ipotalamo ipofisi selezionato
TRANSCRIPT
Testi di Endocrinologia (esempi)
• Testi base– Capitoli trattati di medicina
interna• Harrison’s (McGraw Hill)• Cecil & Loeb (Piccin)• Rugarli (Masson)• Teodori (S.E.U.)
• Approfondimento– Pinchera (McGrawHill)*– Faglia (McGraw Hill)– Andreoli (Il Pensiero Scientifico)– Greespan (Piccin)
• Consultazione– DeGroot (Saunders)*– Williams (Saunders)*– Felig (McGraw Hill)– Becker (Lippincot)*– Wass & Shalet (Oxford Univ. Press)*
• Multimediali– Besser & Thorner Clinical
Endocrinology (Mosby, CD)*– Thyroid Disease Manager (internet:
http://www.thyroidmanager.org/)*
*: disponibili solo in lingua inglese
Unità ipotalamo-ipofisaria
Ipofisi Anteriore Ipofisi Posteriore
Vasi portali lunghi Peduncolo
IPOTALAMO
Vene ipofisarie inferioriArterie ipofisarie posteriori
Arteria ipofisaria superiore
Vasi portali brevi
Interrelazione tra ormoni ipotalamici e ipofisari
POMCACTH
-LP -En
LHLH FSHFSH GHGH TSHTSH PRLPRL
VPVP CRFCRF GnRHGnRH SMSSMS TRHTRH PRFsPRFs DADA
VIP PRLrh
Stimolo Inibizione
GHRHGHRH
GhrelinGhrelin
Tumori Ipofisari
Patogenesi dei tumori ipofisari
Cellula progenitrice
Cellula differenziata
Cellula trasformata
EspansioneClonale
ADENOMA
Iniziazione:-mutazioni primarie Oncogeni Perdita oncosoppressori
Promozione:-eccesso RH-difetto IH-fattori crescita-alterato feed-back
Iperplasia
Mutazioni secondarie
CARCINOMA(rarissimo)
Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
A
Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
A
Classificazione dei tumori ipofisari in rapporto alle dimensioni e all’infiltrazione di strutture contigue
Microadenomi(< 10 mm)
Macroadenomi ( 10 mm)
Intrasellari Extrasellari
Non invasivi
Invasivi
RNM ipofisi normale
Chiasma ottico
C. Mamillari
Infundibolo
Ipofisi post.(spot Iperintenso)
Ipofisi ant.
Chiasma ottico
Infundibolo
Ipofisi ant.
Seno cavernoso
Tratto cavernosoart. carotide
A
Immagine TAC e RNM di microadenoma ipofisario
TAC RNM
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine sagittale )
A
Cefalea
-Stiramento Dura
-Idrocefalo (raro)
Difetti campovisivo
-Compressione n. ottico (fibre nasali)
Paralisinn. cranici
-estensione laterale del tumore
Rinoliquor-rea
-estensione in- feriore del tu- more
SINTOMATOLOGIA LOCALE TUMORI IPOFISARI
Anomalie del campo visivo nei macroademoni ipofisari
Classificazione endocrina dei tumori ipofisari
• SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE ATTIVI– PRL (prolattinomi): 40-50%
– GH e GH/PRL: 20-25%
– ACTH: 8-10%
– TSH e Gonadotropine: <2%
• NON SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE ATTIVI– non secernenti ormoni nè peptidi ormonali
