rocca et al., 2009)le dosi sono sufficienti per modulare l'espressione di geni chiave per lo sviluppo riproduttivo (effetti a lungo termine ??) e soprattuttoI PCB simili non sono una massa di “molecole-individuo”, ma si comportano come tre gruppi ognuno con meccanismi comuni (estrogenici = funzione della muscolatura lisciadiossina -simili = comunicazione intercellulare e epitelio-mesenchimapersistenti/modulatori enzimatici (i più abbondanti nell'ambiente e negli alimenti) = sintesi di steroidi e lipidi

Ciascun gruppo di PCB potrebbe agire come un unicum

IL COCKTAIL: MULTIRESIDUI DI PESTICIDI (EFSA 2008, 2009, 2013)

La (lunga) storia nasce dai risultati dei piani dimonitoraggio dei residui

Residui di sostanze < 5% sopra LMR (< 10% per prodottiimportati)

Quindi “tutto bene” MAcrescente presenza (appross. 20%) di residui multipli di pesticidi(ancorché ciascuno entro i LMR: alcuni con > 20 singoliresidui) = necessità di strumenti per valutare il rischioI pesticidi sono tanti, e ci sono tante nuove molecole Se ci concentriamo solo sui gruppi con stesso meccanismo di tossicità (es. Insetticidi inibitori della colinesterasi)Ci concentriamo sui Soliti SospettiE lasciamo fuori tutte quelle nuove molecole poco indagate dalla ricerca indipendente (quindi meccanismi non noti)

Lo studio EFSA sui fungicidi triazoli (EFSA, 2009)

(alterano CYP450 epatici, inibitori dell'aromatasi)ha mostrato che se rimaniamo al livello molecolare/biochimico è difficile avere un approccio “come le diossine” (dati disomogenei, non per tutti i composti, meccanismi potrebbero essere multipli)Ma vi è una “confluenza” sugli stessi effetti (ad es., ipetrofia epatica negli studi cronici sui roditori):

Di tutti i pesticidi utilizzati noi conosciamo gli EFFETTI, negli studi sperimentali, utilizzati per la valutazione di sicurezza d'uso

Il rischio cumulativo si basa sulla capacità di indurre lo stesso tipo di effetto nello stesso organo/tessuto Non vi sono modelli che siano insieme più scientificamente accurati e più cautelativi dell'additivtà fra sostanze con lo stesso effetto, anche se hanno struttura chimica e meccanismi molecolari diversi (EFSA, 2013a, 2013b)

(EFSA 2013) creare un gruppo di tutti i pesticidi con effetti sulla Tiroide:

interferenza con lo iodio, aumento del catabolismo degliormoni tirodei, alterata funzionalità dei tireociti = tutti questimeccanismi confluiscono nell'ipofunzionalità tiroidea

HABEMUS PAPAM ? quasi...Occorre definre i criteri per la valutazione cumulativa di tutti gli effetti principali (compresa la tossicità riproduttiva)i Cumulative Assessment Groups (CAG) possono essere molto grandi (+ di 100 sostanze per l'ipotiroidismo! Tutte ugualmente importanti o ci sono delle priorità?)Quindi la strategia che la Commissione Europea sta elaborando(2014-15) sui multiresidui per un'applicazione pratica alla tutela del consumatore farà perno su una matrice peridentificare in maniera fondata e coerente per ogni CAG le sostanze determinanti (i “driver” del rischio cumulativo) in quanto più presenti e/o più potenti

Talora si può compromettere la promozione della salute

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Oltre all'allattamento al seno,

la perdita di peso in eccesso (magari programmando una gravidanza) mette in circolo gli IE depositati nel tessuto adiposo (Lim et al., Int J Obes, 2010) (anche i soggetti diabetici mobilizzano più IE, Kerger et al. 2012)

