is.muni.cz file · web

Akutní diagnostika a léčba mozkového ischemického infarktu.

Michal Bar MUDr.,PhD.

Neurologická klinika Fakultní Nemocnice OstravaLékařská Fakulta Masarykovy university, BrnoLékařská Fakulta Ostravské university, Ostrava

Habilitační práce

Lékařská Fakulta Masarykovy university, Brno, 2012

1

OBSAH

Nejběžněji používané zkratky ……………………………………………………………..3

Koncept habilitační práce ………………………………………………………………….4

Úvod …………………………………………………………………………………………6

1. Význam neurosonologického vyšetření v diagnostice akutní fáze mozkové ischémie…………………………………………………………………………………..8

1.1 Technika ultrazvukového vyšetření ………………………………………………….8 1.2 Diagnostika okluze intrakraniální arterie v akutní fázi ischemické CMP………….12 1.3 Ultrazvuková duplexní diagnostika akutní okluze vnitřní karotidy ………………..21 1.4 Prognostický význam akutního ultrazvukového vyšetření …………………………23

2. Rekanalizační terapie akutní mozkové ischémie……………………………………...30

2.1 Prognostický význam rekanalizace cévy v akutní fází mozkového infarktu ……….31 2.2 Farmakologická rekanalizační terapie - systémová trombolýza ……………………33 2.2.1 Systémová trombolýza v České republice ………………………………………35 2.2.1.1 Prognostické faktory systémové trombolýzy , analýza registru SITS……….36 2.2.1.2 Efektivita sítě trombolytických center v ČR…………………………………47 2.2.1.3 Optimalizace dávky tPA na základě rekanalizace intrakraniálních arterií ………………………………………………………………………..48 2.3 Intervenční terapie akutního mozkového infarktu………………………………….49 2.3.1 Metody intervenční terapie ……………………………………………………..51 2.3.2 Výhody a limitace intervenční terapie ………………………………………….55 2.4 Ultrazvuková potenciace rekanalizace……………………………………………..63

3. Komplikace mozkového ischemického infarktu v povodí střední mozkové tepny–maligní mozková ischemie ……………………………………………………71 3.1 Patofyziologie a klinický obraz …………………………………………………….71 3.2 Konzervativní a chirurgická léčba maligní mozkové ischémie …………………….73 3.3 Dekompresní kraniektomie pro maligní mozkový ischemický infarkt v České republice …………………………………………………………………..77

Závěr ………………………………………………………………………………………88

Přílohy …………………………………………………………………………………….91

Publikace autora k tématu habilitační práce – seznam………………………………….91

2

Nejběžněji používané zkratky

iCMP ischemická cévní mozková příhoda ACI vnitřní karotidaACM střední mozková tepna UZ ultrazvuk TCCS transkraniální barevně -kódovaná sonografie TCD transkraniální dopplerometrie DSA digitální subtrakční angiografie MR magnetická rezonance angiografie MRA MR angiografie CT výpočetní tomografie CTA CT angiografie OR odd ratio, poměr šancí CI interval spolehlivosti SD směrodatná odchylka IQR interqvartilové rozmezí IVT systémová trombolýza tPA tkáňový plazminogen SITS Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke NIHSS National Institute of Health Stroke Scale,škála ke klinickému hodnocení

pacientů s mozkovým infarktemmRS modifikovaná Rankinova škála SICH symptomatické intracerebrální krvácení DK dekompresní kraniektomie

3

Koncept habilitační práce

Ve své habilitační práci shrnuji a komentuji 8 vědeckých původních prací, dvě kapitoly

ze dvou monografií a jeden souhrnný článek. V pracích jsme spolu s kolegy publikovali své

poznatky o akutní neurosonologické diagnostice cévní okluze, o možnostech její rekanalizace

v časné fázi iCMP a o managementu pacientů s již vzniklou maligní supratentoriální

mozkovou ischemií. Publikace číslo tři je přijata do tisku, publikace číslo pět byla odeslána do

tisku, ostatní práce byly publikovány.

Habilitační práce je rozčleněna do tří hlavních kapitol, literatura , číslování tabulek a grafů je

přiřazeno ke každé kapitole samostatně. Odkazy na literaturu jsou citovány v textu jménem

autora a rokem vydaní, literatura je uvedena na konci každé kapitoly v abecedním pořadí.

Následuje výčet komentovaných publikací (řazení dle kapitol,plné texty viz příloha).

1.Bar M, Školoudík D. Vyšetření karotických tepen.Neurosonologie. Školoudík D , Škoda O,

Bar M.,Václavík D, Brozman M. Galén, 2003. 304 s. ISBN 80-7262-245-5.

2.Bar M, Skoloudík D, Roubec M et al. Transcranial Duplex Sonography and CT

Angiography in Acute Stroke Patients. Journal of Neuroimaging. 2010, vol. 20, no. 3 , p. 240-

245. ISSN 1051-2284. (IF 2010 1.287)

3.Bar M, Kadlecová P, Václavík D,Mikulík R et al. Stanovení prognostických faktorů

trombolytické léčby u pacientů s akutním mozkovým infarktem , analýza registru SITS Česká

a slovenská neurologie a neurochirurgie. 2012. Accepted to press

4.Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, Bar M et al. A Nationwide Study on Topography and

Efficacy of the Stroke Treatment Network in the Czech republic. Journal of Neurology. 2010,

vol. 257, no. 1 , p. 31-37. ISSN 0340-5354. (IF 2010 3.853)

5.Mikulik R, Reif M, Bar M Goldemund D, et al. Optimized tPA Dosing in Correlation with

Artery Status:Prospective Study of 3 Doses of tPA. Publishing pending

4

6.Bar M, Sandercock P, Skoloudik D, et al. Should mechanical embolectomy devices be used

in routine clinical practice?. Journal of neural transmission. 2011, vol. 118, no. 8 , p. 1131-

1138. ISSN 0300-9564. (IF 2010 2.597)

7.Bar M, Mikulík R, Krajina A, Roubec M et al Diagnosis of Recanalization of Intracranial

Artery Has Poor Inter-Rater Variability. AJNR Am J Neuroradiol originally published online

on January 12, 2012, 10.3174/ajnr.A2896. (IF 2011 3.464)

8.Skoloudik D, Bar M ,Skoda O,Vaclavik D et al. Safety and efficacy of the sonographic

acceleration of the middle cerebral artery recanalization: results of the pilot thrombotripsy

study. Ultrasound in Medicine & Biology. 2008, vol. 34, no. 11 , p. 1775-1782. ISSN 0301-

5629. (IF 2008 2.395)

9.Bar M, Reguli S, Lipina R. "Decompressive surgery for refractory intracranial hypertension"

in "Neurosurgery", ISBN 978-953-307-801-4

10.Bar M,Mikulik R,SkoloudikD et al. Nationwide study of decompressive surgery for

malignant supratentorial infarction in the Czech Republic: utilization and outcome predictors.

Journal of Neurosurgery. 2010, vol. 113, no. 4 , p. 897-900. ISSN 0022-3085. (IF 2010

2.739)

11.Bar M,Mikulik R,SkoloudikD et al. Decompressive surgery for malignant supratentorial

infarction remains underutilized after guideline publication. Journal of Neurology. 2011, vol.

258, no. 9 , p. 1689-1694. ISSN 0340-5354. (IF 2010 3.853)

Na publikacích,ve kterých jsem uveden jako spoluautor, jsem se podílel 10ti % práce u

publikace číslo 4 (Mikulik et al 2010) a 20ti % práce u publikace číslo 5 (Mikulik et al 2012)

a 20ti % u publikace číslo 8. (Skoloudik et al 2008)

Podpis hlavních autorů publikací číslo 4,5 a 8.

Publikace číslo 4 a 5. Doc. MUDr. Robert Mikulík PhD. ........................................................

Publikace číslo 8 . Doc.MUDr.David Školoudík PhD..................................................................

5

Úvod

Epidemiologie a závažnost onemocnění

Incidence mozkové ischemie se pohybuje v různých zemích Evropské Unie mezi 183-

349/ 100 000 obyvatel /rok (Bamford 1990) a v České republice je 219/100 000 (Kalita et al

2004). 15-20% pacientů v prvních 3 měsících po mozkové ischemii zmírá a 15-30 % pacientů

má trvalé následky(Bamford 1990). Dvacet procent pacientů po ischemické cévní mozkové

příhodě (iCMP) vyžaduje institucionální péči po dobu 3 měsíců od vzniku onemocnění

(Novakovic et al 2000).

Průměrné náklady na jednu hospitalizaci pacienta s diagnózou iCMP ve Fakultní

nemocnici v Ostravě činily v roce 2011 59 625Kč, průměrná doba akutní hospitalizace na

neurologické klinice trvala 8,9 dní. Celkové přímé zdravotnické a následné sociální náklady u

pacientů s dg ischemická CMP nejsou v České republice známé. Odhadované přímé a nepřímé

náklady v USA činily u 795000 registrovaných případů v roce 2009 celkem 68,9 miliard

dolarů. Vypočtené náklady obsahovaly jak akutní hospitalizační péči tak i následnou

rehabilitaci a sociální péči u invalidních pacientů ( Novakovic et al 2000).

Vysoká incidence, mortalita a invalidita společně s vysokými náklady dokladují významnou

závažnost onemocnění.

Etiologie vzniku mozkové ischemie

Základním předpokladem vzniku mozkové ischemie je nedostatečné prokrvení a

hypoxie tkáně. Ve středu ischemie, která je postižena největším nedostatkem kyslíku, dochází

k poklesu průtoku pod 10ml/100g tkáně /minutu. Okraj ischemie (penumbra) může být

částěčně zásoben z kolaterálních cévních oblastí a krevní tok zde dosahuje hodnot mezi 12-

18ml/100g/min (Kalvach et al 2010;Kalita et al 2006). Na teorii možné záchrany reverzibilně

poškozené mozkové tkáně (penumbry) vznikly současné koncepce léčby mozkové ischemie.

Základním předpokladem úspěchu je rychlé dosažení reperfuse oligemické oblasti mozkové

6

tkáně. Z praktického a léčebného hlediska je účelná diagnostika okluze magistrálních či

intrakraniálních arterií v období akutní fáze iCMP. V případě zjištění akutní okluze cévy je

naše léčba zaměřena na rekanalizaci uzavřené cévy. Pacienti, u kterých dosáhneme otevření

cévy do 6 hodin od vzniku mozkového infarktu, mají čtyř až šestinásobnou šanci na uzdravení

bez hendikepu (hodnoceno v modifikované Rankinově škále body 0-2, Rankin 1957) ve

srovnání s pacienty, u kterých k rekanalizaci během prvních 24 hodin nedojde (Rha a Saver

2007).

Naším cílem u pacientů s ischemickým mozkovým infarktem je tedy urgentní cévní

diagnostika a snaha o rekanalizaci cévy. Pacienti s okluzí intrakraniální vnitřní karotidy anebo

kmene střední mozkové tepny diagnostikovanou při příjmu do nemocnice, u kterých nedojde k

rekanalizaci cévy během prvních 24 hodin, mají velmi malou šanci na uzdravení a navíc jsou

ohrožení vznikem maligní supratentoriální mozkové ischemie s fatálními následky.

Literatura k úvodu

Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire Community Stroke Project--1981-86. 2. Incidence, case fatality rates and overall outcome at one year of cerebral infarction, primary intracerebral and subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53:16-22.

Kalita Z. Národní Cerebrovaskulární program. Ces. a slov. Neurol. Neurochir 67/100:4-7, 2004;

Kalita Z a kol. Akutní cévní mozkové příhody. Jesenius Maxdorf 2006,str.239-242.

Kalvach P a kol. Mozkové ischemie a hemorhagie Grada Publishing.2010.str.109-111.

Novakovic R, Toth G, Purdy PD. Review of current and emerging therapies in acute ischemic stroke . J Neuro Interv Surg 2009; 1:13-26.

Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60. II. Prognosis. Scott Med J 1957;2:200–15.

Rha, JH,Saver JL. The Impact of Recanalization on Ischemic Stroke Outcome A Meta-Analysis. Stroke 2007; 38:967-973

7

1. Význam neurosonologického vyšetření v diagnostice akutní fáze mozkové ischémie

1.1 Úvod, technika ultrazvukového vyšetření

1.2 Diagnostika okluze intrakraniální arterie v akutní fázi ischemické CMP

1.3 Ultrazvuková duplexní diagnostika akutní okluze vnitřní karotidy

1.4 Prognostický význam akutního ultrazvukového vyšetření

Relevantní autorovy publikace ke kapitole číslo jedna.

Bar M, Školoudík D. Vyšetření karotických tepen. Neurosonologie. Školoudík D , Škoda O,


Bar M, Skoloudík D, Roubec M et al. Transcranial Duplex Sonography and CT Angiography

in Acute Stroke Patients. Journal of Neuroimaging. 2010, vol. 20, no. 3 , p. 240-245. ISSN

1051-2284. (IF 2010 1.287)

1.1 Technika ultrazvukového vyšetření

Diagnostické radiologické zobrazovací metody se u pacientů v časné fázi mozkové ischemie

zaměřují na zjištění tří klinicky významných skutečností:

- zda jsou přítomné časné ischemické změny mozkové tkáně a v případě , že ano tak

v jakém rozsahu

- jaká je perfuze postižené mozkové tkáně

- zda je přítomná okluze nebo stenóza extra nebo intrakraniální mozkové artérie

8

Přítomnost ischemie mozkové tkáně nelze pomocí akutního neurosonologického vyšetření

zjistit. Existují práce, které prokazují defekt perfuse mozkové tkáně zjištěné pomocí

transkraniální duplexní sonografie s použitím kontrastní látky (Jungehulsing et al 2008).

Akutní neurosonologické vyšetření se v časné fázi CMP zaměřuje zejména na detekci

významného patologického nálezu (stenózy nebo okluze) extra nebo intrakraniální mozkové

artérie . Patologické cévní nálezy v akutní fázi CMP určí prognózu pacienta a mohou výrazně

ovlivnit v závislosti na čase od počátku CMP a klinickém stavu pacienta strategii léčby ( Stolz

et al 2008;Allendorfer et al 2006).

Technika akutního ultrazvukového vyšetření se v zásadě neliší od techniky vyšetření

neakutního pacienta. Častý psychomotorický neklid pacienta a nedostatek času klade větší

nároky na erudici vyšetřujícího (Bar,Školoudík et al 2003).

Vyšetření provádíme u ležícího pacienta v poloze na zádech s mírnou retroflexí hlavy , u

pacientů s deviací hlavy nám fixuje hlavu ve vhodné pozici zdravotní sestra.

Neurosonologické vyšetření má dvě části. V prvé fázi zobrazujeme extrakraniální mozkové

artérie (společná krkavice , vnitřní a zevní karotické artérie a artérie vertebrální ), v druhé fázi

provádíme transkraniální duplexní vyšetření se zobrazením intrakraniálních arterií Willisova

okruhu.

UZ vyšetření extrakraniálních arterií zahajujeme vždy v B-obraze, a to zobrazením středního

úseku společné karotidy v longitudinálním řezu. Sondu držíme v podélném směru krku

v šikmé poloze v úhlu asi 60°. Pravo-levou orientaci reálného a UZ obrazu určujeme pomocí

označeného bodu na sondě, který koresponduje s bodem na obrazovce. Vyšetření provádíme

z předního nebo zadního přístupu ,který je určen polohou sondy před nebo za musculus

sternocleidomastoideus. Při vyšetření vždy využíváme dva základní řezy - podélný a příčný.

UZ vyšetření začínáme vždy B-obrazem (obraz ve škále šedé barvy), následuje vyšetření v

9

barevném, eventuálně v energetickém modu a dopplerovské vyšetření. V každém tomto

zobrazení vyšetříme celé karotické řečiště nejdříve v podélném a poté v příčném řezu.

Vyšetření v B-obraze doplňujeme následně vyšetřením v barevném modu (CFM). Jedná se o

barevně kódovaný dopplerovský signál superponovaný do dvojrozměrného B-obrazu. Na

obrazovce se objeví barevný, pulzující diastolicko–systolický signál, který vyplňuje lumen

zobrazované cévy. Červená barva dle konvence zobrazuje tok krve směrem k sondě

(ortográdně), modrá barva směrem od sondy (retrográdně). Je nutné mít správně nastavený

energetický zisk (gain) tak, aby barva přesně konturovala lumen cévy. Použití barevného

modu je výhodné k detekci některých patologických nálezů, především k ohraničení povrchu

anechogenních aterosklerotických (AS) plátů, dále k detailnějšímu zobrazení průtokového

kanálu v místě stenózy nebo k zobrazení ulcerací AS plátu.

Nedílnou součástí duplexního vyšetření karotid je analýza dopplerovkého signálu. Kurzor a

vzorkovací objem umístíme do lumina cévy. Ke změření reálných průtokových rychlostí je

nutné, aby směr dopplerovského UZ svazku s cévou svíral úhel maximálně 60°. Správného

úhlu můžeme dosáhnout změnou polohy sondy nebo pomocí steeringu - automatického

sklopení UZ svazku. Nastavení velikosti vzorkovacího objemu je individuální. Obvykle při

vyšetření karotických tepen dáváme přednost malému vzorkovacímu objemu okolo 2-4 mm,

který umístíme do středu tepny. Pro správné vyhodnocení nálezu je nutné zaznamenat

průtokové křivky z více míst jednotlivých tepen Při každém měření zaznamenáme průtokové

rychlosti- maximální systolickou rychlost , konečnou diastolickou rychlost (PSV, EDV) a

indexy rezistence (RI a PI).

Po ultrazvukovém zobrazení karotického řečiště následuje vyšetření vertebrálních artérií.

Arterii vertebrální (AV) extrakraniálně zobrazujeme v úseku V0-V3 pomocí lineární sondy

s nosnou frekvencí 5,0-7,5MHz; distální segment AV (V4) a oblast vertebrobazilárního

spojení lze vyšetřit transkraniální sondou 2,5-4MHz. Výchozí pozicí sondy je oblast

10

supraklavikulární jamky při které zobrazíme segment V1 a proximální část segmentu V2.

Segment V1 vyšetříme vždy až ke vstupu AV do vertebrálního kanálu, což je nejčastěji

foramen transversarium obratle C6. Sledováním lumina segmentu V1 proximálním směrem

zobrazujeme oblasti odstupu vertebrální artérie ze subklaviální tepny (segment V0). Směr toku

krve při vyšetření V2 úseku vertebrální artérie v barevném modu je identický se směrem toku

ve společné krkavici. Pro insonaci úseku V3 je základní poloha sondy umístěna pod procesus

mastoideus, kdy pacienta je nutno pootočit směrem na bok.Typické je zobrazení esovitého

vinutí tepny v barevném modu s obousměrným průtokovým signálem při dopplerovském

vyšetření cévy .

Po UZ vyšetření extrakraniálních arterií následuje transkraniální duplexní barevně –kódované

vyšetření (TCCS) intrakraniálních arterií Willisova okruhu pomocí transtemporálního přístupu

a distálního úseku vertebrální artérie a vertebrobazilární junkce subokcipitálním přístupem

(Školoudik et al 2003). Při TCCS vyšetření používáme duplexní fázové sondy s frekvencemi

v rozsahu 2,0 – 4,0 MHz. Vyšetření zahájíme transtemporálním přístupem zobrazením

mozkových struktur v B-obraze, přičemž zobrazujeme čtyři transversální základní řezy –

mezencefalický , pontinní , thalamický a řez v úrovni postranních komor. Intrakraniální

struktury v B-obraze hodnotíme z kontralaterálního okna. Cévy v barevném, energetickém

nebo dopplerovském modu hodnotíme vždy z ipsilaterálního temporálního okna.

V barevném modu se v mezencefalickém řezu zobrazí základní tepny Willisova okruhu –

distální úseky vnitřní karotidy (C4,C5), M1 úsek arteria cerebri media (ACM), A1 a A2 úseky

arteria cerebri anterior (ACA), P1 a P2 úsek arteria cerebri posterior (ACP), přední (ACoA) a

zadní komunikantu (ACoP). V pontinním řezu vyšetřujeme proximální úsek vnitřní karotidy

(C2,C3) a v thalamickém řezu jsme schopni detekovat větvení ACM na M2 větve. Při dalším

kraniálním sklopení sondy detekujeme i větve M3 ACM- řez v úrovni postraních komor.

Jednotlivé intrakraniální cévy identifikujeme a rozlišujeme dle anatomické lokalizace, průběhu

11

a směru toku v barevném modu. Zaznamenáváme průtokové rychlosti, rezistenční index, směr

toku krve a hloubku místa měření.

V rámci akutního neurosonologického vyšetření musíme vždy provést zobrazení

extrakraniálních mozkových arterií a zároveň vyšetřit intrakraniální arterie pomocí

transkraniální duplexní barevně-kódované sonografie . Jedině tak získáme kompletní

informace o cévní patologii a jejím vlivu na hemodynamiku krevního toku a můžeme

dostatečně kvalifikovaně posoudit klinický význam patologického nálezu. U neklidného

pacienta nebo při nedostatečném temporálním okně s výhodou využíváme ultrazvukové

kontrastní látky. Použitím kontrastní látky docílíme zvýšení počtu vyšetřených pacientů o

více než 10% (Bar et al 2010).

1.2 Diagnostika okluze intrakraniální arterie v akutní fázi ischemické CMP

Akutní uzávěr krční nebo intrakraniální mozkové tepny je nejčastější příčinou mozkového

infarktu. Okluzi tepny je možno v prvních 6 hodinách detekovat až u 70-80% pacientů (Bar et

al 2010;Furlan et al 1999;Fieschi et al1989;Wunderlich et al 2007). Prognóza pacientů

s detekovanou okluzí mozkové tepny v prvních 6 hodinách je horší než u pacientů

s průchodnými tepnami. Časná rekanalizace mozkové tepny je významným prognostickým

faktorem zlepšení výsledného klinického stavu u těchto pacientů (Allendorfer 2006;Rha a

Saver 2007).

Z těchto důvodů se zvyšuje význam časné diagnostiky okluze a stenózy mozkových tepen.

V současnosti lze k diagnostice patologií intrakraniálních tepen využít různé radiologické

metody – digitální subtrakční angiografii ,CT angiografii , magneticko-rezonanční angiografii

(MRA) nebo ultrazvukové metody – transkraniální dopplerometrii a transkraniálně barevně-

kódovanou sonografii (Skuta et al 1999;Bash et al 2005;Akopov et al 2002;Horowitz et al

1991;Goertler et al 1994).

12

Cílem práce Bar a spol. bylo srovnání intrakraniálních cévních nálezů pomocí dvou

neinvazivních vyšetřovacích metod v akutní fázi iCMP

Název práce: Transcranial duplex sonography and CT angiography in acute stroke

patients. Journal of Neuroimaging. 2010, vol. 20, no. 3 , p. 240-245. ISSN 1051-2284. IF

Autoři: Bar M, Školoudík D, Roubec M, Czerny D et al.