– secernenti -subunità
– gonadotropinomi “silenti” • Adenomi scernenti FSH/LH in post-menopausa
25%
ACROMEGALIA E GIGANTISMO
IpotalamoIpotalamo
Stress, sonnoglicemia, aminoacidi
GHRH +GHRH +
SMS -SMS -
IpofisiIpofisiGHGH
++PeriferiaPeriferia(fegato)(fegato)
IGF-1IGF-1
++
--
ASSE GH-IGF-1ASSE GH-IGF-1
--
--
GHGH Effetti metaboliciEffetti metabolici
AccrescimentoAccrescimento
AcetilcolinaCatecolamine (2)
Peptidi oppiodiGalanina
Ghrelin
++
++
NEUROMODULATORI
Ritmo circadiano di secrezione del GHRitmo circadiano di secrezione del GHRitmo circadiano di secrezione del GHRitmo circadiano di secrezione del GH
-50
0
50
100
150
88 1212 1616 2020 2424 44 88
Ore del giorno
%media24 ore
GH-secretagoghiGH-secretagoghi
Molecole sintetiche di natura peptidica e non peptidica
Dotate di potente azione GH-liberatoria in vivo
Agiscono tramite recettori distinti da quelli del GHRH
Peptidi-GHRP-6-GHRP-1-GHRP-2-Hexarelin
Non-peptidi
A
IPOTALAMOIPOTALAMOIPOTALAMOIPOTALAMO
IPOFISIIPOFISIIPOFISIIPOFISI
GHGHGHGH
FEGATOFEGATOFEGATOFEGATO
IGF-1IGF-1
Gliconeogensi
MUSCOLOMUSCOLOMUSCOLOMUSCOLO TESSUTOTESSUTOADIPOSOADIPOSOTESSUTOTESSUTOADIPOSOADIPOSO
Sintesi proteica
utilzzazione glucosio
Lipolisi
INTESTINOINTESTINOINTESTINOINTESTINO Glucosio
Aminoacidi
FFAGHRHGHRHSMSSMS
Glucosio
FFA++
++
++ --
----
++
REGOLAZIONE METABOLICA SECREZIONE DI GH
Malattie ipotalamo-ipofisarie: ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 1
• Conseguenze iperproduzione di GH– Prima della saldatura delle cartilagini epifisarie: GIGANTISMO
– Dopo saldatura delle cartilagini epifisarie: ACROMEGALIA
• Epidemiologia– Prevalenza nella popolazione generale: 40/1.000.000
– Età esordio (acromegalia): 20-40
– F/M: 1,4
• Anatomia patologica– Macroadenomi: 70-80%; Microadenomi: 20-30%
Adenoma GH-secernente: istologia
Ematossilina-eosina Immunoistochimica con anti-GH
Malattie ipotalamo-ipofisarie: ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 2
• Etiopatogenesi– Adenoma ipofisario GH-secernente: 95% (talora ereditario: s.
da neoplasie endocrine multiple [MEN] di tipo I)– Nel 40% degli adenomi presenti mutazioni puntiformi della
prot. Gs (oncogene gsp) attivazione costitutiva AC– Produzione ectopica (s. paraneoplastica) di GHRH (< 5%) o di
GH (<<1%)• Fisiopatologia essenziale
Ipersecrezione di GH Aumento IGF-1-insulino-resistenza -crescita osteo-cartilaginea-ridotta tolleanza glucidica -crescita parti molli e visceri
Acromegalia e Gigantismo
ACROMEGALIA GIGANTISMO
1. Eccesso di GH Ingrossamento acrale
e/o IGF-1 Cute Aumentata sudorazione
Aspetto untuoso
Apparato Cardiovasc. Ipertensione arteriosa
Cardiopatia ischemica
Ipertrofia ventr. sin.
