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Azienda Relazione Patologia
Astellas training, partecipazione advisory board ca. prostata
AstraZenecapartecipazione advisory board,
valutazioni clinico-epidemiologicheca. polmone, ca. ovaio, ca. mammario, B-LLC
Clovis partecipazione advisory board ca. ovaio, ca. prostata
IPSENtraining, valutazioni clinico-epidemiologiche,
partecipazione advisory boardca. rene, epatocarcinoma
Janssenpartecipazione advisory board,
valutazioni clinico-epidemiologicheca. prostata, depressione maggiore
MSD valutazioni clinico-epidemiologicheVAP, melanoma, ca. polmone, ca. vescica,
ca. rene, ca. testa-collo
Pierre Fabretraining, valutazioni clinico-epidemiologiche,
partecipazione ad advisory boardca. vescica, melanoma, ca. mammario
Pfizer training, valutazioni clinico-epidemiologicheca. mammario, ca. rene, artrite reumatoide,
m. cardiovascolari, amiloidosi
Rochetraining, valutazioni clinico-epidemiologiche,
partecipazione ad advisory boardca. polmone, ca. mammario, ca. ovaio, sclerosi multipla,
emofilia, linfomi, ACG, SMA
Servierpartecipazione advisory board,
valutazioni clinico-epidemiologicheca. pancreas, ca. gastrico
Teva training emicrania
G.L. Pappagallo: relazioni con l’Industria farmaceutica e potenziali conflitti di interesse (01.2020)
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1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value
2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo
3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint
4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)
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1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value
2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo
3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint
4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)
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Recent statement by the American Statistical Association about p-values<br />(Wasserstein & Lazar, Am Stat 2016;70:129-33)
Presented By Ian Tannock at 2019 ASCO Annual Meeting
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Fragility Index (FI) = the minimum number of
changes from non-events to events resulting
in loss of statistical significance in a RCT
FI≤2 in 59% of trials
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Superiorità Vs Non-inferiorità
studio di studio di
superiorità non inferiorità
A > B di una A < B non oltre
quantità Δ una quantità M
di interesse di rilevanza
clinico clinica
Si ritiene che il trattamento in esame
“A” abbia le potenzialità per
migliorare il trattamento standard
“B” almeno di una quantità Δ
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• E’ un risultato clini-camente rilevante?
• La stima dell’effettoè sufficientementeaffidabile?
delta
HR=0.65
Parliamo di imprecisione…
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HR0.998
HR0.611
Intervallo di confidenza al 95%
(l’effetto VERO del trattamento al 95% è compreso nell’intervallo)
Effetto relativo osservatonel campione
HR0.781
HR 0.611 e HR 0.998 conducono entrambialla stessa interpretazione clinica?
Imprecisione
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RD↓0 eventi/ 100 paz.
RD↓18 eventi/ 100 paz.
Intervallo di confidenza al 95%
(l’effetto VERO del trattamento al 95% è compreso nell’intervallo)
Effetto assoluto osservatonel campione
RD↓9 eventi/ 100 paz.
↓18 eventi e ↓0 eventi / 100 paz. conducono entrambialla stessa interpretazione clinica?
Imprecisione
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1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value
2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo
3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint
4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)
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• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.
• Tipologia di analisi:
–Post hoc (analisi retrospettiva)
ANALISI PER SOTTOGRUPPI
Selection bias
Confronti multipli non
pre-pianificati
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Multiple comparisons, multiplicity or multiple testing problem occurswhen one considers a set of statistical inferences simultaneously or infersa subset of parameters selected based on the observed values
Multiplicity
modif from Schulz & Grimes; Lancet 2005; 365: 1657–61
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• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.
• Tipologia di analisi:
–Post hoc (analisi retrospettiva)
–Pre-specified (preannunciata) (prevista dal protocollo di studio; criterio di stratificazione?)
ANALISI PER SOTTOGRUPPI
Confronti multipli non
pre-pianificati
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• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.
• Tipologia di analisi:
–Post hoc (analisi retrospettiva)
–Pre-specified (preannunciata) (prevista dal protocollo di studio; criterio di stratificazione?)
ANALISI PER SOTTOGRUPPI
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Confronto pre-specificato eoggetto di stra-tificazione
Non effettuate(?) verifiche diipotesi
Mancano gli ICal 95% (!)
Studio genera-tore di ipotesi
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• Il campione originale viene suddiviso in vari strati (sottogruppi) contraddistinti da caratteristiche peculiari.
