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J．　Tokyo　Med．　Univ．，　56（3）　：433rv437，　1998

Lecture　4

New　Treatments　for　Emphysema

　　　　　　　　　　　　　　　　James　C．　HOGG，　MD

University　of　British　Columbia　Pulmonary　Research　Laboratory

　　　　　　　St．　Paul’s　Hospital，　Vancouver，　B．C．　V6Z　IY6

ABSTRACT

　　Emphysematous　destruction　of　the　gas　exchanging　surface　of　the　lung　is　a　major　component　of

chronic　obstructive　lung　disease．　Treatments　for　this　condition　have　been　primarily　preventive　and

supportive　in　nature　and　have　yielded　results　that　are　disappointing．　Lung　volume　reduction　surgery

provides　one　possible　treatment　for　those　in　the　end　stage　of　their　disease　that　has　allowed　some

respiratory　cripples　the　opportunity　to　return　to　a　more　active　life．　The　recent　introduction　of　an　NIH

clinical　trial　recessed　lung　volume　reduction　surgery　will　provide　insight　into　how　this　treatment　should

be　used．　The　possibility　of　using　medical　therapy　to　replace　the　gas　exchanging　surface　of　the　lung

has　always　been　considered　a　remote　possibility．　However，　recent　studies　have　shown　that　it　is

possible　to　stimulate　the　growth　of　new　alveoli　in　rats　with　elastase　induced　emphysema．　This

important　observation　provides　preliminary　evidence　that　the　lung　may　be　stimulated　to　grow　new

alveoli　to　restore　surface　that　has　been　disturbed．　These　important　observations　challenge　those

interested　in　chest　medicine　to　develop　new　methods　for　accurately　following　the　natural　history　of

emphysematous　destruction　and　measuring　the　effect　of　both　medical　and　surgical　therapies．

INTRODUCTION

　　Chronic　obstructive　pulmonary　disease　（COPD）　currently　ranks　12th　among　the　conditions　that　con－

tribute　to　the　global　burden　of　disease　and　is　predicted　to　rank　5th　by　the　year　2020　（1）．　The　inflam－

matory　process　is　key　to　the　pathogenesis　of　several　important　components　of　this　syndrome　including

the　chronic　cough　and　sputum　production　（2），　the　peripheral　airways　obstruction　（3）　and　the　emphy－

sematous　destruction　of　the　lung　surface　（4）．　Tobacco　smoking　is　the　major　risk　factor　for　COPD

because　it　produces　airway　inflammation　in　everyone　who　smokes　（5）．　However，　as　only　15－20％　of

heavy　smokers　develop　COPD，　this　smoking－induced　airway　inflammation　must　be　amplified　by　other

risk　factors　to　produce　the　excess　decline　in　lung　function　that　results　in　COPD　（reviewed　in　6）．

　　Emphysema　is　a　major　component　of　COPD　and　is　defined　by　“abnormal　permanent　enlargement

of　airspaces　distal　to　terminal　bronchioles，　accompanied　by　destruction　of　their　walls　without　obvious

fibrosis”　（7）．　This　definition　emphasizes　the　destruction　of　the　parenchymal　anatomy　with　a　minimal

reparative　response　in　the　lung　matrix．　Centrilobular　emphysema　is　the　result　of　dilatation　and　destruc－

tion　of　the　respiratory　bronchiole　（8）　and　is　most　commonly　associated　with　cigarette　smoking　（9）．

Panacinar　emphysema　results　from　uniform　destruction　of　the　entire　lobule　and　is　the　characteristic

lesion　seen　in　a－1　antitrypsin　deficiency　（10）．　Distal　acinar，　mantle　or　pariseptal　emphysema　are　terms

used　to　describe　lesions　that　occur　in　the　periphery　of　the　lobule　and　along　the　lobular　septae　par－

ticularly　in　the　subpleural　region．　These　lesions　have　been　associated　with　spontaneous　pneumothorax

in　young　adults　and　bullous　lung　disease　in　older　individuals　（11）．　However，　in　far　advanced　parenchy一

（　29　）

一　434　一 THE　JOURNAL　OF　TOKYO　MEDICAL　UNIVERSITY Vol．56　No．3

mal　destruction　such　as　that　frequently　observed　in　end　stage　COPD，　these　descriptive　terms　are　not

particularly　helpful　because　the　entire　lung　lobule　is　destroyed．

　　The　concept　that　the　inflammatory　process　contains　both　proteolytic　and　anti－proteolytic　mechanisms

was　first　introduced　by　Eugene　Opie　in　1905　（12）．　However，　the　hypothesis　that　a　proteolytic　process

might　account　for　emphysematous　lung　destruction　did　not　appear　until　the　1960s　when　Ericksson　（13）

recognized　that　al　antitrypsin　deficiency　（now　called　the　al　protease　inhibitor）　was　associated　with

severe　emphysema．　About　the　same　time，　Gross　et　al．　（14）　reported　that　emphysema　could　be　produced

