aprile Vol. 12, n° 2

1DAI Biomedicina, SOD Endocrinologia,Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze

2Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia,Università degli Studi di Firenze

Corrispondenza: Prof. Alessandro Peri, Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Università degliStudi di Firenze, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze. E-mail: a.peri@dfc.unifi.it

Iponatremie: aspetti generali,principi di diagnosi e terapia

Una riduzione dei livelli plasmatici di sodio si riscontra nel 15-30%dei pazienti ricoverati in ospedale. Molteplici possono essere le cause

che determinano iponatremia e in uno stesso paziente, soprattutto nel-l’anziano, possono coesistere più patologie capaci di determinare questaalterazione elettrolitica. L’iponatremia deve essere vista come un segno cli-nico meritevole di grande attenzione anche nelle forme più modeste eapparentemente asintomatiche. Anche lievi riduzioni dei livelli plasmati-ci di sodio possono determinare, qualora perdurino nel tempo, importantiripercussioni cliniche, come ad esempio alterazioni dell’equilibrio conmaggiore facilità di cadute a terra ed anche riduzione della densità ossea,come è stato recentemente dimostrato. Ne consegue che è fondamentaleeffettuare un percorso diagnostico rigoroso in modo da definire con preci-sione l’eziopatogenesi dell’iponatremia e quindi potere iniziare un corret-to ed efficace trattamento. Questo articolo tratterà le diverse situazioni incui si può verificare iponatremia, le manifestazioni cliniche ad essa corre-late, le modalità da utilizzare per formulare una corretta diagnosi e deci-dere la strategia terapeutica appropriata. A questo riguardo, una sezionesarà dedicata alla promettente novità farmacologica rappresentata dagliantagonisti recettoriali della vasopressina, i vaptani.©2011, Editrice Kurtis

DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONEPer iponatremia si intende una

condizione clinica caratterizzata dauna riduzione della concentrazioneplasmatica di sodio al di sotto di 136mEq/l. L’iponatremia rappresenta ilpiù comune disordine elettroliticoriscontrabile nei pazienti ospedaliz-zati (soprattutto anziani), con unaprevalenza del 15-30% quando siconsiderano forme lievi (sodiemia tra130 e 135 mEq/l), e dell’1-4% per leforme più severe (sodiemia <130mEq/l) (1). L’importanza di correg-gere questa alterazione elettrolitica ègiustificata da alcuni rilevanti daticlinici: valori di natremia <120mEq/l determinano un incrementoesponenziale della mortalità, maanche forme lievi (natremia tra 130 e132 mEq/l), un tempo considerate“asintomatiche”, possono in realtàassociarsi ad anomalie dell’andatura,a un significativo incremento delrischio di cadute e a riduzione delladensità ossea, eventi questi di parti-colare importanza nella popolazioneanziana (2, 3).

Come risulta dalla Tabella 1, le ipo-natremie possono essere suddivise informe ipotoniche e forme non ipoto-niche, ma in realtà soltanto le primedovrebbero essere considerate insenso stretto come “vere” iponatre-mie. In condizioni normali (vediFormula 1), infatti, la concentrazioneplasmatica del sodio rappresenta circail 50% dell’osmolalità plasmatica(pOsm); pertanto, tutte le condizioniche determinano una “vera” riduzio-ne della natremia devono inevitabil-mente accompagnarsi a una riduzionedella pOsm e quindi a una condizio-ne di ipotonicità del plasma.

Formula 1:pOsm= 2 x Na+ + glicemia*/18 + azotemia*/2,8*espressi in mg/dl

È chiaro quindi come in tutti icasi di iponatremia non associati ariduzione della pOsm sia opportunodistogliere l’attenzione dal disturbo

Gabriele Parenti1, Corinna Giuliani2, Alessandro Peri1,2

elettrolitico di per sé e ricercareinvece tutte quelle condizioni ingrado di alterare in modo improprioi valori di sodiemia. Le iponatremienon ipotoniche comprendono:- iponatremie ipertoniche: si caratte-

rizzano per la presenza nell’am-biente extracellulare di soluti“osmoticamente attivi” in grado diincrementare la tonicità del plasmae determinare pertanto il passaggiodi acqua dal compartimento intra-cellulare a quello extracellulare,con conseguente emodiluizione edisidratazione cellulare. L’esempioprototipico è costituito dalla grave

iperglicemia, tipica del coma ipe-rosmolare non chetoacidosico, madevono essere ricordate pure situa-zioni quali l’infusione di mannito-lo o mezzi di contrasto;

- iponatremie isotoniche: sono laconseguenza della ritenzione nellospazio extracellulare di fluidi iso-tonici che non contengono sodio,come ad esempio può verificarsi inseguito al massivo assorbimento disoluzioni irriganti sodio-prive,durante interventi di resezioneprostatica transuretrale (TURP);

