introduzione allo studio delle malattie infettive

Introduzione allo studio delle malattie infettiveMauro Moroni†, Spinello Antinori

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Le malattie infettive di cui oggi soffre l’umanità sono “giovani”, in quanto risalgono a non più di 10-11.000 anni fa. In quell’epoca la specie umana realizzò il primo grande cambiamento sociale, passando da una sussistenza fondata su nomadismo, caccia e pesca ai primi insediamenti stabili attorno ai campi coltivati e agli allevamenti di animali. Così per la prima volta si verificano i fenomeni dell’affollamento e della promi-scuità con numerose specie animali addomesticate, di conseguenza divenne più facile il contagio dall’uomo all’uomo e, con un “salto di specie” (indicato come spillover), anche quello dall’animale all’uomo.

Da allora ebbe inizio la stretta correlazione tra eventi infettivi, non raramente epidemici, e muta-menti sociali o comportamentali, tanto più ravvicinati ed estesi quanto più rapida è divenuta l’evoluzione sociale della vita dell’uomo. Gli esempi sono nume-rosi. La peste è una malattia infettiva provocata da un batterio gram-negativo, Yersinia pestis, veicolato dalla pulce del ratto. Le più grandi ondate epidemi-che hanno coinciso con l’incremento della velocità delle navi da trasporto sulle rotte orientali: la conse-guente riduzione dei tempi di percorrenza permise lo sbarco di ratti infetti nei porti occidentali. Le epide-mie di colera sono ancora oggi causate da eventi che espongono al contatto con materiale fecale umano in occasioni di affollamento eccessivo in assenza di un efficace smaltimento dei rifiuti. Ciò può verificarsi in conseguenza di disastri ambientali o di concentrazioni abnormi di persone, come avviene per esempio nei pellegrinaggi o negli spostamenti dei migranti. La lue sembra essere stata importata nel mondo occidentale da marinai e militari reduci dal Nuovo Mondo, e la tubercolosi rimane ancora oggi un problema, ma limi-tato a condizioni abitative inadeguate, malnutrizione, affollamento. L’AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) o SIDA (sindrome da immunodeficienza acquisita) è l’ultimo tra gli esempi più clamorosi. Si tratta di una pandemia diffusa in tutto il mondo, soste-nuta esclusivamente da “comportamenti” individuali,

quali la tossicodipendenza da eroina o la promiscuità sessuale non protetta, divenuti fenomeni di massa e pertanto fenomeni sociali.

Le malattie infettive rappresentano quindi un capi-tolo “dinamico” della patologia umana, perché nel corso del tempo l’uomo evolve come singolo indivi-duo e nelle sue abitudini sociali ed evolvono in conti-nuazione anche i microrganismi. Tutto ciò sta alla base della cosiddetta patomorfosi della patologia infettiva e permette di prevedere che l’uomo dovrà sempre con-frontarsi con le infezioni, nonostante le migliorate con-dizioni di vita, i farmaci antimicrobici e i vaccini.

MalattIe InfettIve e pestIlenze

Oggi è un concetto universalmente accettato quello secondo il quale i microrganismi e, di conseguenza, le malattie infettive abbiano accompagnato l’uomo dalla sua comparsa sulla terra e continueranno ad accom-pagnarlo, con esiti diversi, fino alla sua scomparsa. Si dovrà attendere però il XIX secolo perché la teoria dei germi si sviluppi compiutamente e dia origine alle moderne batteriologia e microbiologia. Alcuni ter-mini ancora oggi usati per indicare determinate malat-tie infettive o aspetti epidemiologici risalgono all’alba della civiltà. Epidemos erano, secondo i Greci, coloro che non abitavano nella città ma vi sostavano per un certo periodo di tempo per poi ripartire, mentre coloro che vi soggiornavano stabilmente erano indicati come endemos. Ippocrate, il medico di Kos, riconosciuto come il “padre della medicina” riprese i termini per indicare quelle malattie caratterizzate dalla comparsa improvvisa, dalla diffusione su larga scala e dalla suc-cessiva scomparsa (epidemon) da quelle invece costan-temente presenti nella popolazione. Anche il termine “peste”, che nella nosografia moderna indica la malat-tia causata da Yersinia pestis trasmessa all’uomo dalla pulce del ratto (Xenopsilla cheopis), deriva forse dal termine peius – peggio (la peggiore malattia) – oppure

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da pistare – calpestare, pestare –, e così tutte le malat-tie gravi ed epidemiche venivano indicate come peste: pestilenziale era quindi qualsiasi fenomeno capace di causare danno agli abitanti. La peste è poi la quinta piaga che incombe sugli Egizi ma risparmia il popolo ebraico. Ancora oggi il termine viene ampiamente uti-lizzato a indicare malattie accompagnate da esordio improvviso e in qualche modo misterioso: si pensi all’AIDS, denominata, nel momento del suo ricono-scimento (1981), la “peste del ventesimo secolo”. Se vi sono molti dubbi che la “peste di Atene” (430 a.C.) descritta da Tucidide possa essere stata la malattia infettiva che oggi conosciamo e che avrebbe imper-versato per molti secoli successivi, la cosiddetta “peste di Giustiniano” (543 d.C.) trova nella descrizione di Procopio identificazione con i quadri della forma bub-bonica, polmonare e setticemica della malattia.

Prima della seconda ondata pandemica (la “peste nera”) che sarebbe comparsa circa ottocento anni dopo, il territorio europeo venne attraversato da un’al-tra malattia infettiva che avrebbe originato, per gli indi-vidui che ne erano affetti, tre secoli di persecuzioni: la lebbra. Benché presente in Europa occidentale già a partire dal VI secolo d.C., la malattia probabilmente raggiunse la massima espansione (e di conseguenza il riconoscimento) alla fine dell’XI secolo in coincidenza con l’incremento degli scambi commerciali con l’O-riente legati alle Crociate. Le malattie della pelle sono indicate nel XIII capitolo del Levitico come “impu-rità dell’anima che affiorano”, e coloro che ne sono colpiti, in quanto persone “impure, immorali, pecca-trici”, dopo essere stati sottoposti a un giudizio di con-ferma vengono espulsi dalla comunità. È lo “stigma” che colpisce chi presenta i segni evidenti di una malat-tia infettiva associata al peccato (in epoca moderna il sarcoma di Kaposi, prevalente negli omosessuali con AIDS). Una serie di regole ecclesiastiche e civili det-tava le “norme per i lebbrosi”: i malati confermati venivano segregati e allontanati dalle comunità, fino all’istituzione dei lebbrosari, che nel XIII secolo rag-giungeranno in Europa il numero di 19.000. Ospedali dedicati ai lebbrosi fuori dalle mura cittadine veni-vano costruiti soprattutto da parte dell’Ordine di San Lazzaro di Gerusalemme. Nel 1182 su un’isola della laguna fu costruito l’ospedale di San Leone, destinato a ospitare i lebbrosi dalla Repubblica di Venezia. Poi-ché Lazzaro è indicato come il protettore dei lebbrosi, l’isola e l’ospedale vengono intitolati a San Lazzaro: è la nascita di quelli che saranno identificati, con la ricomparsa della peste nel Trecento, come i luoghi di isolamento o di quarantena, i lazzaretti.

