introduction à lépidémiologie et à la recherche clinique matthieu revest, rennes diu bujumbura...
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Introduction à l’épidémiologie et à la recherche clinique
Matthieu Revest,Rennes
DIU BujumburaMédecins et infirmières promotion 515 Novembre 2011
Objectifs du cours
Comprendre l’intérêt de la recherche épidémiologique et clinique
Connaître les caractéristiques des différents types d’études
Être capable de lire des articles de recherche d’une manière critique
Comprendre l’importance de l’éthique en recherche
Plan
Introduction
Tests statistiques
Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles
Notions d’éthique
Plan
Introduction
Tests statistiques
Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles
Notions d’éthique
Pourquoi faire de la recherche ? Amélioration de la prise en charge du patient
Besoin de vérification, de preuve scientifique (evidence-based medicine), de validation
Étape 1: épidémiologie = étude de la distribution des maladies chez l’homme et de leurs facteurs étiologiques/ protecteurs
Étape 2: recherche clinique = étude de l’effet d’une intervention sur l’homme recherche fondamentale
Importance dans le domaine du VIH en Afrique Médicaments: efficacité différente
ex: sous-type viral, métabolisation
Effets secondaires différents: ex: abacavir, neuropathies périphériques…
Stratégies de prise en charge selon environnement:
ex: observance type DOT, allaitement protégé
Domaine socio-comportemental: ex: évaluation représentation allaitement
artificiel
Comment ? Observation
Enquête transversale
Comment? Essai clinique
Pas de traitement
Traitement étudié
10 %
12 %
Différence = effet du traitement
Critère de jugementmortalité à 5 ans
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Plan
Introduction
Tests statistiques
Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles
Notions d’éthique
Test statistique : interprétation
Différence observée
Test
Il est peu probable que la différence observée soit due au hasardDifférence significative
La probabilité que la différence observée soit due au hasard est forteDifférence non significative
P>5%
P<5%
Michel Cucherat - Service de Pharmacologie Clinique - Lyon
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Différence non significative
Résultatnon significatif
Résultatnon significatif
Absence réelle d'effet
Absence réelle d'effet
Manque de puissance
Manque de puissance
?
Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet
Application à l’épidémiologie analytique
Risque alpha : considérer comme significative une association alors qu’il n’en existe pas
Risque bêta : conclure qu’il n’y a pas d’association alors qu’il en existe une
Puissance : mettre en évidence une association lorsqu’il en existe réellement une
Application à l’essai thérapeutique
Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas
Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace
Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace
Intervalles de confiance
– Enquêtes ou essais rarement réalisés sur l’ensemble de la population, mais sur échantillon représentatif de cette population.
– Résultats: variables aléatoires subissant une fluctuation d’échantillonnage.
calcul intervalle de confiance à 95% (IC 95%).
