INTRODUCCIÓN AL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CRPC)

Antes de 2004, una vez que un hombre con cáncer de próstata avanzado en tratamiento de privación de andrógenos (ADT) no había opciones terapéuticas que se han demostrado para prolongar la supervivencia. 

Docetaxel, aprobada en 2004 era el único tratamiento para ofrecer beneficios de supervivencia hasta el año 2010. Desde 2010, varias terapias han sido aprobados para mejorar la supervivencia y tratar los síntomas del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC). Estos representan las 5 categorías en función de sus modos de acción: la inmunoterapia, terapia hormonal, quimioterapia, terapia con radionúclidos y agentes de hueso dirigido a prevenir o retrasar los eventos relacionados con el esqueleto.

Casi todos los hombres diagnosticados con cáncer de próstata hoy sobrevivirán más allá de 5 años. Más del 90% son diagnosticados con cáncer localizado o regional en la presentación.[Hojas de datos SEER Stat: cáncer de próstata] El objetivo del tratamiento es mantener un nivel de castración de testosterona. Los hombres que desarrollan la enfermedad resistente a la castración, en el que el cáncer progresa a pesar de un nivel de castración de testosterona, son el foco de esta actividad.

Antes de 2010, había limitado las opciones terapéuticas para los pacientes con mCRPC. Hoy en día, tenemos 5 terapias para tratar la enfermedad de cáncer de próstata en estos pacientes.Aquí resumimos cada uno de esos y incluimos los resultados de los ensayos clínicos pivotales. En muchos casos, los ensayos se centraron en pacientes con enfermedad avanzada y fracasó la quimioterapia, lo que llevó al pequeño beneficio adicional para la supervivencia. A partir de estas terapias anteriormente proporcionados mayor impacto sobre la supervivencia. La mayoría de estas terapias se adaptan fácilmente a la clínica del urólogo.

Inmunoterapia: Sipuleucel-T

Sipuleucel-T es una inmunoterapia celular autóloga. Está indicado para el tratamiento de asintomática o mínimamente sintomática mCRPC. [Provenge PI 2014] El tratamiento con sipuleucel-T comienza con leucoféresis, donde las células mononucleares de

sangre periférica, incluyendo células presentadoras de antígeno y células T, se obtienen a partir del paciente. Estas células se incuban durante 36 a 44 horas con PA2024, una proteína de fusión que consiste en la fosfatasa ácida prostática / factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, vuelven a infundir más de 60 minutos por infusión IV. Este proceso generalmente se repite 2 veces en intervalos de 2 semanas para un total de 3 dosis. En cuanto a las advertencias y precauciones de un médico debe saber que las reacciones de fase aguda con fiebre o escalofríos, similar a una reacción de transfusión de sangre, pueden ocurrir. Otros efectos secundarios más comunes incluyen fatiga, dolor de espalda, náuseas, dolor en las articulaciones y dolor de cabeza. También se han observado síncope y la hipertensión. Uno debe tener precaución en pacientes con factores de riesgo de eventos tromboembólicos. Después de cada infusión, los pacientes deben ser monitorizados durante 30 minutos. Los pacientes con afecciones cardíacas o pulmonares deben ser estrechamente monitorizados. Cuando se administra sipuleucel-T en pacientes con catéteres centrales venosos los médicos deben vigilar de secuelas infecciosas. Los expertos en cáncer de próstata explican que en este caso las infecciones en pacientes con catéteres venosos centrales observados en los ensayos clínicos con más probabilidades estaban relacionados con la inexperiencia con los catéteres o todo el proceso y no debido a sipuleucel-T. Sin embargo, es importante hacer un seguimiento para éstos. Los acontecimientos adversos más frecuentes, con una incidencia mayor que o igual al 15% son escalofríos, fatiga, fiebre, dolor de espalda, náuseas, dolor de las articulaciones, y dolor de cabeza. [Provenge PI 2014]El ensayo IMPACT (N = 512) demostró que sipuleucel-T mejora la supervivencia en una mediana de 4,1 meses en los pacientes con mCRPC y un mínimo o ningún dolor y sin enfermedad visceral ( Figura 1 ). [Kantoff 2010;   Schellhammer 2013]

Las nuevas terapias general

Las terapias hormonales: La abiraterona y Enzalutamida

Abiraterona y Enzalutamida acto al afectar los niveles hormonales. Abiraterona es un inhibidor de 17-hidroxilasa que se

