issn 2014-3796 número 21 - epocsite · 2020. 5. 22. · pedro j. marcos rodríguez y santiago de...

ISSN 2014-3796 n ú m e ro 2 1

EditorialLa importancia de las grandes bases de datos en la investigación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónicaMiguel Santibáñez Margüello

Artículo de revisiónLas alteraciones del sueño en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: su importancia y cómo detectarlasJúlia Sampol Sirvent

La opinión de…La doble broncodilatación y la función cardíaca: ¿amigos para siempre?Carlos Antonio Amado Diago

Caso clínico Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y comorbilidad cardiovascular: manejo de una agudización Annie Navarro Rolón

Caso clínico Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y comorbilidad cardiovascular: ¿qué diferencias deben observarse en el tratamiento de mantenimiento?Annie Navarro Rolón

Mundo EPOCPedro J. Marcos Rodríguez y Santiago de Jorge Domínguez Pasos

Selección EPOCEPOC y actualidadEPOC y enfermedad infecciosaEPOC y enfermedad inflamatoriaAlexa Núñez Dubón

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número 21 • abril 2020

Director

Marc Miravitlles Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Pere Almagro MenaHospital Universitari Mútua de Terrassa (Barcelona)

Adolfo Baloira VillarComplexo Hospitalario de Pontevedra

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Ciro Casanova MacarioHospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

Juan Enrique Cimas HernandoCentro de Salud de Contrueces. Gijón (Asturias)

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Cayo García Polo Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz

Cruz González VillaescusaHospital Clínico Universitario de Valencia

José Luis Izquierdo Alonso Hospital Universitario de Guadalajara

Carles Llor VilaCentre de Salut Jaume I. Tarragona

José Luis López-Campos Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

Jesús Molina ParísCentro de Salud Francia I. Fuenlabrada (Madrid)

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Juan Antonio Riesco MirandaHospital San Pedro de Alcántara. Cáceres

Miguel Román Rodríguez Centre de Salut Son Pisà. Palma (Illes Balears)

Juan José Soler-Cataluña Hospital Arnau de Vilanova (Valencia)

Joan B. Soriano OrtizFundación Caubet-Cimera. Bunyola (Illes Balears)

Juan Pablo de Torres TajesClínica Universidad de Navarra. Pamplona (Navarra)

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PubEPOC es una marca registrada de Ferrer Internacional, S. A.

En este editorial se pretende abordar la importancia de la investigación observacional a través de grandes bases de datos poblacionales, como complemento de los ensayos clínicos (estudios experimentales), en relación con dos aspectos metodológicos: el primero sería el hecho de que el tamaño muestral deja de ser un incon-veniente para convertirse en una fortaleza, con repercusión en la potencia estadística y la precisión de los resultados; el segundo es un aspecto metodológico comúnmente olvidado, como es la validez externa. Por último, se repasarán ejemplos de grandes bases de datos en el ámbito internacional, nacional y autonómico.

Recordemos previamente los conceptos relativos a la precisión y la validez. La precisión es la carencia de error aleatorio, es decir, el mundo de la precisión trata de descartar el papel del azar en los resultados obte-nidos en el estudio. La potencia estadística es la capacidad para que, si en realidad una diferencia existe, nuestro estudio sea capaz de detectarla como estadísticamente significativa. A mayor tamaño muestral, por tanto, mayor potencia estadística y precisión en nuestras estimaciones1.

La validez interna es la carencia de sesgos o errores sistemáticos. En un ensayo clínico tradicional, en ausencia de pérdidas en el seguimiento, el hecho de que sea controlado, aleatorizado y realizado bajo con-diciones de enmascaramiento («doble ciego») minimizaría la posibilidad de sesgos. En consecuencia, sus resultados serían, al margen del error aleatorio, ciertos y aplicables a la población de estudio. En los estudios observacionales basados en grandes bases de datos, la calidad de los registros, la ausencia de valores perdidos y el control del sesgo de confusión son aspectos fundamentales para garantizar la validez interna de los resultados1.

La validez externa se refiere al grado en que esos resultados pueden ser generalizados desde el grupo de personas estudiadas (población de estudio) hasta la población diana o población general, es decir, extrapo-lables a nuestros pacientes. En este sentido, los ensayos clínicos tradicionales con criterios de selección restrictivos y desarrollados en condiciones más controladas de práctica clínica tendrán mayores limitaciones para la extrapolación1.

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EDitorial

la importancia de las grandes bases de datos en la investigación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónicaMiguel Santibáñez MargüelloGrupo de Investigación de Salud Global. Universidad de Cantabria. Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL). Santander (Cantabria).

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PubePoc - La importancia de Las grandes bases de datos en La investigación de La enfermedad puLmonar obstructiva crónica

La base poblacional (vida real) de las grandes bases de datos, con poblaciones menos seleccionadas y en condiciones de práctica clínica real, ayudarán, por tanto, a incrementar el conocimiento y la toma de de-cisiones en el área de la epidemiología y el manejo clínico de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

En cuanto a ejemplos de grandes bases de datos, es imperativo mencionar la británica CPRD-GOLD (Clinical Practice Research Datalink - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), anteriormente conocida como GPRD (General Practice Research Database). Se trata de uno de los mayores repertorios informatizados de registros médicos de atención primaria anonimizados vinculados en el mundo; destaca su gran producción científica, que incluye publicaciones específicas en el ámbito de la EPOC2.

En España destaca, en cuanto a magnitud, la BIFAP (Base de Datos para la Investigación Farmacoepi-demiológica en Atención Primaria), con contribuciones recientes en EPOC3.

