introducción (recuerdo inmunodeficiencia …€¦ · introducción (recuerdo inmunológico)...

Introducción (recuerdo inmunológico)

Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía1

InmunodeficienciaInmunodeficienciaCombinada Combinada

Severa Severa (SCID)(SCID)

..

en caballosen caballos


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía2

Introducción(Recuerdo inmunológico)

IntroducciónIntroducción(Recuerdo inmunológico)(Recuerdo inmunológico)

INTRODUCCIÓN

(Recuerdo inmunológico)

ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINASESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

• Cadenas:• Ligera• Pesada

• 110 Aminoácidos (Cadena ligera)• Dominio animoterminal Muy variable• Dominio carboxiterminal Bastante constante

•Regiones (Cadena pesada): • Variable• Constante• Bisagra

• Tipos de enlaces


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía3

INTRODUCCIÓN


GENES DE LAS INMUNOGLOBULINASGENES DE LAS INMUNOGLOBULINAS

• Cadena Ligera• Regiones V, J y C

• Cadena Pesada • Regiones V, D, J Dominio variable• Región C Dominio constante

• Hipermutación somática


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía4

DNA - PK

RECOMBINACIÓN RECOMBINACIÓN V(D)JV(D)J

Subunidad catalítica

• RAG 1 y 2 (RecombinationActivating Gene)

Rotura de la doble cadena de DNA entre los fragmentos génicos a recombinar

• DNA-PK (DNA dependentProtein Kinasa)

Enlace de fragmentos del DNA codificante y circularización de los segmentos de DNA cortados

Reparación del DNA

INTRODUCCIÓN



Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía5

Aspectos GeneralesAspectos GeneralesAspectos Generales

ASPECTOS

GENERALES

• Síndrome raro que provoca deficiencia en número y funciónde linfocitos T y B, y, en muchas ocasiones, también células NK

• Incapacidad para generar una respuesta inmune

• Mortalidad 100%

• Especies afectadas• Caballos (Árabes)• Perros (Jack Russel Terriers)• Ratones• Humanos


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía6

SCID EN CABALLOSSCID EN CABALLOS

• Primera inmunodeficiencia con características de SCID observada , en caballos árabes, en 1960, en Australia• Descrito como síndrome en 1973• Origen de la mutación desconocido

• Animales afectados no producen anticuerpos tras la infeccióno inmunización• No viven más de 5 meses, suelen morir por:

• Adenovirus equino• Pneumociystis carinii• Cryptosporidium parvum• Otras bacterias

• 8% de portadores aproximadamente• Suelen ser más propensos a desarrollar tumores

ASPECTOS

GENERALES


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía7

Mutación en una base Codón Stop prematuro PROTEÍNA MUTANTE INESTABLE

Autosómica recesiva• Ratones

Codón stop en nucleótido 10828 terminación temprana en aminoácido 517 ALELO FUNCIONALMENTE NULO

Autosómica recesiva• Perros

Delección de 5 bp en codón 9480 cambio marco de lectura delección aminoácido 967PROTEÍNA MUTANTE INESTABLE

Autosómica recesiva• Caballos

MUTACIÓN (en gen de la DNA-PK)TIPO HERENCIAESPECIE

Carencia de linfocitos T y BNormal de células NK

11Autosómica recesiva

25• Deficiencia de recombinasa activadora de genes (RAG)

Bajo de linfocitos T y BBajo de células NK

20Autosómica recesica

15• Deficiencia de Adenosina Deaminasa (ADA)

Carencia de linfocitos TMal funcionamiento de linfocito B

5Autosómica recesiva

5• Deficiencia de la cadena αdel recpetor IL-7

Similar al anterior19Autosómica recesiva

10• Deficiencia en KinasaJanus 3 (Jak 3)

Bajo de linfocitos TBajo de células NKDisminución función linfocitos B . (recuento normal)

XRecesiva ligada al

cromosoma X

45• Deficiencia en la cadena γcomún de los receptores de linfocitos T para factores de crecimiento

RECUENTOSRECUENTOSCRCRHERENCIAHERENCIA%%DEFECTO EN HUMANOSDEFECTO EN HUMANOS

BASE GENÉTICA


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía8

Base GenéticaBase GenéticaBase Genética

Fallo a nivel de la recombinación V(D)J• RAG no hay descritos fallos a este nivel• DNA-PK fallo a nivel de la DNA-PKcs

(delección de 5 bp)

Fallo en precursores de linfocitos

Incapaces de diferenciarse en maduros(incapaces para completar la señal de transducción

por fallos en sus receptores para IL)

Severa linfopenia y hipogammaglobulinemia

BASE GENÉTICA


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía9

MUTACIÓNMUTACIÓN: delección de 5 bp en el gen que codifica para la DNA-PKcs, en el cromosoma 9

Cambio en el marco de lectura del codón 3155 de transcripción

Delección del aminoácido 967 en C-terminal

Proteína inactiva

Bloqueo de la recombinación V(D)J

Bloqueo de la diferenciación de linfocitos T y BINMUNODEFICIENCIA SEVERA

BASE GENÉTICA


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía10

Otra consecuencia que se ha observado en los caballos heterocigotos para esta mutación, es que, al intervenir laDNA-PK en los procesos de reparación del DNA, estos animales son más propensos a padecer tumores

Los tumores que se presentan con mayor frecuencia son los sarcomas

Ejemplo de fibroblastos sometidos a radiaciones ionizantes. Diferencias entre una animal normal y un animal con SCID

Indican fallos en la reparación del DNA (y, por tanto, explican la propensión a padecer tumores)