utiliza en combinación con prednisona (para bloquear el aumento compensatorio en la hormona adrenocorticotrópica [ACTH] debido a la reducción de cortisol) para tratar mCRPC. [Zytiga PI 2015] Se dosifica como 1,000 mg (cuatro 250 mg comprimidos) administrada por vía oral una vez al día con el estómago vacío en combinación con prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. La administración con alimentos puede aumentar la absorción de hasta 10 veces. Se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los médicos deben comprobar las interacciones entre medicamentos, debido a los efectos de abiraterona en algunas enzimas CYP. Cuando se administran los médicos de abiraterona deben medir la presión arterial y los niveles de potasio en la línea base y mensuales con el cheque añadido para la retención de líquido en el futuro. Los médicos deben monitorear los síntomas y signos de insuficiencia suprarrenal. Las pruebas de función hepática, deben ir seguidos mensualmente y, si se ve afectada la función hepática, abiraterona deben celebrarse y se reanuda a una dosis más baja, si se tolera, una vez que las pruebas de función hepática se han normalizado. Los eventos adversos más comunes (≥10%) son fatiga, hinchazón de las articulaciones o malestar, edema, sofocos, diarrea, vómitos, tos, hipertensión, disnea, infección del tracto urinario, y de la contusión. [Zytiga PI 2015]Abiraterona se estudió en pacientes post-docetaxel en el PUMA-301 (N = 1195) ensayo de fase 3. Este ensayo demostró modesta mejoría estadísticamente significativa en la mediana de la supervivencia global (abiraterona + prednisona: 15,8 meses; placebo + prednisona: 11,2 meses; p<0,0001) ( Figura 2 ). [Fizazi 2012]

El juicio PUMA-302 (N = 1088) evaluó abiraterona en pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia. [Ryan 2015] Se encontró que la mediana de supervivencia global fue

significativamente mejorada; abiraterona 34,7 meses frente a 30,3 meses, p = 0,0033) ( Figura 3).

Enzalutamida es un inhibidor del receptor de andrógenos se indica para el tratamiento de mCRPC. Se dosifica como 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg) por vía oral una vez al día. [Xtandi PI 2014] Los pacientes deben tragar cápsulas enteras. Los alimentos no afectan la absorción, por lo Enzalutamida puede tomarse en cualquier momento. Cuando se administra Enzalutamida en los pacientes tratados con warfarina, los médicos deben vigilar la relación internacional de normalización (INR) / tiempo de protrombina. Los eventos adversos más comunes (≥10%) son astenia / fatiga, dolor de espalda, disminución del apetito, estreñimiento, artralgias, diarrea, sofocos, infección del tracto respiratorio superior, edema periférico, disnea, dolor musculoesquelético, pérdida de peso, dolor de cabeza, hipertensión, y mareo / vértigo. [Xtandi PI 2014] Los médicos deben ser conscientes de que Enzalutamida está en una clase de fármacos que reduce el umbral convulsivo, aunque las convulsiones eran poco frecuentes, tanto en ensayos de fase 3; que se produjeron en el 0,9% de los pacientes que previamente recibieron docetaxel y en el 0,1% de los pacientes que estaban sin quimioterapia previa. Sin embargo, aquellos con antecedentes de convulsiones o de otros fármacos que pueden disminuir el umbral de convulsiones no eran elegibles para el ensayo.El ensayo AFFIRM (N = 1199) incluyó pacientes que habían recibido tratamiento con docetaxel antes. Se demostró que los pacientes tratados con Enzalutamida tuvieron una supervivencia media de 18,4 meses frente a 13,6 meses para los tratados con placebo, P <0,001 ( Figura 4 ).[Scher 2012] .

El juicio PREVALECERÁ (N = 1717) incluyó pacientes que no tenían o síntomas mínimos y que no habían recibido quimioterapia previa. La supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiográfica fueron criterios de valoración co-primarios. Los hombres tratados con Enzalutamida tenían una

mediana de supervivencia global de 32,4 meses frente a 30,2 meses para el placebo, p <.001. No se alcanzó el tiempo medio hasta la progresión de la enfermedad con Enzalutamida; que fue de 3,9 meses en el grupo placebo ( P <.001; Figura 5 ). [2014] Cerveza

Quimioterapia: Cabazitaxel

Cabazitaxel es un inhibidor de microtúbulos indicado en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con mCRPC previamente tratados con docetaxel. [JEVTANA PI 2014] Se administra como una infusión IV (25 mg / m 2 ) cada 3 semanas, en combinación con prednisona oral 10 mg administran diariamente. Los médicos deben ser conscientes de que la toxicidad hematológica es más significativo y se han reportado muertes neutropénicos. Hipersensibilidad grave (incluyendo rash / eritema, la hipertensión, y broncoespasmo) puede ocurrir; así cabazitaxel no debe ser utilizado en pacientes con una historia de cabazitaxel grave o polisorbato-80 hipersensibilidad. Los efectos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, y diarrea son comunes. Insuficiencia renal, incluyendo fatal, se ha informado. Cabazitaxel no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática que es probable que se incrementaron las concentraciones de drogas ya que se metaboliza en el hígado. Los médicos deben controlar los hemogramas semanales durante el ciclo 1 y antes de cada dosis de cabazitaxel. Los pacientes de 65 años de edad y mayores tienen un mayor riesgo de neutropenia febril. El (≥10%) más común de grado 1 a 4 eventos adversos fueron anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, fatiga, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, hematuria, dolor de espalda, la anorexia, la neuropatía periférica, pirexia, disnea, disgeusia, tos, artralgias, y la alopecia. [JEVTANA PI 2014]Dr. Higano, que utiliza cabazitaxel en su práctica, sugiere que la insuficiencia renal observado en los ensayos fue probablemente

relacionado con la enfermedad subyacente y la infección en lugar de directamente relacionada con cabazitaxel. También afirmó que la neutropenia febril en la práctica no es tan grave como los datos del estudio sugieren.