A nivel autonómico, cabe mencionar, por su trayectoria y contribuciones en EPOC, la base de datos catalana SIDIAP (Sistema de Información para el Desarrollo de la Investigación en Atención Primaria)4. También es reseñable el hecho de que el tamaño y población de la comunidad autónoma no tiene por qué suponer un impedimento, pues en comunidades autónomas de menor superficie y volumen demográfico como Cantabria, se ha conseguido generar bases de datos poblacionales de EPOC con contribuciones en revistas internacionales de impacto5.

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introducciónLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un proceso patológico frecuente que afecta en tor-no a un 10 % de la población adulta espa ñola y que se asocia a una elevada morbimortalidad1.

Las alteraciones del sueño son frecuentes entre los pacientes con EPOC2: la aparición de síntomas res-piratorios nocturnos, como la disnea o la tos, puede empeorar la calidad del sueño y, a su vez, la presen-cia de trastornos específicos del sueño puede agravar la enfermedad respiratoria. De hecho, el deterioro de la calidad del sueño en pacientes con EPOC se ha relacionado con una peor calidad de vida, un mayor riesgo de exacerbaciones y consultas a urgen-cias y un incremento de la mortalidad3,4.

A pesar de que se estima una prevalencia de en torno al 40 % de trastornos del sueño entre los pa-cientes con EPOC, la valoración de su calidad no es una práctica habitual en su evaluación, y las altera-ciones del sueño están infradiagnosticadas5. Una mejor detección de estas alteraciones y su correcto tratamiento podrían aportar mejoras significativas a la calidad de vida de estos enfermos y a su pronós-tico.

El objetivo de este artículo es repasar las princi-pales alteraciones del sueño en la EPOC –trastornos respiratorios y no respiratorios–, así como los mé-todos diagnósticos para detectarlas.

trastornos respiratorios del sueñoDurante el sueño, el proceso de la respiración pre-senta variaciones fisiológicas respecto al estado de vigilia. Podemos resumir estas variaciones en relación con dos efectos principales:

1. Disminución de la ventilación, en especial duran-te el sueño de movimientos oculares rápidos o REM (rapid eye movements), secundaria a la des-aparición del impulso respiratorio ligado a la vi-gilia, a la hipotonía muscular, a cambios en el patrón respiratorio y a la disminución de la res-puesta de quimiorreceptores y mecanorreceptores de la vía respiratoria superior.

2. Alteración de la relación ventilación/perfusión en relación con cambios como la disminución de la capacidad residual funcional en supino y la dis-minución del reflejo de tos, con el consecuente

artíCulo DE rEvisión

las alteraciones del sueño en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: su importancia y cómo detectarlasJúlia SaMpol SirventServicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona.

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PubePoc - Las aLteraciones deL sueño en La enfermedad puLmonar obstructiva crónica: su importancia y cómo detectarLas

acúmulo de secreciones6. Estos cambios pueden determinar la aparición de distintas alteraciones, que se examinan sucintamente en los apartados siguientes.

apneas obstructivas del sueño

La prevalencia de apneas obstructivas del sueño (AOS) en los pacientes con EPOC es similar a la observada en cohortes sin EPOC, y bascula entre el 10 % y el 30 %7. Si nos centramos en los sujetos con EPOC moderada-grave, esta prevalencia asciende a más del 60 %8.

El EPOC y las AOS comparten algunos mecanis-mos fisiopatológicos y se asocian a hipoxemia e in-flamación sistémica, que, a su vez, contribuyen a una mayor comorbilidad tanto cardiovascular como no cardiovascular9,10. La coexistencia de estas dos entidades, conocida como síndrome de solapamiento EPOC-AOS, se ha asociado a mayor desaturación con los episodios de apnea, con retraso en la recu-peración del valor de oximetría basal (fig. 1), una mayor incidencia de hipercapnia diurna y también

de insuficiencia cardíaca derecha (cor pulmonale). Asimismo, el solapamiento (overlap) se ha relacio-nado con un mayor riesgo de hospitalización y muer-te en caso de agudización, especialmente en los pa-cientes sin tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias, o CPAP (continuous positive airway pressure)11-13. El tratamiento se plantea a tra-vés del manejo específico de cada enfermedad, EPOC y AOS, con el objetivo de corregir la hipoxe-mia y la hipercapnia, mejorar la calidad de sueño y ganar calidad de vida en relación con la salud14. En caso de síndrome de apneas del sueño significativo, el tratamiento con CPAP, con o sin oxígeno asocia-do, se asocia a menor mortalidad15.

apneas centrales

La EPOC se acompaña a menudo de comorbilida-des, como la insuficiencia cardíaca, la fibrilación auricular, la hipertensión pulmonar o la enfermedad renal crónica avanzada, que, a su vez, son causa de apneas centrales o respiración periódica de Cheyne-Stokes16. El tratamiento de estas complicaciones

Figura 1. Curva oximétrica de dos pacientes con un índice similar de apneas-hipopneas. A: paciente con síndrome de apneas obstructivas del sueño; B: paciente con síndrome de apneas obstructivas de sueño y enfermedad pulmonar obs-tructiva crónica (puede observarse mayor repercusión oximétrica).

SpO2: saturación de oxígeno (por pulsioximetría).

A

B

SpO2(%)

SpO2(%)

100

100

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70

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debería ir dirigido a la causa subyacente y, en casos sintomáticos, se podría considerar el tratamiento con CPAP o, en casos seleccionados, servoventilación14.