- pseudoiponatremie: sono legate auna falsa riduzione della natremia

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Iponatremie: diagnosi e terapia

che si verifica in presenza di mar-cato incremento della concentra-zione plasmatica di lipidi o protei-ne. In tali circostanze, infatti, l’in-cremento della fase solida del pla-sma determina una sottostimadella concentrazione del sodio,quando questo viene misurato tra-mite metodica di potenziometriaindiretta con diluizione del cam-pione. L’utilizzo di potenziometridiretti permette di ovviare a taleinconveniente e fornire una stimaesatta della sodiemia.Le iponatremie ipotoniche, quindi

le iponatremie vere e proprie, sonosempre espressione di un eccesso diacqua rispetto al contenuto corporeodi sodio che può essere diminuito,normale o addirittura incrementato.Due sono i possibili meccanismipatogenetici alla base dello sviluppodi queste forme di iponatremia: uneccessivo introito idrico o un’alteratacapacità di escrezione renale di acquacon conseguente “ritenzione”. Inrealtà è soprattutto il secondo mec-canismo a svolgere un ruolo determi-nante; infatti, solo raramente un’ec-cessiva introduzione di acqua puòdeterminare di per sé iponatremia, inconsiderazione dell’elevata capacitàescretoria renale, che può arrivarefino a 20 l/die. L’apporto di grandiquantità di liquidi ipotonici come labirra può rappresentare un fattorefavorente, ma spesso i pazienti poli-dipsici che sviluppano iponatremiapresentano concomitanti fattori in

grado di interferire o comunquelimitare la capacità escretoria renaledi acqua libera (per esempio, scarsoapporto di cibo, in particolare diproteine).

Le condizioni che invece si caratte-rizzano tipicamente per un’alteratacapacità escretoria renale di acquapossono a loro volta essere suddivise,sulla base dello stato del volumeextracellulare, in forme ipovolemi-che, euvolemiche o ipervolemiche(4) (Tabella 2).

Le forme ipovolemiche si caratte-rizzano per una deplezione di volu-me del compartimento extracellula-re conseguente a perdita di sodio ineccesso rispetto all’acqua. La stimo-

lazione della secrezione di arginin-vasopressina (AVP) o adiuretina(ADH), indotta dalla riduzione delvolume plasmatico e della pressionearteriosa, limita la capacità escreto-ria renale di acqua libera, favorendopertanto lo sviluppo di iponatremiain seguito all’ingestione di acqua oall’infusione di liquidi ipotonici. Laperdita di sodio può avvenire attra-verso la cute (eccessiva sudorazione,ustioni estese), il tratto gastrointe-stinale (diarrea, vomito) o il rene(diuretici, nefropatie, insufficienzasurrenalica primitiva). Una formaparticolare è rappresentata dalla“cerebral salt wasting syndrome”, chesi osserva di solito in seguito aeventi vascolari cerebrali (emorragi-ci o ischemici) o a interventi neuro-chirurgici. Questa sindrome è carat-terizzata dalla perdita di sodio econseguentemente di acqua a livellorenale, verosimilmente per riduzio-ne del tono simpatico e/o ipersecre-zione di peptidi natriuretici cere-brali indotte dal danno cerebrale. Leforme ipervolemiche si caratterizza-no per una ritenzione di acqua ineccesso rispetto al sodio, il cui con-tenuto corporeo totale risultacomunque incrementato. Lo scom-penso cardiaco, la cirrosi, la sindro-me nefrosica e l’insufficienza renalerappresentano i classici esempi ditali forme di iponatremia; si tratta

Iponatremie

Non ipotoniche Forme ipertonicheForme isotonichePseudoiponatremie

Ipotoniche Da eccessivo introito di acqua/liquidi ipotonici- polidipsia primaria- eccessiva infusione e.v.di liquidi ipotonici- eccessiva ingestione di liquidi ipotonici (birra)

Da alterata capacità escretoria renale di acqua- forme ipervolemiche- forme euvolemiche- forme ipovolemiche

Tabella 1Classificazione delle iponatremie.

Volume Cause Contenuto corporeoextracellulare di acqua (H2O) e sodio (Na+)

Ipovolemia Perdite gastrointestinali (diarrea, vomito)Ustioni esteseDiureticiNefropatie sodio-disperdentiInsufficienza surrenalica primitiva (M. di Addison)“Cerebral salt wasting syndrome”

Euvolemia Sindrome da inappropriata antidiuresi (SIAD)IpocortisolismoIpotiroidismo

Ipervolemia Scompenso cardiacoCirrosi epaticaSindrome nefrosicaInsufficienza renale

Tabella 2Iponatremie da alterata capacità escretoria renale di acqua.

=

H2O

H2O

H2O

Na+

Na+

Na+

di situazioni che si associano a unariduzione della volemia efficace cuisegue uno stimolo sulla secrezionedi AVP e sul sistema renina-angio-tensina-aldosterone responasibilidel quadro ritentivo sopra riportato.Le forme euvolemiche si caratteriz-zano, invece, per un lieve eccesso diacqua conseguente a una inappro-priata secrezione di AVP in relazio-ne ai valori di osmolalità plasmati-ca, in presenza di un contenuto cor-poreo di sodio normale. Accantoalla sindrome da inappropriata anti-diuresi (SIAD), che verrà trattata inseguito, fanno parte di queste formedi iponatremia l’ipocortisolismo el’ipotiroidismo. Il deficit di cortisolodetermina iponatremia principal-mente attraverso un incrementodella produzione di AVP per perdi-ta del tonico feedback negativo eser-citato dal cortisolo endogeno sullasecrezione di AVP. Inoltre, fattoriquali nausea o ipoglicemia, che pos-sono associarsi all’ipocortisolismo,sono in grado di stimolare la secre-zione di AVP. Infine, è stato dimo-strato che il deficit di cortisolo puòaumentare i livelli di espressione diacquaporina-2 (AQP-2) a livello deldotto collettore renale, cui segue unincremento della sensibilità all’azio-ne dell’AVP (5). L’ipotiroidismo sti-mola invece la secrezione di AVPattraverso una riduzione della gitta-ta cardiaca e della volemia efficace.