En un ensayo fundamental, cabazitaxel demostró una clara ventaja de supervivencia en pacientes que habían fracasado o ha progresado después de docetaxel (N = 755). La mediana de supervivencia fue de 15,1 meses en el grupo de cabazitaxel y 12,7 meses en el grupo de mitoxantrona, ( P <0,0001) ( Figura 6 ). [De Bono 2010]

Terapia con radionucleidos: radio-223

Radium-223 es una partícula emisores alfa agente terapéutico radiactivo indicado para el tratamiento de pacientes con CRPC con metástasis ósea sintomática, y sin metástasis viscerales conocidos. [Xofigo PI 2013] Se dosificó a 50 kBq (1,35 microcurios) por kilogramo de peso corporal , dada a intervalos de 4 semanas durante 6 inyecciones. En los ensayos clínicos, se observó anemia grado 3/4 en el 6% de los pacientes, trombocitopenia en el 3%, y la neutropenia en el 2%. Los médicos deben medir los conteos sanguíneos antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis. Los pacientes con reserva medular comprometida deben ser estrechamente monitorizados. Las reacciones adversas más comunes de drogas (≥10%) en los pacientes tratados con radio-223 fueron náuseas, diarrea, vómitos (relacionado con la excreción intestinal de radio), y edema periférico. [PI Xofigo 2013]Radio-223 se ha estudiado en el ALSYMPCA estudio de fase 3 en pacientes sintomáticos (n = 921) que recibieron docetaxel antes (57%) o no eran adecuados (43%) para recibir docetaxel.Radio-223 produjo una mejora de la supervivencia global media (14,9 meses) en comparación con el mejor tratamiento de soporte (11,3 meses, P <0,001) ( Figura 7 ). [Parker 2013]

Directrices de la NCCN

La NCCN es un grupo de 26 centros integrales de cáncer en los Estados Unidos que mantienen y actualizan periódicamente las directrices de tratamiento para la mayoría de los cánceres. En los pacientes con CRPC, la NCCN recomienda el mantenimiento de los niveles de castración de testosterona.   [Mohler 2014]   En los pacientes con CRPC y metástasis óseas, denosumab y ácido zoledrónico ambos son compatibles con la evidencia de nivel 1 para prevenir o retrasar los eventos relacionados con el esqueleto. [Mohler 2014 ]Al principio del curso de mCRPC, las guías de la NCCN sugieren que los hombres que son asintomáticos o con síntomas mínimos y sin metástasis viscerales consideran sipuleucel-T, especialmente aquellos con un buen estado funcional (ECOG 0-1) y se estima que la esperanza de vida de> 6 meses. [Mohler 2014] El siguiente paso de las guías de la NCCN divide a los pacientes en función de si hay o no metástasis viscerales. Sin embargo, las opciones de tratamiento para ambos grupos, la mayoría con evidencia de nivel 1 para el beneficio de supervivencia , incluyen Enzalutamida, abiraterona, y docetaxel. Sólo hombres sintomáticos sin metástasis viscerales deben ser tratados con radio-223.Mientras que las guías de la NCCN incluyen la manipulación hormonal secundaria con agentes tales como ketoconazol o antiandrógenos tales como la bicalutamida para los hombres sin metástasis viscerales, el uso de hormonas de segunda línea con ningún beneficio de supervivencia han caído sobre todo en el camino en los Estados Unidos.

Una vez que uno de los agentes de nivel-1 ha sido utilizado, las guías de la NCCN presentan una cuadrícula complicada de opciones, dependiendo de lo que la droga fue utilizado por primera vez. [Mohler 2014] Los agentes hormonales restantes son todas las

opciones y las mismas consideraciones se aplican a radio-223 . El nuevo agente principal en esta categoría es cabazitaxel, que debe ser secuenciado después de docetaxel.Las guías de la NCCN se actualizan anualmente y conforme a lo solicitado por los patrocinadores cuando los nuevos datos de nivel 1 que se disponga. Si bien las directrices apuntan a opciones de tratamiento-1 nivel, hay muchos factores que deben tenerse en cuenta en la decisión de tratamiento. Ninguna de las directrices recomendar la secuencia adecuada de estos agentes, ya que no existen datos basados en la evidencia disponible para apoyar dichas recomendaciones en este momento.

Lo que las directrices (y no lo hacen) Cuéntenos

Directrices ASCO

Directrices de la ASCO son mucho menos reconocidos entre los urólogos. Estas guías consideran los beneficios de calidad de vida a las opciones terapéuticas para mCRPC. [Basch 2014] Al igual que las guías de la NCCN, directrices de la ASCO apoyan la necesidad de mantener la privación de andrógenos. La lista de directrices de la ASCO abiraterona, Enzalutamida, el radio-223 y docetaxel como los tratamientos que tienen beneficios para la supervivencia y la calidad de vida. Tanto sipuleucel-T y se cabazitaxel una puntuación más baja, con el beneficio de supervivencia pero el beneficio "no está claro" calidad de vida. Algunos expertos en la comunidad de cáncer de próstata no están de acuerdo, sin embargo. Por ejemplo, en un análisis post hoc, sipuleucel-T se ha demostrado que el tiempo de retardo de primer uso de opioides.[Pequeño 2014] Cabazitaxel ha demostrado ser equivalentes en términos de alivio del dolor a la mitoxantrona, que fue aprobado por su beneficio paliativo. [ Bahl 2013] Por otra parte, la experiencia clínica con cabazitaxel ha

demostrado claras mejoras en los síntomas del paciente, tales como la anorexia, fatiga y pérdida de peso.