Cardiomiopatia
Apparato Respiratorio Apnea notturnaS. restrittiva
(cifosi)
Tratto gastro-enterico MacroglossiaVisceromegaliaPoliposi colon
(K)
Nervi periferici S. tunnel carpale
S. muscolo-scheletrico Artrosi grave (anca, ginocchio, colonna
lombare)App. riproduttivo Amenorrea
Disfunzione erettile
Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-1
Effetti del sistema GH/IGF-1 sulla massa cardiaca
GH/IGF-1GH/IGF-1 Massa cardiaca e spessoredelle pareti cardiache
crescita cardiomiociti
apoptosi cardiomiciti- -
+ +
Cardiomiopatia acromegalicaCardiomiopatia acromegalica
• Definizione– Complesso di alterazioni cardiache imputabili ad eccesso cronico di
GH/IGF-I in assenza (teorica) di altre malattie cardiovascolari concomitanti
• Patogenesi– Effetti del GH e IGF-1 su cardiomiociti e fibroblasti
• Anatomia patologica– Ipertrofia concentrica ( larghezza cardiomiociti)– Fibrosi interstiziale con deposizione extracellulare di collageno,
infiltrazione linfo-monocitaria, e alterazioni strutturali miofibrillari• Clinica
– Progressione lenta verso scompenso ventricolare sinistro– Frequente combinazione con cardiopatia ipertensiva
Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-2
2. Conseguenze metaboliche Aumentata resistenza all’insulinaeccesso di GH -Ridotta tolleranza al glucosio (40%)
-Diabete Mellito (25%)
Ipercalciuria
Ipercalcemia (se coesiste iperPTH in MEN I)
Gozzo multinodulare
3. Altri effetti endocrini Co-secr. di PRL (frequente): iperprolattinemia
dell’adenoma ipofisario Co-secr. di TSH (raro): ipertiroidismo
Ipopituitarismo (distruzione ipofisi normale)*
4. Effetti locali del tumore Cefalea
Difetti visivi campimetrici
Paralisi nervi cranici
* In questi casi spesso presente aumento lieve o moderato della PRL per interruzione vie dopaminergiche del peduncolo ipofisario (vedi iperprolattinemie)
Tipiche alterazioni somatiche in un paziente con acromegalia
Prognatismo
Ingrandimento bozze frontali
Deformazione gabbiatoracica
Cifosi dorsale
Acromegalia: Prognatismo, diastasi dentaria e macroglossia
Lingua acromegalica
Lingua normale
Prognatismo,diastasi dentaria
Modificazioni dell’aspetto
in un paziente con
acromegalia nel corso di 13
anni
• Clinica (anamnesi e esame obiettivo)
• Laboratorio Dosaggio GH e IGF-1
– GH basale > 5-10 ng/ml in ripetuti controlli
– IGF-1 aumentata (>300 ng/ml in adulti)
– Raramente (5%) GH <5, IGF-1 elevata
– GH non sopprimibile con carico di glucosio per os– TRH e GnRH test: risposta paradossa
ACROMEGALIA E GIGANTISMO: DIAGNOSI-1
Risposte paradosse del GH ad alcuni test nell’acromegalia
0
10
20
30
40
50
60
70
0 30 60 90 120 150 1800
10
20
30
40
50
60
70
80
0 30 60 90 120 150 180 210
minuti minuti
GH(ng/ml)
OGTT TRH ( ) e GnRH ( ) test
Sogg.normale
Acromegalia
Acromegalia
■■ ■■
Algoritmo diagnostico per ipersecrezione di GH
Sospetto clinico
GH/IGF-1
Elevati entrambi
Normalientrambi
Elevato soloGH o IGF-1
OGTT
GH non soppresso
DIAGNOSIACCERTATA
DIAGNOSIESCLUSA
GH soppresso
(<0,1 ng/ml)
• Diagnosi di laboratorio (segue)– Studio altre tropine ipofisarie (difetti da distruzione ipofisi
normale)– NB: nel 20-30% è presente iperprolattinemia*
• Adenomi misti GH e PRL-secernenti• Deconnessione ipotalamo-ipofisaria (Macroadenomi extrasellari ad
estrinsecazione superiore)
– Altri esami (opzionali):• Idrossiprolina urinaria aumenta• Fosforemia, fosfatasi alcalina aumentate
*>20 ng/ml nella donna; >15 ng/ml nell’uomo
ACROMEGALIA E GIGANTISMO: DIAGNOSI-2
• Diagnosi strumentale– Studio sellare
• Rx standard cranio – Slargamento sellare (gradi I-IV); calcificazioni sellari
• TAC/RNM– Dimensione/estensione del tumore (indispensabile per follow-up
terapeutico)– Risoluzione immagine: RNM > TAC– RNM non idonea per studio lesioni ossee
• Indagini oftalmologiche– Oftalmoscopia (atrofia ottica, edema papillare– Campimetria (eminanopsia bitemporale omonima)– PEV
• Scintigrafia con octreotide marcato (Octreoscan)– Rx ossa
• Cranio, estremità, col. vertebrale
ACROMEGALIA E GIGANTISMO: DIAGNOSI-3
Quadri radiologici ossei nell’acromegalia
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine coronale )
A
Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine sagittale )
A
Quadri radiologici ossei nell’acromegalia
NormaleNormale AcromegalicoAcromegalico
Acromegalia e mortalità
Presidi terapeutici per l’acromegalia
Chirurgica Transfenoidale Transfrontale
Medica Octreotide Ocretide-LAR Lanreotide Antagonisti GH-R (Bromocriptina)
Radiante Interna Esterna
TerapiaAcromegalia
Combinazione di:
Chirurgia
Rx
Medica
Approcci chirurgici nell’acromegalia
Percentuale di successo:
Microadenomi: >90%Macroadenomi: 45-50%
Tipo di intervento attualemente prevalente: Transfenoidale
Effetti di SMS e octreotide sul GH circolante
Tempi di somministrazione e dosi degli analoghi della SMD
• Octreotide– 100 - 200 g ogni 8 h s.c.