L’isolamento precauzionale o quarantena fu ufficial-mente inaugurato nel 1374 a Reggio Emilia da Bernabò Visconti per arginare l’epidemia di peste; il concetto

della quarantena derivava dagli insegnamenti ippocra-tici che avevano stabilito come il quarantesimo fosse l’ultimo giorno in cui poteva manifestarsi una malattia acuta. Vista con gli occhi odierni, si trattava di un’in-dicazione sbagliata ma illuminante rispetto alla cono-scenza del periodo di incubazione delle malattie infet-tive scoperto molti secoli dopo. La seconda pandemia di peste (la “peste nera”) iniziò con la diffusione del bacillo nel 1347 nei porti di Messina, Genova e Vene-zia, con successiva rapida propagazione da Marsiglia a tutta la Francia, ai Paesi Bassi, alla Gran Bretagna e poi all’estremo nord (Svezia, Norvegia, Islanda, Gro-enlandia). Essa segnò un’importante trasformazione strutturale, con la transizione dai lebbrosari ai laz-zaretti. Entrambi erano spazi chiusi di isolamento e interdizione delle persone malate ma con una profonda differenza sia in termini temporali sia architettonici: il primo era uno spazio extraurbano, recintato ma valica-bile, creato per un tempo indefinito con un’organizza-zione della vita simile a quella urbana, il secondo, sem-pre al di fuori della città, sbarrato e invalicabile, creato per un tempo provvisorio. Accanto a queste misure coercitive, soprattutto in Italia, nasceva una serie di regolamenti (certificati e registri dei morti, sepoltura in fosse comuni, fumigazioni delle abitazioni, controllo delle merci), di figure (il Magistrato di Sanità) e di uffici (Uffici di Sanità) preposti al contenimento della diffu-sione della peste. Nonostante ciò la peste provocò la morte di circa un terzo (20 milioni) dell’intera popola-zione europea di quel tempo.

In questo breve e incompleto excursus storico delle pestilenze vale la pena ricordare nell’era moderna, per le implicazioni attuali, la grande pandemia da virus dell’influenza (la “spagnola”) del 1918, che in tutto il mondo causò la morte di circa 20-40 milioni di per-sone. Infine, nel tempo più vicino a noi, la pandemia (tuttora in corso) causata dal virus dell’immunodefi-cienza umana che, a partire dal 1981, anno del suo riconoscimento, ha causato circa 36 milioni di morti.

DaI MIasMI alla teorIa DeI gerMI: la sCoperta DeI MICrorganIsMI

L’origine e le modalità di trasmissione delle malattie infettive trovano la compiuta soluzione del problema solo nella seconda metà del XIX secolo grazie a Louis Pasteur e Robert Koch, come si dirà di seguito. Fino ad allora un oscurantismo squarciato solo dai lampi di alcune geniali quanto inascoltate voci (Girolamo Fracastoro, Giovanni Maria Lancisi e più tardi Ignaz Semmelweis, Agostino Bassi, John Snow) aveva indi-cato come la teoria più accreditata quella dei “mia-

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smi” (detta anche anticontagionismo). Secondo tale teoria l’origine delle malattie derivava dalla decom-posizione delle materie animali che generavano a loro volta miasmi che, in base alle variabili atmosferiche, si liberavano nell’aria venendo inalati dagli individui e, penetrati nel sangue, ne corrompevano l’equilibrio fisiologico dando origine alla malattia. Girolamo Fraca-storo, medico veronese, ma lettore a Padova, nel 1546 pubblicò il libro De contagione et contagiosis morbis, in cui ai seminaria (atomi di materia biologica) era attri-buita la trasmissione di germi specifici per differenti malattie attraverso il contatto diretto tra uomini o con oggetti inanimati. Venticinque anni prima lo stesso Fra-castoro aveva pubblicato un poema in versi, intitolato Syphilis sive carmen de morbo gallico, che darà il nome alla malattia – sifilide – in precedenza e, a seconda delle convenienze, denominata “mal franzoso”, “mal napo-letano” o “mal spagnolo”.

Dal punto di vista tecnologico, diremmo oggi, un avanzamento straordinario è legato ad Antonj van Leeuwenhoek, che il 9 ottobre 1676 annunciava alla Royal Society di Londra di aver scoperto in diverse acque piccoli animali – animalcula – invisibili a occhio nudo e osservabili solo con l’ausilio del microscopio da lui stesso messo a punto. Egli viene oggi considerato il padre della protozoologia per la descrizione nella sua trentaquattresima lettera alla Royal Society del proto-zoo oggi denominato Giardia intestinalis (o G. lam-blia). Sulla stessa lunghezza d’onda saranno i lavori e gli esperimenti condotti da Francesco Redi (1626-1697), che porteranno a confutare la dottrina della generazione spontanea degli animali inferiori (Espe-rienze intorno alla generazione degl’insetti, 1668) e apri-ranno la strada alla scoperta nel 1687 dell’eziologia aca-rica (Sarcoptes scabiei) della scabbia da parte di Giovan Cosimo Bonomo, “medico di galera” nella flotta del granduca Cosimo III, che verrà comunicata nell’opu-scolo Osservazioni intorno a’ pellicelli del corpo umano. E che dire di Giovanni Maria Lancisi (1654-1720), che nel suo De noxiis paludium effluviis eorumque remediis (1707) per primo indicava nelle zanzare le responsa-bili dell’“infusione di liquor velenoso nel sangue”, che poteva essere ricercato all’osservazione microscopica dei pazienti con febbre. È la possibile soluzione dell’e-ziologia e della modalità di trasmissione della mala-ria, ma saranno necessari quasi duecento anni perché ciò avvenga realmente (1880, Charles Alphonse Lave-ran per primo identifica i plasmodi malarici; 1884-85, Ronald Ross e Giovanni Battista Grassi descrivono il ciclo di trasmissione che vede nella zanzara Anopheles il vettore).

La teoria del “contagio vivo” troverà ulteriori con-ferme negli studi di Lazzaro Spallanzani (1729-1799) e di Agostino Bassi (1773-1856); quest’ultimo in par-

ticolare con una serie di prove sperimentali dimostra l’eziologia micotica del cosiddetto “mal del segno o calcinaccio”, una malattia che distruggeva le colture del baco da seta molto diffuse nella pianura padana provocando ingenti danni economici. Le sue ricerche pubblicate nel 1835-36 (Del mal del segno, calcinaccio o moscardino, malattia che affligge i bachi da seta, e sul modo di liberarne le bigattaje, anche le più infestate) indicano come i miceti siano patogeni non solo per le piante superiori ma anche per organismi appartenenti al regno animale.

A questo punto non può non essere menzionato un altro gigante nella storia delle malattie infettive: Ignaz Semmelweis (1818-1865), ostetrico ungherese che, con lucida applicazione dei principi del ragionamento induttivo e della dimostrazione sperimentale, scoprì la natura della febbre puerperale e le modalità per preve-nirla (Die aetiologie, der Begriff und die prophylaxis des kindbettfiebers, 1860), aprendo la strada all’antisepsi e all’asepsi di cui Joseph Lister, chirurgo inglese, sarà il principale propugnatore. Avversato dall’establish-ment accademico viennese, Semmelweis morirà pochi anni dopo la sua fondamentale scoperta per un tragico destino in manicomio.