Hipoventilación nocturna

De acuerdo con la definición de la American Aca-demy of Sleep Medicine (AASM), se considera hi-poventilación nocturna la que registra un incremen-to de la presión parcial arterial de dióxido de carbono por encima de 55 mmHg durante al menos 10 minutos o cuando se documenta un incremento de al menos 10 mmHg en este parámetro durante el sueño respecto el valor en vigilia y en supino, siempre que este valor se encuentre por encima de 50 mmHg17.

La hipoventilación nocturna en la EPOC se ha relacionado con diversos mecanismos fisiopatológi-cos, como el aumento de la resistencia de las vías respiratorias superiores, la disminución de la res-puesta a hipercapnia o a hipoxia, la alteración de la relación ventilación/perfusión, la hiperinsuflación, la disminución del tono y actividad de los músculos respiratorios (especialmente en REM) y la limitación al flujo espiratorio12. Además, la presencia de comor-bilidades, como la obesidad, o el uso de determi-nados fármacos, como ansiolíticos o hipnóticos,

también puede repercutir negativamente sobre la ventilación18.

En los pacientes con hipoventilación nocturna, el objetivo del tratamiento es corregir la hipercapnia diurna. Con esta intención, estos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con ventilación mecá-nica no invasiva14.

Hipoxemia nocturna

Se define arbitrariamente la hipoxemia nocturna aislada como una caída de la presión parcial arterial de oxígeno de al menos 10 mmHg o una satura-ción de oxígeno medida por pulsioxímetría inferior al 88 % durante más de 5 minutos durante el sueño.

La hipoxemia relacionada con el sueño se asocia generalmente con la presencia de hipoxemia diurna, pero un 5 % de los pacientes con EPOC que no presentan hipoxemia diurna muestran hipoxemia durante la noche7,19 (fig. 2).

La oxigenoterapia crónica domiciliaria durante la noche no ha demostrado beneficios relevantes en los pacientes con hipoxemia nocturna aislada (sin hi-poxemia diurna) y podría agravar la hipoventilación nocturna14. Por este motivo, en caso de administrar-se, deberá monitorizarse la aparición de esta com-plicación.

Figura 2. Hipnograma y curva oximétrica de un paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que muestra un empeoramiento de la saturación de oxígeno (SpO2) durante el sueño respecto a la vigilia, especialmente en la fase de sueño de movimientos oculares rápidos (REM).

Inicio del sueño

Vigilia

SpO2

HIPNOGRAMA

REM

100

70

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trastornos no respiratorios del sueño

insomnio

El insomnio se define como aquella alteración del sueño (en cuanto a calidad o en cuanto a duración) que condiciona una disrupción del funcionamiento habitual durante el día. Se distinguen tres tipos bá-sicos de insomnio: de conciliación, de mantenimien-to o de despertar precoz, pero en la mayoría de los casos los pacientes refieren una combinación de ellos20.

El insomnio puede presentarse de forma aislada como trastorno primario o asociado a otros cuadros. En el caso de la EPOC, se estima que en torno a un 30 % de los pacientes sufren insomnio21,22.

Entre sus principales causas se han postulado la presencia de síntomas respiratorios nocturnos como la disnea o la tos, la dependencia de la nicotina, la hipoxia o el aumento de la actividad simpática, la concurrencia de comorbilidades (ansiedad/depre-sión, otros trastornos del sueño) o el uso de algunos fármacos o sustancias (cafeína, estimulantes).

El tratamiento de elección del insomnio en esta afección pulmonar, más allá de corregir los factores asociados o agravantes, es la terapia cognitivo-con-ductual. El uso de hipnóticos/sedantes debe reali-zarse con precaución por sus posibles efectos nega-tivos sobre la respiración durante el sueño23,24.

síndrome de las piernas inquietas

El síndrome de las piernas inquietas (SPI) es un trastorno sensitivomotor que se caracteriza por una sensación desagradable en las extremidades inferio-res que comporta la necesidad irrefrenable de mo-verlas. Típicamente, la clínica se inicia o empeora en momentos de inactividad. Los síntomas empeo-ran durante la noche, y suelen aliviarse con el mo-vimiento. Este trastorno contribuye al deterioro de la calidad del sueño por una latencia prolongada para conciliarlo, despertares frecuentes o movimien-tos periódicos de las piernas25.

Algunos estudios muestran que la prevalencia de SPI es mayor en los pacientes con EPOC que en la población general. Se ha planteado que la presencia de hipoxemia podría favorecer su aparición7,26,27.

El tratamiento del SPI incluye, además de corre-gir, en su caso, las causas subyacentes (p. ej., ferro-penia), el uso de fármacos con acción dopaminérgi-ca (y, en casos seleccionados, opioides). En los pacientes con EPOC, deberá observarse prudencia con la medicación sedante u opioide, debido a los potenciales efectos negativos sobre la respiración durante el sueño25.

abordaje diagnósticoAnte la alta prevalencia estimada de alteraciones del sueño en pacientes con EPOC, y dada la inespeci-ficidad de la sintomatología asociada a estos trastor-nos, el proceso diagnóstico de la patología del sueño en los pacientes con EPOC constituye hoy día un reto diagnóstico y debería basarse de forma sistemá-tica en una historia clínica detallada, una adecuada exploración física y el uso apropiado de las pruebas complementarias.