Asociación Urológica Americana (AUA) Directrices

Entre los urólogos, las directrices AUA para CRPC son los más comúnmente reconocido.[Cookson 2015] Estas directrices destacan 6 tipos de pacientes índice con las recomendaciones terapéuticas para / contra, estándares y opciones previstas para cada uno. [Cookson 2015] Hay una serie de opciones con el nivel-1 pruebas para los pacientes con mCRPC de acuerdo con las directrices de la AUA. Es interesante observar que a partir de la redacción de esta monografía, no se recomiendan terapias para el paciente con CRPC no metastático (índice de paciente 1) y las opciones de que dispone son todos los medicamentos de primera generación. Es probable que habrá algunas recomendaciones en futuras actualizaciones de referencia debido a que hay varios estudios clínicos en curso o previstas en relación con el paciente CRPC no metastático.

Un resumen de los pacientes índice se proporciona a continuación. Las secciones de casos futuros de esta actividad proporcionan detalles de cada uno de los pacientes índice.

no metastásico CRPC Índice de paciente 1: no metastásico CRPC

mCRPC, n Antes Docetaxel Índice de paciente 2: asintomáticos o con síntomas mínimos paciente índice 3: sintomática, buen estado general paciente índice 4:, un estado de actividad sintomática

mCRPC, Docetaxel Antes paciente índice 5: buen estado general paciente índice 6: un estado de actividad

Lo que las directrices (y no lo hacen) Cuéntenos

Limitaciones de orientación y decisiones en la ClínicaUna limitación clave de las directrices AUA, la NCCN y ASCO es que no detallan qué opción terapéutica para elegir para un paciente en particular.

El concepto de usar combinaciones de estas terapias está siendo considerada, pero los datos disponibles aún tiene que ser recogidas y publicadas. Se anima a los médicos a considerar los ensayos clínicos para ayudar a clarificar las futuras recomendaciones de tratamiento.

Hay muchas variables que afectan las decisiones de tratamiento en la clínica ( Tabla 1 ).Manteniendo esto en mente ayudará a asegurar que el cuidado de un paciente está optimizado.

Tabla 1: Variables a considerar al elegir la mejor opción terapéutica para un paciente con mCRPC1.la disponibilidad de medicamentos--La tolerancia a los tratamientos previos2.la disponibilidad de ensayos clínicos--Carga de la enfermedad3.Estado funcional, la edad, comorbilidades--localización de la enfermedad (hueso, hígado, etc.)4.evaluaciones de laboratorio (WBC, plaquetas, función hepática)--Ritmo de la enfermedad5.Los lugares y grado de los síntomas--la progresión sistémica o focalRespuesta / resistencia a tratamientos previos--Fenotipo (adeno / anaplásico / neuroendocrino)las preferencias del paciente

Los objetivos del tratamiento del cáncer de próstata son de controlar, y eliminar idealmente manifestación de la enfermedad, y para prevenir o retrasar futuras manifestaciones de la enfermedad. 

En la evaluación de un paciente con mCRPC, el urólogo puede utilizar varias herramientas que ayudarán a clasificar al paciente dentro de las directrices AUA.

Grado de actividad se relaciona con el bienestar general de un paciente y su capacidad para el autocuidado. El Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional se utiliza comúnmente en los ensayos clínicos y se puede utilizar fácilmente en la práctica clínica. Esta escala de 6 puntos (0 a 5) describe el paciente que tiene un buen estado funcional (0-2) en comparación con un paciente con mal estado funcional (≥3). [Oken 1982]

El Brief Pain Inventory está disponible para los médicos en línea y se utiliza comúnmente en ensayos clínicos para mCRCP. [NPCRC] La puntuación media clasifica a los pacientes en asintomática (≤1 punto), con escasa sintomatología (2-3 puntos), y sintomático (≥ 4 puntos ). Es importante tener en cuenta que los médicos pueden necesitar utilizar más pistas para evaluar los síntomas más allá del dolor, como la pérdida de peso y fatiga. Por otra parte, un paciente no puede quejarse de síntomas que los médicos lo tenga en cuenta.

Los urólogos que tratan a pacientes con mCRPC deben hacer un esfuerzo concertado para mantenerse al día con los requisitos de seguimiento con cada terapia. Un ejemplo es el de preparar y actualizar continuamente una mesa de seguimiento para ayudar al personal de guía ( Tabla 2 ). [2015 Shore BJU Int] Cada terapia pueden tener diferentes requisitos tanto si se especifican en la etiqueta o que se requieren para el reembolso. En general, aunque estas terapias tienen algunas preocupaciones de seguridad para tener en cuenta, con buena vigilancia y el mantenimiento de niveles bajos de testosterona, estas nuevas terapias son generalmente bien tolerada y son muy impactante en la prolongación de la vida.