I tempi sono maturi e la strada è finalmente aperta perché si affermi la teoria dei germi o del contagio vivo. Il colera “asiatico”, malattia che provoca una diarrea profusa e può portare a morte nel volgere di poche ore a causa della grave disidratazione, avrà un ruolo fonda-mentale. Dal suo focolaio naturale (il delta del Gange), il morbo ha raggiunto nel corso della seconda e terza pandemia (1852-59) anche l’Europa. Nel 1854 un inglese, John Snow (1813-1858), e un italiano, Filippo Pacini (1812-1883), riusciranno a risolvere l’enigma della malattia. Il primo, considerato il padre della moderna epidemiologia, con una rigorosa indagine nota anche come la “pompa di Broad Street”, riesce a dimostrare la contaminazione dell’acqua proveniente da quella pompa-pozzo con liquami infetti; illustra con mappe il concentrarsi dei casi e dei morti nelle aree for-nite dalla pompa e ipotizza una trasmissione fecale-o-rale (e non aerea o miasmatica) della malattia (On the mode of communication of cholera, 1855). Contempo-raneamente a Firenze l’anatomista Filippo Pacini iden-tifica nell’intestino e nelle feci di soggetti deceduti per colera i “vibrioni”. La sua scoperta sarà ignorata dalla comunità scientifica e il vibrione colerico sarà scoperto per la seconda volta nel 1884 da parte di Robert Koch (1843-1910) durante un’indagine condotta in Egitto e a Calcutta dove imperversava la malattia. Due anni prima (1882) Koch aveva identificato il bacillo della tubercolosi (Mycobacterium tuberculosis) per il quale è universalmente noto. I suoi contributi alla nascita e all’affermarsi della microbiologia sono immensi (intro-


duzione dei terreni di coltura solidi, metodologie di disinfezione e sterilizzazione, osservazione microsco-pica, postulati per definire l’eziologia di una malattia infettiva – si veda oltre, postulati di Koch), così come quelli di Louis Pasteur (1822-1895). Quest’ultimo, un chimico francese noto soprattutto per lo sviluppo del primo vaccino antirabbico (1885), nel 1857 dimostrò che i microrganismi erano gli agenti attivi nel processo di fermentazione che stava rovinando i prodotti dei vinai e dei birrai della città di Lille (teoria dei germi). Nel 1877 egli si dedicherà allo studio delle malattie umane e animali, apportando numerosi contributi.

Koch e Pasteur sono giustamente considerati i “padri nobili” della microbiologia, ma come si è visto furono preceduti da molti inascoltati pionieri e seguiti da numerosi scienziati che hanno contribuito alle nostre attuali conoscenze, talora anche a costo della propria vita. L’elenco delle scoperte sarebbe lunghis-simo ma, a solo scopo esemplificativo, si riportano in Tabella 1.1 alcune delle principali e più importanti conquiste nel campo della microbiologia e delle malat-tie infettive.

XXI seColo: MalattIe InfettIve eMergentI e rIeMergentI

Le malattie infettive sono responsabili di circa il 20% della mortalità globale, ma con valori sproporzionati per quanto concerne i cosiddetti Paesi “a risorse limi-tate”. Come è stato precedentemente ricordato, l’aper-tura di nuove vie di comunicazione e di commercio (Oriente e Nuovo Mondo) e gli spostamenti di popo-lazioni (crociate, colonizzazioni, guerre) sono stati alla base della comparsa e diffusione delle pandemie storiche (peste, colera, lebbra). Tuttavia ciò che con-nota le malattie infettive nella nostra epoca, detta della “globalizzazione”, non è tanto la possibilità (antica) dei microrganismi di viaggiare (con gli uomini, gli ani-mali o le merci), quanto il fatto di poterlo fare con una velocità mai prima sperimentata. In termini pratici ciò significa la scomparsa di “confini epidemiologici” ristretti per molte malattie: la cosiddetta “patologia tropicale”, con il conseguente possibile trasferimento rapido di un microrganismo e di una malattia da un continente a un altro nel volgere di poche ore.

Se da una parte una serie di avanzamenti tecnolo-gici e non (sequenziamento genomico, reti di scien-ziati, messa a punto di modalità diagnostiche inno-vative) permette di identificare rapidamente nuovi microrganismi (poche settimane per il virus della SARS nel 2003 contro i circa tre anni per il virus dell’im-munodeficienza umana nel 1981), è altrettanto vero che i cambiamenti climatici, le abitudini comporta-

mentali (rapporti sessuali “liberi”, tossicodipendenza, contatti stretti con animali, consumo di carni di ani-mali selvatici) e le modificazioni degli habitat natu-rali (deforestazione, urbanizzazione massiva) sono alla base dell’emergenza di nuove malattie infettive o della riemergenza delle “vecchie malattie infettive”. Si indicano come “malattie emergenti” quelle in cui un nuovo microrganismo (cioè non precedentemente conosciuto) viene identificato e correlato a una nuova malattia. Negli ultimi 20-30 anni l’elenco è cresciuto in maniera esponenziale e ha interessato soprattutto i virus a RNA (virus Ebola e Marburg, influenza aviaria H5N1 e H7N9, SARS-CoV, MERS-CoV, virus Nipah, per citarne solo alcuni), con HIV (Human Immunode-ficiency Virus) e AIDS come esempio paradigmatico (Figura 1.1). Malattie riemergenti sono invece quelle conosciute o note da tempo ma che sono divenute nuo-vamente una minaccia per la salute pubblica, oppure che sono comparse in aree geografiche dove erano in precedenza assenti (per esempio il virus Zika identi-ficato in Africa nel 1947 responsabile di una pande-mia a partire dal 2014). Nel primo caso tra i fattori favorenti vanno annoverati, per esempio, i peggiora-menti delle condizioni di vita (nuove povertà, immi-grazione, guerre) che hanno portato al riemergere della tubercolosi nei Paesi occidentali, oltre a comporta-menti terapeutici scorretti (impiego inappropriato degli antibiotici, impiego di antibiotici in agricoltura e nell’allevamento degli animali) che hanno selezionato ceppi di batteri multiresistenti (Staphylococcus aureus meticillino-resistente, enterococchi ampicillina e van-comicina-resistenti, Enterobacterales resistenti ai car-bapenemi), che costituiscono oggi la principale pro-blematica in ambito ospedaliero. Nel secondo caso è possibile citare la riemergenza della febbre del Nilo occidentale, causata da un virus confinato all’Africa che a partire dal 1999 si diffuse negli Stati Uniti (dove era assente) divenendo nel volgere di pochi anni una malattia “endemica” in tutto il Paese, comparsa anche in Italia a partire dal 2008. Un altro esempio è quello della tripanosomiasi americana (malattia di Chagas), patologia conosciuta e presente solo in America Latina e che oggi viene osservata con un numero significa-tivo di casi anche in Europa (soprattutto in Spagna e Italia) e negli Stati Uniti (dove è assente il vettore) tra gli immigrati sudamericani (con possibilità di tra-smissione verticale e trasfusionale). Recentemente sono stati segnalati casi autoctoni di febbre dengue in Fran-cia, Croazia e nell’isola di Madeira come conseguenza dell’introduzione e dell’adattamento in queste aree di un vettore efficiente come Aedes albopictus (la cosid-detta “zanzara tigre”). Lo stesso vettore che, presente pressoché in tutto il territorio italiano, permise il diffon-dersi nell’estate 2007 dell’epidemia di febbre Chikun-


Tabella 1.1 Cronologia delle principali scoperte di microrganismi responsabili di malattie infettive e delle modalità di trasmissione e introduzione delle vaccinazioni

anno Microrganismo/Malattia scopritore/i

1681 Giardia intestinalis/Giardiasi Antonj van Leeuwenhoek (1632-1723)*

1854 Vibrio cholerae/Colera Filippo Pacini (1812-1883)1863 Bacillus anthracis/Carbonchio (antrace) Casimir Davaine (1812-1882)1874 Mycobacterium leprae/Lebbra (malattia di Hansen) Gerard Armauer Hansen (1841-1912)1880 Oscillaria malariae/Malaria Charles Alphonse Laveran (1845-1922)1882 Mycobacterium tuberculosis/Tubercolosi Robert Koch (1843-1910)1883 Corynebacterium diphtheriae/Difterite Theodor Edwin Klebs (1834-1913)1887 Brucella spp./Brucellosi (febbre maltese) David Bruce (1855-1931)1894 Yersinia pestis/Peste Alexander Yersin (1822-1895)1900 Virus della febbre gialla/Febbre gialla Walter Reed (1851-1902), James Carroll (1804-1907), Jesse Lazear

(1866-1900), Aristides Agramonte (1868-1931)1900-1903 Leishmania donovani/Leishmaniosi viscerale William Leishman (1865-1926), Charles Donovan (1863-1951)1902 Trypanosoma gambiense/Tripanosomiasi africana Joseph Everett Dutton (1876-1905)