Pracoviště:

Neurologická klinika a Ústav radiodiagnostický Fakultní nemocnice v Ostravě,Česká

republika.

Ve studii jsme zjišťovali senzitivitu a specificitu duplexní transkraniální sonografie a CT

angiografie u pacientů s akutní iCMP v oblasti přední cirkulace do 3 hodin od vzniku příhody.

Druhým cílem práce bylo zjistit prognostický význam ultrazvukového vyšetření.

Metodika a soubor pacientů

Pacienti byli zařazeni do studie na základě předem definovaného protokolu se vstupními a

vylučujícími kriterii, které uvádí tabulka číslo 1.

Tabulka č.1 Vstupní a vylučující kriteria studie

Věk, rozmezí, roky 18-80 Vstupní nativní CT vyšetření s výsledkem kompatibilním s dg iCMP Klinický stav hodnocený v NIHSS,rozmezí,body 5-20CTA vyšetření do 3 hodin od vzniku iCMP TCCS vyšetření do 3 hodin od vzniku iCMP Nepřítomné temporální okno Alergie na jodovou kontrastní látku

Byla zjišťována následující demografická a klinická data : věk , pohlaví , hypertenze , kouření

, DM , hyperlipidemie , extrakraniální cévní status zjištěný pomocí duplexní barevně-

13

kódované sonografie (ECCS), NIHSS škála při přijetí, výsledný klinický stav hodnocený

v mRankinově škále (mRS) 3 měsíce po vzniku mozkového infarktu.

Všichni pacienti byli vyšetřeni CT angiografií (CTA) a transkraniální duplexní sonografií

(TCCS) dle diagnostického protokolu v průběhu 3 hodin od vzniku mozkové ischemie a doba

mezi jednotlivými vyšetřeními nepřesáhla 20 minut. V protokolu bylo CTA zvoleno zlatým

standardem obou metod. Pacienti s nepřítomným temporálním oknem nebo se známou alergií

na kontrastní látku nebyli do studie přijati.

U všech pacientů bylo provedeno duplexní sonografické vyšetření extrakraniálních

mozkových arterií (ECCS) a TCCS na přístroji Philips HDI 5000 zkušeným lékařem

s minimálně 5letou praxí v ultrazvukové diagnostice. Při vyšetření byly použity lineární sonda

5-10Mhz (ECCS)a sektorová sonda (phased array) 2-4 MHz při TCCS .

Ultrazvukové vyšetření zahrnovalo duplexní zobrazení arteria carotis communis (ACC),

arteria carotis interna (ACI), arteria carotis externa (ACE), vertebrálních (AV)a oftalmických

tepen a TCCS vyšetření intrakraniálního úseku ACI, střední mozkové tepny (ACM,M1 a M2

úseku), přední mozkové tepny (ACA, A1úseku), zadní mozkové tepny(ACP,P1a P2

segmentu), V4-úseku vertebrální arterie (AV) a arterie bazilární(AB).

Konstrastrastní látka (Levovist, Schering AG, Berlin, Germany) byla použita u pacientů u

nichž nebylo možno zobrazit všechny vyšetřované intrakraniální tepny pro insuficientní

temporální okno, pro neklid pacienta nebo pro okluzi intrakraniální artérie.

Patologické nálezy extrakraniálních karotických arterií (okluze nebo těžká stenóza ACI

v oblasti bifurkace ) byly hodnoceny dle platných neurosonologických kritérií (Baumgartner

et al 1999; Allendorfer et al 2006;Skoloudik et al 2003).

TCCS bylo provedeno třemi zkušenými sonografisty s nejméně 5ti lety ultrazvukové praxe dle

protokolu studie NAIS (Neurosonology in Acute Ischemic Stroke, Goertler et al 2002). Okluze

kmene ACM (M1 segment) byla diagnostikována v případě absence průtokového signálu a

14

zároveň při zobrazení ostatních arterií přední cirkulace Willisova okruhu. Diagnóza T okluze

vnitřní karotidy byla diagnostikována v případě absence signálu v úseku M1 ACM , A1

ACAa distální části ACI. Zároveň bylo nutno zobrazit A2 úsek ipsilaterální nebo A1 úsek

kontralaterální ACA z ipsilaterálního temporálního okna. Diagnóza okluze distálního úseku

M1 nebo vícečetné okluze větví ACM (úsek M2) byly diagnostikovány při stranovém rozdílu

v hodnotách maximální systolické rychlosti (PSV) o více jak 30% v proximální části M1

segmentu ACM (Zanette et al 1989). Diagnóza významné 50% a větší stenózy kmene ACM

nebo distálního úseku ACI byla provedena v případě, že naměřená maximální systolická

rychlost v oblasti stenózy přesáhla 220cm/s (Baumgartner et al., 1999).

U všech pacientů bylo provedeno nativní vstupní CT vyšetření mozku. Kontrolní nativní CT

vyšetření mozku bylo opakováno v průběhu 24 až 36 hodin od vzniku mozkového infarktu

k vyloučení intracerebrální hemorrhagie. Spirální CT angiografické vyšetření bylo provedeno

na přístroji Sensation 16 (Siemens Medical Systems, Erlangen, Německo). Po provedení

nativního CT bylo aplikováno injektorem 50-100 ml neionické kontrastní látky(Omnipaque

350, Visipaque 320) rychlostí 4 ml/s. Množství kontrastní látky záviselo na rychlosti plnění

monitorovaného oblouku aorty (tzn. na srdeční frekvenci, ejekční frakci a krevním tlaku

pacienta). Vyšetřeny byly cévy od oblouku aorty až po periferní intracerebrální úseky. Axiální

řezy byly přepočítány po 5mm a poté po 0,75mm. Řezy tvořily podklad pro

postprocesingovou rekonstrukci snímků v libovolných rovinách. Měření lézí bylo provedeno

na zdrojových i rekonstruovaných obrazech . Kriteria studie NASCET ( The North American

Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial) byla použita pro kalkulaci stenózy extrakraniální

vnitřní karotidy. Stupeň intrakraniální stenózy při CTA vyšetření byl posuzován dle

percentuální redukce rozměru stenózy ve srovnání s normálním diametrem cévy za stenózou.

Intrakraniální nálezy stenóz byly rozděleny do 3 stupňů – normální nález nebo lehká stenóza

(0-49%), středně těžká až těžká stenóza (50-99%) a okluze cévy. CTA snímky byly

15

hodnoceny nezávislým radiologem, který byl zaslepený ke klinickým i ultrazvukovým

nálezům.

Statistika

Pro srovnání dvou zobrazovacích metod (TCCS versus CTA) byla použita korelační tabulka

s výpočtem senzitivity , specificity , prediktivních hodnot a Cohenova koeficientu kappa.

Pro zjištění korelace mezi klinickým stavem pacienta, který byl hodnocen dle NIHSS při

přijetí do nemocnice a mRankinovou škálou tři měsíce po vzniku mozkovém infarktu

s výsledky CTA byl použit neparametrický Kruskal Wallisův test. Výsledný klinický stav byl

dichotomizován do dvou skupin; normální nález nebo lehká nemohoucnost (mRS 0-2) a

funkční závislost nebo smrt (mRS 3-6) Hodnoty p<0.05 byly považovány za statisticky

významné. Studie byla prováděna v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975 a byla

schválena Etickou komisí Fakultní nemocnice v Ostravě. Všichni pacienti podepsali

informovaný souhlas při vstupu do studie.

Výsledky

Do studie bylo v průběhu 18 měsíců konsekutivně zařazeno 45 pacientů. 14 pacientů bylo

vyřazeno pro nesplnění diagnostického protokolu (6 x pro neprovedení CTA , 8 x pro

neprovedení TCCS ). U 31 pacientů (14 žen, 17 mužů ), věk 28-81, mean 64.5±13.8 roků bylo

provedeno TCCS i CTA vyšetření při příjmu do nemocnice. Demografická data, rizikové

faktory , ECCS nálezy ,vstupní klinický stav v NIHSS škále a výsledný klinický stav v mRs

škále pacientů shrnuje tabulka číslo 2.

16

Tabulka č 2. Demografická a klinická data pacientů

Pacienti, n 31

Pohlaví, muži ,% 17(55)NIHSS při přijetí, mean, min-max 16(7-23)Známky časného infarktu na CT,n(%) 1(3)Starší infarkt na CT(24-36 hodinu),n(%) 26(84)Hypertenze, n(%) 22(70)Kouření , n(%) 11(35)Hyperlipidemie, n(%) 4(13)Diabetes mellitus,n(%) 4(13)Okluze extrakraniální ACI, n(%) 8(26)Stenóza extrakraniální ACI >50%, n(%) 1(3)Klinický stav,mRS 90 den od CMP,mean(min-max) 3(0-6)Čas do CTA, mean, minuty(min-max)(range),min 145(55-170)Čas do TCCS,mean(min-max),min 160(70-180)

Nativní vstupní CT vyšetření mozku u jednoho pacienta prokázalo čerstvé ischemické změny.

Kontrolní CT vyšetření mozku provedeno v průběhu 24 – 36 hodin od počátku příhody

prokázalo čerstvý infarkt u 26 pacientů (84%). Výsledný klinický stav hodnocený

v mRankinově škále 3 měsíce po vzniku iCMP byl medián 3,min-max 0-6.

Průměrná doba od vzniku mozkového infarktu a CT angiografickým vyšetřením byla 145

minut (SD +-35 ) a doba mezi CTA a TCCS nepřesáhla v žádném ze sledovaných případů 20

minut. Výsledky TCCS a CTA vyšetření shrnuje tabulka číslo 3.

Tabulka č.3. Výsledky TCCS a CTA ,okluze intrakraniálních arterií

TCCS CTAACI,okluze , n 2 2ACM, M1 okluze n 7 7ACM,větve, okluze, n 7 5ACA A1 okluze ,n 1 1T okluze, n 3 3ACM M1,ACA A1,okluze n 4 4Celkem ,n(%) 24(77) 22(71)

17

Shoda výsledků vyšetření intrakraniálních arterií pomocí CTA a TCCS byla v 87 % všech

případů , Cohenův koeficient kappa činil 0.797. TCCS vyšetření dosáhlo u pacientů

s patologií intrakraniální arterie senzitivitu , specificitu , pozitivní preditivní hodnotu a

negativní prediktivní hodnotu 94 % pro všechny parametry. Kruskal –Wallisovým

neparametrickým testem nebyla prokázána korelace mezi klinickým stavem pacientů (NIHSS

vstup a mRS 3 měsíce po příhodě ) a cévními nálezy zjištěnými pomocí CTA (p=0,407;

p=0,222) ani TCCS (p=0,257, p=0,127).

Diskuse

V naší práci jsme provedli prospektivní srovnání intrakraniálních cévních nálezů pomocí dvou

vyšetřovacích metod - duplexní transkraniální sonografie (TCCS) a CT angiografie u pacientů

s akutní iCMP v přední cirkulaci do 3 hodin od vzniku příhody.

Průměrná doba mezi vznikem iCMP a provedením CTA vyšetření byla 145 minut a doba

mezi CTA a TCCS nepřesáhla v žádném případě 20 minut. Vzhledem k velmi krátké době

provedených vyšetření od vzniku iCMP jsme v našem souboru zaznamenali vysoké procento

patologických nálezů ( 71 % při CTA a 77% při TCCS).

Procento zjištěných okluzí je vyšší než ve studii NAIS při TCCS vyšetření , kde procento

patologických nálezů u pacientů vyšetřovaných do 6 hodin od vzniku CMP bylo 69 procent

(Allendorfer et al 2006). Horowitz ve své práci u pacientů do 5 hodin od vzniku CMP

vyšetřených pomocí CT angiografie prokázal uzávěr nebo stenózu intrakraniální arterie u 51

% pacientů (Horowitz et al 1991). Lze předpokládat , že počet patologických nálezů klesá

s dobou od vzniku mozkového infarktu k cévnímu vyšetření díky spontánní rekanalizace cévy

(Kassen –Moussa 2002).

V naší práci u 4 pacientů nedošlo ke shodě mezi TCCS a CTA. Ve 2 případech TCCS

detekovalo okluzi M2 úseku střední mozkové arterie, přičemž CTA vyšetření bylo

18

normální. V jednom případě CTA detekovalo okluzi M2 úseku ACM a TCCS okluzi kmene

ACM a v jednom případě CTA detekovalo okluzi kmene ACM a TCCS okluzi jedné nebo

více větví ACM. Výše uvedené neshody dvou metod nelze ani v jednom případě vysvětlit

spontánní rekanalizací cévy vzniklé v průběhu mezi CTA a TCCS vyšetření.

Senzitivita a specificita TCCS vyšetření u pacientů s patologií kmene jakékoliv intrakraniální

arterie dosáhla 94 %. Senzitivita TCCS vyšetření u patologie větve ACM byla 87 % ,

specificita 86%. Cohenův koeficient kappa činil 0.797, shoda výsledků byla v 87 % všech

případů.

Gerriets a spol. poukázal na vhodnost provedení akutního ultrazvukového vyšetření u

pacientů s akutní iCMP. Z celého souboru však pouze 14 pacientů bylo vyšetřeno pomocí

TCCS a jinou angiografickou metodou (CTA , MRA nebo DSA ) do 6 hodin od vzniku

ischemického infarktu (Gerriets et al 2002).

Ostatní práce (tabulka číslo 4) byly rovněž provedeny na malém vzorku pacientů s nízkou

frekvencí patologických nálezů a ve velmi širokém časovém okně.

Tabulka č. 4. Publikované práce hodnotící shodu TCCS s ostatními metodami.

Studie Pacienti,nČas od CMP do TCCS (hodiny) Zlatý standard

Pacienti vyšetření dvěma metodami ,n

Baumgartner et al. (1997) 33 n.a. DSA 6Kenton et al. (1997) 39 <24 MRA 30Goertler et al. (1998) 23 <5 DSA 1Gahn et al. (1999) 34 <21 CTA 34Gerriets et al. (1999) 47 <12 DSA/MRA 29Postert et al. (1999) 90 <12 CTA 39Gerriets et al. (2002) 58 <6 MRA/CTA/DSA 32Bar et al(2010) 45 <3 CTA 31

19

Skutta, Bash, Roubec et al prokázali na svých souborech pacientů vysokou senzitivitu CTA

ve srovnání s DSA vyšetřením u pacientů s okluzí nebo stenózou intrakraniální arterie . Tyto

studie ovšem nebyly prováděny v akutním stádium mozkového infarktu (Skutta et al 1999;

Bash et al 2005; Roubec et al 2009). Všechny v současné době dostupné neinvazivní metody

jsou limitovány různými faktory a jejich senzitivita , specificita a reprodukovatelnost

nedosahuje zlatého standardu –DSA. Na druhé straně DSA se nestala skríninkovou

diagnostickou metodou pro svoji invazivitu, časovou, personální a finanční náročnost

vyšetření .

V našem souboru se nepodařilo prokázat předpokládaný prognostický význam patologického

cévního nálezu při vstupním vyšetření na výsledný klinický stav pacientů. To lze ale

jednoduše vysvětlit celkovým vysokým počtem patologických nálezů v celém souboru.

Rekanalizace artérie ani její prognostický význam nebyla v našem souboru sledována .

Studie byla limitována časovou a personální náročností diagnostického protokolu nebo

nepřítomností temporálního okna při TCCS vyšetření. Obě vyšetření probíhala u pacientů,

kteří byli indikováni k léčbě systémovou trombolýzou do 3 hodin od vzniku příznaků. Proto

z časových důvodů v 6 případech nebylo provedeno CTA vyšetření, v 8 případech nebylo

provedeno TCCS vyšetření, z toho v 5 případech pro nepřítomnost temporálního okna (11%).

Závěr

Pomocí CTA i TCCS lze detekovat patologii v intrakraniálních tepnách v 71% resp. 77%

všech případů v časné fázi mozkové ischemie. Korelace mezi nálezy obou vyšetřovacích

metod byly vysoké. Obě metody lze doporučit pro iniciální vyšetření pacientů v akutním

stádiu mozkového infarktu .

20

1.3 Diagnostika akutní okluze extrakraniální vnitřní karotidy pomocí ultrazvukového

duplexního vyšetření.

Okluze nebo stenóza extrakraniální vnitřní karotidy se podílí na vzniku akutní iCMP v 6-15%

(Herzig et al 2011). Nejčastější příčinou vzniku iCMP je embolizace z oblasti AS plátu do

intrakraniálního řečiště s následnou okluzí některé intrakraniální cévy. Na embolizaci se

mohou podílet přisedlé tromby či části aterosklerotického plátu. V současnosti je prokázáno,

že riziko embolizace AS plátu je závislé především na procentu stenózy. Čím větší je procento

stenózy tím dochází k vyšší průtokové rychlosti krve a tím větší je riziko embolizace do

intrakraniálního řečiště (Barthels 1999). Tento princip platí až do 95% stenózy ACI. Nad toto

procento se již průtoková rychlost významně snižuje a riziko embolizace klesá.

V menší míře se na embolizaci uplatňuje také složení a povrch plátu. Heterogenní pláty s

nerovným či exulcerovaným povrchem mají riziko embolizace vyšší. U většiny

hemodynamicky významných stenóz nad 70% se však vyskytuje právě tento typ AS plátu.

Vedle embolizace je druhou možnou příčinou vzniku ischemické CMP při stenóze ACI

hypoperfuse mozku z hemodynamických příčin. K hypoperfusi v teritoriu ACI dojde při

progresivní změně patologického stavu zejména:

při rychlém nárůstu lehké stenózy na úroveň hemodynamicky významné stenózy s

poststenotickou redukcí krevního toku . K této rychlé progresi dochází zejména při krvácení

do AS plátu, při narůstajícím trombu na plátu, při disekci tepny, apod.

při vzniku akutní okluze karotické tepny (ACC, ACI), ke které dochází při trombóze,

embolii či disekci

při náhlém poklesu srdečního výdeje u pacientů s chronickou kompenzovanou stenózou či

disekcí. Jako příčina se zde může uplatnit srdeční arytmie, infarkt myokardu či pokles

krevního tlaku z jiných příčin.

21

Ve všech těchto případech dochází k překročení možností korekce mozkové perfuze

kolaterálním oběhem a autoregulačními mechanismy. Tyto mechanismy zahrnují otevření

kolaterál , snížení periferní rezistence mozkových arteriol, zvýšení extrakční frakce kyslíku

v mozkové tkáni apod (Kalvach et al 2010;Kalita et al 2006). Výsledkem selhání autoregulace

a kolaterálního oběhu je mozková ischémie v oblasti mezi teritorii jednotlivých mozkových

tepen.

Akutní neurosonologie je schopna na rozdíl od ostatních radiologických neinvazivních metod

posuzovat nejenom morfologické změny cév, ale také určit jejich hemodynamický význam.

Redukce krevního toku v oblasti za hemodynamicky významnou stenózou nebo za akutní

okluzí cévy vede k rozvoji kolaterálního řečiště, které můžeme pomocí ultrazvukového

vyšetření detekovat a přesně kvantifikovat. Detekce akutní okluze karotické artérie a její

odlišení od chronického uzávěru má rovněž klinický význam, jelikož pacienti s akutním

uzávěrem mohou být indikováni k akutní intervenční terapii -perkutánní transluminální

angioplastice (PTA) se zavedením stentu nebo ke karotické endarterektomii(CEA).

Ultrazvuková kriteria detekce akutní okluze ukazuje tabulka číslo 5 (Barthels 1999;

Bar,Školoudík 2003).

Tabulka číslo 5. UZ kritéria detekce akutní okluze vnitřní karotidy

1.zobrazení lumina ACI,naplněné anechogením materiálem nebo kombinací anechogeního materiálu s hyperechogením plátem2.symetrický rozměr ACI za karotickým bulbem oboustranně3.absence signálu barevného zobrazení v CFM modu4.absence doplerovského signálu nebo přítomnost krátkých bifázických křivek v oblasti těsně za okluzí5.asymetrie PSV rychlosti krve v oblasti ipsilaterální ACM o více jak 25% u pacientů s dostatečným temporálním oknem6.nález obráceného toku v oblasti ipsilaterální oftalmické cirkulace

22

Situace v indikaci akutní karotické desobliterace u pacientů s akutním CMP a nálezem okluze

vnitřní karotidy není jednoduchá. Akutní mozková ischemie může být způsobena jednak

akutním uzávěrem vnitřní karotidy, ale také může být způsobena hemodynamickým

mechanismem, například při poklesu systémového krevního tlaku, u pacientů s chronickou

okluzí cévy. Druhá skupina pacientů není indikována k akutnímu intervenčnímu výkonu.

Problematikou UZ diagnostiky okluze vnitřní karotidy u pacientů s akutní CMP se zabývali ve

své práci Herzig a spol.

Hlavním cílem studie Herzig a spol. bylo odlišení charakteru okluze (isolovaný trombembolus

versus kombinace AS plátu a trombembolu) při ultrazvukovém a makroskopickém

peroperačním vyšetření a určením míry shody mezi oběma metodami.

Do studie vstoupilo celkem 47 pacientů, kteří prodělali akutní CMP na podkladě okluze

vnitřní karotidy a byla u nich provedena akutní karotická desobliterace. Herzig a spoluautoři

prokázali shodu mezi ultrazvukovým vyšetřením a perioperačním makroskopickým

vyšetřením v 87.2% případů (95% CI: 77.7 - 96.8%), koeficient = 0.589 (p = 0.001).

V závěru autoři konstatovali, že ultrazvukové vyšetření je spolehlivá metoda v diagnostice

akutní okluze extrakraniální vnitřní karotidy. Ultrazvuk může pomoci v indikaci akutního

intervenčního výkonu (PTA, CEA) u pacientů s okluzí vnitřní karotidy a akutní mozkovou

ischemií(Herzig et al 2011).

1.4 Prognostický význam akutního ultrazvukového vyšetření

Prognostickým významem akutního sonografického vyšetření se zabývala studie NAIS

(Neurosonology in Acute Ischemic Stroke,Alendorfer et al 2006). Cílem studie –

mezinárodního multicentrického projektu Neurosonology Research Group of Word

Federation of Neurology bylo zjistit prognostický význam časného ultrazvukového vyšetření

23

pacientů s akutní iCMP. Autoři stanovili hypotézu , že pacienti s nálezem okluze ACM

zjištěnou při vstupním ultrazvukovém vyšetření, dosáhnou horšího výsledného stavu

hodnoceného pomocí mRS oproti pacientům s otevřeným kmenem ACM ve více jak 20 %

případů.