Valutazione rischio-beneficio (Mantovani, Baldi, Frazzoli, Lorenzetti, Maranghi (Ed.). Modelli per la valutazione rischio-beneficio in sicurezza alimentare. Rapporti Istisan 2012)

- la promozione del consumo di pesce: valido nutrizionalmente (omega-3, iodio, selenio..), ma fonte di IE capaci di bioaccumulo(v. EFSA, 2005): PCB/diossine/PBDE/PFOS

N.B. Il pesce viene allevato con mangimi a base di organismi marini, quindi riproduce il meccanismo di bioaccumulo in natura. From farm to fork to womb: Intervenire sul mangime per proteggere la generazione futura, ad es. incrementando l'uso di ingredienti vegetali

- sostanze naturalmente presenti negli alimenti e che potremmo assumere ad alte dosi a scopi salutistici. Ad es., la genisteina (fitoestrogeno della soia) inibisce la sintesi di ormone tiroideo in presenza di un deficit suclinico di iodio.

N.B. nutrienti che modulano lo status endocrino e quindi anche la suscettibilità agli IE (v. EDC Diet Interactions Database, accesso dalla Homepage www.iss.it/inte, Baldi & Mantovani, 2008)

UN ESEMPIO

IE “emergenti” (in realtà emersi da un bel po' nella comunità scientifica):- Perfluoro-ottano-sulfonato (PFOS)- Acido perfluoro-ottanoico (PFOA)

Contaminanti ubiquitari in attesa di essere normati: i perfluorati PFOS e PFOA

(EFSA 2008 e 2011)PFOS: cosa fa ? Altamente persistente, anche se non lipofilico

capacità di bioaccumulo nell’organismo, forte legame con proteine plasmaticheEffetti alle dosi più basse: metabolismo epatico dei lipidi e steroidi, inibizione attività tiroidea, fertilità M e F (soprattutto per esposizione prenatale): e' un Interferente Endocrino (www.iss.it/inte)EFSA: dose massima tollerata (TDI- con incertezze) 150 ng/kg p.c)

Dove lo trovo e quanto ne prendo ? packaging, tappezzerie, coadiuvante per detergenti e insetticidi, pellicole....Negli alimenti essenzialmente da contaminazione ambientale.-Alimenti critici: pesce (soprattutto in alto nella catena trofica: tonno, ad es.), molluschi, crostacei -(per alcune “nicchie”) selvaggina, fegato e reni; fonti non alimentari (polvere domestica): 2%

PFOS

(EFSA 2008 e 2011)

● Singolare la contaminazione “a chiazze” (“hot spots”) nell'ambiente, alimenti e nel nostro organismoNostri dati: ●maggioranza dei soggetti con livelli non identificabili, ma una frazione (30%) con livelli 20-50 e oltre 100 ng/ml)Un livello di 50 ng/ml potrebbe corrispondere ad un’assunzione alimentare >100-120 ng/kg p.c. (70% TDI)quindi con 100 andremmo piuttosto oltre

Nelle donne infertili livelli significativamente più alti nei casi con cause endocrine rilebabili (La Rocca et al., 2012) Livelli più alti di PFOS positiva correlazione fra i livelli ematici di PFOS e l'espressione di recettori nucleari nei linfomonociti (AR, PXR) possibile marcatore di dose efficace per livelli interni di IE ?(Caserta et al., 2013a, 2013b)

PFOA

(EFSA 2008 e 2011)

Stesse caratteristiche ed effetti di PFOS con alcune differenze meno tossico del PFOS (TDI 10 vv. più alta, 1,5 mcg/kg)meno persistente e capace di bioaccumulo (confermato dai nostri dati, progetto PREVIENI, www.iss.it/prvn)