Tabla 2: Ejemplo de Requerimientos de monitoreo gráfico que urólogo puede prepararse para su Clínica [2015 Shore BJU Int]

Cuidado del urólogo: Un viaje Basado en Casos A través de la

progresión de la CRPC

Caso 1

Un hombre de 70 años de edad que reciben terapia de privación de andrógenos (ADT) durante varios años ha comenzado a tener un aumento del PSA que se ha duplicado desde 5 ng / ml a 10 ng / ml en los últimos 6 meses.

En este caso, se supone que el paciente estaba completamente trabajó inicialmente y se encontró que solamente el fracaso bioquímico. Ahora que él está fallando ADT, el siguiente paso apropiado sería la de obtener una gammagrafía ósea debido a la aparición de la enfermedad metastásica representa un punto clave en el que muchas de las terapias más nuevas se indican.[Cookson 2015]

Es útil para evaluar el nivel de testosterona en suero cuando el PSA comienza a aumentar, ya que existe la posibilidad de que podría ser elevada y sin supresión suficiente, el paciente no puede cumplir con la definición de la enfermedad resistente a la castración. Estos pacientes pueden necesitar la hormona luteinizante (LHRH) agonista de la hormona liberadora luteinizante reanuda si el nivel de testosterona no se castran.

La realización de una gammagrafía ósea en este paciente es importante. En los estudios clínicos 21% a 37% de los pacientes que se creía no tener metástasis óseas se descubrió que tenía cuando evaluado. [Berruti 2005;   Crawford 2014;   Yu 2012]  El grupo RADAR recomienda realizar la gammagrafía ósea inicial en pacientes CRPC no metastásicos cuando el nivel de PSA es ≥ 2 ng / ml. [Crawford 2014] Entonces, si deben llevarse a cabo, las exploraciones negativas repetidas cuando el PSA llega a 5 ng / ml, y cada vez que los niveles de PSA dobles (en base a un programa de pruebas de PSA de 3 meses). Es importante tener en cuenta, y puede ser la pena señalar a los pacientes, que cuando los niveles de PSA comienzan a elevarse, mientras que en dosis eficaces de ADT, hay un potencial de metástasis. Los mismos niveles de PSA anteriores a ADT no representan los mismos hechos subyacentes.

Suponiendo que las exploraciones son negativas en este caso de un paciente, que le califica como un paciente índice 1 de acuerdo

con las directrices AUA ( Figura 8 ). [Cookson 2015] La recomendación es la observación y ADT continua.

En los pacientes que no están dispuestos a aceptar la observación, los antiandrógenos de primera generación o inhibidores de la síntesis de andrógenos, tales como ketoconazol además de los esteroides son opciones disponibles. La quimioterapia sistémica y la inmunoterapia no se recomienda fuera del contexto de ensayos clínicos. [Cookson 2015] El uso de nuevas terapias para el paciente CRPC no metastático pronto puede ser una opción ya que muchos de estos agentes están en ensayos de fase 3 en que el paciente no metastásico (véase más adelante ). Los resultados del ensayo IMAAGEN Recientemente se han presentado. [Ryan 2015] Este ensayo de fase 2 se evalúa el uso del inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, acetato de abiraterona más prednisona en comparación con prednisona en alto riesgo (valor de PSA ≥10 ng / ml o PSA tiempo de duplicación [PSADT] ≤ 10 meses en el cribado) pacientes CRPC no metastásicos. También Enzalutamida en comparación con bicalutamida Recientemente se ha estudiado en la fase 2 STRIVE ensayo, que incluyó a pacientes con CRPC tanto no metastásico y metastásico. [Clinicaltrials.gov NCT01664923]Un curso de fase 3 comparando Enzalutamida con el placebo, el estudio PROSPER, se centra en los pacientes con . CRPC no metastático [clinicaltrials.gov NCT02003924] Otros ensayos con terapias que permanecen en desarrollo también están en marcha. [clinicaltrials.gov NCT01946204;clinicaltrials.gov NCT02200614]

caso 2

Un hombre de 62 años que recibió ADT tiene una PSADT de 4 meses y se encontró que tenía metástasis solamente en linfáticos para-aórticos y los ganglios retroperitoneales. Él es asintomático y no ha tenido ningún tratamiento con docetaxel antes. Su estado de rendimiento ECOG es bueno (0).

