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Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
VARIABILITE DES EFFETS DES MEDICAMENTS LIES AU VIEILLISSEMENT
Professeur Isabelle MACQUIN-MAVIER
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
LA POPULATION AGEE
– plus de 65 ans, en augmentation constante
– population hétérogène (fit and frail elderly)
– polypathologie et facteurs de risques
– consommation importante de médicaments
– effets indésirablesMcLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE
– en fonction de l’âge, quelles que soient les situations (ambulatoire, institution, hospitalisation)
– incidence variable selon les études, expliquée par l’utilisation de méthodes différentes :
définition de l’effet indésirable identification des effets indésirables (mode prospectif ou
rétrospectif) méthode d’imputabilité lieu d’étude effectifs
– peu d’études faites en France.
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET PREVALENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX
McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX MOTIVANT UNE HOSPITALISATION
(Résultats d’une étude faite dans 66 services hospitaliers en 1998)
No of No of adverse Incidence Age Admissions drug reactions (% ; 95% Cl)
≤ 15 525 10 1.91 (0.91 to 3.5)
16 to ≤ 64 1184 31 2.62 (1.57 to 3.66)
≥ 65 1428 59 4.13 (2.72 to 5.54)
Total 3137 100 3.19 (2.37 to 4.01)
Pouyanne P et al. BMJ, 2000, 320: 1036
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
L’AUGMENTATION DES EFFETS INDESIRABLES EST-ELLE LIEE A L’AGE ?
Bégaud B et al, Br J Clin Pharmacol, 2002, 54: 548-552
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
LES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE
– Age en lui-même ?
– Polymédication (+++)
– Comorbidité
– Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s)
– Petit poids corporel
– Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
RELATIONS ENTRE LE NOMBRE DE MEDICAMENTS PRIS ET L’INCIDENCE DES EFFETS INDESIRABLES
Nolan L et al, JAGS 1988, 36:142-149
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
CLASSES THERAPEUTIQUES IMPLIQUEES DANS LES EFFETS INDESIRABLES CHEZ LE SUJET AGE
– médicaments cardiovasculaires
– anti-inflammatoires non stéroïdiens
– psychotropes
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET TOXICITE DES AINS
McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET RISQUE HEMORRAGIQUE DES ANTICOAGULANTS
Beyth RJ et Shorr RI,Drugs and Aging, 1999
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
FACTEURS PREDISPOSANT A LA POLYMEDICATION CHEZ LE SUJET AGE
D’après Vestal R.E., Cancer, 1997, 80: 1302-1310
– les prescriptions multiples
– la tendance des prescripteurs à prescrire
– la demande des patients
– la prescription pour des symptômes et non une maladie
– renouvellement automatique des prescriptions
– automédication et auto-prescription (+++)
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AUTRES FACTEURS DE RISQUE D’EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX CHEZ LE SUJET AGE
– Effet(s) indésirable(s) médicamenteux antérieur(s)Quelle que soit la classe médicamenteuse et l’effet indésirable
– Comorbidité
– Petit poids corporel
– Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
PHARMACOCINETIQUE
Influence du vieillissement
Etapespharmacocinétiques
Résorption biodisponibilité ( F )
Distribution volume de distribution ( V)
Élimination clairance totale ( Cl )
Paramètres pharmacocinétiques
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
RESORPTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE
I - Modifications physiologiques liées au vieillissement pH gastrique Ralentissement de la vidange gastrique Débit splanchnique Mobilité intestinale
II -Conséquences sur la résorption digestive
relativement minimes : biodisponibilité peu modifiée vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique plus tardif
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
INTERACTION FELODIPINE-JUS DE PAMPLEMOOUSSECHEZ LE SUJET AGE
n=12 (70-83 ans) AUC (0-24) x 2.9 Cmax x 4
Dresser GK et al, Clin Pharmacol Ther, 2000
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET RESORPTION BUCCALE DU FENTANYL
Kharasch ED et al, Anesthesiology, 2004
n=12 dans chaque groupe 67 ± 4 ans 26 ± 6 ans
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
DISTRIBUTION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE
I- Modifications physiologiques liées au vieillissement
– Modification de la composition corporelle (+++) eau corporelle : -10 à 15 % tissu adipeux : 18 à 36%, hommes – 33 à 46%, femmes masse maigre
– Réduction des débits sanguins des organes et tissus.