• Lanreotide– 20 - 60 mg/15 gg
• Octreotide-LAR– 20 - 40 mg/28 gg
Terapia con analoghi SMS: efficacia
Efficacia terapia con analoghi SMS
GH < 5 ng/ml normalizzazione IGF-I
75-80% 60-70%
TACInizio terapia
24 sett
43 sett
Effetti sui livelli di GHEffetti sulla massa tumorale
Terapia con analoghi SMS: effetti collaterali
Locali -Dolore in sede di iniezione
Gastrointestinali Breve termine -Diarrea
-Dolori addominaliLungo termine -Calcoli biliari
-Gastrite
Endocrino-metabolici -Riduzione tolleranza glucidica (raro)-Ipoglicemia-Dipendenza
Biochimici -Formazione anticorpi
Meccanismo di azione del nuovo farmaco antagonista reettoriale del GH
Pegvisomant
A
Effetto della radioterapia esterna sui livelli di GH
IPERPROLATTINEMIE
Regolazione della secrezione di PRLRegolazione della secrezione di PRL
PRF’s TRH VIP PRLrp
PIF’sPIF’s
DopaminaDopamina GAP (?)GAP (?)
EstrogeniGravidanza
PRLStimolo capezzolo(suzione)
Afferente Spinale
IpotalamoSerotonina
Oppiodi end.
Sonno StressIpoglicemia Orgasmo SER +
IST +ACH +/-GABA +/-
StimoloStimoloInibizioneInibizione
IPERPROLATTINEMIE E PROLATTINOMI
• EPIDEMIOLOGIA– L’iperprolattinemia è molto frequente:
• 25-30% nelle donne con disordini del ciclo mestruale
• Solo in una minoranza è presente PRLoma
– Prolattinomi• 40-50% di tutti i tumori ipofisari
• Prevalenza nella popolazione generale: 80-120/1.000.000
• Microadenomi >> macroadenomi (rarissimi carcinomi!)
• F:M microadenomi 20/1; Macroadenomi 1/1
• Età media alla diagnosi: 25-35 aa microadenomi
45-55 aa macroadenomi
• Fisiologiche– Sonno, stress
– Rapporti sessuali
– Gravidanza
– Suzione capezzolo
– Periodo neonatale
• Farmacologiche– Anti-dopaminergici
• Fenotiazione• Butirrofenoni (aloperidolo)• Sulpiride• Metoclopramide• Domperidone• -metil-DOPA
– Depletori Catecolamine– Oppiacei– Anti-H2– Imipramina– Estrogeni (alte dosi)
Cause di iperprolattinemia - 1
• Iperprolattinemia patologiche– Lesioni ipotalamiche/peduncolo (s. da deconnessione
ipotalamo-ipofisaria)– Patologia espansiva ipofisaria
• Prolattinomi, adenomi misti, adenomi con espansione sovrasellare, s. sella vuota
– Altre cause• Ipotiroidismo primitivo, PCO, lesioni toraciche, insufficienza
renale, cirrosi epatica, paraneoplastica (molto rara)• IPERPROLATTINEMIA IDIOPATICA (frequente; diagnosi di
esclusione)
Cause di iperprolattinemia - 2
Fisiopatologia iperprolattinemia
• Nella donna:– A livello ipotalamico
• Abolizione picco ovulatorio gonadotropine• Riduzione pulsatilità LH e FSH• Riduzione secrezione pulsatile GnRH• Abolizione feed-back positivo estrogenico su LH
– A livello ovarico• Inibizione secrezione E2 e Progesterone• Blocco maturazione follicolo ovarico-->anovulazione--
>sterilità
• Nell’uomo:– Effetto antiandrogenico
• Ridotta secrezione di T (riduzione LH)• Ridotta conversione periferica T 5DHT