Plan
Introduction
Tests statistiques
Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles
Notions d’éthique
Types d’enquête
Observation Expérience
Essais thérapeutiquesEssais thérapeutiques
Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique
Etude transversaleEtude transversaleEtude de CohorteEtude de CohorteEtude Cas-témoinsEtude Cas-témoins
Plan
Introduction
Tests statistiques
Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles
Notions d’éthique
Enquêtes de cohorteDéfinition 1/2
Cohorte = groupe de sujets suivi dans le temps
Enquêtes de cohorte Définition 2/2
Enquêtes de cohorteAvantages
Étude du risque de plusieurs maladiesEx: exposition à l’efavirenz et risque de tératogénicité et de
troubles psychiatriques
Expositions rares Ex: exposition à l’atazanavir et apparition de lithiases
Séquence chronologique exposition / maladie plus facile à établir
Données d’incidence et donc meilleure estimation du risque (RR)
Enquêtes de cohorte
Inconvénients
Souvent coûteuses et longues
Perdus de vue
Peu performantes pour les maladies rares, ou à temps de latence long
Enquêtes de cohorteMesures d’association: risque relatif
Risque relatif = RRRisque relatif = RR = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]
Enquêtes de cohorteMesures d’association: interprétation
Interprétation du RRRisque Relatif RR (95% CI)
1.80 (0.90,3.60) p > 0.05
3.30 (1.80,5.90) p < 0.05
0.30 (0.20,0.60) p < 0.05
• Étude 1: absence de risque• Étude 2: facteur de risque• Étude 3: facteur protecteur
Enquêtes cas-témoinsDéfinition
• Étude rétrospective
• Sélection de la population en fonction de la présence ou non du critère de la maladie
• Recherche rétrospective de l’exposition aux facteurs de risque
Enquêtes cas-témoinsDéfinition
Enquêtes cas-témoinsAvantages
• Intérêt– Résultats rapides– Coût faible
• Indications– Maladies dont les périodes de latence sont longues
ex: cancer du poumon et tabac
– Maladies rares– Étude de plusieurs facteurs de risque pour une
seule maladieex: cancer de l’œsophage et exposition au tabac et à l’alcool
Enquêtes cas-témoinsInconvénients
• Non adapté pour l’étude
– De plusieurs maladies
– Des expositions rares
– De la relation chronologique entre exposition et maladie
• Ne permettent pas un calcul direct des taux d’incidence de la maladie chez les patients exposés et non exposés
– Estimation du risque par OR (Odds Ratio)
• Les risques de biais sont importants particulièrement ceux de sélection et de mémoire (recueil rétrospectif)
Etudes cas-témoinsMesures d’association: OR (1/2)
Odds Ratio = OROdds Ratio = OR = ad / bc
Études cas-témoinsMesures d’association: OR (2/2)
• Si maladie rare (prévalence < 5 %) OR sensiblement équivalent au RR
• Les sujets exposés ont une probabilité d’avoir la maladie OR fois celle des non-exposés
• Intervalle de confiance de l’OR
Etudes cas-témoinsMesures d’association: interprétation
Interprétation du OROdds Ratio OR (95% CI)
1.80 (0.90,3.60) p > 0.05
3.30 (1.80,5.90) p < 0.05
0.30 (0.20,0.60) p < 0.05
• Étude 1: absence de risque• Étude 2: facteur de risque• Étude 3: facteur protecteur
OR
Types d’enquête
Observation Expérience
Essais thérapeutiquesEssais thérapeutiques
Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique
Etude transversaleEtude transversaleEtude de CohorteEtude de CohorteEtude Cas-témoinsEtude Cas-témoins
Enquête transversaleDéfinition
Enquête pendant une période définie: « photographie »
Visée surtout descriptive
Mesure d’une prévalence: exposition ou maladie
Échantillon de population représentatif
Enquête transversaleAvantages et inconvénients
Avantages: - facilité de mise en œuvre
Inconvénients:- biais de sélection (patients sortis de la cohorte car
malades par ex)- relation temporelle exposition – maladie ?
Biais
• Erreur systématique lors de la planification ou de la mise en oeuvre de l’enquête dont la conséquence est une estimation erronée du RR (cohorte) ou de l’OR (cas-témoins)
– Sur estimation– Sous estimation
• Différents biais– Biais de sélection ex: malades ambulatoires
– Biais d’évaluation (mémoire) ex: exposition lointaine
– Biais liés aux perdus de vue ex: effets secondaires
– Biais de confusion ex: VIH, âge et fonction rénale
Types d’enquête
Observation Expérience
Essais thérapeutiquesEssais thérapeutiques
Epidémiologie descriptive Epidémiologie analytique
Etude transversaleEtude transversaleEtude de CohorteEtude de CohorteEtude Cas-témoinsEtude Cas-témoins
Plan
Introduction
Tests statistiques
Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles
Notions d’éthique
Essai clinique
Groupe avec et sans intervention
Mesure de l’effet de l’intervention
2 types de conclusions:- jugement de signification (statistique)- jugement de causalité (qualité de l’essai)
Essai clinique
Pas de traitement
Traitement étudié
10 %
12 %
Différence = effet du traitement
Critère de jugementmortalité à 5 ans
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Qualité d’un essai clinique Hypothèse principale
Schéma d’étude: essai prospectif, double aveugle, randomisé, placebo
Protocole:- objectif principal unique- définitions claires: maladie, critères d’éligibilité- critère de jugement principal : détermination
nombre de sujets
Recueil de données
Analyse
Groupes comparables Groupes identiques
même type de patients même stade de la maladie, etc.
qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement
Grp T
Grp C
Traitement
Constitution des groupes
La répartition ne doit dépendre ni du patient ni de la maladie ni du médecin ni du médicament
Par tirage au sort Allocation aléatoire, randomisation Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront
strictement comparables
Mauvais groupes contrôles
Contrôles historiques par exemple, patients traités l'année dernière ces patients ne sont pas comparables à ceux
traités actuellement
Contrôle géographique patients d'un autre service
Maintien de la comparabilité
Les deux groupes doivent être suivis de la même façon Evalués de façon objective Double aveugle et placebo Pas de perdus de vue
Grp T
Grp C
Évaluation du critèreSuivi
Trt concomitant
Double aveugle - simple aveugle - ouvert
Double aveugle (insu) ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature
réelle du traitement évaluation du critère de jugement en aveugle
Simple aveugle (insu) l'investigateur connaît le traitement, pas le patient
Ouvert le traitement est connu de tous
En pratique…
En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.
En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.
Différents biais
Biais de sélection différence dans le pronostic de base des patients
Biais de réalisation différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients
Biais d'évaluation (de mesure) différence dans l'évaluation du critère de jugement
Biais d'attrition différence au niveau des "sorties" d'étude
Essai contrôlé randomisé en double aveugle
Randomisation
Grp T
Grp C
Critère
Critère
Groupe comparable Maintien de la comparabilité
Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation
Biais d'attrition
Randomisation Double aveugle
ITT
Michel Cucherat - Service de Pharmacologie Clinique - Lyon
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Biais de publication
Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs
Différence significative
Différencenon-significative
Publication
Plan
Introduction
Tests statistiques
Différents types d’enquêtes: Etudes observationnelles Etudes interventionnelles
Notions d’éthique
Textes de référence
Code de Nuremberg
Déclaration d’Helsinki
Rapport Belmont
• Le respect de la personne => consentement libre et éclairé
• La bienfaisance => protection bien-être participant
• La justice => population vulnérable
Garantis par l’investigateur et l’institution supportant la recherche
Trois principes universels de l’éthique de la recherche
A qui s’applique-t-elle?
• Tous les essais interventionnels sur l’être humain
• Hors champ : essais non interventionnels
√ Actes pratiqués de façon habituelle
√ Et produits de santé utilisés de manière habituelle
√ Et aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de
surveillance
Promoteur = la personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain, en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu.
Investigateur = la ou une des personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche. Il doit être médecin inscrit au tableau de l’ordre
Définitions
Rôle : - Vérification critères d’inclusion – non inclusion
- Information au patient du protocole de recherche et, dans certaines situations particulières, la famille, les titulaires de l’autorité parentale ou le représentant légal
- Obtention du consentement
- Signalisation des évènements indésirables
Investigateur
Evaluation:- méthodologie de la recherche et de sa
pertinence générale
- conformité aux dispositions relatives à la protection des personnes
- documents d’information et de recueil du consentement
Comité national d’éthique
Conclusion
Rigueur
Éthique
Applicabilité
Évaluation des objectifs du cours
Comprendre l’intérêt de la recherche épidémiologique et clinique
Connaître les caractéristiques des différents types d’études
Être capable de lire des articles de recherche d’une manière critique
Comprendre l’importance de l’éthique en recherche
FIN