Historia clínica

Se requiere una historia completa de sueño (horario laboral, horario de sueño, siestas, posición de sueño, consumo de hipnóticos) y una búsqueda dirigida de síntomas guía: ronquido, apneas presenciadas, crisis asfícticas, nicturia, somnolencia diurna o ce-falea matutina.

Actualmente, la calidad del sueño en los pacientes con EPOC no se evalúa de forma sistematizada en la práctica clínica habitual, pero disponemos de dis-tintos cuestionarios que se han mostrado útiles en la detección o valoración de las diferentes entidades y que se podrían considerar para incorporar a la consulta habitual (tabla 1).

• Laevaluacióndelacalidaddelsueñonormalmen-te se lleva a cabo a través de cuestionarios genéri-

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cos de calidad del sueño como el Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Se trata del test genérico de calidad de sueño más utilizado tanto en clíni-ca como en investigación28,29, pero, al no estar orientado específicamente a la detección de alte-raciones asociadas a la enfermedad pulmonar, apenas es capaz de detectar cambios relacionados con la historia natural de esta o derivados de su tratamiento30 y sus resultados, inevitablemente afectados por la presencia de comorbilidades31. Por otra parte, se han desarrollado cuestionarios específicos sobre calidad del sueño en pacientes con EPOC, pero la experiencia clínica actualmen-te es limitada32,33.

• ElSTOP-BangoelBerlin Questionnaire son test dirigidos al cribado y la determinación de proba-bilidad de AOS34, pero no han sido debidamente validados en pacientes con EPOC, por lo que sus resultados deben interpretarse con prudencia.

• Lavaloraciónsubjetivadelasomnolenciadiurnase lleva a cabo habitualmente en la consulta con la Epworth Sleepiness Scale34.

• Porsuparte,elISI(Insomnia Severity Index) es un cuestionario breve y de fácil aplicación que a través de siete preguntas evalúa la gravedad del insomnio, la satisfacción del sueño, las interfe-rencias en el funcionamiento diurno, la percep-ción del problema por parte de los demás y el nivel de preocupación del paciente35.

Exploración física

El examen físico de los pacientes con EPOC, más allá de la exploración respiratoria, debería incluir la valoración de hallazgos clínicos sugestivos de la pre-sencia de trastornos del sueño asociados: obesidad, obstrucción anatómica de la vía respiratoria superior, signos de insuficiencia cardíaca, o alteraciones gaso-métricas (hipoxemia/hipercapnia) o analíticas (po-licitemia) no acordes con la gravedad de la enferme-dad pulmonar.

Pruebas complementarias

trastornos respiratorios del sueño

En pacientes con sospecha de hipoxemia nocturna o de trastornos respiratorios del sueño, la pulsioxi-metría nocturna podría servir como método de cri-bado, pero no nos permitiría diferenciar de forma fiable la etiología de las alteraciones detectadas36,37.

La poligrafía respiratoria domiciliaria recoge se-ñales de flujo respiratorio, movimiento toracoabdo-minal, pulsioximetría y posición corporal, y consti-tuye un método fiable para el diagnóstico de las AOS en la mayor parte de pacientes con EPOC38. En otros casos, condicionados a la disponibilidad de recursos y a las características del enfermo, se requerirá una polisomnografía convencional, que incorpora seña-les como la presión transcutánea de dióxido de

taBla 1. Cuestionarios útiles para el manejo clínico de los trastornos del sueño en el contexto de la enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC)

Tipo de trastorno Nombre

Calidad del sueñoNo específicos Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)

Específicos de la EPOC COPD and Asthma Sleep Impact Scale (CASIS)

Apneas del sueñoSTOP-Bang*

Berlin Questionnaire

Somnolencia Epworth Sleepiness Scale (ESS)

Insomnio Insomnia Severity Index (ISI)

* Incluye cuatro ítems subjetivos (Snoring, Tiredness, Observed apnea, high blood Pressure) y cuatro ítems objetivos (BMI, age, neck circumference, gender).

10 PubEPOC. 2020;21:5-11


carbono y que nos permitirá caracterizar adecuada-mente las alteraciones del sueño39.

insomnio y síndrome de las piernas inquietas

El insomnio y el SPI son dos entidades que se basan en un diagnóstico clínico. En estos casos, la realiza-ción de pruebas complementarias específicas de sueño se reservará para casos complejos o dudosos, con vistas a descartar otras complicaciones que pue-dan agravar o justificar los síntomas de los pacientes.

ConclusionesLas alteraciones del sueño en los pacientes con EPOC, frecuentes y de índole diversa, están infra-diagnosticadas, a pesar de que el deterioro de la ca-lidad del descanso nocturno condiciona notablemen-te la calidad de vida y evolución del afectado.

Por estos motivos, es importante incorporar a la práctica habitual una evaluación sistemática y una búsqueda activa de las alteraciones del sueño en es-tos enfermos, con vistas a mejorar el diagnóstico y optimizar el tratamiento a través de un adecuado control de la sintomatología de la enfermedad res-piratoria de base y de un correcto manejo de las entidades patológicas específicas del sueño.

A día de hoy, las herramientas diagnósticas dis-ponibles, y su utilidad en el cribado y diagnóstico de las alteraciones respiratorias del sueño en los pa-cientes con EPOC, son limitadas y están, en algunos casos, subordinadas a la disponibilidad de recursos.

Consideramos que son necesarios más estudios para comprender mejor la relación entre la EPOC y los trastornos del sueño, para establecer métodos diagnósticos fiables y de fácil aplicación en la prác-tica clínica habitual y para determinar las mejores alternativas terapéuticas.