MAPiù prodotto e più diffuso del PFOS (anche perché è il “fratello buono”, un po'meno sotto l'occhio delle agenzie)- Usato sino a pochi anni fa nel teflon (apparente poco rilascio, ma..) - alimenti “adolescenziali”: popcorn da cuocere al microonde in buste contenenti PFOAEd inoltre:Casi di inquinamento dell'acqua e del pesce in nord Italia,Elevata presenza nella polvere domesticaE possibile additività: con PFOS, perché veramente stessi effetti e stessi alimenti (EFSA 2008)

N.B.: PFOS e PFOAN.B.: PFOS e PFOA

Sotto il “mirino” del programma europeo REACH sulle sostanze Sotto il “mirino” del programma europeo REACH sulle sostanze chimiche in quanto sostanze capacichimiche in quanto sostanze capacidi persistenza e bioaccumulo (“di persistenza e bioaccumulo (“sostanze lascito” allesostanze lascito” allegenerazioni future, quindi prioritarie dal punto di vista della generazioni future, quindi prioritarie dal punto di vista della “sicurezza alimentare sostenibile”: Frazzoli et al., 2009“sicurezza alimentare sostenibile”: Frazzoli et al., 2009) nonché ) nonché interferenti endocriniinterferenti endocriniSono sostanze il cui destino produttivo e segnato,Sono sostanze il cui destino produttivo e segnato,MA MA In quanto In quanto sostanze lascito sostanze lascito resteranno nelle catene alimentariresteranno nelle catene alimentariSegnalate da EFSA già nel 2008, Segnalate da EFSA già nel 2008, ddove sono nei controlli ove sono nei controlli ufficiali ufficiali ??(il che richiede livelli tollerabili negli alimenti “critici”(il che richiede livelli tollerabili negli alimenti “critici”Metodi stardardMetodi stardardLaboratori di riferimento)Laboratori di riferimento)

In conclusioneIn conclusione- Non sempre occorre più ricerca per agire numerose azioni intraprese su base precauzionale (cioé per prevenire un possibile rischio che non si può ancora quantificare, MA ESISTE)- limitazione dell'uso di ftalati nelle plastiche a contatto con gli alimenti- Divieto dei biberon che rilasciano BPA- Drastiche limitazioni per i pesticidi IE- L'industria sta abbandonando il teflon che potrebbe rilasciare PFOA...E'invece giusto dire chea) occorre aggiornare i controlli alla luce delle nuove conoscenze (ad es., PFOS/PFOA non ancora nei programmi ufficiali)b) al di là del controllo, occorre puntare ad alimenti più sicuri in fase di produzione (ad es., l'innovazione mangimistica per poter mangiare il pesce senza preoccupazioni)

In conclusioneIn conclusione

Il contributo della tossicologia alimentareAiutare a non annegare nella complessità

-- identificare gli alimenti critici per l'esposizione dei consumatori (popolazione generale e gruppi particolari)

-- biomonitoraggio: definire possibili biomarker di esposizione/effetto biomarker = metabolismo e meccanismo di tossicità

- Identificare gli effetti critici per la valutazione del rischio

- legare insieme ambiente, qualità/produzione degli alimenti e stili di vita perché tutti intervengono in ciò che mangiamo

La tossicologia degli IE: tutelare il pubblicoLa tossicologia degli IE: tutelare il pubblico

E porsi nuove domandeE porsi nuove domande

Marzo 2013:

il Parlamento europeo adotta una risoluzione sugli IE che impegna la Commissione europea a stabilire criteri per ridurre la esposizione a IE (12).

Pur non essendo un atto legislativo, la risoluzione impegna la Commissione Europea a prendere decisioni in merito a:- criteri europei, in base agli standard scientifici internazionali, per identificare e valutare gli IE- interventi per ridurre l'esposizione, aggiornando le normative vigenti o proponendone di nuove entro giugno 2015;- migliore coordinamento ed integrazione fra le attività di monitoraggio e controllo- maggiori investimenti nella ricerca.

Prevenzione tralazionale (dal bancone del ricercatore alla gestione del rischio) That’s all Folks…