Do studie bylo celkem zařazeno 361 pacientů z 18 center ze 6 Evropských zemích (41

pacientů z pracoviště autora) dle vstupních indikačních kriterií (tabulka číslo 6).

Tabulka č. 6. Vstupní a vylučující kriteria studie NAIS

stupní kriteria

ena nebo muž starší 18 let

kutní neurologický deficit >= 1 v NIHSS škále

T mozku s nálezem kompatibilním s dg. mozková ischemie

Z vyšetření extra a intrakraniálních arterií provedené do 6 hodin od vzniku CMP

ylučující kriteria

nsuficietní temporální okno , zabraňující provést TCD nebo TCCS

ředchozí neurologický deficit

kutní sonografické vyšetření by znemožnilo podání systémové trombolýzy

Neurologický deficit a funkční postižení pacientů byly hodnoceny v den přijetí a v 7. den

pomocí NIHSS škály ,mRS škály a indexem Barthelové (BI). Výsledný klinicky stav byl

posuzován telefonicky 90. den od vzniku CMP pomocí mRS a BI. Pro primární a sekundární

analýzu byl výsledný klinický stav dichotomizován na mRS 0-2 a mRS 3-6. Sonografické

vyšetření bylo provedeno při přijetí u všech pacientů. U pacientů s nálezem okluze nebo

významné stenózy ACI nebo ACM bylo vyšetření opakováno v 6. hodině a mezi 12.-24.

24

hodinou od vzniku CMP. UZ vyšetření bylo standardně prováděno dle předem dané

metodologie (Goertler et al 2002). CT vyšetření bylo provedeno při přijetí pacienta k potvrzení

dg mozkové ischemie a opakováno 2.-8. den od vzniku CMP. Nálezy byly posuzovány

v centrální laboratoři se zaměřením na posouzení přítomnosti rozsahu časných ischemických

změn při vstupním CT a přítomnosti a rozsahu mozkové ischemie dle ASPECT skóre na

kontrolním CT vyšetření. Kvalita UZ vyšetření jednotlivých pracovišť byla posuzována před

zahájením studie na základě zaslaných záznamů UZ vyšetření do centrální laboratoře.

Do studie bylo celkem zařazeno 452 pacientů z nichž 361 pacientů mělo při vstupu do studie

lehký nebo střední neurologický deficit (NIHSS 5-25) a zúčastnili se primární analýzy.

Autoři zjistili u 121 pacientů v analyzované skupině (NIHSS 5-25) normální nález v oblasti

ACM, u 176 pacientů zjistili okluzi některé z větví ACM a u 57 pacientů okluzi kmene ACM.

Rozdíl ve výsledném klinickém stavu mRS 0-2 versus mRS 3-6 90 dní od vzniku CMP u

pacientů ve skupině 1 a 2 ( otevřený kmen ACM a uzávěr některé větve ACM) v akutní fázi

mozkové ischemie ve srovnání s pacienty a okluzí kmene ACM činil 43%.Tento rozdíl byl

ještě větší (53%) při srovnání pacientů skupiny 1 (kompletně otevřená ACM ) s pacienty

skupiny 2 a 3 (uzávěr kmene anebo větve ACM),(Tabulka číslo 7).

Tabulka č.7 Patologické TCCS nálezy v korelaci s výstupním klinickým stavem.

Výsledný klinický stav mRS 0–2 mRS 3–5 smrt ACM,normální nález (n=121,%) 63 30 7ACM, okluze větve(n=176) 50 38 12ACM,okluze kmene ,(n=57) 12 56 32

Ultrazvuková diagnóza zůstala nezávislým prediktorem dobrého výsledného stavu (mRS 0-2) i

při adjustaci věku, pohlaví, neurologického deficitu hodnoceného pomocí NIHSS, CT nálezu

při přijetí a rizikových faktorů. Zajímavým poznatkem vyplývajícím z výsledků studie bylo

25

celkově relativně nízké procento pacientů s normálním cévním nálezem v oblasti střední

mozkové artérie, kteří dosáhli dobrý výsledný stav (63%). Dle Allendorfera a spol. existuje

několik vysvětlení této skutečnosti:

i při normálním UZ nálezu může vzniknout lakunární infarkt nebo malá

ischemie v oblasti větve ACM.

k rekanalizaci cévy došlo před UZ vyšetřením

do studie mohli být zařazeni i pacienti s infarktem v zadní cirkulaci, jehož

symptomy napodobovaly infarkt v teritoriu ACM

došlo k sekundární symptomatické hemorrhagii

během sledovací 90ti denní periody došlo k rekurentnímu infarktu

Barovi a spol. ve své práci „Transcranial duplex sonography and CT angiography in acute

stroke patiens“(Bar et al 2010) se nepodařilo prokázat prognostický význam vstupního

cévního nálezu u pacientů s akutním iCMP. U 31 pacientů diagnostikovali pomocí UZ

vyšetření provedené do 3 hodin od vzniku CMP patologické nálezy v 77% případů. Kruskal –

Wallisovým neparametrickým testem nebyla prokázána korelace mezi klinickým stavem

pacientů (NIHSS vstup a mRankin 3 měsíce po příhodě ) a cévními nálezy zjištěnými pomocí

CTA (p=0,407 ; p=0, 222) ani TCCS (p=0,257, p=0,127). Právě vysokým procentem

patologických nálezů v souboru lze vysvětlit tuto diskrepanci s výsledky ostatních studií

(Allendorfer et al 2006;Skoloudik 2008).

Pomocí transkraniálního ultrazuvuku jsem schopni diagnostikovat nejenom cévní okluzi, ale

také monitorovat její rekanalizaci v průběhu akutní fáze iCMP. Prognostickým významem

rekanalizace cévy se zabývali zejména práce Saqqur a spol., Alexandrov a spol., Molina a

spol. a Školoudík a spol (blíže viz kapitola 2.4).

V současnosti několik radiologických metod soutěží s akutním neurosonologickým vyšetřením

v cévní diagnostice v časné fázi mozkové ischemie. Pro akutní ultrazvuk hovoří vysoká míra

26

shody s ostatními radiologickými metodami, nízká cena , neinvazivnost vyšetření, dostupnost,

jednoduché použití a opakovatelnost vyšetření. CT nebo MR vyšetření favorizuje naopak

schopnost kromě cévní patologie detekovat i ischemickou tkáň. Pomocí ultrazvuku jsme také

schopni získat poznatky, které nám ostatní radiologické metody v takové míře neposkytnou –

informace o morfologickém složení aterosklerotického plátu ,o hemodynamice krevního toku

distálně od významné cévní patologie a o charakteru okluze vnitřní karotidy.

Literatura ke kapitole 1.

Akopov S, Whitman GT. Hemodynamic studies in early ischemic stroke: serial transcranial Doppler and magnetic resonance angiography evaluation. Stroke 2002;33:1274-1279.

Allendoerfer J, Goertler M, von Reutern GM; Neurosonology in Acute Ischemic Stroke Study Group.Prognostic relevance of ultra-early doppler sonography in acute ischaemic stroke: a prospective multicentre study. . Lancet Neurol. 2006 Oct;5(10):835-40.

Bar M, Školoudík D. Vyšetření karotických tepen. In Neurosonologie. Školoudík D , Škoda O, Bar M.,Václavík D, Brozman M. Praha: Galén, 2003. s43-47. ISBN 80-7262-245-5 Bar M, Školoudík D, Roubec M et al. Transcranial duplex sonography and CT angiography in acute stroke patients. Journal of Neuroimaging. 2010, vol. 20, no. 3 , p. 240-245. ISSN 1051-2284.

Bash S, Villablanca JP, Jahan R, Duckwiler G, Tillis M, Kidwell C, Saver J, Sayre J. Intracranial vascular stenosis and occlusive disease: CTA versus DSA versus MRA. AJNR 2005;26:1012-1021.

Baumgartner RW, Mattle HP, Schroth G. Assessment of >/=50% and <50% intracranial stenoses by transcranial color-coded duplex sonography. Stroke 1999;30:87-92.

Bartels E. Color-coded duplex ultrasonography of the cerebral vessels: atlas and manual. Stuttgart, Germany: Schatauer;1999:74.

Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999;282:2003-2011.

Fieschi C, Argentino C, Lenzi GL, Sacchetti ML, Toni D, Bozzao L. Clinical and instrumental evaluation of patients with ischemic stroke within the first six hours. J Neurol Sci 1989;91:311-321.

27

Gerriets T, Goertler M,Stolz E,Postert T,Sliwka U, Schlachetzki F, et al for the Duplexsonography In Acute Stroke (DIAS) study group. Feasibility and validity of transcranial duplex sonography in patients with acute stroke J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:17–20

Goertler M, Niethammer R, Widder B. Differentiating subtotal carotid artery stenoses from occlusions by colour-coded duplex sonography. J Neurol 1994;241:301-305.

Goertler M, Kross R, Baeumer M, Jost S, Grote R, Weber S, Wallesch WL. Diagnostic impact and prognostic relevance of early contrast-enhanced transcranial color-coded duplex sonography in acute stroke. Stroke 1999;30:897-899.

Goertler M, Allendoerfer J, von Reutern GM. Design of a multicentre study on neurosonology in acute ischaemic stroke: a project of the neurosonology research group of the World Federation of Neurology. Eur J Ultrasound 2002; 16: 115–20

Herzig R, Skoloudik D, Kral M., et al. Ultrasonographic and perioperative macroscopic findings in acute carotid artery occlusion. Journal of Neuroimaging. 2011, vol. 21, no. 1 , p. 5-9. ISSN 1051-2284. Horowitz SH, Zito JL, Donnarumma R, Patel M, Alvir J. Computed tomographic-angiographic findings within the first five hours of cerebral infarction. Stroke 1991;22:1245-1253.

Jungehulsing GJ, Brunecker P, Nolte CH, Fiebach JB, Kunze C, Doepp F, Villringer A, Schreiber SJ. Diagnostic transcranial ultrasound perfusion-imaging at 2.5 MHz does not affect the blood-brain barrier. Ultrasound Med Biol. 2008 Jan;34(1):147-50. Epub 2007 Sep 14.

Kassem-Moussa H, Graffagnino C. Nonocclusion and spontaneous recanalization rates in acute ischemic stroke: a review of cerebral angiography studies. Arch Neurol 2002;59:1870-1873.

Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60. II. Prognosis. Scott Med J 1957;2:200–15.

Rha JH, Saver JL (2007) The Impact of recanalizationon ischemic stroke outcome a meta-analysis. Stroke 38:967–973.

Roubec M, Školoudik D., Herzig R,et al. Korelace transkraniální barevné duplexní sonografie, CT angiografie a digitální subtrakční angiografie u pacientů s aterosklerotickým postižením mozkových tepen v běžné klinické praxi Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. 2009, roč. 72/105, č. 6 , s. 542-547. ISSN 1210-7859.

Stolz E, Cioli F, Allendoerfer J,Gerriets T, et al Can Early Neurosonology Predict Outcome in Acute Stroke? A Metaanalysis of Prognostic Clinical Effect Sizes Related to the Vascular Status Stroke. 2008; 39: 3255-3261

28

http://stroke.ahajournals.org/search?author1=Tibo+Gerriets&sortspec=date&submit=Submit

http://stroke.ahajournals.org/search?author1=Jens+Allendoerfer&sortspec=date&submit=Submit

http://stroke.ahajournals.org/search?author1=Francesca+Cioli&sortspec=date&submit=Submit

http://stroke.ahajournals.org/search?author1=Erwin+Stolz&sortspec=date&submit=Submit

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Graffagnino%20C%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Kassem-Moussa%20H%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17854981#%23

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Schreiber%20SJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Villringer%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Doepp%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kunze%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fiebach%20JB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nolte%20CH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Brunecker%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Jungehulsing%20GJ%22%5BAuthor%5D

Skutta B, Fürst C, Eilers J, Ferbert A, Kuhn FP. Intracranial stenoocclusive disease: double-detector helical CT angiography versus digital subtraction angiography. AJNR 1999;20:791-799.

Školoudík D.Transkraniální duplexní sonografie. V Neurosonologie.Galén 2003: str148-152. ISBN 80-7262-245-5.

Wunderlich MT, Goertler M, Postert T, Schmitt E, Seidel G, Gahn G, Samii C, Stolz E; Duplex Sonography in Acute Stroke (DIAS) Study Group; Competence Network Stroke. Recanalization after thrombolysis: does a recanalization time window exists? Neurology 2007;68:1364-1368.

Zanette EM, Fieschi C, Bozzao L, et al. Comparison of cerebral angiography and transcranial Doppler sonography in acute stroke. Stroke 1989; 20: 899–903.

29

2. Rekanalizační terapie akutní mozkové ischemie

2.1 Prognostický význam rekanalizace cévy v akutní fází mozkového infarktu

2.2 Farmakologická rekanalizační terapie - systémová trombolýza

2.2.1 Systémová trombolýza v České republice

2.2.1.1 Prognostické faktory systémové trombolýzy , analýza registru SITS

2.2.1.2 Efektivita sítě trombolytických center v ČR

2.2.1.3 Optimalizace dávky tPA na základě rekanalizace intrakraniálních arterií

2.3 Intervenční terapie akutního mozkového infarktu

2.3.1 Metody intervenční terapie

2.3.2 Výhody a limitace intervenční terapie

2.4 Ultrazvuková potenciace rekanalizace

Relevantní publikace autora ke kapitole 2.

Bar M, Mikulík R, Krajina A, Roubec M et al Diagnosis of Recanalization of Intracranial Artery Has Poor Inter-Rater Variability. AJNR Am J Neuroradiol originally published online on January 12, 2012, 10.3174/ajnr.A2896. (IF 2011 3.464)

Bar M, Kadlecová P, Václavík D,Mikulík R et al. Stanovení prognostických faktorů trombolytické léčby u pacientů s akutním mozkovým infarktem , analýza registru SITS Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. 2012. In press

Bar M, Sandercock P, Skoloudik D, et al. Should mechanical embolectomy devices be used in routine clinical practice?. Journal of neural transmission. 2011, vol. 118, no. 8 , p. 1131-1138. ISSN 0300-9564. (IF 2010 2.597)

Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D,BAR M et al. A Nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment network in the Czech republic. Journal of Neurology. 2010, vol. 257, no. 1 , p. 31-37. ISSN 0340-5354. (IF 2010 3.853)

30

Skoloudik D, Bar M ,Skoda O, et al. Safety and efficacy of the sonographic acceleration of the middle cerebral artery recanalization: results of the pilot thrombotripsy study. Ultrasound in Medicine & Biology. 2008, vol. 34, no. 11 , p. 1775-1782. ISSN 0301-5629. (IF 2008 2.395)

Mikulik R, Reif M, Goldemund D, Bar M et al. Optimized tPA dosing in correlation with artery status: Prospective Study of 3 Doses of tPA. Pending 2.1 Prognostický význam rekanalizace cévy v akutní fází mozkového infarktu

Okluze nebo hemodynamicky významná stenóza extra nebo intrakraniálních arterií je

nejčastější příčinou vzniku mozkové ischemie. V různých radiologických a ultrazvukových

studiích byla okluze nebo těžká stenóza mozkových arterií diagnostikována v prvních 3-6

hodinách 70-88% případů (Bar et al 2010,2011; Allendorfer et al 2006; Školoudík et.al.2008).

Bylo prokázáno , že pacienti s významnou cévní patologií v úvodní fázi CMP mají horší

prognózu než pacienti s normálním cévním nálezem (Allendorfer et al 2006; Feldman et al

2007). Ve studii NAIS (Neurosonology in Acute Ischemic Stroke) pacienti s nálezem okluze

kmene ACM nebo její větve do 6 hodin od vzniku CMP měli dvojnásobně větší šanci zůstat

nesoběstační (mRS 3-6) ve srovnání s pacienty s normálním cévním nálezem (Allendorfer et

al 2006).

Rekanalizační hypotéza je založena na předpokladu, že rychlým otevřením okludované cévy

dojde k reperfusi a k záchraně postižené tkáně.

Autoři Rha a Saver publikovali v roce 2007 metaanalýzu 53 studií (případů a kontrol nebo

randomizovaných studií), ve které demonstrovali fakt, že procento rekanalizací cévy závisí na

použité léčebné metody (obrázek č. 1),(Rha a Saver 2007). Rekanalizační poměr v jejich

metaanalýze , do které bylo celkově zahrnuto 2066 pacientů, byl následující. Ke spontánní

rekanalizaci došlo v 24,1% , při intravenózní trombolýze (IVT) došlo k rekanalizaci ve 46,2%,

při IVT, která byla potencovaná ultrazvukovým monitoringem v 66.2%, při intraarteriální

trombolýze (IA) v 63.2% , při kombinované IV/IA v 67.5% a při mechanické rekanalizaci v

83.6% případů.

31

Ve druhé části své práce Rha a Saver také analyzovali výsledný dopad časné rekanalizace

cévy na výsledný klinický stav pacientů. Do této analýzy bylo zahrnuto 33 studií s celkem 998

pacienty. Stupeň rekanalizace cévy byl určen dle kritérií Thrombolysis in Myocardial

Ischemia Scale (TIMI) v případě angiografických studií (částečná nebo kompletní

rekanalizace se hodnotila stupněm TIMI 2 a 3) a v případě ultrazvukových studií dle

Thrombolysis in Brain Ischemia Scale (TIBI, stupeň 4 a 5). Pacienti s rekanalizovanou cévou

od vzniku příhody měli výrazně vyšší šanci na dosažení dobrého výsledného stavu (OR

4.43;95%CI 3.32 -5.91). U pacientů s rekanalizovanou cévou do 6 hodin od vzniku symptomů

byl tento poměr ještě výraznější (OR 6.36 ;95%CI 3.32-12.17). V praxi to znamená , že

pacient, u kterého dojde k rekanalizaci cévy má 4-6x větší šanci na uzdravení oproti pacientu

s uzavřenou cévou po 6-24 hodině od vzniku symptomů. Počet úmrtí v prvních 3 měsících od

příhody byl také nižší ve skupině pacientů s rekanalizací (12% versus 41%) a počet

symptomatických krvácení byl u obou skupin pacientů stejný (OR 1.11 ;95%CI 0.71-1.74).

Obr.č 1. Procento rekanalizací v závislosti na použité metodě

Výsledky Meta-Analýzy , Rha, J.-H. et al. Stroke 2007;38:967-973

32

Legenda: Spontánní rekanalizace do 24 hodin, spontánní rekanalizace nad 24 hodin,intravenózní trombolýza (IV), IVT potencovaná ultrazvukem (IV/TCD monitor)intraarteriální trombolýza (IA), kombinovaná IV/IA, mechanická rekanalizace

Z metaanalýzy také vyplývá, že u vysokého procenta pacientů dochází vlivem aktivace

tkáňového plazminogenu ke spontánní rekanalizaci , bohužel ale až za dlouhou časovou

periodu, kdy již nelze předpokládat záchranu ischemií postižené tkáně. U 24 % pacientů došlo

ke znovuotevření cévy v průběhu 24 hodin a dokonce u 53% pacientů až po 24 hodině.

Z klinického hlediska je nutné léčebně urychlit znovuotevření cévy v časné fázi i CMP.

Tabulka číslo 1 ukazuje současné možnosti rekanalizační terapie.

Tabulka č.1. Způsoby rekanalizační terapie (Bar et al 2011)

1.Intravenózní tPA trombolýza (IVT)2.Intra-arterialní tPA trombolýza (IAT)3.Mechanická endovaskulární rekanalizace 3a Mechanická proximální nebo distální embolectomie (MERCI Retriever L5, X6; Penumbra Stroke System; CATCH; Solitaire ) 3b Mechanická fragmentace trombu (EKOS System;EPAR; LaTIS ) 3c Perkutánní angioplastika a stenting4.Kombinované metody 5.Ultrazvukem potencovaná trombolýza

2.2 Farmakologická rekanalizační terapie - systémová trombolýza

Nejstarší metodou rekanalizační terapie je použití tkáňového plazminogenu (tPA) do 3 hodin

od vzniku iCMP. Přelomová, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie NINDS (The National

Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group) byla publikovaná

v roce 1995 (The NINDS rtPA Stroke Study Group 1995). Do studie bylo randomizováno

celkem 624 pacientů. Ve skupiny dvě, která sledovala jako primární cíl 90ti denní výsledný

klinický stav bylo zařazeno 333 pacientů. Pacienti byli léčeni systémovou trombolýzou

33

v dávce 0.9mg/kg nebo placebem v časovém okně do 3 hodin od vzniku ischemické CMP.

Primárními sledovanými parametry ve studii byly: výsledný klinický stav hodnocený v mRS

0-1, symptomatické krvácení a smrt. Studie prokázala jednoznačný benefit léčby pomocí

systémové trombolýzy, kdy počet plně soběstačných pacinetů (mRS 0-1) v léčené skupině

dosáhl 39% a v placebové skupině 21% (OR 1,7; 95%CI 1,2-2.6), počet symptomatických

krvácení 6,4% v IVT skupině versus 0,6%,p<0,001 v placebové skupině, mortalita byla v obou

skupinách stejná (17% versus 21%). I přes různé kontroverzní názory na výsledky studie

NINDS, které se týkaly zejména vysokého procenta symptomatických krvácení, se terapie

pomocí systémové trombolýzy stala doporučenou léčbou pacientů s akutní ischemií mozku do

3 hodin od vzniku CMP (Třída I).

V 90. letech vedle studie NINDS proběhlo několik jiných randomizovaných trombolytických

studií v terapeutickém okně do 6 hodin. Žádná z nich ovšem neprokázala účinnost a

bezpečnost IVT terapie (Goldemund a Mikulik 2010). Hacke a spol. publikovali v roce 2004

pooled analýzu šesti randomizovaných placebem kontrolovaných studií s IVT, ve které

prokázali, že účinnost IVT terapie se významně snižuje se zvyšujícím se časem od vzniku

CMP. U pacientů , kterým byla podána trombolýza do 90 minut od vzniku příhody, byla šance

na uzdravení trojnásobně vyšší než u pacientů léčených mezi 4,5. až 6. hodinou (OR 2.8; 95%

CI 1.8-4.5) v terapeutickém okně 0-90 min; OR 1.6 (95%CI 1.1-2.2) v terapeutickém okně

91-180 min; OR 1.4 (95%CI 1.1-1.9) v časovém okně mezi 181-270 min a OR 1.2 (95%CI

0.9-1.5) v časovém okně mezi 271-360 minutou ve prospěch pacientů léčených systémovou

trombolýzou (Hacke et al. 2004). Zároveň bylo zjištěno, že počet symptomatických krvácení

není závislý na čase podání léčby. Vznik symptomatického krvácení byl závislý na věku

pacienta a samozřejmě na aplikaci IVT terapii. Hackeho metaanalýza 6 randomizovaných

trombolytických studií přinesla dva základní poznatky:

1. časový koncept „time is brain“ je skutečnost a zahájení IVT léčby nesmí být odloženo

34

2. je pravděpodobné , že IVT v časovém okně 3.- 4,5. hodin má nízký, ale přece jenom

měřitelný užitek pro pacienty

Efektivitu a bezpečnost IVT v terapeutickém okně mezi 3-4,5 hodinou prokázala významná

dvojitě zaslepená randomizovaná trombolytická studie ECASS III (The European Cooperative

Acute Stroke Study), (Hacke et ECASS III investigators 2008). Do studie vstoupilo 821

pacientů ( 418 v IVT skupině a 403 v placebové skupině).Primárními hodnocenými parametry

ve studii byly dosažení dobrého klinického stavu 90 dní od vzniku příhody(mRS 0-1) a rozvoj

symptomatického intracerebrálního krvácení. Ve skupině pacientů léčených tPA dosáhlo

52,4% subjektů dobrého klinického výsledného stavu oproti 45% ve skupině placebové (OR

1.34; 95%CI 1.02- 1.76; P = 0.04). K symptomatickému krvácení došlo ve 2,4% v léčené

skupině versus 0,2% ve skupině placebové (p=0,008) a mortalita byla v obou skupinách

identická (7,7% versus 8,4%). Na základě výsledku studie ECASS bylo v roce 2008

prodlouženo terapeutické okno pro systémovou trombolýzu do 4,5. hodiny (Třída I).