MANIFESTAZIONI CLINICHEI fattori che maggiormente influen-zano la presenza di segni e/o sintomicorrelati all’iponatremia sono rap-presentati dai livelli di sodio pla-smatico (valori >125 mEq/l non siassociano in genere a specifichemanifestazioni cliniche), ma soprat-tutto dalla rapidità con cui si instau-ra l’iponatremia. Le manifestazionicliniche derivano dalla sofferenza deineuroni, particolarmente sensibiliall’edema cellulare che deriva dallariduzione della tonicità del compar-timento extracellulare. L’edemacerebrale, associato alla rigidità dellascatola cranica, determina unaumento della pressione intracranica

che può esitare in un vero e propriodanno strutturale cerebrale. I primisintomi sono rappresentati da cefa-lea, nausea, vomito, crampi musco-lari, letargia, disorientamento, macon il progredire dell’edema si assi-ste alla comparsa di convulsioni,coma fino al possibile sviluppo dierniazioni cerebrali, che esitano inarresto respiratorio e morte. Quantopiù lentamente si instaura l’altera-zione elettrolitica, tanto meno rile-vanti possono essere le manifesta-zioni cliniche. Ciò deriva dallacapacità delle cellule cerebrali dimettere in atto meccanismi di com-penso in grado di limitare il passag-gio di acqua al loro interno: si iden-tificano meccanismi “rapidi” (attivigià nel giro di poche ore), caratte-rizzati dalla dismissione dalla cellu-la di elettroliti quali sodio, potassio,cloro, e meccanismi “lenti” (attivinel giro di giorni), che consistononella fuoriuscita di soluti organicidalla cellula. Come già detto, l’ade-guatezza di questi processi di difesaè più evidente quando l’instaurarsidel disturbo elettrolitico avvienelentamente e l’efficienza può esseretale da rendere completamente asin-tomatici anche pazienti con valoridi natremia significativamenteridotti.

La conoscenza di questi meccani-smi fisiopatologici è oltremodoimportante quando ci si appresta acorreggere l’iponatremia. Infatti,una correzione eccessivamente rapi-da dell’alterazione elettrolitica, ossiain grado di anticipare il recupero daparte della cellula dei soluti prece-dentemente escreti, determina ungradiente osmotico inverso cui puòseguire una grave disidratazione cel-lulare. Ciò può esitare in processi didemielinizzazione che di solito siverificano nell’area pontina centrale(mielinolisi pontina centrale, MPC),ma che possono interessare anchedistretti extra-pontini quali adesempio talamo e cervelletto. LaMPC si manifesta con quadriparesispastica, paralisi pseudobulbare,convulsioni, coma e possibile exitus,mentre l’interessamento di distrettiextrapontini può determinare atassia

e anomalie del movimento comedistonia o parkinsonismo.

SINDROME DAINAPPROPRIATA ANTIDIURESILa SIAD rappresenta più del 40%delle forme di iponatremia ipotonicae pertanto merita una trattazione asé. Costituisce un grave disordinedell’omeostasi idrosalina che sicaratterizza per una “inappropriata”attività antidiuretica in rapporto ailivelli di osmolalità plasmatica.L’acronimo SIAD appare oggi piùappropriato rispetto al più notoSIADH (per sindrome da inappro-priata secrezione di ADH), in segui-to all’identificazione di casi in cuil’eccessiva antidiuresi non eramediata direttamente dall’AVP, madalla presenza di mutazioni attivantiil recettore V2. In queste situazioni,come atteso, i livelli plasmatici diAVP erano soppressi (6). I criteridiagnostici fondamentali per la dia-gnosi di SIAD, in accordo con quellielaborati nel 1967 da Bartter eSchwartz (7), sono riportati nellaTabella 3. La ritenzione di acquapresente nella SIAD provoca un’e-spansione del volume plasmatico eun passaggio di acqua nel comparti-mento intracellulare; quando l’ec-cesso di volume supera il 10% siassiste all’attivazione di meccanismidi compenso (secrezione del fattorenatriuretico atriale, riduzione deilivelli plasmatici di aldosterone) ingrado di incrementare l’escrezioneurinaria di sodio con conseguente

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GABRIELE PARENTI ET AL.

Osmolalità plasmatica (pOsm) <275 mOsm/kg

Osmolalità urinaria inappropriata per i valoridi pOsm (>100 mOsm/kg)

Sodiuria >30 mEq/l con normale apportodi sodio ed acqua

Clinicamente euvolemia

Normale funzione tiroidea, surrenalica, renale

No uso di diuretici

Tabella 3Criteri diagnostici della sindrome da inappro-priata antidiuresi.