in　the　lungs　of　animals　by　treating　them　with　the　proteolytic　enzyme，　papain．　The　hypothesis　that

cigarette　smoking　caused　emphysema　by　producing　a　functional　proteolytic　imbalance　in　the　lung

followed　these　observations　and　was　tested　in　several　laboratories　using　bronchoalveolar　lavage　with

some　finding　evidence　for　（15）　and　others　not　（16）．　Others　have　suggested　that　the　reason　for　this

may　be　that　the　proteolytic　imbalance　is　created　in　pockets　between　the　endothelium　and　slow　mov－

ing　PMN　within　the　vascular　space　that　are　not　accessible　to　analysis　by　bronchoalveolar　lavage　（17）．

SURGICAL　TREATMENT　OF　EMPHYSEMA

　　Surgical　resection　of　lung　tissue　as　a　treatment　for　advanced　emphysema　has　been　tried　several　times

in　the　past　with　equivocal　results．　Cooper　and　associates　modified　this　approach　as　a　stop　gap　for

patients　with　severe　COPD　awaiting　lung　transplant　（18）．　rl”he　rapid　spread　in　the　popularity　of　this

procedure　has　resulted　in　the　NIH－undertaking　a　clinical　trial　to　thoroughly　assess　its　value．　The　the－

oretical　advantage　of　lung　volume　reduction　surgery　（LVRS）　is　based　in　part　on　the　hypothesis　that

surgical　removal　of　the　lung　tissue　destroyed　by　emphysema　improves　lung　function　by　improving　lung

elastic　recoil．　Theoretically，　any　improvement　in　lung　recoil　would　increase　both　the　parenchymal　sup－

port　that　keeps　the　airways　open　（19，　20）　and　the　driving　pressure　which　empties　the　lungs　（21）．　How－

ever，　if　the　peripheral　airways　are　permanently　narrowed　by　the　airway　tissue　remodelling　occurring　as

part　of　a　cigarette　smoke－induced　chronic　inflammatory　process　（22），　the　benefit　derived　from　improv－

ing　lung　recoil　would　be　much　less．

　　The　problem　of　selecting　who　will　benefit　from　lung　volume　reduction　surgery　（LVRS）　is　not　straight－

forward　because　of　the　variable　contribution　of　peripheral　airways　obstruction　and　emphysematous

lung　destruction　to　the　pathophysiology　of　COPD．　Studies　from　our　laboratory　have　shown　that　mod－

erately　severe　emphysema　can　be　present　in　some　cases　with　very　little　airways　obstruction　（23）　and

other　studies　have　shown　that　peripheral　airways　disease　can　result　in　end　stage　COPD　with　very　little

emphysematous　destruction　（24）．　However，　as　most　cases　probably　have　a　mixture　of　emphysematous

destruction　and　peripheral　airways　obstruction，　it　is　reasonable　to　expect　that　for　an　equivalent　amount

of　emphysema，　those　with　the　least　airways　disease　will　fare　the　best　following　LVRS．

　　We　have　recently　developed　a　novel　quantitative　approach　to　studying　lung　structure　with　Coxson　et

al．　that　is　based　on　a　modification　of　Cruz－Orive　and　Weibel’s　cascade　design　for　stereologic　histology

（25，　26）．　The　cascade　design　uses　a　reference　measurement　of　fixed　lung　volume　and　determines　the

fraction　of　that　volume　（Vv）　occupied　by　individual　lung　structures　and　a　point　counting　technique

performed　where　the　reference　at　one　level　of　magnification　becomes　the　level　of　interest　at　the　next

higher　magnification．　Back　calculation　through　each　level　of　this　cascade　allows　calculation　of　the　Vv

take　up　by　any　lung　structure　of　interest　and　multiplication　of　this　fraction　by　the　reference　volume

gives　the　absolute　volume　of　that　structure．　Our　modification　of　Cruz－Orive　and　Weibel’s　technique

uses　data　from，　the　CT　scan　to　determine　the　reference　lung　volume　and　weight．　The　electronic　record

of　the　CT　scan　is　analyzed　and　the　expression　of　each　voxel　（ml／gram）　computed．　These　data　are　then

used　to　provide　2一　and　3－dimensional　maps　of　using　the　level　to　evaluate　emphysematous　lung　destruc－

tion．　The　technique　has　been　successfully　applied　to　the　normal　lung　（25）　to　lungs　with　idiopathic

interstitial　fibrosis　（26）　and　very　recently　to　lungs　with　emphysema　（27）．　The　preliminary　data　suggests