II- Conséquences sur la distribution des médicaments volume de distribution des médicaments liposolubles volume de distribution des médicaments hydrosolubles allongement de la phase de distribution et distribution
préférentielle des médicaments vers le cerveau.
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET VOLUME DE DISTRIBUTION
(Greenblatt, 1982)
25
50
75
100
125
150
175
200
r = 76
Diazépam
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
r = 80
Age (années)
Vol
um
e de
dis
trib
utio
n
Antipyrine
20 40 60 80
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET PHARMACOCINETIQUE DU DIAZEPAM
Cusack BJ, Am J Geriatr Pharmacother, 2004
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I)
I -Modifications morphologiques
– poids (18 à 24%) et volume (25 à 35%) du foie
– nombre d’hépatocytes
– débit sanguin hépatique (35 à 40%)
– sels biliaires (50%)
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
MODIFICATIONS HEPATIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II)
II - Modifications des activités enzymatiques
– cytochromes P450 CYP3A4 : résultats divergents in vitro et in
vivo CYP1A2, 2C, 2E1 : résultats divergents
– enzymes de conjugaison : activités inchangées in vitro et in vivo
– capacité d’induction et d’inhibition enzymatiques conservées
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
METABOLISME HEPATIQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE
A noter : importante variabilité interindividuelle de la clairance hépatique des médicaments
résultats divergents selon les études
1- médicaments à clairance flux-dépendante (ClH ~ Q x E E > 0.7)– clairance hépatique
2- médicaments à clairance flux-indépendante (ClH ~ Q x E E < 0.3) – clairance hépatique pour certains médicaments– clairance hépatique inchangée pour d’autres
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-DEPENDANTE
% diminution
péthidine - 44morphine - 18, - 35, - 16propranolol - 51, - 41, - 30, - 24amitriptyline - 62, - 14vérapamil - 32, - 42imipramine - 45lignocaïne + 7, - 35, - 6
Le Couteur et McLean, Clin Pharmacokinet, 1988
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET REDUCTION DE LA CLAIRANCE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS A CLAIRANCE FLUX-INDEPENDANTE
% variation
théophylline - 22, - 33, - 15antipyrine - 20, - 42, - 39diazépam femmes: - 6, - 17 ; hommes: - 39, - 48acide valproïque 0, - 16phénytoïne + 62, + 4
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
HYPOTHESE : LIMITATION DE L’APPORT D’OXYGENE DANS LE FOIE DU SUJET AGE
Le Couteur DG et al, Clin Pharmacokinet, 1998
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (I)
I -Modifications rénales liées au vieillissement– Modifications anatomiques
poids des reins (cortex) nombre de glomérules
– Modifications fonctionnelles flux sanguin rénal (cortex)
10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire (+++) sécrétion et réabsorption tubulaires
Charmes J.P. et Merle L., Revue de Gériatrie, 1996,21: 447-452
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
EXCRETION RENALE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE (II)
II - Conséquences sur l’excrétion rénale des médicaments de l’excrétion rénale des médicaments à élimination rénale prédominante (fe > 50%)
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE
– De nombreux médicaments ont une t ½ augmentée chez le sujet âgé.
– Conséquences délai pour atteindre l’état d’équilibre ou pour éliminer le médicament allongé espacement du rythme d’administration pour éviter une accumulation.
VD
t½ = 0,7 ClT
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
DEMI-VIE D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DE L’AGE
Adulte Sujet âgé
amitriptyline 14,7 27,2
nortriptyline 26,8 45 (23,5 – 79)
diltiazem 3,8 4,7
propranolol 4,5 5,6
morphine 2,95 4,4
t ½ exprimée en heures
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES SUSCEPTIBLES D’ENTRAINER DES MODIFICATIONS
PHARMACODYNAMIQUES
– réduction de l’activité des mécanismes homéostatiques
– réduction de la capacité d’adaptation à des situations de « stress »
– modifications des récepteurs (nombre, fonction)
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (I)
I - Réduction de l’activité des mécanismes physiologiques homéostatiques +++
– Activité du système nerveux autonome
Conséquences multiples1) cardiovasculaires : hypotension orthostatique (+++)2) viscérales : mobilité intestinale : ileus sphincter vésical : rétention urinaire, incontinence
3) œil : glaucome
– Activité des mécanismes de thermorégulation: hypothermie,ex. neuroleptiques.