2.2.1 Systémová trombolýza v České republice

Na základě výsledků studie NINDS (The National Institute of Neurological Disorders and

Stroke rt-PA Stroke Study Group) Evropská agentura pro schvalování léků EMEA (European

Evaluation of Medicines Agency) schválila v zemích Evropské unie v roce 2002 používání

systémové trombolýzy u pacientů s mozkovou ischemií do 3.hodiny od vzniku onemocnění a

následně v roce 2008, po publikaci výsledků studie ECASS III, do 4,5 hodiny.Vzhledem

k riziku symptomatického intracerebrálního krvácení bylo podmínkou schválení IVT léčby

v zemích Evropské unie sledování všech pacientů léčených systémovou trombolýzou v

registru SITS-ISTR (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke - International Stroke

Thrombolysis Register ).

35

SITS registr je prospektivní mezinárodní internetový registr, který shromažďuje data pacientů

léčených systémovou trombolýzou. V letech 2007 -2011 byly publikovány mezinárodní

analýzy studie SITS (Wahlgren et al 2007; Wahlgren et al 2008; Ahmed et al. 2009;Ahmed et

al 2010;Mishra et al 2010; Kharitonova et al. 2011) a také analýzy národních SITS registrů

(Lees et al 2008; Kobayashi et al 2010;Topakian et al 2011; Vanacker et al 2010), které

prokázali bezpečnost a účinnost IVT terapie v časovém okně do 4,5. hodiny od vzniku

příznaků a identifikovali prediktory dobrého výsledného stavu a symptomatického krvácení.

V těchto analýzách nebylo prokázáno, že by IVT v časovém okně do 4,5hodiny byla u

některých pacientů neúčinná. Na druhé straně byla identifikována řada faktorů ovlivňujících

prognózu pacientů, například: čas od vzniku onemocnění k léčbě, vstupní klinický stav

pacientů, věk, přítomnost mozkové ischémie na vstupním CT mozku, vysoký systolický tlak,

hladina glykémie, zlepšující se klinický stav v průběhu akutní léčby a rekanalizace cévy.

2.2.1.1 Prognostické faktory systémové trombolýzy , analýza registru SITS

V roce 2011 Bar a spol. provedli analýzu registru SITS Česká republika za účelem stanovení

prognostických faktorů trombolytické léčby (Bar et al 2012).

Název práce : Stanovení prognostických faktorů trombolytické léčby u pacientů s akutním mozkovým infarktem , analýza registru SITS

M.Bar1, P.Kadlecová2, D.Václavík3, J.Neumann4, O. Škoda5, R. Mikulík6

Adresy pracovišť autorů :

1 Neurologická klinika LF OU a Fakultní nemocnice Ostrava, Česká Republika 2 Mezinárodní centrum klinického výzkumu (ICRC), Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Brno, Česká republika3 Neurologické oddělení, Iktové centrum Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava 4 Neurologické oddělení , Krajská zdravotní- a.s.,nemocnice Chomutov 5 Neurologické odděleni, Nemocnice p.o., Jihlava a Neurologická klinika 3.LF UK, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha.

36

6 Mezinárodní centrum klinického výzkumu (ICRC), Neurologická klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Brno, Česká republika

Úvod

Rekanalizační terapie pomocí systémové trombolýzy (IVT) do 4,5. hodiny snižuje počet

nesoběstačných pacientů až o 30% (Goldemund 2010;Bar 2011,Wahlgren et al 2008,Hacke et

al 2008). Nebylo prokázáno, že by IVT v časovém okně do 4,5hodiny byla u některých

pacientů neúčinná. Na druhé straně byla identifikována řada faktorů ovlivňujících prognózu,

například: čas od vzniku onemocnění k léčbě, vstupní stav pacientů, věk, přítomnost mozkové

ischémie na CT(výpočetní tomografie) mozku, vysoký systolický tlak, hladina glykémie,

zlepšující se klinický stav v průběhu akutní léčby a rekanalizace cévy (Ahmed et al

2009;Wahlgren et al 2008;Kharitova et al 2011;Mishra et al 2010).

Identifikovat faktory ovlivňující výsledný stav pacientů po trombolýze je důležité, protože

jejich znalost umožňuje stanovit prognózu v časné fázi iktu, pomůže určit patofyziologické

mechanismy průběhu mozkového infarktu a ovlivnit léčbu. Kromě analýzy vlivu velikosti

objemu ischémie měřených pomocí MR (magnetická rezonance) difusně vážených obrazů

nebo vlivu prodloužení terapeutického okna na klinický stav (Šaňák et al 2011), údaje o

prediktorech výsledného stavu po trombolýze v ČR nejsou dostupné. Cílem naší práce bylo

zjištění prognostických ukazatelů příznivého výsledného klinického stavu pacientů s

mozkovým infarktem léčených pomocí systémové trombolýzy v období 2/2003 - 2/2010 v

České republice.

Soubor a metodika

Klinická a demografická data pacientů léčených systémovou trombolýzou v České republice

jsou ukládána dle jednotného protokolu do registru SITS. Registr SITS je prospektivní

37

mezinárodní internetový registr, který shromažďuje data pacientů léčených systémovou

trombolýzou (Wahlgren et al 2007).

Všichni pacienti vložení do registru prodělali akutní mozkový infarkt a byli léčeni IVT –

tkáňovým plazminogenem (tPA) Alteplázou (Actilyse, Boehringer Ingelheim,Germany) v

dávce 0,9mg/kg. Terapeutické okno bylo na základě výsledku studie ECAS III (The European

Cooperative Acute Stroke Study) prodlouženo z původních 3 hodin od vzniku mozkové

ischémie na 4,5 hodiny v září 2008. Závažnost neurologického deficitu při přijetí byla

hodnocena podle National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) škály. Konečný výsledný

klinický stav pacientů byl měřen pomocí modifikované Rankinovy škály (mRS) za 90 dní od

počátku onemocnění. Příznivý výsledek léčby byl definován jako mRS skóre v rozmezí 0-1.

Všichni pacienti podstoupili vstupní vyšetření CT mozku k potvrzení diagnózy a kontrolní CT

za 24-48 hodin po IVT k vyloučení intracerebrální hemorrhagie.

Následující proměnné charakteristiky byly dokumentovány a použity pro analýzu

prognostických faktorů dobrého výsledného klinického stavu: věk, pohlaví, anamnéza

rizikových faktorů (hypertenze, diabetes mellitus, hyperlipidémie, kouření, prodělaná CMP v

minulosti, fibrilace síní, městnavé srdeční selhání), užívání protidestičkové terapie, mRS skóre

před CMP, výchozí skóre NIHSS , hodnota systolického krevního tlaku, hladina krevního

cukru, hmotnost pacientů, celková dávka tPA, čas do zahájení léčby od nástupu příznaků, čas

od přijetí pacienta do nemocnice k zahájení léčby, přítomnost časných ischemických změn na

CT nebo MR mozku. Dále byla posuzována etiologická diagnóza mozkové ischémie,

skutečnost, zda léčba proběhla v pracovní době (8-16 hodin, Po - Pá) a léčba po prvním říjnu

2008, kdy došlo k prodloužení terapeutického okna na 4,5. hodiny.

Hlavními klinickými sledovanými ukazateli jsou v registru SITS přítomnost symptomatického

intracerebrálního krvácení (SICH) podle 3 definicí (dle definice SITS, dle definice NINDS a

dle definice ECASS II), mortalita a konečný výsledný klinický stav pacienta hodnocený dle

38

mRS ve 3 měsících od mozkového infarktu. Symptomatické intracerebrální krvácení podle

SITS je definováno jako lokální nebo vzdálené parenchymové krvácení typu 2 na CT mozku,

zjištěné mezi 22 - 36 h po léčbě v kombinaci se zhoršením neurologického deficitu ≥4 body

NIHSS ve srovnání s výchozím stavem, nebo intracerebrální krvácení vedoucí ke smrti

(Wahlgren et al 2008).

Statistická analýza

Deskriptivní statistika byla použita pro charakteristiku všech pacientů. Následující parametry

byly použity pro zjištění ukazatelů úspěšnosti příznivého výsledného klinického stavu (mRS

za 3 měsíce 0-1).

A/ demografická a klinická data: věk, pohlaví, přítomnost rizikových faktorů , užívání

antiagregační terapie, skóre mRS před CMP , výchozí skóre NIHSS, hodnota systolického

krevního tlaku, hladina krevního cukru , hmotnost pacientů, celková dávka tPA, přítomnost

časných ischemických změn na CT / MR mozku a konečná etiologická diagnóza mozkové

ischémie.

B/ organizační parametry: čas do zahájení léčby od nástupu příznaků, čas od přijetí pacienta

do nemocnice k zahájení léčby, skutečnost , že léčba proběhla v pracovní době (8-16 hodin, Po

- Pá) a léčba po prvním říjnu 2008.

Statistická významnost jednotlivých ukazatelů úspěšnosti výsledného klinického stavu byla

testována pomocí uni a multivariabilní logistické regresní analýzy. Proměnné, které dosáhly

hladiny významnosti p<0,1 v univariabilní analýze, byly následně použity pro testování v

multivariabilní analýze. Hladina statistické významnosti v konečném modelu byla určena jako

p<0,05.

Výsledky

39

V letech 2003-2010 bylo v České republice dle registru SITS léčeno systémovou trombolýzou

celkem 3053 pacientů.V terapeutickém okně do 3 hodin od vzniku příznaků 1861 (61%)

pacientů a od 1.10.2008 po prodloužení terapeutického okna na 4,5. hodiny 1192 (39%)

pacientů. Mimo pracovní dobu bylo léčeno 1412(47%) pacientů. Demografická a vstupní

klinická data pacientů ukazuje tabulka číslo 2. Dobrého klinického stavu hodnoceného

v modifikované škále mRankin 0-1 bylo dosaženo u 1308 (43%) pacientů. Celkem 120(4%)

pacientů zůstalo nesoběstačných (mRS 4-5) a 462(15%) pacientů zemřelo. K

symptomatickému intracerebrálnímu krvácení dle definice SITS došlo u 62(2%) pacientů.

Tabulka číslo 3 ukazuje vliv jednotlivých sledovaných ukazatelů na příznivý výsledný stav

(mRS<=1) hodnocený pomocí univariabilní a multivariabilní logistické regresní analýzy. Při

multivariabilní analýze byly významně asociovány s nepříznivým výsledným stavem pacientů

následující faktory: věk (zvyšující se po 10 letech) -OR 0.90, 95%CI (0.83 - 0.97); systolický

krevní tlak (zvyšující se po 10 mmHg) -OR 0.92, 95%CI (0.88 - 0.97); vstupní klinický stav

pacienta měřený dle NIHSS (zvyšující se po 5 bodech škály ) -OR 0.52 , 95%CI (0.47 - 0.56);

hladina glykémie (zvyšující se o 5 mmol/L) -OR 0.61, 95%CI (0.51 - 0.73) a diagnóza

embolické mozkové ischemie(I63.4- dle Mezinárodní klasifikace nemocí) -OR 0.75, 95%CI

(0.62 - 0.90).

Diskuze

V naší práci jsme identifikovali následující nezávislé faktory, které ovlivňují prognózu

pacientů léčených trombolýzou v ČR pro akutní mozkový ischemický infarkt: vysoký věk,

vstupní systolický krevní tlak a hladina glykémie, vstupní klinický stav pacienta hodnocený

v škále NIHSS a embolická etiologie mozkové ischémie. Naše výsledky podporují již dříve

publikované prognostické faktory léčby IVT , z nichž nejvýznamnější prací byla analýza

všech dat mezinárodního registru SITS. V této analýze věk, vysoká hladina glukózy, vstupní

40

klinický stav pacienta měřený v škále NIHSS a přítomnost mozkového infarktu na vstupním

CT byly nezávisle asociovány s nepříznivým výsledným klinickým stavem (Wahlgren

2008;2007).

Zatímco výše uvedené výsledky potvrzují výsledky studií z jiných zemí, naše analýza

poskytuje některé zajímavé údaje specifické pro ČR. Zajímavé je například zjištění, že pouze

13% pacientů , kteří měli jasné známky časné ischémie na CT mozku, bylo indikováno k IVT

v ČR ve srovnání s 24% pacientů v mezinárodním registru SITS. Tento údaj svědčí o

opatrném přístupu k indikaci IVT u pacientů s časnými známkami mozkové ischémie na CT v

ČR. Tento postoj lékařů je zbytečný, protože přítomnost časných ischemických změn na CT

neovlivňuje účinnost trombolýzy. Jinými slovy, nepodání trombolýzy pacientům s časnými

známkami ischémie ještě více zhorší prognózu těchto pacientů, která je již tak zhoršena

přítomností časných známek. Argumentem proti jednoznačnému doporučení podat IVT je

skutečnost, že přítomnost časných známek ischemie zvyšuje riziko symptomatického krvácení

dle definice RCT (Randomized Control Trial), (Wahlgren et al 2008).

V ČR též celkový počet registrovaných pacientů (3053) a počet pacientů léčených mimo

pracovní dobu svědčí o kvalitní organizaci péče o CMP v naší zemi. Celkem bylo léčeno

mimo pracovní dobu 47% pacientů a tento počet výrazně převyšuje počty léčených pacientů

mimo pracovní dobu v mezinárodním registru SITS nebo v registrech jednotlivých zemí

(Wahlgren et al 2008 ;2007;Koboyashi 2010;Topakian 2011). Například ve Velké Británii

pouze necelá 4% pacientů byla léčena mimo pracovní dobu (Lees et al 2008). Navíc

skutečnost, že pacienti byli léčeni mimo pracovní dobu, neovlivnila v našem souboru

negativně výsledný klinický stav.

Faktorem, který vedle vstupního klinického stavu nejvíce ovlivňoval prognózu pacientů

v našem souboru, byla hladina glykémie. Každé zvýšení glykémie o 5mmol/l snižovalo šanci

na dosažení příznivého výsledného stavu o 39%. Hladina glykémie byla i nezávislým

41

prediktorem výsledného stavu v publikovaných studiích, ale nedosáhla tak významných

prediktivních hodnot (Wahlgren et al 2008;Vanacker et al 2010). Ribo et al prokázali, že

hyperglykémie nejenom ovlivňuje klinický výsledný stav pacientů, ale také růst ischémie v

průběhu akutní fáze CMP měřený pomocí difusně vážených MR snímků a rekanalizační čas

(Ribo et al 2004;2007). Existuje několik vysvětlení účinků hyperglykémie na ischemický

mozek. Teorie hyperosmolární se opírá o fakt, že hyperglykémie zvyšuje osmolalitu krve a tím

způsobuje zhoršení prokrvení postižené tkáně . Teorie metabolická se opírá o aktivaci N-

methyl-d-aspartát (NMDA) receptorů , která je následována vstupem kalcia do buněk a

vznikem lokálního edému (Li PA et al 2000). Zánětlivá teorie argumentuje aktivací

oxidativního stresu a zánětu při hyperglykémii (Fukuoka et al 1989;Ribo et al 2005). Bylo

prokázáno, že 30-50 % pacientů před zahájením a v průběhu IVT má hyperglykémii , která

snižuje účinnost tPA (Ribo et al 2005;Garg 2006). European Stroke Organization doporučuje

snížit hladinu glykémie do hodnoty 140mg/dL(7,7mmol/l) před zahájením IVT (ESO

guidelines 2009). Data z randomizovaných studií s inzulinem aplikovaným před a v průběhu

IVT jsou potřebná k jasnému doporučení léčby hyperglykémie (Ribo et al 2005;Garg

2006;Ahmed et al 2010).

Vysoký věk je nezávislý prediktor mortality a invalidity u pacientů se všemi typy CMP

(Engelter et al 2006;Petrovicsova et al 2011). Z naší analýzy vyplývá, že každá dekáda

zvyšuje pacientům riziko následné invalidity po mozkovém infarktu o 10%. To ovšem

neznamená, že by starší pacienti měli být z IVT vyloučeni. I přes obecně nepříznivý vliv

vyššího věku na výsledný klinický stav byla prokázána vyšší účinnost trombolytické léčby

starších pacientů ve srovnání se stejně starými pacienty neléčenými IVT (Mishra et al

2010;Engelter et al 2006;Petrovicsova et al 2011).

Průměrný naměřený systolický tlak před aplikací IVT dosáhl u našich pacientů hodnoty 153

mmHg. Naše práce prokázala, že pacienti s hodnotou systolického TK o 10 mmHg nižší, měli

42

o 7% vyšší šanci na dosažení mRS 0-1. Tento nález odpovídá analýze pacientů z

mezinárodního registru SITS, kde nejoptimálnější hodnoty systolického TK v období prvních

24 hodin po IVT byly v rozmezí 141-150mmHg (Ahmed et al 2009). Zda-li by systolický TK

vyšší než 150mmHg měl být snižován do hodnot 141-150mmHg ale není jasné. Studie u

pacientů neléčených trombolýzou ukázaly, že takové snížení krevního tlaku pacientům

nepřináší prospěch (Sandset et al 2011). Do doby provedení randomizovaných klinických

studií proto platí, že u pacientů léčených IVT snižujeme krevní tlak pod hodnoty

185/110mmHg (ESO guidelines 2009).

Vstupní klinický stav je ve všech publikovaných studiích uváděn jako silný prediktor

nepříznivého výsledného klinického stavu (Wahlgren et al 2008 ;2007;Koboyashi 2010;Sanak

et al 2011;Vanacker et al 2010;Topakian 2011). Vstupní hodnota NIHSS pacientů léčených v

ČR byla identická jako u pacientů v mezinárodním registru (medián NIHSS 11 , IQR 8-17). Z

naší analýzy vyplývá, že pacienti s hodnotou ve škále NIHSS o 5 bodů vyšší měli o 48% nižší

šanci dosažení příznivého klinického stavu!

Posledním významným prognostickým faktorem byla embolická diagnóza mozkové ischémie,

která zvyšovala šanci na nepříznivý výsledný stav o 25% ve srovnání s ostatní etiologií CMP.

Limitací této práce je skutečnost, že údaje z registru mohou podléhat selekčnímu bias.

Protože je ale v ČR do registru zařazováno velké množství pacientů a v registru participuje

naprostá většina trombolytických center, je přítomnost selekčního bias krajně

nepravděpodobná a určitě nižší než na úrovni celého SITS registru.

Druhou potenciální limitací je, že údaje z České republiky nebylo možné validně srovnat s

údaji z jiných zemí, protože rozdíly ve vstupních parametrech by vyžadovaly adjustaci na tyto

parametry. SITS Česká republika ale není vlastníkem údajů z jiných zemí (a naopak), takže

takovou adjustaci nebylo možno provést.

43

Hlavní předností této práce je skutečnost, že existuje pouze velmi málo zemí na světě, které by

měly tak systematickým způsobem a v takovém rozsahu jako Česká republika zmapovánu

trombolytickou terapii pacientů s akutním mozkovým infarktem.

Závěr

V naší práci jsme identifikovali několik významných prognostických faktorů ovlivňujících

výsledný klinický stav pacientů léčených systémovou trombolýzou v České republice jako

jsou: hladina glykémie a hodnota systolického tlaku před zahájením léčby, věk , vstupní

klinický stav hodnocený ve škále NIHSS a embolická etiologie mozkové ischémie. Znalost

prediktorů výsledného klinického stavu pomůže klinikovi určit prognózu pacienta léčeného

systémovou trombolýzou v časné fázi mozkového infarktu a ovlivnit rozhodování o léčbě

rizikových faktorů.

44

Tabulka číslo 2. Demografická a vstupní klinická data a ukazatele výsledného stavu.

Charakteristiky Pacienti

Analyzovaní pacienti N 3054

Ženy, N (%) 1219 (39,9%)Věk, roky, průměr (SD) 66,1 (12,12)Hmotnost [Kg], průměr (SD) 82,0 (14,91)Systolický TK [mmHg], průměr (SD) 153,4 (20,32)

Klinický stav před léčbou v NIHSS*, median (Q1-Q3) 11 (7 - 16)Glykémie před léčbou [mmol/L], průměr (SD) 7,6 (2,81)Celková dávka tPA [mm], průměr (SD) 72,0 (12,25)

Rizikové faktorySoučasné kouření, N (%) 697 (22,8%)Předchozí iktus, N (%) 346 (11,3%)Fibrilace síní, N (%) 748 (24,5%)Srdeční selhání, N (%) 322 (10,5%)Hypertenze, N (%) 2185 (71,5%)Diabetes mellitus, N (%) 745 (24,4%)Hyperlipidemie, N (%) 1070 (35,0%)DM a předchozí iktus, N (%) 102 (3,3%)Užívání antiagregační léčby, N (%) 927 (30,4%)CT nebo MR časné známky ischémie, N (%) 390 (12,8%)

Čas od příznaků do zahájení léčby [min], medián (Q1-Q3) 145 (120 - 170)Čas od příznaků do přijetí do nemocnice [min] , medián (Q1-Q3) 65 (47 - 100)Čas od přijetí do zahájení léčby [min] , medián (Q1-Q3) 70 (50 - 90)Čas od přijetí do zahájení léčby (<=60 min), N (%) 1255 (41,1%)Mezinárodní klasifikace nemocí NA, N (%) 267 (8,7%) I 63.0 nebo I 63.3, N (%) 1116 (36,5%) I 63.4, N (%) 807 (26,4%) I 63.5 nebo I 63.8 nebo I 63.9, N (%) 864 (28,3%)Pacienti s příznivým výsledným klinickým stavem [ mRS 0-1] N (%) 1308 (42,8%)Nesoběstační pacienti [mRS 4-5] N % 120 (3,9%) Mortalita, N ( %) 462 (15,1%)Léčba po 1 říjnu 2008, N (%) 1192 (39,0%)Léčba v pracovní době (8:00 - 16:00) , N (%) 1641 (53,7%)Počet pacientů v centru, medián (Q1-Q3) 106 (46 - 203)Počet pacientů v centru/rok, medián (Q1-Q3) 23 (12 - 41)

NIHSS National Institute of Health Stroke Scale, NA Not Available, SD směrodatná odchylka, N počet, Q1-Q3 rozmezí mezi prvním a třetím qvartilem

45

Tabulka číslo 3. Univariabilní a multivariabilní logistická regresní analýza vlivu sledovaných ukazatelů na příznivý výsledný klinický stav.