La mejor respuesta es sipuleucel-T. Este paciente no tiene metástasis en los huesos por lo que no es un candidato ideal para

el radio-223 o la adición de denosumab. Los cuidados paliativos no es una opción dada probable que el paciente tiene un rendimiento bueno y hay opciones terapéuticas disponibles que pueden prolongar su supervivencia. [Cookson 2015]Las terapias estándar indicadas en las directrices AUA para este índice 2 pacientes incluyen abiraterona más prednisona, Enzalutamida, docetaxel, o sipuleucel-T (   Figura 9   ).   [Cookson 2015] Opcionalmente, las directrices AUA incluyen primera generación terapia antiandrógeno, ketoconazol más esteroides, u observación está disponible para el paciente que no quiere o no puede tener una de las terapias estándar. Sin embargo, algunos expertos en la comunidad, incluyendo el cáncer de próstata Dr. Higano, oponerse a la utilización de estos fármacos de primera generación que no se han demostrado proporcionar ninguna ventaja de supervivencia tan temprano en el curso de mCRPC. Además de cualquiera de abiraterona o Enzalutamida puede ser considerado después de sipuleucel-T; por lo que estas opciones de tratamiento no son mutuamente excluyentes.

Figura 9: Directrices AUA CRPC: Índice de paciente 2

Sipuleucel-T aprovecha el sistema inmunológico del cuerpo para su eficacia, por lo que idealmente se debe administrar a los pacientes antes de la quimioterapia o la necesidad de dosis bajas de prednisona se requiere en algunos otras opciones de tratamiento. Teniendo en cuenta que este paciente es asintomático y tiene buen estado general, es probable que tenga un sistema inmunológico saludable y apoyará una respuesta a sipuleucel-T. De hecho, un análisis post-hoc del ensayo de impacto ha demostrado que los hombres con el cuartil más bajo de PSA (≤22.1 ng / ml) tuvieron el mayor beneficio para la supervivencia global, razón de riesgo de 0,51 en comparación con 0,84 para el cuartil más alto de

PSA (> 134 ng / ml), que apoya el uso de esta terapia temprana en el espectro mCRPC. [Schellhammer 2013]Puede ser importante tener en cuenta que sipuleucel-T no es probable que proporcione una disminución de PSA o mejoras en las exploraciones. Por esta razón, puede ser difícil de evaluar sus efectos. Muchos médicos familiarizados con el uso sipuleucel-T lo utilizarán pronto en la secuencia de opciones y un plan para pasar al siguiente nivel de PSA terapia si se duplica rápidamente o progresión se observa en las exploraciones de seguimiento.

caso 3

Un hombre de 62 años que recibió ADT tiene una PSADT 4 meses y se encontró que tenían metástasis en hueso e hígado. Él es sintomático, pero con buen estado de rendimiento ECOG (0-1) y ha tenido ningún tratamiento previo con docetaxel.

De acuerdo con las directrices AUA un paciente con mCRPC que es sintomático y tiene buen estado general y sin quimioterapia previa se ajusta el índice de perfil de paciente 3 (   Figura 10   ). [Cookson 2015]   Hay 3 terapias estándar que sean apropiados: abiraterona más prednisona, Enzalutamida o docetaxel. Antes de la actualización de 2015 a los lineamientos, Enzalutamida no fue catalogado como una opción posible en los pacientes antes de la quimioterapia; Sin embargo, la evidencia que apoya su uso antes de la quimioterapia se había publicado en 2014 después de la versión directrices anteriores había sido puesto en libertad. Por esta razón, muchos médicos pueden no estar familiarizados con el uso de Enzalutamida en el paciente que ya no ha recibido quimioterapia.

Topline resultados positivos de 2 estudios, se esfuerzan y el terreno, recientemente se han presentado en la Reunión Anual 2015 de la AUA. [Sitio OncLive 2015;   Penson 2015;   Shore 2015 AUA Resumen PII-LBA4] STRIVE investigado el uso de Enzalutamida en pacientes con y sin enfermedad metastásica conocido. [Penson 2015] TERRENO investigó el uso de Enzalutamida en pacientes sin quimioterapia previa. [Clinicaltrials.gov NCT01288911] Estos estudios ayudan a caracterizar Enzalutamida a principios de progresión de la enfermedad y ayudará a mejorar aún más las actualizaciones futuras de referencia.Dos de las opciones presentadas pueden ser apropiadas para este caso, Enzalutamida o docetaxel. En la práctica clínica la elección puede ser más de una decisión práctica.Enzalutamida es un agente oral, mientras que el docetaxel se administra por vía intravenosa.Aunque varía según la región, los protocolos de atención pueden solicitar el uso de un agente CRPC antes de la otra. El perfil de toxicidad también puede guiar lo que es mejor para un paciente individual. Al decidir cuál de las terapias que figuran en las directrices AUA es apropiado, los urólogos se especializan en el cáncer de próstata a menudo tendrán en cuenta: la edad del paciente, predijo la supervivencia, fenotipo, PSADT rápida, y la presencia o ausencia de la variante AR-V7 (que será discutido más adelante) .

El paciente en este caso tiene la enfermedad visceral, que puede ser propenso a la rápida progresión.   El valor de PSA de este caso no se le dio, pero una baja de PSA en el contexto de la enfermedad diseminada puede causar muchos clínicos para mover directamente a la quimioterapia, como docetaxel.   La mayoría de los expertos estarían de acuerdo al seguimiento de cerca a este paciente y un plan para el seguimiento de 1 mes más que en 3 meses y las exploraciones repetidas cada 8 a 10 semanas.