Aldo Castellani (1878-1971)1905 Histoplasma capsulatum/Istoplasmosi Samuel Taylor Darling (1872-1925)1909 Trypanosoma cruzi/Tripanosomiasi americana

(malattia di Chagas)Carlos Justiniano Chagas (1879-1934)

1911 Virus del morbillo/Morbillo John F. Anderson (1873-1958), Joseph Goldberger (1874-1929)1918-19 Virus dell’influenza/Influenza Charles Nicolle (1866-1916), Charles Lebailly, René Dujarric de la

Rivière (1885-1969)

1919 Virus herpes simplex 1/Malattia erpetica Arnold Lowenstein (1882-1915)1956 Citomegalovirus umano/Malattia da CMV Margaret Gladys Smith (1896-1970), Thomas Huckler Weller

(1915-2008), Wallace P. Rowe (1926-1983)1968 Virus dell’epatite B (HBV)/Epatite B Baruch Blumberg (1925-2011)1973 Virus dell’epatite A (HAV)/Epatite A Stephen Feinstone, Robert Purcell, Albert Kapikian (1930-2014)1976 Virus Ebola/Malattia di Ebola Karl M. Johnson, Patricia Webb (1925-2005), Frederick Murphy,

Guido van Der Groen1977 Virus dell’epatite D (HDV)/Epatite D Mario Rizzetto1982 Borrelia burgdorferi/Malattia di Lyme Willy Burgdorfer (1925-2014)1983 Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)/AIDS Luc Montagnier, Francoise Barré-Sinoussi, Jean-Claude Chermann,

Robert Gallo, Jay Levy§

1983 Virus dell’epatite E/Epatite E Mikhail Balayan

anno Modalità di trasmissione/Malattia scopritore/i

1497/1521 Trasmissione sessuale/Sifilide Johannes Widmann (1440-1524)Girolamo Fracastoro (1478-1553)

1843 Trasmissione per contatto/Febbre puerperale Ignaz Philippe Semmelweis (1818-1865)1854-55 Fecale-orale/Colera John Snow (1813-1858)1873 Fecale-orale/Febbre tifoide William Budd (1811-1880)1877 Vettoriale (zanzare)/Filariosi linfatica Patrick Manson (1844-1922)1881 Vettoriale (zanzare)/Febbre gialla Carlos Finlay (1833-1915)1898 Vettoriale (zanzare)/Malaria Ronald Ross (1857-1932)1914 Vettoriale (pulce del ratto)/Peste Arthur William Bacot (1866-1922), Charles James Martin

(1866-1955)

anno vaccino scopritore/i

1796 Prima vaccinazione contro il vaiolo Edward Jenner (1749-1823)1885 Vaccinazione contro la rabbia Louis Pasteur (1822-1895)1890 Vaccino contro tetano e difterite Emil von Behring (1854-1917), Shibasaru Kitasato (1851-1931)1954 Vaccino antipoliovirus inattivato Jonas Salk (1914-1995), Julius Youngner1959 Vaccino antipoliovirus orale Albert Bruce Sabin (1906-1993)

*Vengono indicate le date di nascita e di morte.§A Luc Montagnier e Francoise Barré-Sinoussi è stato assegnato il premio Nobel per questa scoperta. Si è deciso di riportare anche i nomi di altri ricercatori che hanno contribuito alla scoperta del virus HIV.


gunya nella provincia di Ravenna, dopo aver causato a partire dal 2005 un enorme focolaio epidemico nelle isole dell’Oceano Indiano (La Reunion, Mauritius, Mayotte, Seychelles, Comore, Madagascar) e nel sub-continente indiano. A distanza di 10 anni (nel 2017) il nostro Paese è stato interessato da una nuova epi-demia autoctona da virus Chikungunya con oltre 400 casi distribuiti in Lazio (Roma e Anzio) e in Calabria. Un altro virus trasmesso da artropodi, Usutu virus, identificato in Africa nel secolo scorso, recentemente è stato responsabile di casi di malattia neuroinvasiva in pazienti immunocompromessi in Italia.

l’uoMo e I MICrorganIsMI (MICrobIota uMano)

Come tutti gli animali, l’uomo vive immerso nel mondo microbico sin dai primi minuti successivi alla nascita. In qualunque latitudine respira aria contaminata, inge-risce alimenti contaminati, è esposto ad ambienti con-taminati. La grande maggioranza delle specie micro-biche colonizza l’uomo senza provocare alcun danno e questo grazie a millenari adattamenti tra macro- e microrganismi. Le specie microbiche necessitano di un habitat che garantisca loro le condizioni necessarie

per riprodursi e la cute o le mucose dei macrorganismi sono quello ideale. La convivenza senza danno è van-taggiosa sia per i microrganismi sia per l’uomo, men-tre la morte dell’ospite comporta anche l’estinzione dell’habitat per il microrganismo.

Le specie microbiche che colonizzano l’uomo senza indurre uno stato di malattia sono definite commen-sali. Talora i commensali svolgono funzioni utili per il macrorganismo e sono definiti simbionti. È questo il caso dei corinebatteri della cute, che metabolizzano il sebo, o di molte specie intestinali che producono sostanze utili. Commensali e simbionti costituiscono la cosiddetta flora endogena, cioè un’eterogenea popo-lazione microbica, relativamente stabile in funzione dell’età, delle abitudini alimentari e delle condizioni di vita, che colonizza la cute, la mucosa orofaringea, le prime vie respiratorie, larga parte del tratto digerente, i genitali esterni e le ultime vie urinarie.

La flora endogena è un patrimonio che svolge importanti funzioni a favore di chi la ospita, come per esempio l’occupazione di spazi biologicamente favo-revoli, impedendo o quantomeno ostacolando l’im-pianto di specie microbiche patogene. La flora endo-gena è quindi un efficace dispositivo di difesa contro le infezioni. Inoltre, sin dai primi anni di vita, modula lo sviluppo armonico del sistema immunitario orientan-

Legionellapneumophila1976

Nuove infezioni o infezioni emergenti

Infezioni riemergenti

HIV1981

Monkeypox virus2003

Vibriocholerae2010

Chikungunya virus2013

Vibrio cholerae1991

Guanarito virus1989

Sabia virus1993

Ebola virus1995

Ebola virus1994-1996

HIV1959

Marburg virus2004-2005

Monkeypox virus2005

Lassa virus1969

Ebola virus2014

B. burgdorferi1977 P. vivax 2013

S. haematobium2013

West Nilevirus 1999

Dengue virus2012


T. cruzi2004

Marburg virus1967

vCJD1996

Rift Valley fever2000

MERS-CoV2012

Ebola virus1976

Marburg virus1998-2000

Yersinia pestis(peste) 2014

Enterovirus 711997


Nipah virus2001

P. knowlesi2004 Hendra

virus1994

Nipah virus1997

InfluenzaH5N1 1997

SARS-Cov 2003

InfluenzaH7N9 2013

figura 1.1 Principali malattie infettive emergenti e riemergenti osservate a livello mondiale a partire dalla fine degli anni Sessanta.


dolo a favore di risposte Th1, favorevoli per l’uomo. I notevoli sviluppi ottenuti negli ultimi anni nel campo della biologia computazionale associati al sequenzia-mento del DNA permettono una descrizione della composizione e del ruolo della comunità microbica associata al corpo umano (denominata microbiota). Il microbiota umano è costituito da oltre 90 trilioni di batteri, Archaea, microeucarioti, virus. Il genoma che deriva dai primi viene denominato microbioma. Appare evidente dai dati acquisiti attraverso l’Human Microbiome Project (HMP) che il microbioma umano costituisce un ecosistema complesso con distinte nic-chie biologiche che variano a seconda delle sedi anato-miche. Va segnalato che le variazioni interpersonali del microbioma sono sostanziali e maggiori delle variazioni temporali osservabili nei diversi siti nello stesso indivi-duo. Degli oltre 50 phyla conosciuti, la maggior parte del microbioma umano è costituito da non più di sei di questi (Actinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacte-ria, Firmicutes, Fusobacteria, Proteobacteria) (Figura 1.2). Il “sovraorganismo” risultante è composto dai microrganismi simbionti in misura 10 volte superiore al numero delle cellule umane.