Univariabilní analýza Multivariabilní analýzaProměnná OR (95% Cl)* p OR (95% Cl)* p

Žena 0,85 (0,73 - 0,98) 0,029Věk [roky] 0,98 (0,97 - 0,98) <0,001 0,99 (0,98 - 1,00) 0,007Věk (vzestup po 10 letech) 0,79 (0,74 - 0,84) <0,001 0,90 (0,83 - 0,97) 0,007Hmotnost [kg] 1,01 (1,00 - 1,01) 0,041Hmotnost (vzestup po 10 kg) 1,05 (1,00 - 1,11) 0,041Systolický TK [mmHg] 0,99 (0,99 - 1,00) <0,001 0,99 (0,99 - 1,00) <0,001Systolický TK (vzestup o 10 mmHg) 0,92 (0,88 - 0,95) <0,001 0,92 (0,88 - 0,97) <0,001Současné kouření 1,35 (1,13 - 1,60) <,001

CT nebo MR časné známky ischémie 0,99 (0,80 - 1,23) 0,922Glykémie[mmol/L] 0,90 (0,88 - 0,93) <0,001 0,91 (0,87 - 0,94) <0,001Glykémie (vzestup po 5 mmol/L) 0,60 (0,52 - 0,70) <0,001 0,61 (0,51 - 0,73) <0,001Celková dávka tPA 1,01 (1,00 - 1,01) 0,011Předchozí iktus 0,79 (0,63 - 1,00) 0,052Fibrilace síní 0,73 (0,66 - 0,87) <0,001Srdeční selhání 0,65 (0,50 - 0,83) <0,001Hypertenze 0,67 (0,57 - 0,79) <0,001Diabetes mellitus 0,66 (0,55 - 0,78) <0,001Hyperlipidemie 0,95 (0,81 - 1,11) 0,514Užívání antiagregační léčby 0,78 (0,67 - 0,92) 0,003Čas od příznaků do přijetí do nemocnice [min]

1,00 (0,10 - 1,00) 0,420

Čas od příznaků do přijetí do nemocnice (vzestup po 10 min)

0,99 (0,98 - 1,01) 0,420

Čas od přijetí do zahájení léčby (<=60 min vs >60min)

1,07 (0,92 - 1,24) 0,370

Léčba po 1. říjnu 2008 1,31 (1,13 - 1,53) <0,001Modifikovaná Rankinova škála před iktem 1,22 (0,97 - 1,55) 0,096Léčba v pracovní době 1,03 (0,89 - 1,19) 0,724DM a předchozí iktus 0,52 (0,34 - 0,81) 0,004Počet pacientů léčených v centru 1,00 (1,00 - 1,00) 0,572Počet pacientů léčených v centru za rok 1,00 (1,00 - 1,00) 0,698Vstupní klinický stav hodnocený v NIHSS 0,87 (0,86 - 0,88) <0,001 0,88 (0,86 - 0,90) <0,001Vstupní klinický stav (vzestup o 5 bodů NIHSS škály)

0,50(0,46 - 0,54) <0,001 0,52 (0,47 - 0,56) <0,001

Diagnóza I 63.4 vs ostatní 0,64 (0,54 - 0,76) <0,001 0,75 (0,62 - 0,90) 0,002

* OR = Poměr šancí pro příznivý klinický výsledný stav ,hodnocený v mRS 0-1 body a jeho 95% interval spolehlivosti

46

2.2.1.2 Efektivita sítě trombolytických center v ČR

V roce 2008 Mikulík a spol. ve své studii analyzovali efektivitu jednotlivých center

poskytující systémovou trombolýzu v ČR v rámci SITS projektu.

Název studie : A Nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment network in the Czech republic.

R.Mikulík1, D.Václavík2, D.Šaňák3, M.Bar4, P.Ševčík5, Z.Kalita6, N.Wahlgren7

Pracoviště: 1 Mezinárodní centrum klinického výzkumu (ICRC), Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Brno, Česká republika2 Neurologické oddělení, Iktové centrum Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava, Česká Republika 3 Neurologická klinika Fakultní nemocnice v Olomouci, Česká Republika4 Neurologická klinika LF OU a Fakultní nemocnice Ostrava, Česká Republika 5 Neurologická klinika Fakultní nemocnice v Plni, Česká Republika6 Neurologické oddělení, Krajská nemocnice T.Bati, Zlín, Česká Republika7 Neurologické oddělení, Universitní nemonice Karolinska, Stockholm, Švédsko

Data autoři v roce 2008 získali ze 42 trombolytických center (88%) s následující jejich

charakteristikou [median (min-max)]: velikost spádové oblasti činil 150.000 (90.000-750.000),

počet hospitalizovaných pacientů s CMP/rok byl 420 (150-1589), počet provedených IVT/rok

7.5 (2-45), počet specialistů na CMP/centrum byl 3 (1-7). Trombolytická centra léčila 4.3%

pacientů ze všech ischemických CMP. Iktová jednotka byla přítomna ve 32 centrech (78%) a

intervenční endovaskulární léčba byla prováděna v 11centrech (26%). Finanční problémy

omezovaly poskytování léčby ve 14 centrech (35%) a ústavní dlouhodobá rehabilitační léčba

byla k dispozici v 18 centrech(45%).

Mikulík a spol. určili pomocí multivariabilní regresní analýzy tři nezávislé faktory ovlivňující

efektivitu center, která byla definována jako počet trombolýz na centrum a rok: velikost

spádové oblasti (p<0.001), počet lékařů –specialistů na CMP pracujících v centru (p<0.001) a

přítomnost akutního intervenčního programu v centru (p<0.001).

47

2.2.1.3 Optimalizace dávky tPA na základě rekanalizace intrakraniálních arterií

V letech 2008 až 2011 proběhla v České republice nerandomizovaná otevřená studie Mikulíka

a spol, která testovala velikost dávky tPA v závislosti na rekanalizaci cévy v průběhu

systémové trombolýzy.

Název studie: Optimalizace dávky systémové trombolýzy na základě stavu

intrakraniálních arterií: Prospektivní studie 3. dávek tPA.

Autoři: Mikulik R1, Reif M1, Goldemund D1, Bar M2,Roubec M2,Školoudik D2,KulihaM2.

Pracoviště:

1 Mezinárodní centrum klinického výzkumu (ICRC), Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Brno, Česká republika2 Neurologická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava, Česká Republika

Studie byla podpořená grantem IGA Ministerstva zdravotnictví České republiky NS10106-

4/2008.

Primárním cílem studie bylo získat informace o bezpečnosti a účinnosti rekanalizace různými

dávkami tPA. Primárním bezpečnostním parametrem bylo zjištění symptomatického krvácení

v průběhu 36 hodin od podání léku anebo těžkého systémového krvácení. Stupeň rekanalizace

byl hodnocen podle TIBI kritérií (Thrombolysis in Brain Ischemia, Demchuk 2001). Dobrý

klinický stav byl hodnocen dle mRS (0-1) 90 dní po vzniku CMP. U všech pacientů bylo

provedeno vstupní ultrazvukové vyšetření s nálezem okluze cévy (TIBI 0-3) a CT

angiografické vyšetření, které muselo potvrdit ultrazvukovou diagnózu. Stupeň rekanalizace

cévy byl diagnostikován pomocí TCD vyšetření, které proběhlo ve 30. 60. 90. a 120. minutě

od zahájení terapie. Diagnóza TIBI 4 nebo 5 byla hodnocena jako kompletní rekanalizace,

vzestup TIBI o jeden bod byl hodnocen jako parciální rekanalizace a pokles o jeden bod jako

reokluze (Alexandrov 2004; Alexandrov 2002). Pacienti byli léčeni rtPA v úvodních 30ti

minutách identicky (intravenózní 10mg bolus a poté 30 minutová infuse 0.6mg/kg) a poté byli

zařazeni do 3 různých dávkovacích schémat. První skupina obdržela infusi 0.2mg/kg/30minut,

48

druhá skupina infusi 0.4mg/kg/60minut a 3. skupina infusi 0.6mg/kg/90 minut, přičemž

maximální dávka tPA byla 110mg. Délka terapie celkem byla od 60-ti minut v první skupině

v dávce 0.8 mg/kg přes 90 minut ve druhé skupině v dávce 1,0mg/kg až do 120-ti minut ve

třetí skupině v dávce 1.2 mg/kg. Průběh léčby byl zastaven v případě kompletní rekanalizace

cévy (TIBI 4,5). Ve studii bylo léčeno 30 pacientů (6 pacientů ve skupině číslo jedna, 12

pacientů ve skupině dvě a 12 pacientů ve skupině číslo tři). Všichni pacienti prodělali akutní

iCMP s prokázanou okluzí kmene nebo větve ACM. K rekanalizaci cévy dle TIBI kritérii

nedošlo ve skupině jedna ani v jednom případě, ve skupině dvě došlo jednou k parciální

rekanalizaci a jednou ke kompletní a ve skupině tři došlo v jednom případě ke kompletní a ve

dvou případech k parciální rekanalizaci. K reokluzi v průběhu 120 minut od začátku léčby

došlo ve 2 případech ve skupině tři. Ve výsledcích nebyl zjištěn rozdíl ve výsledném

klinickém stavu mezi jednotlivými dávkovacími schématy. Pacienti s jakýmkoliv stupněm

rekanalizace dosáhli příznivého výsledného klinického stavu mRS (0-1) v 60% ve srovnání

s20% pa cientů s žádnou rekanalizací (p=0.06). Bezpečnostní profil byl ve všech skupinách

identický.

V závěru práce autoři demonstrovali identickou bezpečnost a efektivitu různých dávek rtPA.

Poukázali na nízký počet rekanalizací v průběhu studie a na nutnost vývoje efektivnějších

léčebných rekanalizačních metod.

2.3 Intervenční terapie akutního mozkového infarktu

I přes možnost léčby iCMP systémovou trombolýzou jsou v klinické praxi stále před lékaře

kladeny závažné nevyjasněné otázky. Léčba IVT je signifikantně účinná ve srovnání

s placebem, nicméně i přes léčbu IVT zůstává více jak 50% pacientů po iCMP

nesoběstačných. IVT léčba má také řadu kontraindikací pro důvodné obavy ze

symptomatického intracerebrálního krvácení. Z velkého počtu kontraindikací vyplývá nízká

49

obecná dostupnost léčby. V roce 2008 v ČR pouze 4.3% pacientů s akutní iCMP byla léčena

systémovou trombolýzou (Mikulik et al.2008). V ostatních Evropských zemích je procento

léčených pacientů ještě nižší (Lee et al 2008; Kobayashi et al 2010;Topakian et al 2011;

Vanacker et al.2010).

IVT léčba má rovněž relativně nízký rekanalizační potenciál (dle analýzy provedených studií

dochází k rekanalizaci cévy maximálně ve 44% - distální úseky ACM) a procento úspěšnosti

je úzce závislé na místě okluze cévy.

Všechny výše uvedené skutečnosti otevírají před kliniky další otázky:

Jak léčit pacienty, u kterých systémová trombolýza selže a nedojde u nich k časné rekanalizaci

cévy ? Jak léčit pacienty, kteří nesplnili kritéria k podání IVT?

Zejména nízký rekanalizační potenciál IVT terapie vedl k rozvoji jiných léčebných metod,

které by efektivněji vedli k časné rekanalizaci cévy. Saqqur a spol. ve své práci prokázali , že

rekanalizace cévy při IVT terapii závisí na místě okluze cévy(Saqqur et al 2006). Ve své práci

prokázali rekanalizaci distálních větví ACM při léčbě IVT ve 44% případů,OR 2,0 (50 ze113

pacientů [44.2%], 95% CI: 1.1 to 3.1, P=0.005), kmene ACM ve 30% případů, OR 0,7 (49 ze

163 [30%], 95% CI: 0.4 to 1.1, P =0.13), distálního úseku ACI v 6%, OR 0.1 (1 ze 17 případů

[5.9%], 95%CI: 0.015 to 0.8, P =0.015), tandemové cervikální okluze ACI a ACM ve 27%

případů ,OR 0.7 (6 ze 22 [27%], 95% CI: 0.3 to 1.9, P =0.5), a při okluzi bazilární artérie

došlo k rekanalizaci ve 30% případů, OR 0.96 (3 z 10 [30%], 95% CI: 0.2 to 4, P=0.9).

Vývoj nových účinnějších a stejně bezpečných trombolytických látek (tenektepláza nebo

desmotepláza) v klinické praxi selhal (Hacke et al 2009; Haley et al 2010).

Z výše uvedených důvodů a i na základě úspěšné katetrizační léčby infarktů myokardu byly do

klinické praxe zavedeny metody intervenční nebo kombinované endovaskulární terapie

(tabulka číslo 1,str.33).

50

2.3.1 Metody intervenční terepie

Metody intervenční terapie byly publikovány autorem v souhrnném článku

Bar M, Sandercock P, Skoloudik D, et al. Should mechanical embolectomy devices be used in

routine clinical practice?. Journal of neural transmission. 2011, vol. 118, no. 8 , p. 1131-1138.

ISSN 0300-9564. (IF 2010 2.597)

Intraarteriální trombolýza (IAT)

IA terapie jako jediná z uvedených intervenčních metod v tabulce číslo 1 je podpořena

výsledky randomizované studie PROACT II (Furlan et al 1998). Studie prokázala vysoký

rekanalizační potenciál intraarteriální trombolýzy aplikované na proximální povrch trombu

v průběhu prvních šesti hodin od vzniku symptomů , nicméně klinický efekt a výsledný

klinický stav pacientů nebyl lepší než při léčbě samotnou IVT. Mechanickou rekanalizační

terapii design studie nedovoloval. Výsledky - rekanalizační poměr a klinický výsledný stav-

placebové skupiny studie PROACT II je dodnes používán ke srovnání efektu léčby jiných

mechanických intervenčních metod.

Mechanická rekanalizace

Cílem mechanické rekanalizace je odstranit trombus mechanickým způsobem. V klinické

praxi existuje několik možností jak trombus odstranit.

odtlačit trombus k cévní stěně při zavádění stentu

rozrušit strukturu proximálního konce trombu a trombus aspirovat – proximální

trombectomie

trombus stáhnout z distálního konce pomocí kloboučku nebo coilu - distální

trombectomie

kombinovat výše uvedené mechanické metody

51

Stenting

Výhodou využití stentingu v rekanalizaci intrakraniální artérie je rychlost provedené

procedury ve srovnání s jinými metodami. Hlavní nevýhodou je komprese trombu stentem

k cévní stěně, která může vést k okluzi perforátorů. Stenting také vyžaduje užívání duální

antiagregační terapie k prevenci restenóz anebo trombóz, což zvyšuje riziko SICH u pacientů

v akutní fázi iCMP. I přes duální antiagregační léčbu po stentingu dosahuje procento restenóz

až 32% (Groschel et al 2009).

Bylo publikována několik malých studií, které prokázaly vysoký rekanalizační potenciál

stentingu mezi 79% až 95% (Gralla et al.2011).

Širšímu využívání stentingu v klinické praxi brání nedostatek validních informací ze studií.

Je diskutabilní, s ohledem na úspěchy jiných rekanalizačních metod, zda se stenting stane

první metodou volby v rekanalizační léčbě ischemické CMP. Domníváme se , že spíše bude

hrát roli „rescue“ terapie při selhání jiných postupů.

Distální trombectomie - Merci Retriever

Nejvyšší procento rekanalizací bylo dosaženo ve studiích s mechanickou embolektomií (Rha a

Saver 2007). Studie MERCI (Smith et al.2007) jako první testovala zda mechanická

embolektomie pomocí Merci Retrieveru (obrázek č.2) je bezpečná a účinná u pacientů do

8hodin od vzniku ischemické CMP. Následující studie Multi MERCI (Smith et al 2008)

povolila také nábor pacientů, u kterých selhala intravenózní trombolýza a v průběhu IVT

nedošlo k rekanalizací cévy. Rekanalizační poměr (TIMI 2-3) činil 53% při použitím Merci

Retrievru samotného a zvýšil se až na 73% při kombinované terapii s intravenózní

trombolýzou. Úspěšná rekanalizace byla doprovázena i zlepšením klinického stavu (mRs<=2)

ve 47% případů.

Procento symptomatických krvácení bylo relativně nízké (2,4%) a kombinace s IVT riziko

krvácení nezvyšovala. Komplikace související s výkonem se vyskytly v 5,7%. Na základě

52

výsledků studií MERCI a Multi MERCI v roce 2004 agentura FDA (Food and Drug

Administration) USA schválila MERCI zařízení jako první nástroj k otevření cévy u pacientů

s akutní iCMP. Na základě studie MERCI a Multi MERCI byla také stanovena indikační

kriteria k mechanické rekanalizaci (tabulka číslo 4)

Obrázek č.2. L5 Merci Retriever (Concentric Medical Inc).

Tabulka č.4. Indikační kriteria mechanické embolektomie

čas do 8 hodin od vzniku iCMP středně těžký a těžký neurologický deficit (NIHSS > 8) okluze intrakraniální nebo cervikální mozkové arterie kontraindikace systémové trombolýzy selhání systémové trombolýzy

Proximální trombectomie - Stent retriever

Tato zařízení kombinují možnost extrakce trombu s možností zavedení „self-expandable“

stentu. V současné době se vyvíjí různě typy zařízení tohoto druhu od různých společností

(TREVO, Concentric Medical, Mountain View, CA; PULSE, Penumbra, Alameda,CA;

53

ReVive, Micrus, CA). Nejvíce publikovaných studií má v současnosti systém Solitaire

FR(ev3,Irvine,CA). Metaanalýza 6 Evropských studií zahrnovala 141 (mean NIHSS 18) s

okluzí intrakraniální cévy léčených systémem Solitaire FR (Gralla et al 2011). V metaanalýze

autoři demonstrovali 86% rekanalizací, které byly spojené s dosažením příznivého klinického

stavu v 55% pacientů. V současné době probíhají dvě studie , jedna randomizovaná (SWIFT

study) a jedna prospektivní (STAR trial), které testují systém Solitaire FR (Gralla et al.2011).

Kombinová distální i proximální trombectomie - Penumbra systém

Penumbra systém je zařízení, které kombinuje aspiraci trombu s jeho extrakcí. Tento systém

byl testován ve studii Penumbra Pivotal Stroke Trial , ve které bylo léčeno 125 pacientů do 8

hodin po vzniku CMP (The Penumbra Pivotal Stroke Trial 2009).

Dosažené procento rekanalizací (TIMI 2-3) ve studii činilo 81,6%, ale i přes vysoké procento

úspěšných zákroků pacienti dosáhli příznivého klinického stavu pouze ve 27% případů.

Penumbra systém je jeden ze tří zařízení, který je v současnosti testován ve studii IMS-III

(The interventional management of stroke III study).

Mechanická fragmentace trombu - EKOS systém

EKOS systém (obrázek číslo 2) používá mechanickou fragmentaci embolu pomocí

nízkoenergetického intravaskulárního ultrazvuku instalovaného přímo do trombu v kombinaci

s nízkou dávkou IVT (0,6mg/kg) a s možností doplnit tuto dávku intraarteriálně až o 22mg.

Toto zařízení bylo testováno ve studii IMS II (The interventional management of stroke II

study), do které bylo zařazeno 81 pacientů. Ve 45% případů došlo k rekanalizaci artérie (TICI

2a,b,3). Pacienti dosáhli signifikantně lepšího výsledného klinického stavu při srovnání se

studii NINDS (mRS 0-2 , 46% versus 39%,OR 1,77). Počet symptomatických hemorrhagií

byl srovnatelný se studí NINDS ( 9,9% versus 6,6) (The IMS Trial investigators 2007).

V současné době je systém EKOS jeden ze tří systému používaný v probíhající studií IMS III

(Gralla et al 2011).

54

Obrázek č.2. EKOS systém mikro-infůzní systém

2.3.2 Výhody a limitace intervenční endovaskulární terapie

Hlavní přednosti intervenční terapie

možnost kombinované terapie

Existuje vysoké procento pacientů, u kterých nedošlo k rekanalizaci cévy při systémové

trombolýze (Saqqur et al 2006). Intervenční endovaskulární terapii můžeme použít u pacientů,

u kterých selhala intravenózní trombolýza. Design v současné době probíhající randomizované

studie IMS III povoluje léčit mechanickou rekanalizací pacienty v průběhu systémové

trombolýzy.

zvýšení procenta léčených pacientů

Intervenční terapii je možno použít i pro pacienty, u kterých je IVT z různých důvodů

kontraindikována. Tato skutečnost obecně zvyšuje počet léčených pacientů.

dosažené vyšší procento rekanalizací

55

Všechny výše uvedené intervenční studie dosáhli vyššího procenta rekanalizací, než jsme

schopni dosáhnout pomocí IVT samotné. Bohužel dosažené vysoké procento rekanalizací

nebylo doprovázené vyšším počtem pacientů s finálním příznivým klinickým stavem.

Limitace intervenční endovaskulární terapie

časový odklad rekanalizace

Je jednou z hlavních limitací nekombinované endovaskulární léčby. Například ve studii Multi

MERCI byl průměrný čas od zahájení k ukončení výkonu 1,6 hodin. Domníváme se , že

časový odklad rekanalizace je jedním z hlavním důvodů nízké efektivity terapie v dosaženém

výsledném klinickém outcomu.

komplikace spojené s výkonem

Rovněž zhoršují celkové klinické výsledky endovaskulární terapie. Ve studii Multi MERCI

byl počet komplikací (mechanické poškození cévní stěny nebo perforace cévy) 5,7% a

v Penumbra studii dokonce 12,8%.

přítomnost vysoce erudovaného personálu

Nepřítomnost erudovaného personálu 24 hodin ve službě snižuje počet a dostupnost

intervenční terapie. Například ve studii PROACT II bylo skrínováno 1809 pacientů, ale pouze

141 podstoupilo IAT. Podobně ve studiích Merci a MULTI Merci skríninkem prošlo 1088

pacientů a 164 pacientů bylo léčeno MERCI katétrem(Smith et al.2007;2008).

cena výkonu

V různých zemích je endovaskulární léčba dvoj až čtyřnásobně dražší než systémová

trombolýza (Brinjikji et al 2011,Bar et al 2010).

nedostatek medicínských důkazů

Hlavní limitací použití endovaskulární léčby je nedostatek medicínských důkazů.