Normale Profilo ormonale
Iperprolattinemia
Manifestazioni cliniche IperprolattinemiaManifestazioni cliniche Iperprolattinemia
DonnaDonna UomoUomo
Galattorrea30-80%
Irregolaritàmestruali oligomenorrea amenorrea polimenorrea (rara)
Infertilità
Ipoestrogenismo
Galattorrea<30%
Impotenza
Difetti campo visivo
Cefalea
Diplopia
Ipopituitarismo
Iperprolattinemia: Galattorrea
Manovra di spremituradel capezzolo per evidenziare galattorrea
Malattie ipotalamo-ipofisarie: Iperprolattinemia valutazione di Laboratorio
• VALORI NORMALI– Donna: < 20 ng/ml– Uomo: < 15 ng/ml
• VALUTAZIONE IPERSECREZIONE– Iperprolattinemia: >20 ng/ml (D); > 15 ng/ml (U)– Valori > 200 ng/ml altamente indicativi di prolattinoma
(macro)– Valori tra >20 e <200 ng/ml: prolattinoma (micro) o
iperPRLemia funzionale– Prove dinamiche (TRH, metoclopramide)
• Scarso potere discriminante• Mancata risposta: orientativa di prolattinoma
PROTOCOLLO DIAGNOSTICO IPERPROLATTINEMIE
IPER-PRLEMIA
PRLbasale
<200 ng/ml
>200 ng/ml TAC/RNM MacroPRLoma
TAC/RNM
Negativa
MicroPRLoma
Macroadenoma(non PRLoma)
IperPRL -funzionale-idiopatica
TRH test++ --
++
Microadenoma ipofisario (RNM, immagine coronale )
A
IPERPROLATTINEMIE: INDIRIZZI TERAPEUTICI
• Iperprolattinemia idiopatica– Farmaci dopamino-agonisti
• Bromocriptina• Cabergolina• Altri (Lisuride, Metergolina, Quinagolide)
• Microprolattinoma – Farmaci dopamino-agonisti– Chirurgia transfenoidale (raramente)
• Macroadenomi– Farmaci dopamino-agonisti– Chirurgia transfenoidale (se indicata)– Radioterapia esterna (eccezionale)
• Altre neoplasie ipotalamo-ipofisarie– Chirurgica– Radiante
Farmaci Dopamino-agonisti per il trattamento dell’iperprolattinamia
Nome generico Nome commerciale Dose e somministrazione
Bromocriptina -Parlodel cp 2,5-5 mg 2,5 – 30 mg/die per os-Bromocriptina Dorom cp 2,5-5,0-10 mg
Cabergolina -Dostinex cp 0,5 mg 0,25 - 2,0 mg 2 – 4/sett. -Actualene cp 0,5 mg per os-Cabaser cp 1,0-2,0 mg
Effetti collaterali: -Gastrointestinali: nausea, vomito -Cefalea, vertigini, ipotensione ortostatica -S. psichiatrici: depressione, ansia
Effetto di bromocriptina e cabergolina sui livelli di PRL circolanti
Terapia Medica iperPRL
-Lunga durata, talora vita natural durante-Remissioni <15%-Nei microadenomi può essere interrotta (es. meno- pausa): non c’è evoluzione in macroadenomi-Talora interrotta per: -inefficacia -effetti collaterali
Macroprolattinoma prima e dopo terapia dopaminergica
RNM Basale RNM dopo terapia
Prolattinomi: indicazioni all’intervento chirurgico (adenomectomia transfenoidale)
• Non-responder (<5% con cabergolina)
• Effetti collaterali gravi
• Preferenza paziente
(>80% microadenomi guariti con intervento)
• Progressione rapida verso la cecità (apoplessia
ipofisaria)
• Prolattinomi cistici