Iponatremie: diagnosi e terapia

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mantenimento di uno stato di euvo-lemia, a dispetto però di un ulterio-re peggioramento dell’iponatremia.La persistente introduzione di liqui-di, nonostante i ridotti livelli diosmolalità plasmatica, costituisce unelemento fondamentale nella patoge-nesi della SIAD: il fatto che i pazien-te affetti da tale disordine continui-no a bere è verosimilmente da porrein relazione a un possibile reset versoil basso della soglia della sete.

Le cause di SIAD sono riassuntenella Tabella 4. Nei pazienti affettida questa sindrome sono stati iden-tificati diversi pattern secretori diAVP (8). Il pattern di tipo A (rileva-bile nel 40-70% dei casi) si caratte-rizza per una secrezione random diAVP, pertanto senza alcuna correla-zione con i valori di osmolalità pla-smatica. È tipico delle forme para-neoplastiche in cui la secrezioneectopica di ormone da parte deltumore è totalmente svincolata daogni meccanismo di regolazione.Nel pattern di tipo B (20-30% deicasi) si assiste ad un reset in basso deivalori di natremia e quindi di osmo-lalità plasmatica, che vengono per-cepiti come normali anche se ridot-ti. In tali circostanze viene mante-nuta una correlazione tra osmolalitàplasmatica e AVP, ma la secrezionedi quest’ultima viene a verificarsigià per valori di sodiemia pari a125-130 mEq/l, con conseguenteimpossibilità al raggiungimento diuna condizione di normonatremia.Si verifica in particolare in pazientianziani come risultato dell’azione diagenti farmacologici, oppure di alte-razioni su base degenerativa a caricodel sistema nervoso centrale, ma ilreale meccanismo patogenetico non èancora stato ben definito. Nel patterndi tipo C (raro) si assiste a una nor-male osmoregolazione della secrezio-ne di AVP, ma con un’incapacità diarrestarne la secrezione a bassi livellidi osmolalità plasmatica; una possi-bile spiegazione potrebbe essere laperdita di neuroni inibitori osmore-golatori oppure la persistenza di sti-moli secretori “non osmotici”.Infine, nel pattern di tipo D (moltoraro) si hanno livelli normali/ridotti

di AVP, a cui si può associare un’in-crementata sensibilità recettoriale alivello renale. È questa la situazioneche si verifica nel caso di mutazioniattivanti del recettore V2.

APPROCCIO DIAGNOSTICOAL PAZIENTE IPONATREMICOL’effettuazione di un’accurata anam-nesi e l’esecuzione di uno scrupolosoesame obbiettivo rappresentano pre-supposti imprescindibili nell’inqua-dramento di un paziente con ipona-tremia. L’anamnesi ha lo scopo diricercare la presenza di eventualipatologie in grado di associarsi aldisordine elettrolitico (in particolareneoplasie, disordini del sistema ner-voso centrale, patologie polmonari,disturbi del tratto gastrointestinale,nefropatie, iposurrenalismo, ipoti-roidismo), stabilire il grado e ladurata dell’iponatremia e valutare ifarmaci assunti dal paziente con par-ticolare riferimento ai diuretici edalle molecole in grado di influenzarela secrezione di AVP (Tabella 4).L’esame obbiettivo ha il compitofondamentale di valutare lo stato delvolume extracellulare e quindi ricer-care segni o sintomi di ipovolemia(ipotensione ortostatica, tachicardia,secchezza di cute e/o mucose, ridu-zione del turgore giugulare), ipervo-

lemia (edemi localizzati o generaliz-zati, ascite, segni di insufficienzacardiaca, epatica o renale), così comedi identificare uno stato di euvole-mia. È opportuno inoltre ricercaresegni specifici riconducibili a ipo-funzione surrenalica o tiroidea.Infine, la valutazione clinica deveevidenziare eventuali segni di soffe-renza del sistema nervoso centrale,estremamente importanti per stabi-lire la gravità del disordine elettroli-tico e le modalità di trattamento.

Il passo successivo è rappresentatodall’effettuazione di esami biochimi-ci in grado di fornire informazioniutili per identificare l’eziopatogenesidell’iponatremia. Tra le indagini diprimo livello vi sono emocromo,urea, creatininemia, potassiemia,uricemia, glicemia, assetto lipidico,proteine totali (questi ultimi treparametri sono importanti per iden-tificare in particolare possibili causedi iponatremia non ipotonica). Ivalori di osmolalità plasmatica e uri-naria e la sodiuria devono essere con-siderati esami fondamentali perl’impatto che rivestono nel percorsodiagnostico (ad esempio per la dia-gnosi di SIAD). Infine, deve esserefatta una valutazione della funziona-lità surrenalica e di quella tiroideaper una precoce identificazione dispecifici deficit ormonali, e per l’e-

Neoplasie (secrezione ectopica di AVP)Polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi

Patologie polmonariInfezioni (polmoniti, tubercolosi, ascessi polmonari), broncopneumopatia cronica ostruttiva, pneumotorace

Patologie del sistema nervoso centraleInfezioni (meningiti, encefaliti, ascessi cerebrali), tumori cerebrali, vasculopatie(trombosi, emorragia subaracnoidea, ematoma subdurale), trauma cranico

FarmaciCarbamazepina, antidepressivi triciclici, fenotiazine, aloperidolo, inibitori re-uptake serotonina,ciclofosfamide, vincristina, clorpropamide, FANS, oppioidi

MiscellaneaEs. nausea, psicosi acute, mutazioni attivanti recettore V2, idiopatica

AVP: arginin-vasopressina; FANS: farmaci antinfiammatori non steroidei.