BASE GENÉTICA


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía11

DiagnósticoDiagnósticoDiagnóstico

DIAGNÓSTICO

• Antecedentes familiares

• Recuentos de células sanguíneas de la serie blancaBajos (y bajos niveles de Ig)

• Pruebas de funcionalidad de los linfocitos (para diferenciarde otras causas de linfopenia

• Histopatología: hipoplasia severa de timo y tejidos linfoides periféricos

• Diagnóstico “in utero” (más común en medicina humana) poramniocentésis (células fetales) o análisis de las célulasde la placenta


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía12

DIAGNÓSTICO CLÍNICO: DIAGNÓSTICO CLÍNICO:

• Signos clínicos (1º-2º mes de vida):• Normal al nacimiento• Fiebre• Taquicardia – taquipnea• Retraso del crecimiento• Letargia• Secreción nasal bilateral, tos y disnea

(Infección respiratoria)• Diarrea crónica• Alopecia y dermatitis• Gran cantidad de infecciones, de diversa consideración,

entre las más graves destacan:• Neumonías• Meningitis• Infecciones septicémicas• Hepatitis

• Infecciones por hongos en boca y periné• Mala respuesta a los tratamientos frente a infecciones

DIAGNÓSTICO


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía13

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS CON MÉTODOS DIAGNÓSTICOS CON BASE MOLECULAR BASE MOLECULAR P.C.RP.C.R..

• Solo se realiza en laboratorios muy especializados

• Sirve para amplificar la región alterada.• Los primers que se utilizan son:

• Revelado por electroforesis en un gel PAGE al 6%, con unvoltaje constante de 110 V durante 40 minutos

• Visualizado con luz ultravioleta

Reverse primer normal 3’ - AGAGTTTAAGGGAATTCTCTG - 5’Gen normal … AATTTATCATCTCAAATTCCCTTAAGAGACTTCTAA…

Gen SCID … AATTTATCA ( ----- ) AATTCCCTTAAGAGACTTCTAA…Reverse primer SCID 3’ – TAGT TTAAGGGAATTCTCTGAA – 5’

Foward primer 5’- TGTTGCAAAAGGAGACAGAAT – 3’Gen normal … TTCCTGTTGCAAAAGGAGACAGAATTTTTT….Gen SCID … TTCCTGTTGCAAAAGGAGACAGAATTTTTT…

DIAGNÓSTICO


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía14

Pool con los 3 primers:

PCR alelo específico (primers por separado):

Prueba normal

Prueba SCID

DIAGNÓSTICO


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía15

TratamientoTratamientoTratamiento

TRATAMIENTO

CONSEJO GENÉTICO A CRIADORES Y PROPIETARIOS:CONSEJO GENÉTICO A CRIADORES Y PROPIETARIOS:

Detección de portadores por PCR y excluirlos de los programas de reproducción, o, en caso de tener que utilizarlos, asegurarnos de no cruzarlos con otros heterocigotos

Aún así, es mejor no utilizarlos ya que, además de seguir transmitiendo la enfermedad a la siguiente generación, los portadores tienen más probabilidades de padecer ciertos tipos de tumores.


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía16

• Tratamiento específico:

• Transplantes de médula ósea

• Inyecciones que ayuden a mejorar el sistema inmunológico del paciente reemplazo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG)

• Terapia génica

• Tratamiento inespecífico:

•Tratamiento rápido y adecuado de todas las infecciones

• Recomendaciones:• Aislar al niño con SCID de niños• Vigilar la nutrición• Prevenir infecciones por Pneumocystis carinii mediante trimethoprima-sulfamethoxazole• No vacunar con vacunas vivas• Transfusiones de sangre irradiadas y negativas a Citomegalovirus

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO EN MEDICINA HUMANATRATAMIENTO EN MEDICINA HUMANA


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía17

BibliografíaBibliografíaBibliografía

BIBLIOGRAFÍA

Chapter V: Severe Combinated Inmunodeficiency

“DNA-PKcs mutations in dogs and horses: allele frequency and association with neoplasia”

Qi Ding, Lori Bramble, Vilma Yuzbasiyan-gurkan, Thomas Bell,Katheryn Meek Gene (2001)

“Molecular Pathology of Severe Combined Immunodeficiency in mice,horse and dogs” – Animal models

L.E. Perryman Veterinary Pathology (2004)

“Genetic Monitoring for severe immunodeficiency carriers in horse in Slovenia”

Jana Zavratanik, Matjaž Mesarič, Gregor MajdičSlov Vet Res (2005)

“Frequency of the SCID gene among Arabian horses in the USA”D. Bernoco, E. BaileyAnimal genetics (1998)


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía18

“Equine severe combined immunodeficiency: a defect in V(D)J recombination and DNA-dependent protein kinase activity”

Rhonda Wiler, Ray Leber, Bethany B. Moore, Linda F. VanDyk, Lance E. Perryman & Katheryn Meek

Proc. Natl. Acad. Sci. (1995)

www.poloargentino.com/nota_16_aguilar.html

www.healthsystem.virginia.edu/UVAHealth/peds_allergy_sp/scid.cfm

www.veterinariargentina.com/res/resumenes186.htm#Inmunodeficiencia%20combinada %20severa%20del%20potrillo%20%E1rabe%20(SCID)

www.sanidadanimal.info/cursos/inmuno2/ca041.htm

“Conceptos y técnicas hematológicas para técnicos veterinarios”Gregg L. Voigt (2003)

“Inmunología clínica veterinaria”Richard E. W. Halliwell y Neil T. Gorman (1992)

“Inmunología veterinaria”Ian R. Tizard (2002)

BIBLIOGRAFÍA


Aspectos

generales

Base genética

Diagnóstico

Tratamiento

Bibliografía19

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS

Beatriz Catalán Beatriz Catalán CatalánCatalán

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