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introducciónLa patología cardiovascular es muy frecuente entre los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Si bien en su forma grave la pri-mera causa de mortalidad es la insuficiencia respi-ratoria, entre los pacientes con EPOC leve o mode-rada la principal es, además del cáncer de pulmón, la patología cardiovascular1.

La Guía Española de la EPOC (GesEPOC) re-comienda la doble broncodilatación para la mayor parte de los pacientes con esta enfermedad, por su capacidad para mejorar la función respiratoria, au-mentar la calidad de vida, incrementar la tolerancia al ejercicio y disminuir las agudizaciones2. El uso en combinación de los agonistas β2 de acción prolon-gada, o LABA (long-acting β2-agonists), y los anta-gonistas de receptores muscarínicos de larga acción, o LAMA (long-acting muscarinic antagonists), per-mite una interacción sinérgica que favorece una broncodilatación más potente que la de sus mono-componentes por separado3. Sin embargo, los efec-tos cardiovasculares de los broncodilatadores siempre han sido controvertidos. La aparición de nuevas técnicas de imagen, como la resonancia magnética

nuclear (RMN), permite evaluar de manera precisa la función cardíaca, aportando nueva información sobre la interacción de la función pulmonar y la cardíaca. Este artículo pretende analizar la evidencia disponible sobre los posibles efectos de los bron-codilatadores sobre la función cardíaca.

Posibles efectos deletéreos de la doble broncodilatación sobre el aparato cardiovascularLos LABA actúan farmacológicamente activando los receptores β del sistema simpático, responsables de aumentar la frecuencia cardíaca, y la presión arterial, poniendo en marcha una serie de factores que se asocian con mayor riesgo cardiovascular. Existe evi-dencia de que los LABA tienen efectos que podrían afectar indirectamente al corazón al alterar los nive-les de glucosa y potasio, además de la frecuencia cardíaca y el intervalo QTc4,5. A pesar de estos efec-tos, se dispone de la suficiente evidencia sobre la seguridad y la tolerabilidad de los LABA a nivel cardíaco —incluso en estudios que incluían pacien-

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la oPinión DE…

Carlos antonio amaDo DiagoServicio de Neumología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander (Cantabria).

la doble broncodilatación y la función cardíaca: ¿amigos para siempre?

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PubePoc - La dobLe broncodiLatación y La función cardíaca: ¿amigos para siempre?

tes con patología cardiovascular— como para con-siderarlos una opción segura6,7.

Por otra parte, el efecto de la inhibición del siste-ma parasimpático puede actuar aumentando la fre-cuencia cardíaca, la presión arterial y el intervalo QT de manera similar a la de los LABA. Aunque de forma poco consistente, los LAMA se han asociado con el riesgo cardiovascular, específicamente con la cardiopatía isquémica8.

A pesar de las características de los monocompo-nentes, el uso en combinación de los dos fármacos no parece acarrear un mayor riesgo cardiovascular que el de los broncodilatadores por separado9. En varios ensayos clínicos realizados comparando la doble broncodilatación con sus monocomponentes y con placebo se encontró un perfil de seguridad tolerable. En algunos de ellos no se encontraron di-ferencias a nivel de complicaciones cardiovasculares entre la doble broncodilatación y el placebo10. Otros estudios han sugerido que el uso de la doble bron-codilatación en la vida real no aumenta, en compa-ración con la monoterapia, el riesgo de infarto de miocardio, ictus o arritmias, aunque sí el de insufi-ciencia cardíaca11. Diversos autores han propuesto, para conseguir un mayor perfil de seguridad, utilizar en la doble broncodilatación dosis menores de LAMA y LABA que en monoterapia, pero la pro-puesta no se ha llevado a cabo.

Efectos cardioprotectores de la doble broncodilataciónLa EPOC se caracteriza por ser una enfermedad heterogénea compuesta por distintas variables clíni-cas, siendo una de las más relevantes la hiperinsu-flación. Esta alteración aparece como consecuencia de la ausencia de retroceso elástico pulmonar com-binada con la limitación al flujo espiratorio, y se ha asociado a menos capacidad de ejercicio, a más dis-nea y, sobre todo, a más mortalidad12; la hiperinsu-flación afecta a la estructura de los pulmones, que, al aumentar de tamaño, ejercen mayor presión sobre

la cavidad torácica, con lo que disminuye la perfu-sión sanguínea pulmonar. Se la ha vinculado con alteraciones en la estructura y la función cardiovas-cular, como un bajo volumen de llenado diastólico del ventrículo izquierdo determinado por ecocardio-grafía, o bajo gasto cardíaco, sin cambios en la frac-ción de eyección, bajo volumen de llenado del ven-trículo izquierdo, bajo volumen sistólico y menor volumen telediastólico determinados por RMN13. El volumen telediastólico es una de las maneras más sencillas de estimar la precarga. Esta variable se re-laciona de manera logarítmica con el volumen sis-tólico, uno de los principales determinantes del gasto cardíaco.

