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Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal Farmacêutica & Medicinal Eliezer J. Barreiro Eliezer J. Barreiro Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 Parte 4 http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio Laboratório Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas http://www.evqfm.com.br http://www.evqfm.com.br

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Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal

Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal

Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroParte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

LaboratórioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativasde Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br

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SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA

MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o

Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal

estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;

simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aosfármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos;

TTinibes; epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.

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hit/ligante

Estratégias de desenho Estratégias de desenho

molecularmolecular

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20122012

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IsósterosIsósteros

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Monovalentes Divalentes Trivalentes Tetravalentes

F, OH, NH2, CH3, OR -CH2- +CH- =C=

CI, SH, PH2, Si3, SR -O- =N- =Si=

Br -S- =P- =N+=

I -Se- =As- =P+=

-Te- =Sb- =As+=

=Sb+=

-CO- -COOH -SO2NH2 -H -CONH- -COOR- -CONH2

-CO - -SO H -PO(OH)NH -F -NHCO- -ROCO- -CSNH-CO2- -SO3H -PO(OH)NH2 -F -NHCO- -ROCO- -CSNH2

-SO- Tetrazola

-SO2NR- -SO2NHR -OH -catecol

-CON- -3-hidroxiisoxazola -CH2OH -benzimidazol

-CH(CN)- -2-hidroxicromano -NHCONH2

R-S-R’ =N- -NH-CS-NH2 -C5H4N

(R-O-R’)

R-N(CN)-R’ -C(CN)= -NH-C(=CHNO2)-NH2 -C6H5

R-C(CN)(CN)-R’ -C4H4N

_halogeneo C4H4S

-CF3

-CN

-N(CN)2

-C(CN)3

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purinas

N

N

NH2

N

N

O

OHHO

HOH N

N

OH

N

N

O

OHHO

HONH2

pirimidinas

carboidratos

N

N

NH2

O

H

HO

N

N

NH2

OO

OH

HO

HO

N

N

OH

O

H

OHHO

adenina guanina

citosinanucleosídeo "uracilo"

guanosinaadenosina

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Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do ““““““““alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” proteicoproteicoproteicoproteicoproteicoproteicoproteicoproteico ........................

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NN

N

N

N

N

HN

O

S

HNHN S

SHN

N

HN

N

N

N

N

N

N N

10 ππππ

Bioisosterismo clássico de anéisBioisosterismo clássico de anéis

NS

N

HN N

O

N

HN

N

S

N

N

N

N

N N N

N

N

N

N

N

N

N

N

NN

N

N

N

N

N

N

6 ππππ10 ππππ

14 ππππ

14 ππππ

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BioisosterismoBioisosterismoBioisosterismoBioisosterismo

N

N

CH3S

O

O

N

N

CH3

HN

N

N

CH3

O

CH3 O MeMe--tootoo

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B

i

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B

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r

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O

O

O

eliezer © 2005

safrosafroll

Bióforo naturalBióforo natural

indanonaindanona benzodioxolabenzodioxola

aceptoraceptor--HH

aceptoraceptor--HH

aceptoraceptor--HH

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LASSBio-349: novo tipo de bioisosterismo

AS AS LagesLages et al., 1998et al., 1998

LiteraturaLiteratura de de patentespatentes

IsosterismoIsosterismo

ClássicoClássico

O – CH2

AntiAnti--inflamatórioinflamatóriosafrol

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NN

F3C

SO

O NH2

H3C

unidadeunidadefarmacofóricafarmacofórica

GFGF

sistema terfenílico

NN

H3C

N

N

CH3

H3CS

O O

NH2NN

H3C

N

SO

O NH2

N

CH3

CH3

DesenhoDesenho estruturalestrutural dos dos novosnovos derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos

TransposiçãoTransposiçãodo do GFGF

sistemasistema bispirazólicobispirazólico

bioisosterismobioisosterismo

celecoxibecelecoxibeGFGF

novo novo padrãopadrão molecularmolecular

NN

H3C

N

N

CH3

H3CNH

SCH3

O

O

NN

H3C

N

N

R

R'NH

SCH3

O

O

Novo Novo padrãopadrão molecular originalmolecular original

bispirazolabispirazola

2000200019991999

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DIDI5050Max. Eff.Max. Eff.

CELECOXIBECELECOXIBE 87,7 µµµµmol/kg 35%

CgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPE********NSAI/2NSAI/2aa geraçãogeração

E. J. Barreiro E. J. Barreiro et al.et al., Selective PGHS, Selective PGHS--2 Inhibitors: A Rational Approach for 2 Inhibitors: A Rational Approach for Treatment of the Inflammation, Treatment of the Inflammation, Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry 20022002, 9, 9, 849, 849

LASSBio LASSBio 715715

44,3µµµµmol/kg

39%

LASSBio LASSBio 445445

54,6 µµµµmol/kg

37%

Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)

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hit/ligante

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SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA

MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o

Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal

estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;

simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aosfármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos;

TTinibes; epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.

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BiossínteseBiossíntese do do colesterolcolesterol

CH3

OH2CP

O

OP

OH

O

OHOH

HO OH

H3C OHO

O

O

HO

H3C1

133

ácido mevalônico mevalolactona

OHOH

pirofosfatopirofosfato de de isopentenilaisopentenila

colesterolcolesterol

HMGHMG--CoACoA redutaseredutase

CH3

CH3

H3C

CH3

CH3

HO 19851985MS BrownMS BrownJL GoldsteinJL Goldstein

LDLLDL

University of Texas, Dallas University of Texas, Dallas

JL Goldstein, MS Brown, History of Discovery: The LDL Receptor, JL Goldstein, MS Brown, History of Discovery: The LDL Receptor, ArteriosclerArterioscler. . ThrombThromb. . VascVasc. Biol. Biol. . 20092009, , 2929, 431, 431--438;438;

MS Brown, JL Goldstein, A receptorMS Brown, JL Goldstein, A receptor--mediated pathway for cholesterol homeostasis, mediated pathway for cholesterol homeostasis, ScienceScience 19861986, , 232232, 34, 34––47;47;

JL Goldstein, MS Brown, A Golden Era of Nobel Laureates, JL Goldstein, MS Brown, A Golden Era of Nobel Laureates, ScienceScience 20122012, , 338338, 1033, 1033--10341034

álcool policíclico álcool policíclico

>21 etapas>21 etapas(~1g/(~1g/diadia))

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O

O

HO O

A.EndoA.Endo, J. , J. AntibiotAntibiot..19761976, , 2929, 1346, 1346

PenicilliumPenicillium citrinumcitrinumIdemIdem, , IbidIbid, , 19791979, , 3232, 852, 852

MonascusMonascus ruberruber((compactinacompactina))

A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 1; idem,

Proc Jpn Acad SerB 2010, 86, 484

ProtótipoProtótipo

naturalnaturalSimilaridadeSimilaridademolecularmolecular

γγγγγγγγ--lactonalactona

11975 975 –– MevastatinaMevastatina (ML(ML--263b)263b)

Akira Endo, Sankyo Co

MevalolactonaMevalolactonaHMGHMG--CoACoA redutaseredutase

CH3

H

OH3C

CH3

MeviloninaMevilonina

J. Med. Chem. 1986, 29, 8491987 1987 –– MS&D (MS&D (MevaMevacorcorRR))

LovastatinLovastatin (MK(MK--803)803)1980 – Merck & Co. Aspergillus terreusCH3

H

O

O

H3C

CH3

O

HO O

H3C

Arthur A Arthur A PatchettPatchett

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