56

Kromě studie PROACT II všechny ostatní studie nebyly randomizované. Ve většině případů

měli pouze jednu větev a srovnávali své výsledky se studiemi NINDS nebo PROACT II.

Přímé srovnání není dostupné a doporučení k terapii nedosahuje úrovně třídy I nebo II. V

současné době probíhají studie, které mají prokázat jednoznačně klinický efekt rekanalizační

terapie (IMS-III, SWIFT study, STAR trial). Naneštěstí ještě rychlejším tempem jde vývoj

nových rekanalizačních zařízení, takže organizace randomizovaných studií a nábor pacientů

do nich jsou velmi obtížné.

Vedle nepřímého srovnání efektu léčby na výsledný klinický stav pacientů patří mezi limitace

i hodnocení rekanalizace cévy pomocí různých škál nepřímým srovnáváním a hodnocením

jednotlivých studií mezi sebou.

Bar a spol. se ve své práci zabýval shodou mezi dvěma erudovanými radiology při hodnocení

rekanalizace cévy po endovaskulární akutní terapii.

Název práce: Diagnosis of Recanalization of Intracranial Artery Has Poor Inter-Rater

Variability. AJNR Am J Neuroradiol originally published online on January 12, 2012,

10.3174/ajnr.A2896. (IF 2011 3.464)

Autoři: Bar M1, Mikulík R2, Krajina A3, Roubec M2,Školoudík D2 Procházka V2

Pracoviště:

1 Neurologická klinika a radiodiagnostický ústav Fakultní nemocnice Ostrava,Česká republika2 Mezinárodní centrum klinického výzkumu (ICRC), Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Brno, Česká republika3 Radiologická klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové , Česká republika

Úvod

Okluze cervikální nebo intrakraniální artérie je nejčastější příčinou akutní ischemické CMP.

Rekanalizace zlepšuje výsledný klinický stav a proto je procento rekanalizací považováno za

důležitý faktor hodnotící efektivnost terapeutické intervence u pacientů s akutní ischemickou

CMP. Bohužel, v současné době neexistuje obecně akceptovatelná dohoda hodnocení stupně

57

rekanalizace cévy. Různé škály hodnocení jsou používány v klinické praxi jako například

TICI (Thrombolysis in Cerebral Infarction), TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction),

AOL (arterial occlusive lesion) a jejich varianty, ale pouze omezená data jsou dostupná pro

posouzení jejich spolehlivosti (Schellinger 2010; Tomsick 2007). Cílem studie je určení míry

shody při hodnocení rekanalizace intrakraniální cévy mezi dvěma zkušenými neuroradiology u

pacientů po akutní endovaskulární léčbě.

Soubor a metodika

Všichni pacienti, kteří v roce 2009 podstoupili akutní digitální subtrakční angiografii (DSA) a

endovaskulární léčbu pro ischemickou CMP ve Fakultní nemocnici v Ostravě byli hodnoceni

ve studii. Vstupní kriteria pro endovaskulární léčbu byla následující : čas od vzniku CMP do

ukončení zákroku ≤ 8 hodin , středně těžký až těžký neurologický deficit (NIHSS>8),okluze

intrakraniální artérie zjištěná pomocí CT angiografie a selhání IVT. Selhání IVT bylo

definováno jako nerekanalizace artérie diagnostikovaná TCCS vyšetřením a spojená s žádným

klinickým zlepšení 30 minut od zahájení IVT. Demografická a klinická data byla shromážděna

a analyzována – věk, pohlaví, čas od vzniku symptomů k endovaskulární proceduře ,

neurologický stav při zahájení IVT hodnocený pomocí NIHSS, výsledek nativního CT a CT

angiografického vyšetření a výsledný klinický stav hodnocený pomocí mRS 3 měsíce od

CMP. DSA snímky byly provedeny dle standardního protokolu. Snímky ze vstupního

vyšetření před zákrokem a závěrečného vyšetření po zákroku byly retrospektivně hodnoceny

dvěma neuroradiology z různých pracovišť. Radiologové měli za úkol diagnostikovat místo

okluze a stupeň rekanalizace cévy dle modifikované TIMI škály. Oba radiologové měli

zkušenosti s intervenční endovaskulární léčbou, ale neprodělali žádné speciální školení v TIMI

nebo TICI klasifikaci rekanalizace. Oba radiologové byly zaslepeni ve vztahu ke klinickým

58

datům a ke svým výsledkům navzájem. Rekanalizace cévy byla hodnocena dle modifikované

TIMI klasifikace, tabulka číslo 5.

Tabulka č. 5. Modifikovaná TIMI klasifikace

0 = Žádná perfúze

1 = Perfúze přechází přes inciální obstrukci,ale náplň distálních větví arterie je chudá a

pomalá

2A = Je přítomná perfúze méně než 1/2 teritoria iniciálně okludované cévy

(např.pouze jedné větve ACM)

2B = Je přítomná perfúze větší poloviny teritoria okludované cévy (např. dvou a více větví ACM)

3 = Je přítomná plná perfúze všech distálních větví

Statistika

Shoda mezi dvěma radiology byla statisticky posuzována pomocí lineárně váženého kapa

koeficientu. Lineární vážení znamená, že rozdílu mezi každou za sebou následující kategorií

TIMI škály je přidělená stejná váha. (například TIMI 0 versus TIMI 1, nebo TIMI 2 versus

TIMI 3). Míra shody byla považována za slabou při koeficientu kappa <0.4, dobrou při

koeficientu 0.41–0.75 a výbornou při kappa >0.75.

Výsledky:

59

Celkem 43 pacientů bylo hodnoceno ve studii. Z těchto 43 pacientů byl jeden pacient

vyloučen, protože po vstupním DSA vyšetření nebyl proveden rekanalizační výkon a další 4

pacienti byli vyloučeni vzhledem k chybnému přenosu dat cestou systému PACS mezi

radiologickými pracovišti. Zbylých 38 pacientů bylo hodnoceno ve studii. Demografická a

klinická data ukazuje tabulka číslo 6. Pouze 12 (27%) pacientů ve studii dosáhlo příznivého

výsledného klinického stavu (mRS ≤2) 90 dní od vzniku CMP.

Dva radiologové diagnostikovali rekanalizace intrakraniální cévy dle modifikované TIMI

škály následovně: TIMI 0, 16% a16%; TIMI 1, 21% a 8%; TIMI 2a, 32 % a 29%; TIMI 2b,

13% a 16%; TIMI 3, 18% a 31%. Shoda měřená kappa váženým koeficientem byla 0.4

(95%CI 0.2-0.6),(Tabulka číslo 7). Vážená kappa při hodnocení pacientů s ACM okluzí byla

0.39 (95% CI, 0.2–0.6), u pacientů s non ACM okluzí byla 0.45 (95% CI, 0.2–0.9).

60

Tabulka č. 6. Demografická a klinická data

Pacienti,počet 43

Věk, mean ± SD 70.5 ± 14

Pohlaví, muži,počet,(%) 27(63%)

Hypertenze 61%

Hyperlipidemie 38%

Diabetes mellitus 24%

Ischemická choroba srdeční 42%

NIHSS skóre; medián (IQR) 15 (11–18)

Čas od přijetí k proceduře, medián (IQR) 59 (29–113)

Rankin scale <2 po 3 měsících 27%

CT angiografie před zákrokem-okluze, počet 37

ACM (M1 segment) 26

ACM (M2 segment) 4

ACI intrakraniální okluze 2

ACP okluze 1

AB okluze 7

Typ provedené procedury,počet

Transluminální angioplastika 12

IAT 4

Mechanická embolektomie (solitaire) 1

61

Stenting (wingspan) 22

Kombinovaná terapie (IVT + endovaskulární procedura) 22

Tabulka č. 7. Shoda v hodnocení rekanalizace v modifikované TIMI škále Radiolog A

TIMI 0 TIMI 1 TIMI 2A TIMI 2B TIMI 3 Celkově

Radiolog B TIMI 0 4 0 1 1 0 6

TIMI 1 1 1 1 0 0 3

TIMI 2A 0 4 5 1 1 11

TIMI 2B 0 1 2 2 1 6

TIMI 3 1 2 3 1 5 12

Celkově 6 8 12 5 7 38

Diskuze

V naší práci jsme prokázali slabou míru shody mezi dvěma zkušenými neuroradiology

v hodnocení rekanalizace intrakraniální cévy pomocí modifikované TIMI škály. Naše

výsledky poukazují na problém reprodukovatelnosti hodnocení rekanalizace cévy po

intervenčních endovaskulárních procedurách. Následkem této skutečnosti je poznatek , že je

velice obtížné nebo zcela nemožné srovnávat výsledky intervenčních studií, které jsou

založeny na hodnocení procenta rekanalizací dle TIMI škály. Naše výsledky také částečně

vysvětlují nesoulad mezi vysokým procentem rekanalizací a dosaženým nepříznivým

výsledným klinickým stavem v různých studiích. Několik studií se zabývalo

reprodukovatelností a spolehlivostí hodnocení rekanalizace cévy po akutním endovaskulárním

zákroku. Ve studii IMS II (Interventional Management of Stroke II) bylo zjištěno 41% neshod

v hodnocení rekanalizace mezi radiologem a centrální laboratoří. Ve většině případů došlo

62

k nadhodnocení výsledku v centru ve srovnání s podhodnocením výsledku v centrální

laboratoři (Tomsick 2007). Ve studii IMS I byla zjištěna pouze průměrná míra shody

v hodnocení rekanalizace pomocí TIMI a AOL (arterial occlusive lesion),(Katri et al 2005).

Stalo se běžnou praxí srovnávat výsledky klíčových endovaskulárních studií mezi sebou a

s historickými kontrolními skupinami (studie MERCI a PROACT II, studie IMS I , II a

NINDS apod.) Aby mohlo být toto srovnání validní, je nutno zavést jednotný protokol

hodnocení rekanalizace.

Existuje několik možných vysvětlení slabé míry shody dosažené v naší studii. Zaprvé,

TIMI škála byla původně vyvinuta pro hodnocení reperfůze u pacientů s infarktem myokardu

po akutním intervenčním zákroku , takže je možné, že škála není vhodná pro hodnocení

rekanalizace intrakraniálních cév při ischemické CMP. Zadruhé, neuroradiologové nejsou

dostatečně školeni ve škálování pomocí TIMI. Zatřetí, radiologové, kteří osobně neprovádějí

daný výkon u daného pacienta mohou být méně sebevědomí při retrospektivním hodnocení

DSA snímků. Začtvrté využitelnost TIMI škály se může lišit v různých cévních teritoriích.

Naše výsledky ale nepotvrdily nekonzistentnost v hodnocení cévy v teritoriu ACM a ostatních

intrakraniálních cév.

Největší limitací studie je její retrospektivní design ,který potencionálně mohl ovlivnit kvalitu

hodnocených snímků a druhou limitací je relativně malý počet hodnocených pacientů.

Závěr

Dosažená míra shody v naší práci v hodnocení rekanalizace intrakraniálních arterií u pacientů

s ischemickou CMP po endovaskulární léčbě byla slabá. Je potřeba zavést do klinické praxe

spolehlivější metody hodnocení. Proces hodnocení musí být jednotný a neshody mohou být

sníženy druhým čtením snímků v centrální laboratoři. Pro intervenční radiology by měl být

zaveden tréninkový program ve škálování rekanalizace intrakraniálních cév.

63

2.4 Ultrazvuková potenciace rekanalizace

Pomocí transkraniálního ultrazvukového vyšetření jsme schopni diagnostikovat intrakraniální

cévní okluzi v akutní fázi mozkové ischemie a monitorovat následně rekanalizaci (Alexandrov

et al 2004; Skoloudik et al 2008; Bar et al. 2010). Na základě některých experimentálních

prací byla stanovena hypotéza, že ultrazvuk je schopen potencovat spontánní nebo

farmakologickou rekanalizaci jednak zvýšením prostupnosti tkáňového plazminogenu do

trombu anebo jeho mechanickým rozrušením (Francis et al 2001;1995).

Bezpečnost a efektivita ultrazvukem potencované systémové trombolýzy byla testována

poprvé ve studii CLOTBUST (Combined Lysis of Thrombus in Brain Isch emia Using

Transcranial Ultrasound and Systemic t-P A), (Alexandrov et al. 2004). 126 pacientů, kteří

byli léčeni pro akutní iCMP pomocí systémové trombolýzy bylo randomizováno do dvou

skupin. Cílová skupina byla kontinuálně monitorována transkraniálním dopplerem (TCD) a

placebová skupina byla léčena pouze IVT.

Nebyl pozorován signifikantní rozdíl ve výskytu SICH v obou skupinách pacientů.

Alexandrov a spol. ve své studii demonstrovali vyšší počet kompletních rekanalizací, které

byly spojené s dramatickým zlepšením klinického stavu v průběhu dvou hodin po aplikaci

IVT (31 pacientů, 49% v cílové skupině versus 19, 30% v placebové skupině, P=0,03). Ve

studii se ale nepodařilo prokázat signifikantní rozdíl v konečném výsledném klinickém stavu

pacientů 90 dní po vzniku CMP (22 pacientů, 42% versus 14, 29%,p=0.20).

Kombinace IVT, kontinuálního TCD monitoringu a ultrazvukové kontrastní látky (KL)

s mikrobublinami v různých dávkách (Perflutren lipid microS 1,4 or 2,8 ml) byla testována v

randomizované studii TUCSON( Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis,

Molina et al. 2009). Pacienti léčeni IVT v dávce 0,9mg/kg byli randomizováni do tří skupin,

první skupina obdržela TCD monitoring a KL v dávce 1,4ml, druhá skupina TCD monitoring

a KL v dávce 2,8ml a třetí kontrolní skupina byla léčena pouze IVT. Vysoké procento

64

symptomatických ICH bylo pozorováno ve skupině s KL v dávce 2,8ml (27%, 3 pacienti, 2 x

s fatálními následky). U pacientů s dávkou 1,4ml nedošlo k žádné symptomatické

intracerebrální hemorrhagii a aplikace UZ kontrastní látky vedla k vyššímu procentu

rekanalizací (67% ve skupině s dávkou 1,4 versus 33%ve skupině kontrol, p = 0.255).

V roce 2008 Školoudík a spol. publikoval originální práci s cílem prokázat účinnost

kontinuálního ultrazvuku na rekanalizaci cévy i bez použití systémové trombolýzy.

Název práce „Safety and Efficacy of the Sonographic Acceleration of The Middle

Cerebral Artery Recanalization: Results of the Pilot Thrombotripsy Study“ .

Autoři:

Školoudík D1, Bar M1, Hradílek P1, Václavík D2, Škoda O3

Pracoviště :

1 Neurologická klinika Fakultní nemocnice v Ostravě,Česká republika 2 Neurologické oddělení, Iktové centrum Vítkovická nemocnice a.s., Ostrava, Česká Republika 3 Neurologické oddělení, nemocnice Pelhřimov, Česká Republika

Multicentrická studie autorů Školoudík, Bar, Hradílek,Václavík, Škoda, probíhala na třech

pracovištích, ve Fakultní nemocnici v Ostravě , v nemocnici ve Vítkovicích a v Pelhřimově.

Primárním cílem studie bylo prokázat bezpečnost kontinuálního ultrazvukového monitoringu

(sonothrombotripse) místa okluze střední mozkové tepny užitím duplexní transkraniální

diagnostické sondy. Druhým cílem studie bylo zjistit zda monitoring ovlivňuje rekanalizaci

cévy a má efekt na výsledný klinický stav pacientů. Do studie bylo přijato 52 pacientů s akutní

iCMP (NIHSS median ,SD 15,+-5) a s prokázanou okluzí ACM M1 nebo M2 úseku. Kriteria

pro UZ diagnostiku okluze ACM byla identická jako ve studii NAIS (Allendorfer et al 2006).

Kontinuální monitoring místa okluze (sonothrombotripse) byla zahájena během prvních 6

hodin od vzniku iCMP. Primární sledované parametry ve studii - procento výskytu

65

symptomatických intracerebrálních hemorrhagií, procento rekanalizací a výsledný klinický

stav- byly srovnány s výsledky 52 pacientů ze studie NAIS (Neurosonology in Acute Ischemic

Stroke Study, Allendorfer et al 2006). Vstupní demografická, klinická data a vaskulární status

obou skupin pacientů (ve studii „Thrombotripsy“ i ve studii „NAIS“) byly adjustovány a

nebyl mezi nimi zjištěn statistický rozdíl. Ve skupině s kontinuálním ultrazvukovým

monitoringem pacienti dosáhli signifikantně vyššího rekanalizačního poměru v 6. a ve 24.

hodině od začátku iCMP při srovnání s kontrolní skupinou (69% versus 7,7% v šesté hodině a

92% versus 61% ve 24. hodině od vzniku symptomů, p<0,05). Bezpečnostní profil v obou

skupinách pacientů byl stejný, ve dvou případech došlo ke vzniku sICH a v jednom případě

vzniku maligního ischemického edému. Závěrem autoři na základě výsledků studie

konstatovali , že kontinuální UZ monitoring pacientů s akutním iCMP a okluzí ACM je

bezpečný a podporuje rekanalizaci cévy.

Školoudík a spol. ve svém dalším výzkumu prokázali vliv kontinuálního UZ monitoringu na

fibrinolytický systém, jak při okluzi cévy pacientů s akutní iCMP tak i u zdravých

dobrovolníků (Skoloudik et al 2008;2010;2010).

Literatura ke kapitole č.2.

Ahmed N, Wahlgren N, Brainin M, et al. Relationship of blood pressure, antihypertensive therapy, and outcome in ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis: retrospective analysis from Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register (SITS-ISTR). Stroke 2009;40:2442-2449.

Ahmed N, Davalos A, Eriksson N, et al. Association of Admission Blood Glucose and Outcome in Patients Treated With Intravenous Thrombolysis. Arch Neurol-Chicago 2010;67:1123-1130.

Alexandrov AV, Molina CA,Grotta JC et al.Ultrasound – enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. NEnglJMed 2004, 351 (21) :2170 – 2178.

Alexandrov AV, Mikulik R, Ribo M, et al.: A pilot

66

randomized clinical safety study of sonothrom-bolysis augmentation with ultrasound-activated perflutren-lipid microspheres for acute ischemicstroke . Stroke 2008, 39(5) :1464– 1469.

Allendoerfer J, Goertler M, von Reutern GM; Neurosonology in Acute Ischemic Stroke Study Group.Prognostic relevance of ultra-early doppler sonography in acute ischaemic stroke: a prospective multicentre study. . Lancet Neurol. 2006 Oct;5(10):835-40.

Bar M, Sandercock P, Skoloudik D, Prochazka V. Should mechanical embolectomy devices be used in routine clinical practice? J Neural Transm 2011;118:1131-1138.

BAR, Michal. Komentář k práci Krajina et al Endovaskulární rekanalizace při léčbě akutních uzávěrů mozkových tepen. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. 2011, roč. 74/107, č. 1 , s. 83-84. ISSN 1210-7859.

Bar M, Mikulík R, Krajina A, Roubec M et al Diagnosis of Recanalization of Intracranial Artery Has Poor Inter-Rater Variability. AJNR Am J Neuroradiol originally published online on January 12, 2012, 10.3174/ajnr.A2896.

Bar M, Kadlecová P, Václavík D,Mikulík R et al. Stanovení prognostických faktorů trombolytické léčby u pacientů s akutním mozkovým infarktem , analýza registru SITS Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie. 2012 in press

Engelter ST, Bonati LH, Lyrer PA. Intravenous thrombolysis in stroke patients of > or = 80 versus < 80 years of age--a systematic review across cohort studies. Age Ageing 2006;35:572-580.

Executive Committee and the European Stroke Organization Writing Committee:ESO Guidelines for Management of Ischaemic Stroke Update 2009: 51-52, 55-56. Dostupné z URL: www.eso-stroke.org Feldman E, Wilterdink L,Kosinski A,Lynn M,Chimowitz I,Sarafin J et al.The Stroke Outcomes and Neuroimaging of Intracranial Atherosclerosis (SONIA) Trial.Neurology June12,2007 vol68 no24 2099-2106.

Francis CW. Ultrasound-enhanced thrombolysis .Echocardiography 2001, 18(3) :239– 246.

Francis CW, Blinc A, Lee S, Cox C. Ultrasound accelerates transport of recombinant tissue plasminogen activator into clots. Ultrasound Med Biol. 1995;21(3):419-24.

Fukuoka S, Yeh H, Mandybur TI, Tew JM, Jr. Effect of insulin on acute experimental cerebral ischemia in gerbils. Stroke 1989;20:396-399.

Furlan A, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, Ahuja A, Callahan F, Clark WM, Silver F, Rivera F.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.JAMA. 1999 Dec 1;282(21):2003-11.

Garg R, Chaudhuri A, Munschauer F, Dandona P. Hyperglycemia, insulin, and acute ischemic stroke: a mechanistic justification for a trial of insulin infusion therapy. Stroke 2006;37:267-273.

67


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rivera%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Silver%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Clark%20WM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Callahan%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Callahan%20F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Ahuja%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Pessin%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kase%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rowley%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gent%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Wechsler%20L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Higashida%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Furlan%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cox%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lee%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Blinc%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Francis%20CW%22%5BAuthor%5D

http://www.eso-stroke.org/

Goldemund D, Mikulik R. Reperfusion therapies for acute ischemic stroke. Curr Treat Options Neurol 2010;12:155-166.

Gralla J, Brekenfeld C, Mordasini P. Mechanical Thrombolysis and Stenting in AcuteIschemic Stroke. Stroke. 2012;43:280-285.

Groschel K. A systematic review on outcome after stenting for intracranial atherosclerosis. Stroke 2009;40:e340-347.

Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste MAssociation of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004 Mar 6;363(9411):768-74.

Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317-1329.

Katri P, Neff J, Broderick J, Khoury J, Carrozella J, Tomsick TA: Revascularization end points in stroke interventional trials:recanalization versus reperfusion in IMS-I. Stroke. 2005; 36:2400-3

Kharitonova T, Mikulik R, Roine RO, et al. Association of Early National Institutes of Health Stroke Scale Improvement With Vessel Recanalization and Functional Outcome After Intravenous Thrombolysis in Ischemic Stroke. Stroke 2011;42:1638-1643.