Tabella 4Cause di sindrome da inappropriata antidiuresi.

ventuale inizio di trattamento sosti-tutivo. Nella Tabella 5 sono elencatii parametri clinici/biochimici utilinella diagnosi differenziale dellediverse forme di iponatremia.

TERAPIA DELLE IPONATREMIELa terapia delle iponatremie tieneconto della causa che ha determinatoquesto squilibrio elettrolitico. Nelleforme ipertoniche/isotoniche il trat-tamento si basa essenzialmente sullarimozione della causa scatenante (adesempio correzione dell’iperglice-mia, sospensione di soluti osmotica-mente attivi come mannitolo e sor-bitolo). Tuttavia, come già ricorda-to, la “vera” iponatremia si presentacon una riduzione dell’osmolalitàplasmatica associata a un volume deiliquidi circolanti che può essereridotto, normale o aumentato.

IPONATREMIE IPOTONICHEIPOVOLEMICHENelle iponatremie ipotoniche ipovo-lemiche la terapia consiste nella rei-dratazione del paziente con soluzio-ne salina isotonica (0,9%), alloscopo di ripristinare il volume deiliquidi extracellulari. Nella cerebralsalt wasting syndrome, oltre all’idrata-zione del paziente, trova indicazioneil trattamento con fluoridrocortisone(9).

IPONATREMIE IPOTONICHEEUVOLEMICHE ED IPERVOLEMICHEConcetti generaliL’approccio terapeutico alle formeipotoniche euvolemiche e ipervole-miche prevede, come del resto nellealtre forme, l’identificazione e iltrattamento della patologia di baseche ha causato l’iponatremia. Nelleiponatremie associate ad alterazioniendocrine quali ipocortisolismo oipotiroidismo sarà ad esempio avvia-to trattamento ormonale sostitutivo.Nei casi di SIAD iatrogena sarannosospesi, se possibile, farmaci poten-zialmente responsabili di questa sin-drome. Il fattore più importante cheinfluenza la scelta della strategia

terapeutica è rappresentato dallapresenza di manifestazioni neurolo-giche, che sono strettamente correla-te sia alla severità dell’iponatremiache alla rapidità con cui questa si èinstaurata (10). Pazienti con ipona-tremia acuta (insorta entro 48 ore) esevera (<120 mEq/l) sono in generesintomatici, mentre pazienti conforme croniche (insorgenza >48 ore)hanno in genere manifestazioni neu-rologiche minime ed è possibile tro-vare pazienti con iponatremie anchesevere ma di lunga durata almeno inapparenza del tutto asintomatici.

Forme asintomaticheNei pazienti asintomatici il primoapproccio consiste nella restrizioneidrica, iniziando con un apportogiornaliero di liquidi che non superidi norma gli 800-1200 ml nelle 24ore. Specialmente nei pazienti ospe-dalizzati l’introito di liquidi neigiorni successivi può essere calcolatosottraendo 500 ml al volume urina-rio del giorno precedente (11). Senon controindicato, può anche essereconsiderato un aumento dell’apportodi sodio con la dieta (10 g/die) (12).È necessario tuttavia ricordare chenei pazienti affetti da SIAD si hariduzione della soglia osmotica dellasete, per cui tale sensazione risultainappropriatemente normale ancheper bassi valori di osmolalità pla-smatica (13). Questo comporta una

scarsa tollerabilità, a lungo termine,della restrizione idrica da parte delpaziente. Per questo motivo sonostati presi in esame possibili approc-ci terapeutici alternativi. La deme-clociclina (600-1.200 mg/die), underivato delle tetracicline, è ingrado di indurre con un meccanismodi azione sconosciuto diabete insipi-do nefrogenico nel 60% circa deipazienti (10). Tuttavia, l’utilizzo delfarmaco, che peraltro non è più incommercio in Italia, è limitato daipotenziali importanti effetti collate-rali (fotosensibilizzazione e soprat-tutto nefrotossicità), dal fatto chesono necessarie fino a due settimaneper avere un effetto sulla natremia edall’impossibilità di predire lo svi-luppo di AVP-resistenza, in quantouna buona parte dei pazienti nonsviluppa diabete insipido nefrogeni-co (10). Anche l’utilizzo del litio,che riduce l’espressione renale AVP-mediata di AQP-2 (14), è limitatodagli effetti collaterali (nefrotossi-cità, ipotiroidismo, iperparatiroidi-smo) e dal fatto che il diabete insipi-do nefrogenico si sviluppa solo nel30% dei pazienti trattati. L’urea (aldosaggio di 30 g/die) è in grado dicorreggere l’iponatremia attraversol’incremento dell’escrezione di acqualibera da soluti e la riduzione dell’e-screzione renale del sodio (15).Tuttavia la scarsa palatabilità, i sin-tomi gastrointestinali e il rischio di

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GABRIELE PARENTI ET AL.