Attention avec tous les médicaments susceptibles de modifier l’activité du système nerveux autonome
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES CHEZ LE SUJET AGE (II)
II- Modification des récepteurs du nombre de récepteurs
altération des mécanismes de transduction
chez l’homme, réponse à la stimulation des récepteurs -adrénergiques, muscariniques
III- Modification des effets pharmacodynamiques des médicaments
le plus souvent des effets de certains médicaments (anxiolytiques, analgésiques, psychotropes…)
implication de multiples facteurs (+++)
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES ET VIEILLISSEMENT (I)
Mangoni AA et al, Br J Clin Pharmacol, 2003
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
EST-IL POSSIBLE DE REDUIRE LES EFFETS
INDESIRABLES MEDICAMENTEUX
CHEZ LE SUJET ?
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (I)
Réaction nocive et non voulue se produisant aux
posologies normalement utilisées chez l’homme, pour la
prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une
maladie ou la modification d’une fonction physiologique
ou résultant d’un mésusage du médicament.
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS (II)
1) Effets indésirables attendusExpression d’un effet pharmacodynamique, autre que l’effet thérapeutique ou principal du médicament
prévisibles, fréquents
2) Effets indésirables inattendusNe sont pas la conséquence d’un effet pharmacodynamique répertorié de la molécule
réactions immuno-allergiques idiosyncrasie : susceptibilité particulière d’un sujet
donné vis-à-vis d’un médicament (ex. anémie hémolytique par déficit en G6PD)
imprévisibles, rares
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
Incidence and Preventability of Adverse Drug Events Among Older Persons in the Ambulatory Setting
Gurwitz JH et al, JAMA, 2003
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
L’EVALUATION DU RISQUE DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE
– non faite avant la commercialisation du médicament
(études pharmacocinétiques)
– peu de protocoles d’essais cliniques chez le sujet âgé et
une population “sélectionnée” (fit and frail elderly).
Prescription de médicaments dont le rapport
bénéfice/risque n’est pas évalué
– rôle majeur de la pharmacovigilance dans l’évaluation du
risque
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
LES ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ LE SUJET AGE
– en 2000, 3% des 8 945 études randomisés et 1,2% de 706 méta-analyses chez des sujets de plus de 65 ans.
– exclusion des sujets âgés dans environ 35% des études sur le seul critère de l’âge sans justification
– sur 214 études sur l’infarctus du myocarde, exclusion des sujets âgés dans 60%.
Mc Lean AJ et Le Couteur G, Pharmacol Rev, 2004
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
L’EVALUATION DES MEDICAMENTS CHEZ LE SUJET AGE
Nécessité d’essais thérapeutiques chez le sujet âgé.
– essais thérapeutiques dans les maladies gériatriques (Alzheimer, Parkinson ...)
– souvent, pas d’essais thérapeutiques spécifiques au sujet âgé et transposition de conclusions d’études faites chez le sujet plus jeune dans cette population
– réalisation relativement récente d’études incluant uniquement des sujets âgés.
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES
La Presse Médicale, 2001
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
5 804 patients ≈ 75 ans (70-82) suivi moyen de 3 ans (2.8-4) risque de 15%
(maladies coronaires,accidents vasculaires cérébraux)
Shepherd J et al, Lancet, 2002
Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated
systolic hypertension (Syst - Eur)
Staessen JA et al, Lancet, 1997
4 695 patients ≈ 70 ans suivi moyen de 2 ans (1- 9,7 mois) accidents vasculaires cérébraux de
42% évènements cardiovasculaires de
31%
Isabelle Macquin-Mavier – Octobre 2005
Adverse outcomes of underuse of -blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction
Soumerai SB et al, JAMA, 1997