Sono definite patogene, invece, le specie microbiche (espressione o meno del microbiota endogeno) che, successivamente al contagio, provocano danno ai tes-suti e pertanto uno stato di malattia in un individuo

immunocompetente. Il rapporto contagio/malattia non è né automatico né costante. Numerosi microrga-nismi patogeni colonizzano temporaneamente la cute o le mucose dell’uomo in assenza di danno. In questi casi si configura lo stato di portatore asintomatico occasio-nale e transitorio. La flora endogena e i dispositivi di difesa superficiali limitano le possibilità di replicazione del patogeno e successivamente ne provocano l’elimi-nazione. Ne sono esempio le salmonelle “minori” di frequente riscontro nel tratto intestinale di soggetti asintomatici, il meningococco, lo pneumococco, Strep-tococcus pyogenes, isolabile dal cavo orale in oltre il 10% della popolazione, e Staphylococcus aureus, di fre-quente riscontro sulla cute.

L’impianto e la moltiplicazione di un microrgani-smo patogeno sono condizionati dalla modalità di con-tagio, dalla carica microbica e dalla virulenza del sin-golo ceppo. La patogenicità è una variabile che attiene alla specie microbica, mentre la virulenza caratterizza i ceppi all’interno della specie. La maggiore virulenza di un ceppo può essere provocata da mutazioni gene-tiche che danno origine a cloni produttori di specifiche tossine o di enzimi favorenti l’impianto o da variazioni antigeniche che rendono inefficace il patrimonio anti-corpale accumulato in precedenza. La carica infettante è una variabile importante. Per alcune specie microbi-che sono sufficienti poche centinaia di microrganismi

ActinobacteriaFirmicutesProteobacteriaBacteroidetesCyanobacteriaFusobacteria

Capelli

Cute

Vagina

Narici

Cavità orale

Esofago

Colon

StomacoH. pylori (–)

StomacoH. pylori (+)

figura 1.2 Differenze nella composizione del microbioma umano a seconda dei differenti siti anatomici.


per ottenere l’impianto e la moltiplicazione, ma per altre ne occorrono milioni: per esempio, è sufficiente ingerire 200 shigelle per ammalarsi di shigellosi, men-tre occorrono milioni di particelle virali per infettarsi con HIV.

La distinzione tra microrganismi commensali e patogeni è convenzionale e si riferisce a macrorgani-smi immunologicamente indenni. La distinzione tende invece a esaurirsi quando una specie microbica colo-nizza l’ospite “compromesso”. Con molta approssima-zione è quindi possibile operare una distinzione tra la patologia infettiva classica, provocata dal contatto tra le specie microbiche patogene e l’uomo immunologi-camente indenne, e la patologia infettiva dell’ospite compromesso, provocata dai microrganismi cosiddetti “opportunisti”.

Le infezioni opportunistiche sono pertanto cau-sate dai microrganismi della flora endogena o ambien-tali la cui patogenicità è condizionata dalle molte-plici opportunità offerte dagli ospiti “compromessi” (Tabella 1.2). Il concetto di immunocompromissione si è andato ampliando e coinvolge sia la risposta immuni-taria innata sia quella adattativa; un’immunodeficienza può essere caratterizzata da difetti a carico dell’immu-nità umorale e di quella cellulomediata, sia singolar-mente sia variamente associate. L’immunocompromis-sione può essere congenita, acquisita o iatrogena, di durata limitata o irreversibile. Il sistema immunitario dell’uomo è evoluto nel corso di milioni di anni svi-luppando sofisticati meccanismi difensivi in grado di proteggerci dai microrganismi e dai fattori di virulenza prodotti da questi ultimi. Tre proprietà caratterizzano il sistema immunitario normale:1. un repertorio di recettori antigenici altamente

diversificato, che permette il riconoscimento di un numero pressoché infinito di patogeni;

2. la memoria immunologica, che permette di montare una rapida risposta immunitaria in seguito a uno stimolo antigenico “conosciuto”;

3. la tolleranza immunologica, che garantisce la pro-tezione nei confronti del possibile danno ai tessuti normali indotto dalla risposta immunitaria.

Il sistema immunitario innato, ereditato dagli inver-tebrati, è costituito da una serie di cellule (Tabella 1.3) che riconoscono pattern molecolari associati ai pato-geni (Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMP) che sono altamente conservati tra i diversi microrgani-smi e utilizzano diversi set di riconoscimento dei recet-tori molecolari (Pattern Recognition Receptor Molecu-les, PRR). Una volta venuti a contatto con i patogeni, i macrofagi e le cellule natural killer (NK) possono uccidere direttamente i patogeni o, in concerto con le cellule dendritiche, possono attivare una serie di

eventi che da una parte rallentano l’infezione e dall’al-tra vanno a reclutare la risposta immunitaria prodotta dal braccio più evoluto, ovvero il sistema immunitario adattativo. Quest’ultimo, presente solo nei vertebrati, è costituito dai linfociti T e B e si basa sulla produzione di recettori antigenici sulla superficie di queste cellule attraverso il riarrangiamento genico.

Le patologie opportuniste sono un capitolo emer-gente della patologia infettiva caratterizzato da quadri clinici particolarmente gravi, diagnosi e trattamento difficili e dal crescente numero di soggetti a mag-giore rischio di infezione. Sono tali i soggetti anziani, i pazienti trattati con chemioterapici, immunosoppres-sori o antinfiammatori e quelli sottoposti a pratiche invasive o affetti da gravi patologie d’organo o sistemi-che. Più in generale, sono i pazienti cui oggi è possibile garantire una maggiore sopravvivenza ma al prezzo di un’elevata suscettibilità alle infezioni da specie micro-biche opportuniste.

possIbIlI InterazIonI

Agli albori della microbiologia moderna, Robert Koch si pose il problema di stabilire alcuni criteri per attri-buire a un singolo microrganismo un definito quadro clinico. La possibilità di coltivare i batteri, di isolarli in terreni solidi e di identificarli poneva per la prima volta l’esigenza di redigere delle “linee guida”. Secondo i cosiddetti postulati di Koch, una malattia infettiva è attribuibile a un microrganismo quando questo:• è isolabile in tutti i casi di malattia;• è propagabile in una coltura pura;• riproduce il quadro clinico quando viene inoculato

nell’animale da esperimento;• viene nuovamente isolato dopo l’inoculazione

nell’animale da esperimento e viene identificato come identico a quello iniziale.

I postulati di Koch rivestono ancora un fondamen-tale significato storico ma appaiono oggi del tutto inapplicabili. I rapporti tra microrganismi patogeni e il macrorganismo ospite si sono rivelati assai più com-plessi di quanto ritenuto un tempo, configurando situa-zioni articolate nelle quali lo stato di malattia non rap-presenta un evento costante né il più comune.

Alla base di ogni malattia infettiva vi è un danno direttamente riconducibile a un microrganismo. La presenza di un microrganismo patogeno, tuttavia, non correla necessariamente con la produzione di un danno. Alla fine degli anni Ottanta, in concomi-tanza con l’inizio della rivoluzione legata all’applica-zione della biologia molecolare nelle malattie infettive, furono proposti alcuni postulati di Koch molecolari


(Tabella 1.4), ma a distanza di circa trent’anni dalla loro enunciazione anche questi appaiono non del tutto soddisfacenti per la complessità delle interazioni ospi-te-patogeno. La Tabella 1.5 riassume le varie opportu-nità che possono far seguito al contatto con un micror-ganismo e le possibili conseguenze per l’uomo.