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May，　1998 Hogg　：　New　Treatments　for　Emphysema 一　435　一

that　it　will　be　helpful　both　in　evaluating　patients　pre－operatively　and

on　lung　structure　and　function．

assessing　the　effect　of　the　surgery

MEDICAL　TREATMENT　OF　EMPHYSEMA

　Air　is　conducted　to　the　gas　exchanging　surface　of　the　lung　by　a　complicated　system　of　branching

tubes　that　is　fully　developed　by　the　end　of　the　first　three　months　of　interurine　life．　Figure　IA　is　a　pho－

tograph　taken　from　the　pleural　surface　of　a　normal　human　lung　where　the　terminal　bronchioles　（TB）

of　this　conducting　system　are　visible　because　they　are　filled　with　contrast　material　and　the　connective

tissue　septae　outlining　lung　lobule　can　be　seen　（solid　arrow）．　Figure　IB　shows　a　histologic　section　of

a　terminal　bronchiole　branching　into　a　respiratory　bronchiole　（RB）　where　alveoli　first　appear．　lt　also

shows　several　alveolar　ducts　（AD）　that　branch　from　the　respiratory　bronchioles　and　end　as　alveolar

sacs．　During　lung　development，　alveoli　are　formed　by　the　growth　of　alveolar　septae　into　the　primitive

duct　structures　present　at　birth　to　form　fully　alveolated　mature　alveolar　ducts．　ln　humans，　this　process

begins　and　continues　through　the　first　few　years　of　life　rapidly　expanding　the　alveolar　surface．

藏，

、．．

ﾃβ．

’激職1

睡轟』

慧撫鱗≧1撫裾獄滅　　　　　　　　　　韓碇

畿鍮顎　病

　　　　　　．縫．

　　　　　．・．購1、．．

　　驚．

轍、

Figure　1　Anatomy　of　the　human　lung．　（A）　Photograph　from　the　pleural　surface　showing　terminal　bronchiole　（TB）

　　　　　　　and　lobular　peptae　（solid　arrow）．　（B）　Shows　histology　of　the　lung　with　respiratory　bronchioles　（RB）　and　alve－

　　　　　　　olar　ducts　（AD）．　Lung　growth　occurs　through　a　septation　process　that　adds　alveoli　to　ducts　by　outgrowth　of

　　　　　　　alveolar　walls．　（C）　Shows　a　diagram　of　centrilobular　emphysema　where　respiratory　bronchioles　are　destroyed．

　　　　　　　　（D）　Shows　post　mortem　bronchiogram　outlining　the　centrilobular　spaces．

（　31　）

一　436　一 THE　JOURNAL　OF　TOKYO　MEDICAL　UNIVERSITY Vol．56　No．3

Cigarette　smoke－induced　lung　inflammation　results　in　dilatation　and　destruction　of　the　respiratory

bronchioles　to　form　a　confluent　centrilobular　emphysematous　space　（CLE）　shown　diagrammatically　in

Figure　IC　and　in　a　post　mortem　bronchiogram　in　Figure　ID．

　　The　concept　that　medical　treatment　might　grow　new　alveoli　and　repair　lung　surface　destroyed　by

emphysema　was　a　remote　possibility　until　a　recent　report　of　animal　experiments　by　Gloria　and　Donald

Massaro　（28）．　Their　experiments　suggest　that　retinoic　acid　can　restore　lung　surface　destroyed　by　elas－

tase－induced　emphysema　destruction　in　rats．　They　had　previously　shown　that　retinoids　play　a　regula－

tory　role　in　the　septation　process　that　controls　alveolar　formation　in　the　lung　by　demonstrating　that

administering　all　transretinoic　acid　（RA）　to　otherwise　untreated　rats　increased　alveolar　number　（29）

and　that　RA　treatment　reversed　the　dexamethasone　effect　which　ordinarily　reduces　alveolar　formation

by　inhibiting　septation　（80）．　Their　suggestion　that　alveolar　growth　might　be　controlled　by　therapeutic

agents　acting　on　the　septation　process　responsible　for　adding　alveoli　to　the　lung　could　have　far－reach－

ing　implications．　New　experiments　designed　to　confirm　this　result，　extend　it　to　other　species　and

fully　investigate　it　as　a　form　of　therapy　for　emphysema　are　currently　underway　and　their　results　are

anxiously　awaited．　Overcoming　the　obstacles　in　the　path　of　developing　the　idea　inherent　in　their

experiments　could　lead　to　enormous　rewards．

　　The　predicted　increase　for　the　global　burden　of　disease　from　COPD　largely　represents　the　expan－

sion　of　the　smoking　habit　in　the　third　world　（1）．　Enlightened　public　health　policies　designed　to　reduce

the　smoking　habit　will　continue　to　be　the　most　effective　weapon　in　preventing　COPD．　However，　the

possibility　of　growing　new　alveoli　in　lungs　that　have　been　partially　destroyed　by　emphysema　is　one　that

should　catch　the　imagination　of　many　investigators．　The　possibility　that　LVRS　will　have　a　role　in　the

management　of　advanced　disease　is　close　to　reality　but　its　positive　benefit　awaits　the　result　of　a　multi－

centre　trial．　However，　both　of　these　new　and　radical　forms　of　therapy　provide　hope　for　the　future．

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