Los broncodilatadores actúan disminuyendo la limitación al flujo espiratorio y, por tanto, rebajan-do la hiperinsuflación, pudiendo llegar a mejorar la función cardíaca de manera indirecta. Curiosamen-te, el primer estudio que evaluó el efecto de terapias para la EPOC sobre el corazón no pretendía como objetivo primario investigar la doble broncodilata-ción, sino comparar el papel del fluorato de flutica-sona asociado a vilanterol inhalado en 45 pacientes con EPOC y con hiperinsuflación definida como un volumen residual mayor del 120 % del predicho, con una mejoría mayor o igual al 7,5 % tras el uso de 400 μg de salbutamol inhalado; se trataba, pues, de pacientes con al menos un pequeño grado de hiperreactividad bronquial. Los pacientes incluidos recibieron tratamiento seguido de placebo o placebo seguido de tratamiento durante siete días, con un período de lavado de otros siete días entre ambos brazos. Aunque la función miocárdica no cambió, se evidenció un aumento del volumen telediastólico del ventrículo derecho (5,8 mL/m2) y del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo (3,63 mL/m2) determinados mediante RMN cardíaca14.

También ha sido evaluado el efecto de la doble broncodilatación con glicopirronio administrado junto a indacaterol sobre la función cardíaca en pa-cientes con hiperinsuflación. El estudio Effect of lung deflation with indacaterol plus glycopyrronium on

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ventricular filling in patients with hyperinflation and COPD (CLAIM) evaluó el efecto de esta combinación utilizando el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo determinado mediante RMN como varia-ble principal. Se incluyeron 60 pacientes con EPOC e hiperinsuflación, en este caso definida como un volumen residual de más del 135 % y una obstrucción posbroncodilatación de menos del 80 %. Los efectos se evaluaron a los 43 días del inicio del tratamien to, y los pacientes fueron seguidos durante 73 días para evaluar los efectos adversos de la medicación. En este caso, se encontró una mejoría de 5,23 mL/m2 en el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo y una mejoría del flujo sanguíneo microvascular, ambos determinados mediante RMN15.

Estos estudios sugieren que el uso de doble bron-codilatación en pacientes con EPOC e hiperinsufla-ción puede tener un efecto cardioprotector a pesar de lo que puede sugerirse por sus efectos betaadre-nérgicos y anticolinérgicos descritos previamente.

ConclusiónLos pacientes con EPOC se ven expuestos a un ele-vado riesgo cardiovascular. Por su mecanismo de acción, cabría temer que los LAMA y los LABA podrían exacerbar este riesgo. Sin embargo, la doble broncodilatación parece no favorecer más que sus monocomponentes la aparición de eventos cardio-vasculares. En pacientes con EPOC e hiperinsufla-ción, los broncodilatadores pueden mejorar diversos parámetros de la hemodinámica cardíaca.

En todo caso, se necesitan estudios a largo plazo para evaluar cómo se traduce este efecto en cuanto a la aparición de eventos cardiovasculares e, incluso, en cuanto a su papel cardioprotector.

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Caso ClíniCo

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y comorbilidad cardiovascular: manejo de una agudización annie navarro rolónMédico adjunto. Servicio de Neumología. Hospital Universitario MútuaTerrassa (Barcelona).

Descripción del caso

motivo de la consulta

Se describe el caso de un paciente de 78 años de edad que acude por empeoramiento de su disnea habitual.

antecedentes personales

Durante su vida profesional trabajó en la construc-ción. Ha sido fumador, con un índice tabáquico acumulado de 104 (equivalente a 52 años fumando 2 cajetillas de tabaco al día). Toma dos unidades estándar de bebida de alcohol al día.

antecedentes patológicos

Sufre enfermedad renal crónica en estadio III, dis-lipidemia, obesidad de tipo I (índice de masa cor-

poral: 32), hipertensión arterial, fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca. Ecocardiograma: hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica de grado I y fracción de eyección del ventrículo izquier-do del 65 %. Péptido natriurético de tipo B (B na-triuretic peptide [ProBNP]) en fase estable: 400.

Enfermedad pulmonar

Aporta diagnóstico de enfermedad pulmonar obs-tructiva crónica (EPOC) moderada, de fenotipo exacerbador (dos episodios graves en el último año). Está en tratamiento con triple terapia: agonistas B2 de acción prolongada + antagonistas de los recepto-res muscarínicos de acción prolongada + corticoides inhalados y azitromicina como inmunomodulador (500 mg, 3 veces por semana). Índice de disnea se-gún la escala modificada del Medical Research Council (mMRC): 2. Espirometría forzada: capaci-dad vital forzada (FVC), 2,74 (87 %); volumen es-piratorio máximo en el primer segundo (FEV1), 1,25 (53 %); cociente FEV1/FVC: 45,6 %. Prueba bron-codilatadora: negativa.

medicación habitual

Sigue tratamiento con omeprazol, dabigatrán, furo-semida, amlodipino, simvastatina, bisoprolol, azi-tromicina, tiotropio, formoterol/beclometasona.

El paciente acude en visita urgente al hospital de día de neumología por presentar signos clínicos de tres días de evolución de agravamiento de la disnea, aumento de la tos y expectoración purulenta, sin fiebre ni otra clínica asociada.

Exploración física

Presenta saturación de oxígeno del 87 % basal; frecuencia respiratoria: 26 respiraciones/minuto;

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PubePoc - EnfErmEdad pulmonar obstructiva crónica y comorbilidad cardiovascular: manEjo dE una agudización

frecuencia cardíaca: 120 latidos/minuto; tempera-tura: 36,7 °C. Tonos cardíacos arrítmicos. Murmu-llo vesicular disminuido, con sibilancias bilaterales y crepitaciones bibasales. Edemas bimaleolares de grado III.

Pruebas complementarias

Los resultados del examen fueron los siguientes:

• Gasometría arterial. pH: 7,36; presión parcial ar-terial de dióxido de carbono: 44 mmHg; presión parcial arterial de oxígeno: 50 mmHg; saturación de oxígeno por pulsioximetría (SpO2): 86 %.