Iponatremia ipovolemicaSegni clinici: tachicardia, ipotensione (ortostatica), cute e mucose disidratate, riduzione turgore giugulari,infossamento bulbi oculariIndici biochimici: ↑ urea, ↑ creatininemia, ↑ ematocrito, ↑ uricemia, ↑ renina, ↓ sodiuria (diarrea, perditecutanee), ↑ sodiuria (vomito*, perdite renali)

Iponatremia ipervolemicaSegni clinici: edemi localizzati o generalizzati, ascite, segni di insufficienza cardiaca o epatica o renaleIndici biochimici: quelli specifici della malattia che ha provocato la sindrome

Iponatremia euvolemicaSegni clinici: no segni deplezione volume, no edemi; talvolta segni di sofferenza del sistema nervoso centraleIndici biochimici: ↓ urea, ↓ creatininemia, ↓ ematocrito, ↓ uricemia

*In questa condizione la sodiuria può essere incrementata per l’aumento dell’escrezione di bicarbonati.

Tabella 5Diagnosi differenziale delle iponatremie.

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Iponatremie: diagnosi e terapia

sviluppare uremia ad alte dosi nelimitano l’impiego clinico. È stataanche osservata una soppressionedella secrezione di AVP in pazienticon SIAD trattati con fenitoina, mala risposta al farmaco è variabile enon prevedibile (16). Bisogna infinericordare che nessuno dei farmacisopra citati è approvato per il tratta-mento delle iponatremie.

Forme sintomaticheNei pazienti con iponatremia ipoto-nica eu- o ipervolemica sintomaticail trattamento di prima linea è rap-presentato dall’infusione di soluzionesalina ipertonica (3%). In questipazienti l’utilizzo di salina isotonicadovrebbe essere in principio evitato,in quanto può peggiorare l’ipo-osmolalità. L’infusione di salina iper-tonica è in genere associato alla som-ministrazione di furosemide e.v. alloscopo di limitare l’espansione delvolume circolante. La furosemideinfatti induce una perdita di acquasuperiore rispetto a quella di sodio.Questo aspetto è particolarmenteimportante nei pazienti ipervolemi-ci, in cui la somministrazione di diu-retici dell’ansa dovrebbe anticiparel’infusione di soluzione salina iperto-nica (12). L’aspetto più importanteda valutare è la velocità di correzionedell’iponatremia, in quanto un inap-propriato incremento della natremiaespone il paziente al rischio di svi-luppare disidratazione cellulare consequele neurologiche fino alla graveMCP, come già ricordato. Dalmomento che la maggior parte deicasi di MCP si è sviluppata in segui-to a un incremento della natremia

>12 mEq/l/die, in genere si suggeri-sce di mantenere la velocità di cor-rezione <10-12 mEq/l nelle prime24 ore, o <18 mEq/l in 48 ore (17).Tuttavia, dal momento che sonostati segnalati casi di MCP ancheper incrementi di 9 mEq/l/die ,appare più prudente limitare lavelocità di correzione a un massimodi 8 mEq/l/die (18). La possibilità disviluppare MCP è più elevata inpresenza di fattori predisponentiquali iponatremia severa (<105mEq/l), alcolismo cronico, malattieepatiche come cirrosi o epatite,malnutrizione, terapia con diureticitiazidici, ipopotassiemia. Nella pra-tica clinica, si consiglia una velocitàdi correzione iniziale di 0,5mEq/l/ora nelle forme sintomatichecroniche, che può essere incremen-tata nelle forme acute, ad altorischio di complicanze neurologi-che, fino a 2 mEq/l/ora nelle primeore di trattamento (18).

Durante l’infusione di salina iper-tonica i parametri clinici delpaziente devono essere strettamentemonitorati e i livelli di natremiamisurati ogni 2-4 ore. L’infusionedeve essere sospesa non appena ilpaziente diventa asintomatico e/oquando vengono raggiunti livelli disodiemia >120 mEq/l e/o quando lacorrezione complessiva arriva a 18mEq/l (11) Una formula per calco-lare la velocità di infusione èmostrata nella Tabella 6. Un meto-do più semplice, anche se meno pre-ciso, per determinare la velocità dicorrezione si basa sul fatto che unavelocità di infusione pari ad 1,2 mlper kg di peso corporeo di soluzione

salina ipertonica al 3% aumenta lanatremia di circa 1 mEq/l/ora (19).

La nuova frontiera: i vaptaniIl grande impatto clinico delle ipona-tremie ipotoniche, in particolaredelle forme eu- o ipervolemiche, e lasostanziale assenza di farmaci specifi-ci hanno portato alla ricerca di nuovemolecole in grado di agire sul mecca-nismo di azione dell’AVP (Figura 1).Un promettente trattamento alter-nativo per queste forme di iponatre-mia è rappresentato dagli antagoni-sti non peptidici del recettore V2, ivaptani. Queste molecole sono ingrado di promuovere l’escrezione diacqua libera da soluti a livello renale,con un effetto che è definito “acqua-retico”, per distinguerlo da quellodei farmaci diuretici. I vaptani bloc-cano la via di segnalazione intracel-lulare che si conclude con la trasloca-zione di AQP-2 dalle vescicole cito-plasmatiche alla membrana plasma-tica e riducono anche l’espressione diquesta proteina (Figura 2), inibendoquindi il riassorbimento di acquadal dotto collettore renale. Circa il30% dell’AQP-2 presente nelle cel-lule del dotto collettore viene escre-to nelle urine, pertanto l’effettoacquaretico dei vaptani può esseredeterminato misurando l’escrezionedi AQP-2 (20). Questa nuova classedi farmaci include antagonisti selet-tivi del recettore V2, come tolvap-tan, lixivaptan e satavaptan, maanche un antagonista misto deirecettori V1a-V2, come il conivap-tan. Quest’ultimo, a causa del suolegame anche con il recettore V1a, èstato ritenuto particolarmente utilenei pazienti affetti da scompensocardiaco congestizio. Il blocco delrecettore V1a determina, infatti,vasodilatazione della muscolaturaliscia vascolare con conseguenteaumento della gittata cardiaca eriduzione delle resistenze vascolariperiferiche (21). Gli effetti positivisu questi parametri, l’efficacia nellacorrezione della natremia e la sicu-rezza di questa molecola sono statidimostrati in trial clinici effettuatiin pazienti affetti da scompenso car-diaco congestizio (22). Nel 2005 il