MalattIe Da InfezIone

Per un microrganismo non è facile invadere un orga-nismo superiore e provocare lo stato di malattia. Ciò è frutto di efficienti e complessi dispositivi di difesa che, nel corso dell’evoluzione delle specie, si sono consoli-

Tabella 1.2 principali immunodeficienze e microrganismi responsabili di infezione

tipo di immunodeficienza principali agenti di patologie opportunistiche

Immunodeficienze primitiveDifetto a carico dei linfociti t (Sindrome di Di George; candidosi cronica mucocutanea)

Polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi, candidosi, infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, VRS, EBV, ecc.), Candida spp.

Difetto a carico dei linfociti b (Ipo-agammaglobulinemia X-correlata; immunodeficienza comune variabile; deficit selettivo di IgA o IgG; sindrome da iper-IgM; ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia)

Infezioni batteriche ricorrenti (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), sinusiti e otiti ricorrenti, infezioni gastroenteriche croniche (Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, rotavirus)

Difetti a carico di linfociti b e t(Immunodeficienza severa combinata, sindrome di Wiskott-Aldrich, malattia di Griscelli)

Polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi, candidosi, infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, VRS, EBV, ecc.), Infezioni batteriche ricorrenti (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), sinusiti e otiti ricorrenti, infezioni gastroenteriche croniche (Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, rotavirus)

Deficit a carico del complemento Infezioni gravi o ricorrenti da batteri capsulati (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae)

Difetti a carico delle cellule fagocitarie (Agranulocitosi infantile letale, CGD, iper-IgE con difetto della chemiotassi)

Infezioni da germi piogeni (Staphylococcus aureus), nocardiosi, aspergillosi, candidosi

Immunodeficienze secondarieDifetto a carico dei linfociti T e B (Infezione da HIV) Polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi, candidosi, criptococcosi,

infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, VZV, EBV, JCV, ecc.), micobatteriosi, toxoplasmosi, infezioni batteriche ricorrenti (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa), infezioni gastroenteriche croniche (Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Cystoisospora belli)

Difetto a carico dei linfociti t, b e dei granulociti (Trapianto di midollo osseo, leucemie acute e sindromi mielodisplastiche)

Aspergillosi, mucormicosi, infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, EBV, JCV, VZV), infezioni batteriche (Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa), infezioni gastroenteriche croniche (Cryptosporidium parvum, Microsporidium spp.)

Difetto a carico dei linfociti t e dei granulociti (Trapianto di organo solido)

Aspergillosi, infezioni virali persistenti o ricorrenti (HCMV, HSV, EBV, JCV, VZV), infezioni batteriche (Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa)

Difetto dei meccanismi di opsonizzazione batterica (Asplenia anatomica o funzionale)

Infezioni batteriche fulminanti (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae), infezioni protozoarie gravi o persistenti (malaria, babesiosi)

popolazioni specialiAnziani Infezioni batteriche, tubercolosiInsufficienza renale cronica; emodialisi Infezioni batteriche, infezione associate a CVC, tubercolosiCirrosi epatica Peritonite batterica spontaneaDiabete mellito Infezioni batteriche ricorrenti, infezioni micoticheEtilismo cronico Infezioni batteriche (Streptococcus pneumoniae)Tossicodipendenza Endocardite, infezioni della cute e dei tessuti molli, epatiti virali, infezione

da HIV, botulismo da ferita

CGD (Chronic Granulomatous Disease): malattia granulomatosa cronica; CVC: catetere venoso centrale; EBV: virus di Epstein-Barr; HCMV: citomegalovirus umano; HSV: virus herpes simplex; JCV: virus JC; VRS: virus respiratorio sinciziale; VZV: virus della varicella-zoster.


dati. I dispositivi di difesa sono distinti in aspecifici e specifici. I primi non sono specificamente specializzati contro un singolo microrganismo mentre i secondi si identificano di fatto con l’immunità acquisita. Come avviene di norma in biologia, la distinzione è in parte arbitraria in quanto la difesa contro le infezioni è un tutt’uno interdipendente.

I dispositivi di difesa aspecifici comprendono la cosiddetta barriera cutaneo-mucosa, i fattori anti-microbici umorali e i meccanismi cellulari. Cute e mucose costituiscono un ostacolo anatomico e funzio-nale all’ingresso dei microrganismi presenti nell’am-biente esterno. Poche specie microbiche sono in grado di superarla in assenza di soluzioni di continuo. Quando ciò avviene, la presenza del microrganismo attiva i processi infiammatori. L’infiammazione è un validissimo dispositivo di difesa contro il progredire di un’infezione.

Non raramente, i microrganismi o i loro prodotti raggiungono i linfonodi satelliti drenati dai capillari linfatici. Ne consegue una linfoadenite reattiva e, nel contempo, il contatto tra antigeni microbici e cellule immunocompetenti che avviano la risposta immunita-ria specifica. L’infiammazione nella porta di ingresso

accompagnata dalla linfoadenite satellite configura il quadro delle infezioni superficiali o focali.

Talora le cellule del sistema reticoloendoteliale e macrofagico delle stazioni linfatiche non sono in grado di eliminare il patogeno e ne permettono la replicazione. Attraverso il circolo linfatico e il dotto toracico, i microrganismi possono raggiungere il tor-rente circolatorio e dare luogo a una fase batteriemica o viremica. Abitualmente la carica è esigua e i micror-ganismi possono ancora essere eliminati dai polimor-

Tabella 1.3 Cellule del sistema immunitario innato e loro ruolo nella risposta innata e adattativa

tipo di cellula ruolo nell’immunità innata ruolo nell’immunità adattativa

Macrofagi Fagocitosi e killing dei batteri; produzione di peptidi e citochine infiammatorie, legame con LPS

Produce IL-12 che interviene nel reclutamento della risposta Th1; produce IL-1 e TNF-a che sovraregolano le molecole di adesione linfocitaria

Cellule dendritiche linfoidi Produzione di IFN-a (attività antitumorale e antivirale)

L’IFN-a è un potente attivatore della fagocitosi di microrganismi da parte dei macrofagi e delle cellule dendritiche

Cellule dendritiche mieloidi (interstiziali e di derivazione dalle cellule di Langerhans)

Produzione di IL-10 e IL-12; circolano nel sangue e sono presenti negli interstizi di polmone, rene e cuore

Sono potenti attivatori dei macrofagi e presentano gli antigeni ai linfociti T e B

Cellule natural killer (NK) Uccidono cellule estranee e dell’ospite (con bassi livelli di espressione di peptidi MHC+)

Producono TNF-a e IFN-g che reclutano la risposta Th1

Cellule T-NK Linfociti che presentano marcatori di superficie comuni a cellule T e NK

Producono IL-4 che recluta la risposta Th2; produzione di IgG1 e IgE

Granulociti neutrofili Fagocitosi e killing dei batteri, produzione di peptidi

Producono ossido nitrico che inibisce l’apopotosi dei linfociti e può prolungare la risposta immune adattativa

Granulociti eosinofili Killing dei parassiti Producono IL-5 che recluta la risposta anticorpale IgG-specifica

Mast-cellule e basofili Rilasciano TNF-a, IFN-g e IL-6 in risposta a numerosi stimoli batterici

Producono IL-4 che recluta la risposta Th2

Cellule epiteliali Producono peptidi antimicrobici Producono TGF-b che innesca le risposte IgA-specifiche

IFN: interferone; Ig: immunoglobulina; IL: interleuchina; LPS: lipopolisaccaride; MHC (Major Histocompatibility Complex): complesso maggiore di istocompatibilità; Th: linfociti T helper; TGF (Transforming Growth Factor): fattore di crescita trasformante; TNF (Tumor Necrosis Factor): fattore di necrosi tumorale.