• Analítica. Leucocitos: 12 × 109/L (86 % neutró-filos); proteína C-reactiva: 160 mg/dL; proBNP: 4100 pg/mL; creatinina: 1,4 g/dL; filtración glo-merular: 40.

• Radiografíadetórax:aumentodedensidadbibasalcon derrame pleural bilateral.

• Cultivodeesputo:florasaprófita.

Diagnóstico

Al paciente se le diagnostica un triple proceso pato-lógico:

• EPOCexacerbada.• Insuficienciarespiratoriaaguda.• Insuficienciacardíacadescompensada.

Decisión clínica

Se decide ingreso hospitalario e inicio de tratamien-to con broncodilatadores de acción corta, corticoides sistémicos, antibiótico empírico y terapia diurética.

DiscusiónSe trata de un paciente con EPOC moderada y con múltiples comorbilidades cardiovasculares que acu-de por una exacerbación grave y mixta (cardíaca y pulmonar).

Según la clasificación de la Guía Española de la EPOC (GesEPOC), es un enfermo de alto riesgo1, de fenotipo agudizador con bronquitis crónica y en el que, dado que no se ha conseguido control con tratamiento con triple terapia inhalada, se ha aña-dido tratamiento con azitromicina como inmuno-modulador. Aunque el tratamiento con macrólidos no está contraindicado en pacientes con comorbili-dades cardiovasculares, debe tenerse en cuenta que se trata de fármacos que pueden producir alarga-miento del intervalo QT y, por tanto, se debe reali-zar un electrocardiograma antes del inicio del trata-miento, así como prestar especial atención en los pacientes con cardiopatía conocida o con tratamien-to con otros fármacos que pudieran alargar dicho intervalo.

Dada la nueva exacerbación, y para prevenir fu-turos episodios, se dispuso con el alta optimizar el tratamiento añadiendo mucolíticos en dosis altas1 y rehabilitación respiratoria2.

En cuanto a las comorbilidades cardiovasculares, se recomienda el control de la insuficiencia cardíaca de la misma manera que en los pacientes sin EPOC, incluyendo el uso de betabloqueantes cardioselecti-vos y manteniéndolo durante las exacerbaciones3. En nuestro paciente se continuó con el bisoprolol y, tras pedir valoración al servicio de cardiología, se decidió añadir enalapril.

El paciente presenta múltiples comorbilidades, con un índice de Charlson de 7 y un valor de 6 en el índice combinado CODEX (comorbilidades, obs-trucción, disnea y exacerbaciones el año anterior)4. Se indica analítica de control, ajuste del tratamien-to de todas las comorbilidades asociadas, segui-miento al alta por el dietista y el cardiólogo e inclu-sión en programa de rehabilitación respiratoria.

A partir del manejo multidisciplinar y del control de las comorbilidades, el paciente registró menos ingresos hospitalarios, de 3 a 1 en el año de segui-miento, y presentó mejoría clínica objetivada por la escala mMRC y el cuestionario COPD Assessment Test.

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PubePoc - EnfErmEdad pulmonar obstructiva crónica y comorbilidad cardiovascular: manEjo dE una agudización

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Caso ClíniCo

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y comorbilidad cardiovascular: ¿qué diferencias deben observarse en el tratamiento de mantenimiento? annie navarro rolónMédico adjunto. Servicio de Neumología. Hospital Universitario MútuaTerrassa (Barcelona).

Descripción del caso

motivo de la consulta

Se describe el caso de un paciente de 70 años de edad que acude derivado desde consultas de neumología por disnea progresiva.

antecedentes personales

Durante su vida profesional trabajó como conductor. Ha sido fumador, con un índice tabáquico acumu-

lado de 60 (equivalente a 30 años fumando 2 caje-tillas de tabaco al día).

antecedentes patológicos

Sufre diabetes mellitus de tipo 2 (en tratamiento con metformina), hipertensión arterial (en tratamiento con losartán), dislipidemia (en tratamiento con simvastatina) y obesidad de tipo I (índice de masa corporal de 30).

Enfermedad pulmonar

Fue diagnosticado hace 12 años de enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC) moderada, fenotipo enfisema, no exacerbador. Está desde en-tonces en tratamiento con antagonistas de los recep-tores muscarínicos de larga duración (LAMA). Es-pirometría forzada (2 años antes): capacidad vital forzada (FVC): 2,55 L (85 %); volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1): 1,63 L (55 %); cociente FEV1/FVC: 44,48 %.

En el último año, el enfermo ha sufrido un agra-vamiento de su disnea, que ha pasado de ser de cla-se funcional 1 a clase 3 según la escala modificada de disnea del Medical Research Council (mMRC). La tos es moderada y de predominio matutino, sin expectoración habitual ni exacerbaciones en el últi-mo año. No refiere episodios de dolor torácico con el esfuerzo, ni exhibe edemas en extremidades infe-riores ni ninguno de sus signos clínicos asociados. La historia clínica refleja una puntuación de 8 en el cuestionario COPD Assesment Test (CAT) dos años de la consulta. Actualmente anota 18 puntos.