• Tipologia di analisi:
–Post hoc (analisi retrospettiva)
–Pre-specified (preannunciata) (prevista dal protocollo di studio; criterio di stratificazione?)
–Pre-planned (prepianificata) (prevista dal protocollo di studio con piano di analisi specifico)
ANALISI PER SOTTOGRUPPI
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Prior results of JAVELIN Renal 101 that compared avelumab plus axitinib versus
sunitinib showed that the combination significantly improved median PFS and
doubled the ORR.
In an update of these data, preplanned subgroup analyses revealed that the PFS and
ORR advantages observed with avelumab and axitinib in the overall population also
apply to a wide variety of patient subgroups focused on IMDC and Memorial Sloan
Kettering Cancer Center prognostic risk groups, PD-L1 status, prior nephrectomy,smoking status, and body mass index (Abstract 544).
544
Background: In the ongoing phase 3 JAVELIN Renal 101 trial, progression-free
survival (PFS) was longer (median, 13.8 vs 8.4 mo; hazard ratio, 0.69; p=0.0001) and
the objective response rate (ORR) was higher (51% vs 26%) with A + Ax vs S in
patients with previously untreated aRCC. Here we report outcomes from an analysis
of several prespecified subgroups.
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Only one thing is worse than doing subgroup analyses…
believing the results! R. Peto
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1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value
2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo
3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint
4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)
![Page 26: IPSEN Janssen Pierre Fabre Roche ServierAzienda Relazione Patologia Astellas training, partecipazione advisory board ca. prostata AstraZeneca partecipazione advisory board, valutazioni](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042621/5f5f87b1c18d236388420ecf/html5/thumbnails/26.jpg)
Significato di benefit misurato su endpointdiversi dall’endpoint primario)
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Quando si può (potrebbe) valutare l’efficacia di un trattamento tramite un endpoint diverso da quello precedentemente definito come di maggiore interesse
Bevacizumab + IFN Vs IFN
(1a linea mRCC)
Endpoint primario OS → PFS
Sunitinib Vs IFN
Pazopanib Vs nihil
Pazopanib Vs Sunitinib
Axitinib Vs Sorafenib
PFS
Apatinib Vs placebo
(≥3a linea a/mHCC)
Endpoint primario OS → PFS
TAS-102 Vs placebo:
OS HR 0.68 (LC95% 0.54, 0.85)
rPFS HR 0.62 (LC95% 0.50, 0.77)DCR RR 2.59 (LC95% 1.72, 3.92)
In ogni caso attenzione al rischio di multiplicityin assenza di controllo dell’errore alpha
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Nell’interpretazione dell’effetto di un trattamento, superare il concetto di ″risultato statisticamente significativo sull’endpoint primario″ in favore di una valutazione del rapporto tra benefici e danni riguardo a endpoint ritenuti di rilevanza clinica
AgainstFor
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1. Significato e interpretazione (clinica?) di p-value
2. Tipologia e interpretazione delle analisi di sottogruppo
3. Gerarchia (clinica?) degli endpoint
4. Interpretazione di risultati clinicamente sovrapponibili (?)
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Dove ho già visto questa cosa?
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![Page 32: IPSEN Janssen Pierre Fabre Roche ServierAzienda Relazione Patologia Astellas training, partecipazione advisory board ca. prostata AstraZeneca partecipazione advisory board, valutazioni](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042621/5f5f87b1c18d236388420ecf/html5/thumbnails/32.jpg)
Superiorità Vs Non-Inferiorità
studio di studio di
superiorità non inferiorità
A > B di una A < B non oltre
quantità Δ una quantità M
di interesse di rilevanza
clinico clinica
Vista la migliore tollerabilità del
trattamento in esame “A”, si è
disposti ad accettarne una
eventuale minore efficacia rispetto
al trattamento standard “B” purché
questa non vada oltre un margine M
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Fixed Margin Method
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HR 1.35 potrebbe essere un margine
di non-inferiorità adeguato?
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![Page 36: IPSEN Janssen Pierre Fabre Roche ServierAzienda Relazione Patologia Astellas training, partecipazione advisory board ca. prostata AstraZeneca partecipazione advisory board, valutazioni](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022042621/5f5f87b1c18d236388420ecf/html5/thumbnails/36.jpg)
Percent Retention Method
-50%
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Percent Retention Method
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HR Control / CT: 1/0.80 = 1.25
Marginedi non-inferiorità
(50% retention) = 1.125
Pem-Cis clinicamenteNON non-inferiore a Vin-
Cis (in termini di OS)
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