Kobayashi A, Czlonkowska A, Ahmed N, et al. Intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke in Poland: an analysis based on the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke (SITS) Registry. Acta Neurol Scand 2010;122:229-236.

Lees KR, Ford GA, Muir KW, et al. Thrombolytic therapy for acute stroke in the United Kingdom: experience from the safe implementation of thrombolysis in stroke (SITS) register. QJM 2008;101:863-869

Li PA, Shuaib A, Miyashita H, He QP, Siesjo BK, Warner DS. Hyperglycemia enhances extracellular glutamate accumulation in rats subjected to forebrain ischemia. Stroke 2000;31:183-192.

Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D,BAR M et al. A Nationwide study on topography and efficacy of the stroke treatment network in the Czech republic. Journal of Neurology. 2010, vol. 257, no. 1 , p. 31-37. ISSN 0340-5354. (IF 2010 3.853)

Mikulik R, Reif M, Goldemund D, Bar M et al. Optimized tPA Dosing in Correlation with Artery Status: Prospective study of 3 Doses of tPA. Pending

Mishra NK, Ahmed N, Andersen G, et al. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ 2010;341:c6046.

Molina CA, Ribo M, Rubiera M, et al.: Microbubble

68

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hacke%20W%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kaste%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Fieschi%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Donnan%20G%22%5BAuthor%5D

administration accelerates clot lysis during con-tinuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogenactivator. Stroke 2006, 37(2) :425– 429.

Molina CA, Barreto AD, Tsivgoulis G, et al.: Trans-cranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON) trial . Ann Neurol 2009, 66(1) :28– 38.

Petrovicsová M, Kadlecová P, Václavík D, Šaňák D,Ševčík P,Mikulík R et al. Bezpečnost a účinnost intravenózní trombolytické terapie mozkového infarktu u pacientů nad 80 let.Cesk Slov Neurol N 2011;74/107, S27-S28.

The Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke 2009; 40: 2761–2768

Qureshi AI. New grading system for angiographic evaluation of arterial occlusions and recanalization response to intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke Neurosurgery 2001; 50: 1405–1415

Rha JH, Saver JL.The impact of recanalization on ischemic stroke outcome – a metaanalysis. Stroke 2007;38:967-973

Ribo M, Molina CA, Rubiera M, et al. Impact of acute hyperglycemia on stroke outcome after thrombolysis: Risk stratification in relation to time to reperfusion. Stroke 2004;35:251-251.

Ribo M, Molina CA, Delgado P, et al. Hyperglycemia during ischemia rapidly accelerates brain damage in stroke patients treated with tPA. J Cerebr Blood F Met 2007;27:1616-1622.

Ribo M, Molina C, Montaner J, et al. Acute hyperglycemia state is associated with lower tPA-induced recanalization rates in stroke patients. Stroke 2005;36:1705-1709.

Sandset EC, Bath PM, Boysen G, et al. The angiotensin-receptor blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST): a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet 2011;377:741-750.

Sanak D, Herzig R, Zapletalova J, Horak D, Kral M, Skoloudik D et al. Predictors of good clinical outcome in acute stroke patients treated with intravenous thrombolysis. Acta Neurol Scand 2011;123:339-344.

Sanak D, Herzig R, Hubacek R, Kral M,Veverka T, Zapletalova J et al. Rozšíření terapeutického časového okna pro intravenózní trombolýzu by nemělo vést k prodloužení „door-to-needle time“ intervalu. Cesk Slov Neurol N 2011; 74/107(6): 685-688.

Schellinger PD, Hacke W. Recanalization devices should be restricted to clinical trials: pro (kind of). Stroke 2010; 41: 191–193

Skoloudik D, Bar M, Skoda O, Vaclavik D, Hradilek P, Allendoerfer J, Sanak D, et al. Safety and efficacy of the sonographic acceleration of the middle cerebral artery recanalization: results of the pilot thrombotripsy study. Ultrasound Med Biol. 2008 Nov;34(11):1775-82. Epub 2008 Jun 5.

69

Skoloudík D, Fadrná T, Roubec M, Bar M, et al Changes in hemocoagulation in acute stroke patients after one-hour sono-thrombolysis using a diagnostic probe. Ultrasound Med Biol. 2010 Jul;36(7):1052-9.

Skoloudík D, Fadrná T, Bar M, Zapletalová O, Zapletal et al Changes in haemocoagulation in healthy volunteers after a 1-hour thrombotripsy using a diagnostic 2-4 MHz transcranial probe. J Thromb Thrombolysis. 2008 Oct;26(2):119-24. Epub 2007 Jul 31.

Skoloudik D,Bar M, Sanak D. et al. D-dimers increase in acute ischemic stroke patients with the large artery occlusion, but do not depend on the time of artery recanalization. Journal of thrombosis and thrombolysis. 2010, vol. 29, no. 4 , p. 477-482. ISSN 0929-5305.

Smith WS, Sung G, Starkman S, et al.Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005; 36: 1432–1438 The IMS II Trial Investigators. The interventional management of stroke (IMS) II study. Stroke 2007; 38: 2127–2135

The National Institute of Neurologi-cal Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:1581-7.

Topakian R, Brainin M, Eckhardt R, et al. Thrombolytic therapy for acute stroke in Austria: data from the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke (SITS) register. Eur J Neurol 2011;18:306-311.

Tomsick T. TIMI, TIBI, TICI: I came, I saw, I got confused. AJNR Am J Neuroradiol 2007; 28: 382–384

Vanacker P, Thijs V, Peeters A, et al. The Belgian experience with intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke. Acta Neurol Belg 2010;110:157-162.

Wahlgren N, Ahmed N, Eriksson N, et al. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials: Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST). Stroke 2008;39:3316-3322.

Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet 2008;372:1303-1309.

Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007;369:275-282.

70

3. Komplikace mozkového ischemického infarktu v povodí střední mozkové tepny – maligní mozková ischemie

3.1 Patofyziologie a klinický obraz

3.2 Konzervativní a chirurgická léčba maligní mozkové ischémie

3.3 Dekompresní kraniektomie pro maligní mozkový ischemický infarkt v České

republice

Relevantní publikace autora ke kapitole č. 3

Bar M, Reguli S, Lipina R. "Decompressive surgery for refractory intracranial hypertension"


Bar M,Mikulik R,SkoloudikD et al. Nationwide study of decompressive surgery for malignant

supratentorial infarction in the Czech Republic: utilization and outcome predictors. Journal of

Neurosurgery. 2010, vol. 113, no. 4 , p. 897-900. ISSN 0022-3085. (IF 2010 2.739)

Bar M,Mikulik R,SkoloudikD et al. Decompressive surgery for malignant supratentorial


258, no. 9 , p. 1689-1694. ISSN 0340-5354. (IF 2010 3.853)

71

3.1 Patofyziologie a klinický obraz

O supratentoriální maligní mozkové ischémii hovoříme při rozvoji vasogenního ischemického

edému , který je doprovázen tzv. „mass“ efektem s útlakem okolní tkáně. Ischemická a

edematozní mozková tkáň způsobuje zvýšení nitrolebního tlaku a kompresi okolních

mozkových struktur. V případě supratentoriální ischemie dochází k subfalcinní nebo

tentoriální herniaci, maligní mozečková ischémie vede k dvěma typům cerebellárních herniací.

Obrázek č. 1. Herniace mozkové tkáně (volně dle Victor and Adams , Principles in

Neurology ,1997.)

Legenda: 1.subfalcinní herniace , 2 temporální lobální (unkální) herniace 3. mozečková foraminální herniace 4.mozečková tentoriální herniace

72

Klinický obraz mozkové ischemie v povodí ACM je charakterizován těžkou hemiparézou ,

pohledovou parézou a afazií u lézí dominantní hemisféry nebo dysartrií a neglekt syndromem

u postižení nedominantní hemisféry. Při zvýšení nitrolebního tlaku dochází v prvé řadě k

alteraci vědomí, která jinak není typická pro nekomplikovaný průběh ložiskového mozkového

infarktu v oblasti přední cirkulace. Progrese stavu vede následně k tentoriální herniaci

s kompresí mozkového kmene se vznikem ipsilaterální periferní léze okohybného nervu, která

se projeví anisokorií, paralytickým strabismem s jednostrannou nereagující mydriázou

(Griseingerův

příznak). V dalším vývoji dochází ke kvadruparéze s decerebrací, k alteraci dýchání (Biotovo

dýchání , ataktické dýchání ) a následně k zástavě dechu a oběhu z centrálních příčin.

Mortalita v případech rozvoje maligní mozkové ischemie je 70-80 % při konservativní léčbě

(Hacke et al 1996).

Prevalence vzniku mozkové maligní ischemie u pacientů se supratentoriálním mozkovým

infarktem se v citovaných publikovaných souhrnných pracích pohybuje mezi 5-10% případů

(Gupta et al 2004; Hacke et al 1996;Juttler et al 2007; Silver et al 1984). Není jasné, u kterých

pacientů dojde ke vzniku maligního edému mozku . Pouze z práce Oppenheim a spol. vyplývá

, že velikost akutní ischemie větší než 50% teritoria střední mozkové tepny anebo přesahující

velikost 145cm3 v difusně váženém MR obraze je silným prediktorem rozvoje maligní

supratentoriální mozkové ischemie (Oppenheim et al, 2000).

3.2 Konzervativní a chirurgická léčba maligní mozkové ischémie

Konzervativní léčba maligní mozkové ischemie.

Několik způsobů konservativní léčby intrakraniální hypertenze bylo navrženo a testováno

v uplynulých desetiletích. Jednalo se o osmoterapii glycerolem nebo manitolem , úpravu

ventilačního režimu a krevního tlaku, farmakologické tlumení pacientů barbituráty, léčbu

73

steroidy a hypothermii (Sankhyan 2010; Jüttler et al 2007). Osmoterapie byla testována

v několika randomizovaných studiích, ale v žádné z nich nebyl prokázán její jasný klinický

efekt. Metaanalýza Cochrane review u těchto studií konstatovala, že léčba glycerolem má

efekt na krátkodobé přežití pacientů, ale nebyl pozorován vliv na klinický výsledný stav po 3

měsících od vzniku mozkové ischemie(Hofmeijer et al 2003). V současné době není

doporučena k léčbě maligní mozkové ischemie žádná z těchto léčebných strategií na úrovni A

nebo B.

Chirurgická léčba

Vzhledem k neefektivitě konzervativní léčby intrakraniální hypertenze vznikla na počátku 20.

století idea dekomprese mozkové tkáně pomocí kraniektomie. První dekompresní kraniektomii

(DK) provedl Kocher v roce 1901 pro traumatické poškození mozku (Merenda

&DeGeorgia,2010). Harvey Cushing provedl DK při léčbě inoperabilních zhoubných

mozkových tumorů a později při difusních mozkových posttraumatických edémech (Kahar et

al 2009). První zmínka o dekompresní kraniektomie pro maligních mozkovou supratentoriální

ischemii byla publikována v sérii kasuistik v roce 1956 (Scarcella 1956).

Navzdory „ the best medical treatment“ jako je hyperventilace , osmoterapie , barbiturátové

koma a indukovaná hypotermie , mortalita konzervativně léčených pacientů s maligní

surpatentoriální ischemií dosahuje až 78% (Hacke et al, 1996). Gupta et al publikoval v roce

2004 analýzu 15 studií s celkovým počtem 129 pacientů, ve které jednoznačně prokázal

prospěch operace v redukci mortality o 25-30% (Gupta et al,2004).

Do roku 2006 se obecně uznávalo , že provedená operace snižuje mortalitu pacientů s maligní

ischemií. Studie, které byly do té doby provedené nebyly randomizované a měly

retrospektivní design a proto Cochrane´s review z roku 2002 nedoporučila léčit pacienty

s maligní ischemií v povodí ACM rutinně pomocí dekompresní kraniektomie (Morley

NC,2002 ). Výsledky mnoha studií provedených do roku 2006 zpochybňovaly význam DK

74

zejména u pacientů starších anebo s postiženou levou hemisférou. Neexistovaly jednoznačné

vědecky podložené informace o snížení počtu těžce hendikepovaných pacientů při operační

léčbě. Také nebylo z literatury jasné, kteří pacienti by mohli mít největší profit z DK, to

znamená nebyla daná jednoznačná selekční kriteria k operacím týkající se věku, lateralizace

infarktu, velikosti ischemie, doby k operaci atd. Neurochirurgové do roku 2006 uznávali při

výběru pacientů k operaci jako kriterium zejména věk a lézi nedominantní hemisféry.

K výběru pacientů se do roku 2006 přistupovalo na základě individuálních zkušeností lékařů a

ne na základě doporučených postupů, které v té době nebyly vytvořené.

Dekompresní kraniektomie a medicína založená na vědeckých důkazech

Efekt dekompresní kraniektomie na výsledný klinický stav pacientů byl v minulých deseti letech

studován ve třech evropských prospektivních randomizovaných studiích .

Studie DECIMAL a DESTINY byly zastaveny v roce 2006 z etických důvodů. V obou

studiích byl prokázán benefit dekomprese na snížení počtu zemřelých pacientů v operované

skupině, nicméně primární cíl studie-zvýšení počtu nehendikepovaných pacientů s mRS <= 3

v operované skupině pacientů nebyl naplněn (Jüttler et DESTINY Study Group 2007; Vahedi

et DECIMAL investigators 2007). HAMLET studie, která jako jediná randomizovala

pacienty až do 96 hodiny od vzniku iCMP, byla dokončena až v roce 2009. Ve studii se

nepodařilo prokázat prospěch dekompresní kraniektomie, která byla provedena v časovém

okně do 96 hodin od vzniku mozkové ischemie (Hofmeijer et Hamlet investigators 2009 ).

V roce 2007 byla publikována pooled analýza výše zmíněných tří evropských

randomizovaných studií, které se zabývali klinickým prospěchem dekompresní kraniektomie u

pacientů se supratentoriální maligní ischemií. Jednalo se o studie DECIMAL (decompressive

craniectomy in malignant middle cerebral artery infarcts ), DESTINY (decompressive surgery

for the treatment of malignant infarction of the middle cerebral artery) a HAMLET

(hemicranietomy after middle cerebral infarction with life-threatening edema trial).Všechny tři

75

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hofmeijer%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vahedi%20K%22%5BAuthor%5D

citované studie měly velmi podobný design a investigátoři se rozhodli pro provedení pooled

analýzy z důvodu nízkého náboru pacientů v jednotlivých studiích (Vahedi et al 2007). Cílem

analýzy bylo prokázat na dostatečném počtu pacientů, že u operovaných pacientů dojde

ke snížení mortality a zároveň nedojde ke zvýšení těžce hendikepovaných pacientů. Jako

příznivý výsledný stav byl určen klinický stav hodnocený v mRS v rozmezí 0-4 dvanáct

měsíců po operaci. V pooled analýze bylo

hodnoceno celkem 93 pacientů (51 ve skupině operovaných pacientů a 42 pacientů léčených

konservativně). Indikační kriteria k operaci ukazuje tabulka číslo 1.

Tabulka č. 1: Indikační a vylučující kriteria k operaci ¨

Vstupní kritéria Věk do 18-60 roků Mozkový infarkt v teritoriu ACM s klinickým stavem hodnoceným pomocí NIHSS více jak 15 body Porucha vědomí hodnocená v položce 1a NIHSS více jak jedním bodem Dekompresní kraniektomie v časovém okně do 48 hodin od vzniku iCMP Mozková ischemie na CT zasahující více jak 50% teritoria ACM nebo objem větší než 145ml3 na MR Kontraindikační kriteria Invalidita před současnou iCMP ,hodnocená ve mRS více jak 2 body Bězvědomí s oboustrannou mydriázou Jiné závažné onemocnění Kontralaterální ischemie nebo jiná léze mozku

Tabulka č. 2. Výsledný klinický stav hodnocený v mRankinově škále 12 měsíců po vzniku iCMP (Vahedi et al 2007).

76

Klinické výsledky obou skupin ukazuje tabulka číslo 2. Došlo k předpokládané redukci

mortality u operovaných pacientů (71% versus 22%) a zároveň nedošlo k nárůstu počtu těžce

hendikepovaných pacientů v operované skupině (Vahedi et al 2007).

Výsledkem pooled analýzy bylo vytvoření doporučeného postupu pro management pacientů

s maligní ischemií v povodí ACM. Chirurgická dekompresní terapie do 48 hodin po rozvoji

symptomů je doporučena u pacientů ve věku do 60 let s rozvíjejícím se maligním infarktem

ACM (Třida I, Úroveň A),( ESO guidelines ,2008 ).

3.3 Dekompresní kraniektomie pro maligní mozkový ischemický infarkt v České

republice

V letech 2006 a 2009 Bar a spol. organizoval sběr dat a analýzu výsledků dvou celonárodních

studií, týkajících se provádění dekompresních kraniektomií v indikaci supratentoriálních

77

maligních ischemií v České republice . Cílem první práce bylo zjistit počet provedených

výkonů na jednotlivých neurochirurgických pracovištích v této indikaci a zjištění prediktorů

dobrého výsledného zdravotního stavu u pacientů s DK pro maligní supratentoriální mozkový

infarkt v roce 2006 v ČR, to znamená před zavedením ESO guidelines. Práce byla

publikována v Journal of Neurosurgery v roce 2010.

Název práce: Nationwide study of decompressive surgery for malignant supratentorial

infarctionin the Czech Republic: utilization and outcome predictors. Clinical article.J

Neurosurg. 2010 Oct;113(4):897-900. IF 2010 2.739

Autoři: Bar M 1, Mikulik R2, Skoloudík D1, Czerny D1, Lipina R 1, Klecka L3, Juran V4,

Mracek J5 et al.

Pracoviště:

1Neurology , Neurosurgery and Radiology Department Faculty Hospital Ostrava ,Czech Republic 2Neurology Department, Masaryk University, St. Anne Hospital, Brno, Czech Republic3Neurology Department ,City Hospital Ostrava , Czech Republic4Neurosurgery Department, Faculty Hospital Brno-Bohunice, Czech Republic5Neurosurgery department ,Faculty Hospital Pilsen, Czech Republic

Metodika a soubor pacientů

Operovaní pacienti byli vyhledáni z nemocniční databáze na základě kombinace operačního

výkonu dekompresní kraniektomie a diagnózy mozkové ischemie. Sběr dat byl uniformní ve

všech 16ti nemocnicích v ČR. Sledovali jsme následující parametry operovaných pacientů :

věk , osobní anamnéza rizikových cévních faktorů jako je arteriální hypertenze ,

diabetes mellitus , hyperlipidemie , kouření a onemocnění koronárních arterií. Výsledný

klinický stav byl hodnocen atestovaným neurologem v době propuštění pacienta z nemocnice.

Pro hodnocení výsledného klinického stavu jsme používali dichotomizovanou modifikovanou

Rankinovu škálu. Jako příznivý výsledný klinický stav byl určen mRankin 0-4 v době

78

propuštění z nemocnice. Další sledované parametry ve studii byly: doba od vzniku CMP

k operaci, klinický stav pacienta v době indikace k operaci hodnocený v NIHSS škále, velikost

maligní ischemie v den operace v cm3 , hodnota posunu střední čáry v mm a velikost

dekompresní kraniektomie v

cm2. Radiologická data byla získána od nezávislého atestovaného neuroradiologa, který

prohlížel CT snímky pacientů v době indikace k operaci a po operaci. Parametry byly

hodnoceny z axiálních snímků šíře 0,75-2,00mm pomocí planimetrické metody. U všech

hodnoceným pacientů byla provedena dekompresní kraniektomie. Výkon se skládal z

odstranění části frontální, parietální a temporální kosti s vytvořením otvoru, který měřil

v podélném průřezu nejméně 12 cm a z otevření tvrdé pleny. Demografická data a klinické

charakteristiky byly popsány jako čísla a procenta pro kategorické variability a jako medián

(interquartilové rozmezí (IQR) nebo min-max) pro kontinuální data . Průměr a směrodatné

odchylky byly vypočítávány pro data s normální distribucí, pro data s abnormální distribucí

byl používán výpočet mediánu a IQR.Pro určení rozdílu ve skupinách byl použit chi-square

test nebo Mann–Whitney U test. Univariabilní a multivariabilní regresní analýza byla použita

k identifikaci prediktorů příznivého výsledného stavu. Hodnota p≤0.05 byla považována za

statisticky významnou.

Výsledky

Data byla získána z 15ti neurochirurgických pracovišť v České republice (94% response rate).

Počet operovaných pacientů v jednom centru za rok 2006 byl medián 1,5 ( min-max 0-13),

přičemž 5 neurochirurgických pracovišť (31 %) neprovedlo v roce 2006 žádnou dekompresní

kraniektomii v indikaci maligní supratentoriální ischemie .

Celkový počet operovaných pacientů byl 39 pacientů; pohlaví,11 žen (28%); věk , průměr 52

± 14 roků, ( 11 pacientů bylo starších 60ti let ); doba od vzniku CMP k operaci byl medián 48

hodin (IQR 26-67 hodin), 15 pacientů podstoupilo operaci po 48 hodinách. Medián NIHSS

79

škály byl 22 v době indikace operace (IQR 16–30); medián objemu infarktového ložiska byl

341cm3 (IQR 243–375 cm3); průměr posunu střední čáry byl 9.9 ± 4.1 mm; medián délky

hospitalizace na neurochirurgickém pracovišti byl 19 dní (IQR 13–30 dní ); a průměrná

hodnota velikosti dekompresní kraniektomie byla 75 cm2 (IQR 70–97 cm2). Celkem bylo

dosaženo příznivého klinického výsledku (mRS < = 4) u 19 pacientů (49%). Při hodnocení

prediktorů příznivého výsledného klinického stavu byl pouze věk signifikantně asociován

s klinickým výsledným stavem v univariabilní regresní analýze.

V závěru své první práce autoři konstatovali, že počet provedených operací byl v roce 2006

vzhledem k předpokládané prevalenci maligní ischemie nízký. Z analýzy také vyplývalo, že

pacienti byli indikováni k operaci příliš pozdě, jak z časového tak i z klinického hlediska .

V klinickém obraze u operovaných pacientů dominovala těžká porucha vědomí (GCS 3,

NIHSS 22) a v několika případech také bilaterální mydriáza. Na základě těchto skutečností

byl celkový počet pacientů z příznivým výsledným klinickým stavem nižší než v jiných

publikovaných studiích (Gupta et al 2004, Vahedi at al 2007). V naší studii se nám nepodařila

prokázat studií předpokládaná hypotéza, že velikost ischemie je prediktorem špatného

výsledného stavu .

V roce 2009 Bar a spol.provedl druhý celonárodní sběr dat týkající se pacientů, u kterých byla

provedena dekompresní kraniektomie v indikaci maligní supratentoriální ischemie. Studie byla

publikována v roce 2011v Journal of Neurology:

Název práce : Decompressive surgery for malignant supratentorial infarction remains

underutilized after guideline publication. Journal of Neurology. 2011, vol. 258, no. 9 , p.