Más allá de PSA y PSADT, hay marcadores que pueden ayudar en la evaluación de los urólogos mCRPC de los pacientes.   Lactato deshidrogenasa es un marcador conocido del crecimiento tumoral y se ha demostrado que se correlaciona con la supervivencia global en mCRPC. [Halabi 2014] Además, la fosfatasa alcalina y la hemoglobina son importantes para vigilar en estos pacientes.   Otros marcadores biológicos tales como células tumorales circulantes (CTC) y AR-V7 han sido objeto de publicaciones y son prometedores; aunque el valor de estos puede ser específica para ciertas terapias. En algunos casos, el seguimiento CTC no puede ser reembolsado; pero cuando lo es, algunos urólogos especializados en cáncer de próstata pueden controlar a los pacientes con estas pruebas para ganar experiencia del mundo real en sus pacientes.La variante AR-V7 es una variación cáncer que hace que el receptor de andrógenos a ser constitutivamente activa y la promoción de la proliferación en ausencia de unión de ligando tradicional. En pacientes con esta variación, las terapias hormonales tales como abiraterona y Enzalutamida pueden no ser muy eficaz.   [Antonarakis 2014]   Es una herramienta prometedora para predecir la respuesta a ciertas terapias;   Sin embargo, las pruebas de la variante AR-V7 no está todavía disponible en el mercado.

caso 4

Un hombre de 78 años de edad con metástasis óseas tiene un dolor significativo y un estado funcional ECOG de 4 debido a la demencia. Hasta la fecha, no ha recibido quimioterapia.

Esto representa un paciente AUA índice directrices 4 en el que las opciones son abiraterona más prednisona o Enzalutamida. En los pacientes que no pueden o no recibir esos, ketoconazol además de los esteroides o la terapia con radionúclidos está disponible ( Figura

11 ). [Cookson 2015] Los expertos coinciden en que el docetaxel o quimioterapia mitoxantrona serían apropiados, así, si el estado de rendimiento está directamente relacionado con la cáncer.Sipuleucel-T no es apropiado. Radio-223 también puede ser apropiada en pacientes con metástasis óseas de acuerdo con la opinión de los expertos, sobre todo cuando el estado funcional está relacionado con el cáncer. [Cookson 2015]

Los médicos enfrentan a decidir entre abiraterona más prednisona y Enzalutamida puede encontrar que el seguro de reembolso de un paciente tiene diferentes, lo que puede conducir la decisión. Sin embargo, el perfil de seguridad y características de los pacientes son de suma importancia. Por ejemplo, un médico puede querer evitar la prescripción de prednisona y abiraterona a un paciente diabético, ya que puede afectar los niveles de glucosa en la sangre.

La pregunta todavía sin respuesta es si muchos pacientes con mCRPC se beneficiarían de la terapia de combinación y al secuenciar terapias qué orden es ideal. Un paciente índice 4, cuyo estado funcional es impulsado por la enfermedad representa a alguien que podría beneficiarse de radio-233. Varios ensayos están buscando en la combinación de radio-223 con otras terapias, como Enzalutamida o abiraterona más prednisona. Los recientes resultados publicados en la Asamblea anual de 2015 de la AUA apoyaron que los eventos adversos emergentes del tratamiento fueron similares cuando se utilizó el radio-223 de forma concurrente con Enzalutamida (36% de los pacientes) o abiraterona más prednisona (37% de los pacientes), en comparación con la población general (41% de los pacientes). [2015 Shore AUA Resumen MP87-12] Los expertos reconocen que ciertas terapias de secuenciación puede hacer que el éxito futuro más desafiante. Por ejemplo, no sabemos si la administración de la quimioterapia después de un curso estándar de 6 radio es más difícil que la administración de quimioterapia antes de radio.Las metástasis óseas son comunes entre los pacientes mCRPC y 2 terapias que se dirigen a los huesos, el ácido zoledrónico y

denosumab, se prescriben para prevenir o retrasar los síntomas relacionados con el hueso. Ni el agente mejora la supervivencia. El ácido zoledrónico es un bisfosfonato indicado para el tratamiento de pacientes con metástasis óseas documentadas de tumores sólidos, en conjunción con la terapia antineoplásica estándar. [Zometa PI 2015] Se administra como una infusión IV 4-mg durante al menos 15 min cada 3 a 4 semanas en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 60 ml / min. Los pacientes deben ser aconsejados para tomar calcio y vitamina D para prevenir la hipocalcemia. El ácido zoledrónico puede causar insuficiencia renal que es más profunda en pacientes con disfunción renal preexistente. Después de la primera infusión o así, algunos pacientes experimentan una reacción de fase aguda que consiste en fiebre, escalofríos y mialgias. Estos síntomas tienden a ser auto limitada y responder a paracetamol o medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Estos síntomas se disipan en la mayoría de los pacientes con el tiempo. El nivel de calcio debe ser revisado periódicamente para la hipocalcemia. Los pacientes con mala higiene dental no deben comenzar ya sea ácido zoledrónico o denosumab hasta que se borran por un dentista debido a que tienen un riesgo significativo de osteonecrosis de la mandíbula. En un pequeño porcentaje de pacientes, la médula incapacitante severa, las articulaciones, y / o dolor muscular puede ocurrir. Los médicos deben vigilar la creatinina sérica antes de cada dosis, y el calcio sérico en estrecha colaboración con la administración concomitante de otros fármacos que se sabe causan hipocalcemia. Los eventos adversos más comunes (> 25%) fueron náuseas, fatiga, anemia, dolor de huesos, estreñimiento, fiebre, vómitos y disnea. [Zometa PI 2015]El denosumab es un receptor activador del factor nuclear kappa-B ligando (RANKL) inhibidor indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con