1Variazione della sodiemia = 2Na+ somministrato – 3Na+ sierico4H20 corporea totale + 1

1Variazione della sodiemia dopo 1 litro di ogni soluzione somministrata2Na+ somministrato = 513 mmol/l se salina ipertonica, 3% NaCl

154 mmo/l se salina isotonica, 0,9% NaCl3Na+ sierico = concentrazione sierica di Na+ del paziente4H20 corporea totale è calcolata come frazione del peso corporeo (la frazione è 0,6 e 0,5 in uomini e donne adulti, rispettiva-mente; 0,5 e 0,45 in uomini e donne in età anziana, rispettivamente).

Tabella 6Formula per il calcolo della velocità di infusione di soluzione salina.

GABRIELE PARENTI ET AL.

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conivaptan è stato approvato negliStati Uniti dalla Food and DrugAdministration (FDA) per il tratta-mento e.v. a breve termine delle ipo-natremie eu- e ipervolemiche inpazienti ospedalizzati.

Tolvaptan, il primo vaptano asomministrazione orale approvatoper il trattamento dell’iponatremianella SIADIl tolvaptan è un antagonista seletti-vo del recettore V2 a somministrazio-ne orale. Questo farmaco si è dimo-strato più efficace della restrizioneidrica nel correggere l’iponatremiaeu- e ipervolemica (23) ed è inoltre ingrado di determinare un effettoacquaretico maggiore di furosemide eidroclorotiazide, senza interferire conl’escrezione renale di sodio e potassio(24). Due trial di fase III, multicen-trici, randomizzati (Study of AscendingLevels of Tolvaptan in hyponatremia-1 e-2, SALT-1 e SALT-2) (25) hannovalutato il ruolo del tolvaptan inpazienti con iponatremia eu- e iper-volemica lieve e moderata (130-134 e121-129 mEq/l, rispettivamente). Inentrambi i trial nei pazienti trattaticon tolvaptan (15-60 mg/die in unica

somministrazione) si è verificato unaumento significativamente maggio-re della natremia rispetto ai pazientitrattati con placebo. Solo in casimolto rari (<2%) si sono verificatiuna eccessiva velocità di correzionenelle prime 24 ore (>0,5 mEq/l/ora)

o un aumento della natremia sopra illimite superiore di norma. Il tolvap-tan è stato ben tollerato e gli effettiavversi più comuni sono stati sete,secchezza della mucosa orale eaumento della diuresi, in accordoperaltro con il meccanismo di azionedel farmaco. L’efficacia e la sicurezzadel tolvaptan nel trattamento prolun-gato dell’iponatremia sono state ulte-riormente confermate in un trialmulticentrico nato come estensionedi SALT-1 e 2 (SALTWATER) (26),in cui 111 pazienti hanno assuntotolvaptan per un tempo medio di701 giorni. Lo studio SALTWATERha confermato l’efficacia e la sicurezzadel tolvaptan anche in caso di som-ministrazione a lungo termine. Adanaloghe conclusioni è giunto unaltro trial di fase III, randomizzato,Efficacy of Vasopressin Antagonism inHeart Failure: Outcome Study withTolvaptan (EVEREST) (27), che havalutato gli effetti del tolvaptan inpiù di 2.000 pazienti ricoverati perscompenso cardiaco, che hannoassunto il farmaco per un tempomedio di 8 mesi. Nel maggio del2009 la FDA ha approvato il tolvap-tan per il trattamento dell’iponatre-mia associata a scompenso cardiacocongestizio, cirrosi e SIAD. Nell’ago-

Gαs

Tubulo collettore

SangueUrine

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cAMP AQP3-4

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Figura 1Meccanismo cellulare dell’azione dell’AVP sul recettore V2 (V2R). Il legame dell’AVP con il recettore sti-mola l’adenilato ciclasi (AC) e la produzione di AMP ciclico (cAMP), con conseguente attivazione dellaprotein-chinasi A (PKA). La PKA induce la sintesi e la fosforilazione dell’AQP-2, che va ad inserirsi nellamembrana apicale con aumento della permeabilità del dotto collettore all’acqua. L’acqua così riassorbi-ta lascia le cellule attraverso le AQP-3 e -4, che sono costitutivamente espresse nella membrana basola-terale delle cellule duttali.