1689-1694. ISSN 0340-5354, IF 3.853

Autoři: Bar M1, Mikulik R2, Skoloudik D1, Czerny D1, Lipina R1, Sames M3, Choc M4, Novak

Z5,Benes V6, Smrcka M7, Filip M8. et al.

80

Pracoviště:

1Neurologická klinika , Neurochirurgická klinika a Ústav radiodiagnostický Fakultní nemocnice Ostrava,Česká republika .

2Mezinárodní centrum klinického výzkumu (ICRC), Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Brno, Česká republika

3Neurochirurgická klinika, Masarykova nemocnice,Ústí nad Labem, Česká republika

4Neurochirurgická klinika,Fakultní nemocnice Plzeň, Česká republika

5Neurochirurgická klinika, Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, Brno, Česká republika

6Neurochirurgická klinika , Vojenská nemocnice Střešovice ,Praha,Česká republika.

7Neurochirurgická klinika,Fakultní nemocnice Brno,Česká republika

8Neurochirurgické oddělení , Nemocnice T.Bati,Zlín,Česká republika

Cílem druhé studie bylo zjistit počty operovaných pacientů a srovnat počty operovaných

pacientů v roce 2006 a v roce 2009, to znamená před a po vydání Evropského doporučení pro

léčbu maligní mozkové ischemie pomocí dekompresní kraniektomie (ESO guidelines ,2008 ).

Dalšími cíli bylo určení prediktorů dobrého výsledného stavu , zjištění prevalence maligní

ischemie u všech pacientů přijatých akutně s mozkovou ischemií v povodí střední mozkové

tepny a zjištění prevalence pacientů s maligní ischemií, kteří splňují indikační kriteria dle

Evropských doporučení (tabulka č. 1).

Metodika a soubor

Sběr dat byl uniformní ve všech zúčastněných nemocnicích a metodologie vyhledávání

operovaných pacientů byla identická jako v první studii v roce 2006. Pro určení rozdílu ve

skupinách operovaných pacientů v roce 2006 a v roce 2009 byl použit chi-square test nebo

Mann–Whitney U test. Univariabilní a multivariabilní regresní analýza byla použita

k identifikaci prediktorů příznivého výsledného stavu. Hodnota p≤0.05 byla považována za

statisticky významnou.

81

Výsledky

Demografická data a klinická data ukazuje tabulka číslo 3. Demografická a klinická data

z roku 2009 nebyla statisticky významně odlišná od dat z roku 2006, kromě hodnoty velikosti

provedené dekompresní kraniektomie a délky hospitalizace. Kraniektomie v roce 2009 byly

prováděny ve významně větším rozsahu než v roce 2006 (medián 125cm2 IQR110-154

versus 75cm2 IQR 70-97).

Tabulka č. 3: Demografická a klinická data operovaných pacientů v roce 2006 a v 2009

Studie č1(2006) Studie č2(2009) Pacienti,počet 2006, n=39 2009, n=56 pVěk, průměr, roky , SD 52±14 53±13 0.73Pohlaví , muži, % 11 (28%) 20 (36%) 0.59Rizikové faktory,% Hypertenze 56 57 0.94Hyperlipidemie 36 29 0.71Diabetes mellitus 28 16 0.15Ischemická choroba srdeční 38 32 0.53NIHSS,medián, (IQR) 22 (16-30) 25 (20-30) 0.33Doba k operaci , hodiny, medián ,IQR 48 (26-67) 48 (24-62) 0.46

Objem infarktového ložiska, cm3 , medián 341 (243-375) 300 (250-350) 0.80Posun střední čáry , mm, průměr,SD 9.9±4.1 10.6±3.6 0.46Doba hospializace ,medián, dny , IQR 19 (13-30) 21(14-35) 0,048Velikost kraniektomie ,medián ,cm2,IQR 75 (70-97) 125 (110-154) 0,005Dobrý výsledný klinický stav( mRS 0-4), počet ,% 19 (49%) 25 (45%) 0.15* NIHSS znamená National Institutes of Health Stroke Scale. ** IQR interqvartilové rozmezí

82

Ze všech hodnocených prediktorů (věk, pohlaví, rizikové faktory, velikost ischemie, velikost

posunu střední čáry, klinický stav před operací, doba k operaci ,velikost dekomprese) jsme

prokázali významný vliv klinického stavu před operací, hodnoceného v NIHSS škále, na

výsledný klinický stav v multivariabilní lineární regresní analýze (tabulka číslo 4).

Tabulka č. 4. Prediktoři dobrého výsledného stavu v roce 2009, regresní analýza

Univariabilní analýzy Multivariabilní analýza p value OR 95% CI p OR 95%CIVěk 0.08 0.96 0.91 to 1.00 Pohlaví,muži 0.10 0.38 0.12 to 1.22 Hypertenze 0.70 0.81 0.28 to 2.35 Hyperlipidemie 0.09 0.36 0.11 to 1.19 Diabetes mellitus 0.99 1 0.24 to 4.24 Ischemická choroba srdeční 0.55 1,49 0.45 to 4.43 Kouření 0.27 0.54 0.18 to 1.61 Čas k operaci 0.45 0.99 0.97 to 1.01 Klinický stav (NIHSS) 0.02 1,15 1.02 to 1.30 0.05 0.87 0.80 to 0.95Objem ischemie 0.72 0.10 0.99 to 1.01 Posun střední čáry 0.14 0.86 0.69 to 1.05 Velikost kraniektomie 0.98 1.00 0.98 to 1.01

Počet neurochirurgických pracovišť provádějící dekompresní hemikraniektomie v ČR v roce

2006 a v roce 2009 byl stejný (16). Počet provedených operací na jednom pracovišti byl

83

medián 1,5 (0-13) v roce 2006 a medián 5 (0-11) v roce 2009. V roce 2006 neprovedlo žádnou

DK v indikace maligní supratentoriální ischemie 5 pracovišť (31%) v roce 2009 pouze 2

pracoviště (12%). Celkový počet provedených výkonů vzrostl z 39 v roce 2006 na 56 v roce

2009 (143%), (tabulka číslo 5).

Tabulka č. 5. Srovnání roku 2006 a 2009- Počet operací, počet obyvatel ve spádové oblasti a

počet neurochirurgických pracovišť v daném regionu .

Název regionu (kraje) Obyvatelstvo*Operace

2006,počet Operace,2009 Neurochirurgie,

početJihomoravský kraj a Vysočina 1647976 0 0 2

Jihočeský kraj 631387 0 2 1Královohradecký kraj 550523 0 0 1Liberecký kraj 432109 3 2 1Olomoucký kraj 640508 3 0 1Moravskoslezský kraj 1249323 19 16 2Pardubický kraj 508921 0 NA 1Plzeňský kraj 557313 3 6 1Ústecký kraj 825523 0 9 1Zlínský kraj 590000 0 3 1Středočeský kraj a Praha 2689106 4 10 4Celkově 10322689 39 56 16

*Český statistický úřad 2010

84

Při analýze prevalence vzniku maligní mozkové ischemie u pacientů s mozkovým infarktem

v povodí ACM jsme prokázali, že ze všech 217 pacientů, kteří byli v roce 2009 přijati do

jednoho universitního Komplexního Cerebrovaskulárního Centra s diagnózou mozková

ischemie v povodí přední cirkulace u 22 pacientů došlo k rozvoji maligní supratentoriální

ischemie (10%). Z těchto 22 pacientů s maligní mozkovou ischemií splňovalo 5 pacientů

(2.3%) nová indikační kriteria k dekompresní kraniektomii (tabulka číslo 1). Vylučovacím

kritériem u ostatních 17 pacientů byl věk. Vzhledem k známé incidenci mozkové ischemie

v ČR, která činní 219 pacientů /100 000 obyvatel (Kalita 2001) a zjištěné prevalenci maligní

ischemie indikované k operaci (2,3%) lze předpokládat , že počet provedených dekompresních

kraniektomií u pacientů , kteří splňují nová indikační kriteria k operaci , by měl dosáhnout cca

500 výkonů /rok .

Závěr .

V posledních 10 letech došlo k výraznému posunu strategie léčby pacientů s maligní

mozkovou supratentoriální ischemií. Vznikly doporučené postupy a jasná indikační kriteria

pro určitou selektovanou skupinu pacientů. Indikační kriteria k operaci se týkají čtvrtiny

pacientů s maligní mozkovou supratentoriální ischemií. U ostatních pacientů s maligní

ischemií, kteří nesplňují indikační kriteria, postupujeme při rozhodování o operační léčbě

individuálně. Věkové omezení v Evropských doporučeních znamená, že téměř 50-70 %

pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligní ischemie, nejsou v současné době rutině

indikováni k operační léčbě. Probíhající studie DESTINY II, která randomizuje pacienty

s maligním ischemickým edémem nad 61let , by měla rozhodnout, zda pacienti starší 61 let

mají rovněž prospěch z operace. Z dosud provedených studií nejsou také jasně daná

radiologická kriteria, která by pomohla včasně selektovat pacienty s největším prospěchem

z operace.

85

Literatura ke kapitole 3:

Bar M,Mikulik R,SkoloudikD et al. Decompressive surgery for malignant supratentorial infarction remains underutilized after guideline publication. Journal of Neurology. 2011, vol. 258, no. 9 , p. 1689-1694. ISSN 0340-5354.

Bar M, Mikulik R, Skoloudík D, Czerny D, Lipina R, Klecka L, Juran V, Mracek J, et al. Nationwide study of decompressive surgery for malignant supratentorial infarctionin the Czech Republic: utilization and outcome predictors. Clinical article.J Neurosurg. 2010 Oct;113(4):897-900.

Bar M, Reguli S, Lipina R. Decompressive surgery for refractory intracranial hypertension "Neurosurgery", 2011 , ISBN 978-953-307-801-4

Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. In: The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. (2009. 2011-02-08, Available from: <http://www.eso stroke.org/pdf/ESO%20Guidelines_update_Jan_2009.pdf>

Gupta R, Connolly ES, Mayer S, Mitchell SV, Elkind MS (2004) Hemicraniectomy for massive middle cerebral artery territory infarction; a systematic review. Stroke 35(2):539-43.

Hacke W, Schwab S, Horn M, Spranger M, DeGeorgia M, von Kummer R.The "malignant" middle cerebral artery territory infarction: clinical course and prognostic signs. Arch Neurol, 1996; 53:309-15.Hofmeijer J, Kappelle L. J, Algra A et al. Surgical decompression for space-occupying cerebral infarction (the Hemicraniectomy After Middle Cerebral Artery infarction with Life-threatening Edema Trial [HAMLET]): a multicentre, open, randomised trial. Lancet neurology, 2009, Vol. 8, No. 4, (Apr 2009), pp 326-33, ISSN 1474-4422

Hofmeijer J, van der Worp HB, Kappelle LJ.Treatment of space-occupying cerebral infarction. Crit Care Med. 2003 Feb;31(2):617-25.

Jüttler E, Bösel J, Amiri H, Schiller P, Limprecht R, Hacke W, Unterberg A; DESTINY II Study GroupDESTINY II: DEcompressive Surgery for the Treatment of malignant INfarction of the middle cerebral arterY II. Int J Stroke. 2011 Feb;6(1):79-86. doi: 10.1111/j.1747-4949.2010.00544.

Jüttler, E., Schellinger, P.D., & Aschoff, A.Clinical review: Therapy for refractory intracranial hypertension in ischaemic stroke. Critical Care 2007, Vol. 11, No. 5, ( 2007), pp 231, ISSN 1364-8536

Jüttler, E., Schwab, S., Schmiedek, P. et al. Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery (DESTINY): a randomized, controlled trial. Stroke. 2007, Vol. 38, No. 9, (Sep 2007), pp 2518-25, ISSN 0039-2499

Kakar V,Nagaria J, Kikrkpatrick PJ.The current status of decompressive craniectomy. British Journal of neurosurgery. 23(2),(2009 April),p147-157,ISSN 0268-8697.

86

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21205246

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22DESTINY%20II%20Study%20Group%22%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22DESTINY%20II%20Study%20Group%22%5BCorporate%20Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Unterberg%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hacke%20W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Limprecht%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Schiller%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Amiri%20H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22B%C3%B6sel%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22J%C3%BCttler%20E%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Kappelle%20LJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22van%20der%20Worp%20HB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hofmeijer%20J%22%5BAuthor%5D

Merenda A, DeGeorgia M Craniectomy for acute ischemic stroke : how to apply the data to bedside.Current opinion in Neurology.2010;23:53-58.

Morley NC, Berge E, Cruz-Flores S, Whittle IR.Surgical decompression for cerebral oedema in acute ischaemic stroke.Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD003435. Review

Oppenheim C, Samson Y, Manaï R, Lalam T, Vandamme X, Crozier S, Srour A, Cornu P, Dormont D, Rancurel G, Marsault C.Prediction of malignant middle cerebral artery infarction by diffusion-weighted imaging. Stroke. 2000 Sep;31(9):2175-81.

Sankhyan N, Vykunta Raju KN, Sharma S, Gulati S.Management of raised intracranial pressure. Indian J Pediatr. 2010 Dec;77(12):1409-16. Epub 2010 Sep 7.

Scarcella G. Encephalomalacia simulating the clinical and radiologicalaspects of brain tumor: a report of six cases. J Neurosurg. 1956;13:366–380

Silver FL, Norris JW, Lewis AJ, Hachinski VC: Early mortality following stroke: a prospective review. Stroke 15:492–496, 1984

Vahedi, K., Vicaut, E., Mateo, J. et al. Sequential-design, multicenter, randomized, controlled trial of early decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarction (DECIMAL Trial). Stroke, Vol. 38, No. 9, (Sep 2007), pp 2506-17, ISSN 0039-2499

Vahedi, K., Hofmeijer, J., Juettler, E. et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurology, Vol. 6, No. 3, (Mar 2007), pp 215-22, ISSN 1474-4422

87


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gulati%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sharma%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vykunta%20Raju%20KN%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sankhyan%20N%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Marsault%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rancurel%20G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Dormont%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Cornu%20P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Srour%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Crozier%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Vandamme%20X%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lalam%20T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Mana%C3%AF%20R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Samson%20Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Oppenheim%20C%22%5BAuthor%5D



Závěr

Vysoká incidence ischemické CMP a závažné zdravotní následky ve velkém počtu případů

dokladují významnou společenskou závažnost onemocnění. V naší práci jsme prokázali

vysokou prevalenci okluze intrakraniální arterie v prvních třech hodinách od vzniku iCMP.

Pacienti s okluzí intrakraniální vnitřní karotidy anebo kmene střední mozkové tepny

diagnostikovanou při příjmu do nemocnice, u kterých nedojde k rekanalizaci cévy během

prvních 24 hodin, mají velmi malou šanci na uzdravení a navíc jsou ohrožení vznikem maligní

supratentoriální mozkové ischemie s fatálními následky.

Naším cílem u pacientů s ischemickým mozkovým infarktem je tedy urgentní cévní

diagnostika a snaha o rekanalizaci cévy.

V současnosti několik radiologických metod soutěží s akutním neurosonologickým vyšetřením

v cévní diagnostice v časné fázi mozkové ischemie. Cévní vyšetření obecně je významné

nejenom pro určení prognózy pacientů s akutní iCMP, ale také v korelaci s klinickým stavem

pacienta a časem od vzniku mozkového infarktu pro zvolení správné strategie léčby. Pro

akutní ultrazvuk hovoří vysoká míra shody s ostatními radiologickými metodami, nízká cena ,

88

neinvazivnost vyšetření, dostupnost, jednoduché použití a opakovatelnost vyšetření. Pro CT

nebo MR vyšetření naopak schopnost kromě cévní patologie detekovat i ischemickou tkáň.

Pomocí ultrazvuku jsme také schopni získat poznatky, které nám ostatní radiologické metody

v takové míře neposkytnou – informace o morfologickém složení aterosklerotického plátu, o

hemodynamice krevního toku distálně od významné cévní patologie a o charakteru okluze

vnitřní karotidy.

V naší práci byla prokázána vysoká míra shody mezi CT angiografií a transkraniální barevně-

kódovanou sonografií v diagnostice okluze cévy v průběhu prvních třech hodin od vzniku

iCMP. Výhodou TCCS vyšetření je i možnost „bed side“ monitorování rekanalizace cévy.

Tyto poznatky mají význam pro určení prognózy onemocnění a zvolení správné strategie

léčby.

Nejlépe prozkoumanou léčebnou metodou iCMP je farmakologická rekanalizace cévy pomocí

systémové trombolýzy. V naší práci byla identifikována řada významných prognostických

faktorů ovlivňujících výsledný klinický stav pacientů léčených systémovou trombolýzou v

České republice. Znalost prediktorů výsledného klinického stavu pomůže klinikovi určit

prognózu pacienta léčeného systémovou trombolýzou v časné fázi mozkového infarktu a

ovlivnit rozhodování o léčbě rizikových faktorů.

Určili jsme také faktory ovlivňující efektivitu sítě trombolytických center. Znalost podmínek ,

které ovlivňují efektivitu sítě pomáhá zlepšit management péče o pacienty v jednotlivých

trombolytických centrech České republiky.

V další naší práci, která byla podpořena grantem IGA, se nám nepodařilo prokázat odlišná

účinnost různých dávek tPA podávaných v závislosti na akutní rekanalizaci cévy.

I přes možnost léčby iCMP systémovou trombolýzou jsou v klinické praxi stále před lékaře

kladeny závažné nevyjasněné otázky. Léčba IVT je signifikantně účinná ve srovnání

s placebem, nicméně i přes léčbu IVT zůstává více jak 50% pacientů po iCMP

89

nesoběstačných. IVT léčba má také řadu kontraindikací a proto je také dostupná pouze pro

nízké procento pacientů. Zejména nízký rekanalizační potenciál IVT terapie vedl k rozvoji

jiných léčebných endovaskulárních metod, které by efektivněji vedli k časné rekanalizaci

cévy.

V jedné z naších prácí jsme poukázali na možné limitace akutní endovaskulární léčby a to na

nízkou dosaženou míru shody v hodnocení rekanalizace cévy po akutním zákroku pomocí

TIMI škály. Doporučili jsme zavést do klinické praxe spolehlivější metody hodnocení. Proces

hodnocení musí být jednotný a neshody mohou být sníženy druhým čtením snímků v centrální

laboratoři. Pro intervenční radiology by měl být zaveden tréninkový program ve škálování

rekanalizace intrakraniálních cév.

V posledních 10 letech došlo k výraznému posunu strategie léčby pacientů s maligní

mozkovou supratentoriální ischemii. Vznikly doporučené postupy a jasná indikační kriteria

pro určitou selektovanou skupinu pacientů. Indikační kriteria k operaci se týkají čtvrtiny

pacientů s maligní mozkovou supratentoriální ischemií. U ostatních pacientů s maligní

ischemií, kteří nesplňují indikační kriteria, postupujeme při rozhodování o operační léčbě

individuálně. Věkové omezení v Evropských doporučeních znamená, že téměř 50-70 %

pacientů, u kterých došlo k rozvoji maligní ischemie, nejsou v současné době rutině

indikováni k operační léčbě. Probíhající studie DESTINY II, která randomizuje pacienty

s maligním ischemickým edémem nad 61let , by měla rozhodnout, zda také pacienti starší 61

let mají rovněž prospěch z operace. Z dosud provedených studií nejsou také jasně daná

radiologická kriteria, která by pomohla včasně selektovat pacienty s největším prospěchem

z operace.

Ve dvou našich studiích jsme stanovili reálný počet operovaných pacientů v České republice

a určili prediktory klinického výsledného stavu. Podařilo se nám také zjistit prevalenci

90

pacientů, kteří jsou vhodní k dekompresní kraniektomii. Tyto poznatky pomáhají lépe

selektovat pacienty k operaci a zlepšují organizaci péče o pacienty s iCMP.

Přílohy

Publikace autora k tématu habilitační práce – seznam :

1.Bar M, Školoudík D. Vyšetření karotických tepen.Neurosonologie. Školoudík D , Škoda O,


2.Bar M, Skoloudík D, Roubec M et al. Transcranial Duplex Sonography and CT

Angiography in Acute Stroke Patients. Journal of Neuroimaging. 2010, vol. 20, no. 3 , p. 240-

245. ISSN 1051-2284. (IF 2010 1.287)

3.Bar M, Kadlecová P, Václavík D,Mikulík R et al. Stanovení prognostických faktorů

trombolytické léčby u pacientů s akutním mozkovým infarktem , analýza registru SITS Česká

a slovenská neurologie a neurochirurgie. 2012. Accepted to press

91

4.Mikulik R, Vaclavik D, Sanak D, Bar M et al. A Nationwide Study on Topography and

Efficacy of the Stroke Treatment Network in the Czech republic. Journal of Neurology. 2010,

vol. 257, no. 1 , p. 31-37. ISSN 0340-5354. (IF 2010 3.853)

5.Mikulik R, Reif M, Bar M Goldemund D, et al. Optimized tPA Dosing in Correlation with

Artery Status:Prospective Study of 3 Doses of tPA. Publishing pending

6.Bar M, Sandercock P, Skoloudik D, et al. Should mechanical embolectomy devices be used

in routine clinical practice?. Journal of neural transmission. 2011, vol. 118, no. 8 , p. 1131-

1138. ISSN 0300-9564. (IF 2010 2.597)

7.Bar M, Mikulík R, Krajina A, Roubec M et al Diagnosis of Recanalization of Intracranial

Artery Has Poor Inter-Rater Variability. AJNR Am J Neuroradiol originally published online

on January 12, 2012, 10.3174/ajnr.A2896. (IF 2011 3.464)

8.Skoloudik D, Bar M ,Skoda O,Vaclavik D et al. Safety and efficacy of the sonographic

acceleration of the middle cerebral artery recanalization: results of the pilot thrombotripsy

study. Ultrasound in Medicine & Biology. 2008, vol. 34, no. 11 , p. 1775-1782. ISSN 0301-

5629. (IF 2008 2.395)

9.Bar M, Reguli S, Lipina R. "Decompressive surgery for refractory intracranial hypertension"


10.Bar M,Mikulik R,SkoloudikD et al. Nationwide study of decompressive surgery for

malignant supratentorial infarction in the Czech Republic: utilization and outcome predictors.

92

Journal of Neurosurgery. 2010, vol. 113, no. 4 , p. 897-900. ISSN 0022-3085. (IF 2010

2.739)

11.Bar M,Mikulik R,SkoloudikD et al. Decompressive surgery for malignant supratentorial


258, no. 9 , p. 1689-1694. ISSN 0340-5354. (IF 2010 3.853)

93

is.muni.cz file · web

Documents