metástasis óseas de tumores sólidos. [Xgeva PI 2014] denosumab se administra por vía subcutánea, 120 mg cada 4 semanas. Como el ácido zoledrónico, diario de calcio y vitamina D se recomienda para prevenir la hipocalcemia, que puede ser profunda, y peor en los pacientes con insuficiencia renal. Las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, pueden ocurrir.Como el ácido zoledrónico, se puede producir osteonecrosis de la mandíbula, especialmente en hombres con mala higiene dental. En ese caso, la evaluación dental debe llevarse a cabo como se mencionó anteriormente. Los médicos deben controlar los niveles de calcio hipocalcemia sintomática periódicamente tan graves, incluyendo han reportado casos fatales. La mayoría de los pacientes toleran denosumab con pocos o ningún síntoma, aunque a menudo se observan anomalías de laboratorio tales como niveles bajos de calcio o fosfato. Los eventos adversos más comunes por paciente con incidencia ≥25% fueron fatiga / astenia, hipofosfatemia, y náuseas.[Xgeva PI 2014]

caso 5

Un hombre de 71 años de edad con metástasis óseas ha desarrollado síntomas significativos de dolor y su PSA está aumentando a pesar del tratamiento con docetaxel. Recibió abiraterona + prednisona antes de docetaxel. Él es activo con un buen estado funcional ECOG (0-1). Todas las opciones terapéuticas disponibles para él.

En este caso, las directrices AUA permiten el uso de Enzalutamida, abiraterona más prednisona, o cabazitaxel. Radio-223 es también una opción estándar en este paciente ( Figura 12 ). [Cookson 2015] Cuando las opciones estándar no están disponibles ketoconazol más prednisona es una opción; aunque como se mencionó anteriormente, muchos expertos desalientan fármacos de primera generación que no proporcionan un beneficio de

supervivencia. Este paciente ya ha sido tratado con abiraterona y docetaxel, así que la mejor opción en este caso es cabazitaxel.

Este paciente es similar en la práctica al índice paciente 4, excepto que el uso anterior / fracaso de docetaxel elimina esa opción. Muchas de las mismas preocupaciones tales como combinación y la secuencia son importantes para los clínicos en el tratamiento de este paciente.No hay datos suficientes para apoyar el uso de cabazitaxel docetaxel después de un fallo, por lo que es una opción estándar en el índice de paciente 5 que no está especificado en el índice de los pacientes 4.

Como urólogos eligen para asumir un papel más importante en el tratamiento de pacientes con mCRPC, es importante entender las opciones y para aprender a trabajar específicamente dentro de su propia comunidad.

caso 6

Un hombre de 76 años de edad, con mCRPC tiene un nuevo dolor de espalda y la progresión de la enfermedad, mientras que en tratamiento con docetaxel. Su estado de rendimiento ECOG ha disminuido de 0 a 3. Se tolera bien docetaxel hasta la progresión de la enfermedad.

De acuerdo con las directrices AUA, la opinión de expertos apoya el uso de los cuidados paliativos, pero prednisona, alternativamente abiraterona además, Enzalutamida, ketoconazol además de los esteroides, o la terapia con radionucleidos es apropiado en este índice del paciente ( Figura 13 ). [Cookson 2015] Se podría argumentar que una compresión de la médula espinal se debe descartar con una resonancia magnética de la columna vertebral. Una compresión de la médula espinal puede ser tratado con radiación y dexametasona a corto plazo, seguido de los cuidados paliativos. Hay muchos factores que pueden entrar en la decisión de qué tratamiento es el adecuado, incluidas las terapias

anteriores, las características individuales / rendimiento, y las comorbilidades.

Conclusión

Las adiciones recientes al arsenal mCRPC han reforzado la salud y optimismo para muchos hombres que sólo hace unos pocos años no tenían más opciones. Estas terapias están disponibles para la prescripción o la administración por un urólogo que se especializa en el cáncer de próstata o por un equipo multidisciplinar que incluye un oncólogo médico; Sin embargo, la posibilidad de ampliar las ofertas de practicar la propia requiere que los urólogos educar a sí mismos y su personal para asegurar que las terapias que se utilizan y un seguimiento adecuado.

Directrices como las de la AUA y la NCCN se actualizan periódicamente y deben ser revisadas con frecuencia. Optimizado la atención de los hombres con beneficios mCRPC desde un enfoque cooperativo multidisciplinario que incluye médicos de atención primaria, oncólogo, y oncólogos de radiación, y otros.