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Figura 2Rappresentazione schematica del meccanismo di azione dei vaptani, che si legano al recettore V2,inibendo sia la sintesi che la fosforilazione dell’AQP-2. In tal modo viene impedito il riassorbimento diacqua da parte delle cellule duttali, con un effetto finale di tipo acquaretico.

81

Iponatremie: diagnosi e terapia

sto del 2009 la Commissione Euro-pea ha approvato il tolvaptan comeprimo vaptano a somministrazioneorale per il trattamento dell’iponatre-mia secondaria a SIAD e di recente ilfarmaco è stato registrato anche inItalia con questa specifica indicazio-ne. Il trattamento deve essere iniziatoin ambiente ospedaliero a causa dellanecessità, nella fase iniziale, di titola-re il dosaggio del farmaco con unostretto monitoraggio del sodio pla-smatico e del bilancio idrico. Deveessere tenuto in considerazione ancheil fatto che i vaptani sono substrati edinibitori dell’isoenzima 3A4 del cito-cromo p450 (CYP3A4). La concen-trazione dei vaptani può essere quin-di incrementata dall’utilizzo conco-mitante di inibitori del CYP3A4 (adesempio, antifungini come ketocona-zolo e itraconazolo, antivirali comeritonvir e indinavir, antibiotici comei macrolidi) e, al contrario, ridotta daattivatori come barbiturici, fenitoina,carbamazepina. In questi casi, il tol-vaptan non dovrebbe essere sommini-strato o comunque dovrebbe essereeffettuato un ancora più attentomonitoraggio per ottimizzare ildosaggio.

CONCLUSIONIL’iponatremia è un’alterazione elet-trolitica piuttosto frequente, in par-ticolare in pazienti ospedalizzati, erappresenta un segno clinico chedovrebbe essere considerato congrande attenzione. Vi è infatti cre-scente evidenza che anche formelievemente sintomatiche o apparen-temente asintomatiche possonodeterminare, se croniche, conse-guenze di rilievo sullo stato di salu-te. In tale scenario, la recente intro-duzione in commercio degli anta-gonisti recettoriali dell’AVP si pro-pone come nuovo ed efficaceapproccio terapeutico, attualmenteriservato nel nostro Paese alle formedi iponatremia asintomatiche omodestamente sintomatiche secon-

darie a SIAD. Resta inteso che ilricorso alla terapia con salina iper-tonica rimane il gold standard per leforme più severamente sintomati-che, che richiedono una correzionein tempi più rapidi ed una gestionedel trattamento più strettamentemodulabile.

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GABRIELE PARENTI ET AL.

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QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI

Principio attivo Nome commerciale Casa farmaceutica Tipo di preparazione Dosaggio

Aloperidolo Aloperidolo Galenica Senese Fiale 2 mg 1 ml

Aloperidolo Salf Fiale 2 mg 1 ml

Haldol Janssen Cilag Compresse 1-5 mgFiale 5 mg 1 mlOs gtt 10 mg/ml

Serenase Ist Lusofarmaco d’Italia Compresse 1-5-10 mgFiale i.m. e.v. 2-5 mg 2 mlOs gtt 2-10 mg/ml

Carbamazepina Carbamazepina Eg Eg Compresse 200-400 mg

Carbamazepina Teva Teva Italia Compresse 200 mg

Tegretol Novartis Farma Compresse 200-400 mg

Ciclofosfamide Endoxan Baxer Baxter Compresse 50 mgFiale 500-1000 mg

Clorpropamide Diabemide Lab Guidotti Compresse 250 mg

Fenitoina Aurantin Pfizer Italia Fiale i.m. e.v. 250 mg 5 ml

Dintoina Recordati Compresse rivestite 100 mg

Fenitoina mayne Hospira Italia Fiale i.m. e.v. 250 mg 5 ml

Furosemide Furosemide Fisiopharma Fiale 20 mg 2 ml

Furosemide Galenica Senese Fiale 20 mg 2 ml

Furosemide Italfarmaco Fiale 20 mg 2 ml

Furosemide Salf Fiale 20 mg 2 ml

Furosemide Ang Angenerico Compresse 500 mg

Furosemide DOC Doc Generici Compresse 500 mg

Furosemide Far Mi Lab. Farmacologico Milano Compresse 25 mg

Furosemide Farma1 Farma 1 Compresse 25-500 mg

Furosemide Ge Germed Pharma Compresse 25-500 mg

Furosemide Hexal Sandoz Compresse, fiale 20 mg, 500 mg

Furosemide Hexan Sandoz Fiale 250 mg 25 ml

Furosemide M.G. Mylan Compresse 25-500 mg

Furosemide Mayne Hospira Italia Fiale 20 mg 2 ml

Lasix Sanofi-Aventis Compresse 25-500 mgFiale e.v. 250 mg 25 mlFiale i.m. e.v. 20 mg 2 mlFiale os 100 ml 10 mg/ml

Idroclorotiazide Esidrex Novartis Farma Compresse 25 mg

Litio carbonato Carbolithium Cephalon Compresse 150-300 mg

Litio carb Lachifarma Compresse 300 mg

Litio carb Nova Argentia Compresse 300 mg

Vincristina Vincristina Crinos Fiale 1 mg 1 ml

Vincristina Pfizer Pfizer Fiale 1-2 mg 1 ml

Vincristina Teva Teva Pharma Italia Fiale 1 mg 1 ml