Tabella 1.4 postulati di Koch molecolari

1. Identificare il gene (o un suo prodotto) responsabile della virulenza

2. Dimostrare la presenza del gene nei ceppi di batteri che causano la malattia

3. Assenza del gene nei ceppi avirulenti

4. La disgregazione del gene ne riduce la virulenza

5. L’introduzione del gene clonato in ceppi avirulenti ne conferma la virulenza

6. Il gene è espresso in vivo

7. La risposta immunitaria specifica nei confronti del gene è protettiva


fonucleati circolanti, dalle sostanze antimicrobiche presenti nel plasma e dal sistema reticoloendoteliale e macrofagico, abbondantemente rappresentato nella milza, nel fegato e nel midollo osseo. È questa l’ultima opportunità prevista per eradicare l’infezione. Quando ciò non avviene, il microrganismo può andare incontro a ripetuti cicli replicativi, riversarsi ad alto titolo nel torrente circolatorio e guadagnare l’organo bersaglio

(Figura 1.3). L’infezione diviene clinicamente sintoma-tica con segni sistemici quali febbre e segni riconduci-bili a patologie d’organo.

Non tutte le malattie infettive aderiscono allo schema descritto. Le infezioni a trasmissione paren-terale prevedono il superamento della barriera cuta-neo-mucosa per raggiungere direttamente il torrente circolatorio, come per esempio i virus dell’epatite B e C. Altri microrganismi inducono lo stato di malattia senza invadere l’organismo ma producendo tossine da sedi esterne; ne sono esempi il vibrione del colera, Clo-stridium tetani o i bacilli della difterite.

ContagIo

Il contatto con il microrganismo è la premessa per l’insorgenza di una malattia infettiva. L’epidemiolo-gia, scienza che studia gli stati di salute o di malat-tia di una popolazione, assume in patologia infettiva una particolare rilevanza. Ogni infezione si caratterizza infatti per una sua specifica epidemiologia la cui cono-scenza permette la messa in opera di provvedimenti di prevenzione individuali o collettivi. L’anamnesi epide-miologica rappresenta inoltre un utilissimo strumento preliminare di orientamento diagnostico quando si è di fronte a un paziente presumibilmente affetto da una malattia infettiva.

Ogni microrganismo ha selezionato un proprio “serbatoio” nel quale sussistono le migliori condizioni per la sua riproduzione e la perpetuazione della specie. Il serbatoio può essere l’animale (zoonosi) o l’uomo.

Tabella 1.5 terminologia impiegata per indicare i rapporti ospite-microrganismo*

Colonizzazione: insediamento (transitorio o permanente) di una popolazione microbica; tale processo può essere privo di effetti sull’ospite o, al contrario, essere responsabile della comparsa di malattiaCommensalismo: la persistenza del microrganismo è stabile e priva di danni nel tempoeradicazione: eliminazione del microrganismoInfezione: evento che porta all’acquisizione di un microrganismoMalattia infettiva: comparsa di manifestazioni cliniche indotte dal microrganismo che ha causato l’infezioneMicrobioma: totalità delle informazioni genetiche appartenenti ai microrganismi che costituiscono il microbiota. Il microbioma consiste nell’ambiente o nelle nicchie biologiche che contengono comunità complesse di microrganismiMicrobiota: popolazione di microrganismi che costituiscono il microbioma (in precedenza indicata come flora normale o commensale)simbiosi o mutualismo: l’ospite e il microrganismo traggono reciproco vantaggio dal rapporto

*La definizione dei differenti quadri è necessariamente imprecisa e non copre l’interezza dei possibili rapporti. Va quindi considerata come strumento orientativo.

Contagio

Rapida eliminazione

Danno zero:commensalismo o simbiosi

Danno limitato:asintomatico o subclinico

Danno clinicamente evidente:

malattia infettiva

Impianto del microrganismo = infezione

Persistenza

Colonizzazione

Guarigione clinicae microbiologica

(Risposta immunitariae terapie antimicrobiche)

Persistenza del patogeno(Cronicità, latenza con dannostabile o lentamente evolutivo)

Morte

figura 1.3 Possibile evoluzione del rapporto microrganismo-macrorganismo.


Quando un microrganismo ad habitat preferenziale animale è trasmissibile all’uomo, l’infezione è definita antropozoonosi. L’ambiente non rappresenta un serba-toio in quanto non garantisce la replicazione ma solo un’area di temporanea persistenza. Alcuni microrga-nismi sono in grado di persistere a lungo o dopo tra-sformazione in forme di resistenza come cisti o spore. Spore di Clostridium tetani sono ancora oggi isolabili da mummie egizie; le brucelle resistono nella polvere di stalla per settimane, Coxiella burnetii resiste anche per mesi.

La trasmissione è diretta, quando il passaggio del microrganismo avviene per contatto o in condizioni di estrema vicinanza, o indiretta, quando ha luogo tramite veicoli inanimati (acqua, aria, alimenti, ecc.) o vettori animati (zanzare, zecche, pulci, cimici, ecc.). Alcuni microrganismi si moltiplicano attivamente nel vettore, come il plasmodio della malaria o gli arbovirus. Altri, in particolare gli elminti, presentano un ciclo vitale complesso che prevede più stadi maturativi in diffe-renti ospiti.

A seconda della porta di ingresso, si distinguono infezioni a trasmissione aerea (per droplet o airborne), fecale-orale, parenterale, sessuale o per contatto (Figura 1.4). Alcune infezioni possono essere indotte

da microrganismi della flora che abitualmente colo-nizza la cute o le mucose. Queste infezioni sono defi-nite endogene e sono peculiari dell’ospite immuno-logicamente compromesso o di situazioni comunque favorenti le infezioni.

approCCIo al pazIente Con sospetta MalattIa InfettIva

Nell’ambito della patologia umana le infezioni godono di un privilegio unico in quanto sono riconducibili a un’eziologia ben definita: il microrganismo. Ciò per-mette, quando si raggiunge la diagnosi eziologica e si dispone dell’antimicrobico efficace, di eradicare in molti casi il patogeno e guarire il paziente. Que-sto ha consentito anche l’estinzione dal nostro pianeta di patogeni responsabili di ripetute epidemie, quali il vaiolo, e la drastica riduzione dei casi di poliomielite, difterite e tetano tramite pratiche di vaccinazione di massa. Il compito del medico di fronte a una sospetta infezione è quindi complesso e occorre procedere con un percorso articolato.

Inizialmente va accertata l’origine infettiva del quadro patologico. Successivamente occorre inserire

Trasmissione aerea (airborne, droplet)

Trasmissione parenterale

Trasmissione sessuale

Trasmissione per contatto

Trasmissione con vettori

(zanzare, �ebotomi,zecche, pulci, pidocchi, cimici)

Trasm

issione fecale-orale

figura 1.4 Principali modalità di trasmissione degli agenti infettivi.


Tabella 1.6 Contributo del laboratorio e delle indagini specialistiche nella diagnosi delle malattie infettive

esami di I livello Indicazioni generali

VES, PCR Indici infiammatori aspecifici, aumentano in tutti i processi patologici (infettivi, infiammatori, neoplastici, autoimmuni); la PCR si modifica più rapidamente della VES

PCT Indice infiammatorio impiegato in particolare nella sepsi (soprattutto da batteri gram-negativi) e nella polmonite; più precoce della PCR come biomarcatore di infiammazione; utilizzato anche per la sospensione precoce della terapia antibiotica

Emocromo con formula leucocitaria Può dare indicazioni sulla possibile natura dell’infezione; nelle infezioni batteriche si osserva leucocitosi neutrofila, e in quelle di natura virale leucopenia con linfocitosi relativa (esistono diverse eccezioni a queste regole generali).* Eosinofilia può accompagnarsi a infestazioni da elminti. L’anemia può essere osservata in corso di numerose malattie infettive (per esempio malaria, leishmaniosi viscerale, infezione da HIV, infezione da parvovirus B19)

Transaminasi Indici di funzionalità epatica; l’osservazione di un incremento dei valori ≥10-15 volte la norma si accompagna in genere a quadri di epatite acuta virale

Fosfatasi alcalina, g-GT In genere impiegati come indici di colestasiBilirubina Un incremento dei valori può associarsi a patologie infettive che inducono emolisi (malaria)

oppure a danno epatocellulare (epatite virale acuta, leptospirosi) o ad alterazioni a carico delle vie biliari (colangiti)

Azotemia, creatinina Indici di funzionalità renale; si alterano come conseguenza di disidratazione o danno renale

Indagini sierologiche e microbiologiche

Dimostrazione di anticorpi circolanti specifici di classe IgM e/o incremento significativo del titolo anticorpale

Rappresentano un metodo di diagnosi indiretta comunemente impiegato nella diagnosi di molte infezioni virali (epatite, malattie esantematiche, mononucleosi infettiva, citomegalovirosi)

Esame microscopico diretto su diversi materiali biologici (sangue, liquido cefalorachidiano, espettorato, urina, feci)

Si impiegano diverse colorazioni (Gram, Ziehl-Nielsen, Giemsa, inchiostro di china). Per alcune infezioni (per esempio la malaria) l’esame microscopico diretto costituisce tuttora il gold standard

Esami colturali mirati: sangue (emocoltura) o aspirato midollare (mielocoltura), liquido cefalorachidiano (liquorcoltura), feci (coprocoltura), urina (urinocoltura) e/o altri materiali biologici

Consentono di porre una diagnosi diretta di malattia infettiva (endocardite batterica, sepsi, meningite batterica e micotica, infezioni intestinali, cistite, pielonefrite)

Antibiogramma, antimicogramma, antivirogramma

Danno indicazioni sulla suscettibilità ai diversi chemioterapici (antibiotici, antimicotici) da parte dei microrganismi isolati; il virogramma è per ora disponibile solo per l’infezione da HIV e consente l’identificazione di mutazioni associate a minore suscettibilità o resistenza al virus

Metodiche di biologia molecolare La reazione polimerasica a catena viene oggi impiegata con frequenza crescente per la diagnosi rapida soprattutto ma non esclusivamente di patologie virali (in particolare meningiti ed encefaliti)

Indagini specialistiche

Diagnostica per immaginiRadiografia standard del torace Indagine di primo livello; permette di identificare una patologia a carico del parenchima

polmonareEcografia (cuore, addome, pelvi, tessuti molli)

Indagine di facile esecuzione, rapida, non espone a radiazioni; impiegata soprattutto nell’endocardite e per la dimostrazione di lesioni ascessuali

TAC (encefalo, polmone, tessuti molli e ossa)

Indagine di II livello; impiegata soprattutto nelle patologie a carico del SNC, dell’apparato respiratorio, delle ossa e dei tessuti molli

RMN (encefalo, tessuti molli e ossa) Indagine di II/III livello; impiegata soprattutto nelle patologie del SNC e delle ossa/tessuti molli

PET Indagine impiegata soprattutto in oncologia medica per la identificazione di tumori e la ricerca di metastasi. Utile ausilio nelle febbri di natura da determinare

Scintigrafia con leucociti marcati Indagine utile per identificare focolai di infezione nei vari distretti corporei; utilizzata soprattutto in ortopedia (infezioni di protesi, osteomieliti)

biopsie Indagini invasive ma estremamente utili soprattutto quando mirate

*Per esempio, in corso di febbre tifoide o di brucellosi è frequente la leucopenia con neutropenia; in corso di pertosse (malattia batterica) si osserva leucocitosi con linfocitosi. Un quadro ematologico di leucocitosi con linfomonocitosi è tipico della mononucleosi infettiva (malattia a eziologia virale).HIV: virus dell’immunodeficienza umana; IgM: immunoglobulina-M; PCR: proteina C reattiva; PCT: procalcitonina; PET (Positron Emission Tomography): tomografia a emissione di positroni; RMN: risonanza magnetica nucleare; SNC: sistema nervoso centrale; TAC: tomografia assiale computerizzata; VES: velocità di eritrosedimentazione.


la malattia nell’ambito di quadri o sindromi infettive specifiche e infine tendere al raggiungimento di una diagnosi eziologica o di un sospetto eziologico fondato. Dal corretto iter diagnostico deriva una condotta tera-peutica altrettanto corretta.

La febbre è il segno clinico che più caratterizza la patologia infettiva. Occorre tuttavia ricordare che alcune infezioni decorrono in assenza di febbre e che la febbre può essere presente in numerose patologie di eziologia non infettiva (neoplastiche, autoimmuni). Ne vanno indagate le caratteristiche perché da queste pos-sono scaturire fondamentali indicazioni. È importante rilevare: la presenza di brividi nell’insorgenza e sudo-razioni nella defervescenza, l’andamento continuo, remittente o intermittente, la ritmicità nella remittenza e la tollerabilità generale del rialzo termico.

Le infezioni possono colpire qualsiasi organo o apparato, va quindi compiuta un’attenta ricerca dei segni o sintomi di accompagnamento che indirizzino su specifici distretti. Ciò è possibile eseguendo un’ac-curata anamnesi e un accurato esame obiettivo. La pre-senza accanto alla febbre di linfoadenopatia o manife-stazioni esantematiche o diarrea e dolori addominali, tosse ed espettorazione, cefalea e vomito orienteranno agevolmente su aspetti specifici della patologia infet-tiva. In molti casi la febbre rappresenta l’unico segno clinico e queste circostanze sono quelle di più difficile inquadramento, e si pongono in diagnosi differenziale con patologie non infettive.

L’anamnesi epidemiologica assume grande rilevanza e può permettere il rafforzamento o l’esclusione di sospetti diagnostici (si veda il Capitolo 3). Vanno inda-gate le abitudini di vita, le attività lavorative o ricreative, le attitudini sessuali, i recenti viaggi in Paesi esotici, l’assunzione di cibi particolari, l’esposizione a punture di insetti, le terapie antibiotiche e i ricoveri ospedalieri recenti, i possibili contatti con soggetti con patologie infettive in atto. Inoltre, va tenuta presente la circola-zione in forma epidemica di agenti patogeni, come per esempio il virus influenzale o i rotavirus in popolazioni pediatriche. Infine, bisogna considerare l’eventualità di trovarsi di fronte a un soggetto compromesso, non raramente ignaro del proprio stato. Ciò è importante in quanto, in questi pazienti, lo spettro dei possibili microrganismi patogeni si amplia enormemente.

Un’anamnesi epidemiologica e clinica condotta con metodo e un accurato esame obiettivo portano a un adeguato orientamento diagnostico nella maggioranza dei casi. Quando ciò non è possibile, bisogna ricorrere alle indagini di laboratorio (Tabella 1.6) e, progressiva-mente, alla diagnostica per immagini o anche a pratiche invasive. La prescrizione delle indagini deve procedere con gradualità sulla scorta dei sospetti diagnostici che sono maturati. Inizialmente ci si può limitare a semplici

esami ematologici quali l’emocromo, i cosiddetti indici infiammatori e la funzionalità dei principali parenchimi. Successivamente si ricorrerà alle indagini microbiolo-giche o sierologiche mirate sulla scorta dei segni clinici e alle indagini più approfondite. L’obiettivo ottimale consiste non solo nella formulazione di una diagnosi clinica (per esempio, sindrome meningea, tossinfezione intestinale, polmonite o infezione delle vie urinarie), ma anche, e soprattutto, nell’identificare il microrganismo responsabile della sindrome. È questa la premessa indi-spensabile per procedere a una prescrizione terapeutica tempestiva, corretta e, quindi, efficace.

letture consigliate

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introduzione allo studio delle malattie infettive

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