Se le realiza espirometría, que muestra empeora-miento respecto a la anterior. FVC: 2,78 L (92 %); FEV1: 1,24 L (55); FEV1/FVC: 44,48 %. Se decide añadir un agonista B2 de acción prolongada (LABA)

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PUBEPOC - ENfERMEdAd PuLMONAR OBSTRuCTIVA CRóNICA y COMORBILIdAd CARdIOVASCuLAR: ¿Qué dIfERENCIAS dEBEN OBSERVARSE EN EL TRATAMIENTO dE MANTENIMIENTO?

al tratamiento con LAMA y se le emplaza a volver tres meses después para un nuevo control. La nueva espirometría detecta cierta mejoría (FVC: 2,78 L (93 %); FEV1: 1,39 L (62 %); FEV1/FVC: 49,93 %), que, sin embargo, no se traduce en mejoría clínica. Se le indica pletismografía, que muestra capacidad pulmonar total del 100 %, volumen residual del 120 % y capacidad de difusión de monóxido de car-bono sin alteraciones significativas, así como una tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, que muestra zonas de enfisema en ambos lóbulos supe-riores.

Dado que el paciente ha disminuido francamen-te la actividad física en el último año, se decide in-cluirlo en un programa de rehabilitación pulmonar. Durante la cicloergometría le sobreviene un episodio de sudoración profusa, hipertensión arterial y disnea a los 3 minutos del inicio que obliga a detener la prueba.

Se le solicita prueba de esfuerzo, que resulta po-sitiva, y cateterismo, que revela enfermedad corona-ria grave de un vaso, y es revascularizado sin inci-dencias. A los 6 meses, el paciente permanece estable a nivel espirométrico, y ha mejorado de la disnea, que ha recuperado la clase funcional 1; asimismo, obtiene mejor puntuación (9) en el CAT.

Diagnóstico

Al paciente se le diagnostica un doble proceso pato-lógico:

• EPOCmoderada,noexacerbada.• Cardiopatíaisquémica:enfermedadcoronaria

grave de un vaso.

DiscusiónEn un paciente de EPOC con empeoramiento clí-nico se debe reevaluar siempre su gravedad con es-pirometría, volúmenes, difusión y TAC torácica (si el paciente no dispone de ninguna reciente), y, en función de los resultados, considerar una intensifi-

cación del tratamiento broncodilatador, tal como se hizo con nuestro paciente1.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que, dada la longevidad de los pacientes con EPOC, cada vez más con más frecuencia se asocian comorbilidades (principalmente, cardiovasculares), que por su parte pueden interferir como factor de confusión para síntomas tan habituales como la disnea. Es impor-tante recordar que, en enfermos con diabetes melli-tus, los síntomas de la cardiopatía isquémica pueden no ser tan evidentes, y han de estudiarse de forma dirigida si existe la sospecha.

La EPOC constituye un factor de riesgo cardio-vascular independiente, y los pacientes con esta en-fermedad sufren el doble de riesgo de padecer car-diopatía isquémica2. Adicionalmente, algunas publicaciones en los últimos años han sugerido que la EPOC empeora el pronóstico de los pacientes con cardiopatía isquémica en sus diferentes formas de presentación, a las que, por tanto, debe prestarse especial atención. Aún no se conoce con exactitud la causa de este empeoramiento, pero se cree que en él pueden estar implicados factores de riesgo comu-nes como el tabaquismo, el envejecimiento y la in-flamación3,4.

Las comorbilidades más persistentes y con mayor frecuencia asociadas a mortalidad en la enfermedad pulmonar son las cardiovasculares (cardiopatía is-quémica y enfermedad cerebrovascular) y, aunque su diagnóstico no suponga ningún cambio en el tratamiento específico de cada una de los procesos patológicos, sí es de gran impacto el conocimiento sobre ellos y sobre su tratamiento más adecuado; de hecho, actualmente se constata un infradiagnóstico significativo de EPOC en pacientes con cardiopatía isquémica.

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munDo EPoCpedro J. MarcoS rodríguez y Santiago de Jorge doMínguez paSoSServicio de Neumología. Área Sanitaria de A Coruña y Cee.

¿Por qué la EPoC empeora en invierno?15 de noviembre de 2019

Cualquier paciente con EPOC sabe que, cambio climático mediante, los meses en los que peor lo pasa son los correspondientes al otoño y el invierno. El aumento de las infecciones respiratorias directamente relacionadas con el frío es sin duda una causa, pero podría no ser la única. Así, un estudio nacional que, empleando el conjunto mínimo básico de datos (CMBD), incluía más del 97 % de todas las exacerbaciones graves por EPOC registradas en toda la geografía española, además de confirmar la relación entre estas hospitalizaciones y las bajas temperaturas encontró una asociación significativa entre niveles de ozono, monóxido de carbono, material particulado mayor de 10 μm o partículas PM10 y dióxido de nitrógeno con los ingresos hospitalarios. Cada vez está más claro que, si queremos que nuestros pacientes respiren mejor, el aire que respiran tiene que ser de mejor calidad.

ABC

‘CoPD may follow 2 distinct patterns, according to machine learning’21 de noviembre de 2019

Si las tesis de Fletcher y Peto se tambalearon tras los trabajos del Dr. Lange en donde se describían distintos patrones evolutivos de la función pulmonar en los pacientes con EPOC, un trabajo basado en aprendizaje automático (machine learning) y publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine podría explicar estos descubrimientos. En dicho trabajo, que emplea imágenes de tomografía computarizada de pacientes con EPOC y controles procesadas con un programa de aprendizaje automático llamado Subtype and Stage Inference (SuStaIn), los autores han podido demostrar que la progresión de la EPOC sigue dos patrones distintos, que representarían dos endotipos diferenciados. Así, mientras que la mayoría de los pacientes contraerían inicialmente enfermedad de pequeña vía y enfisema antes de observarse cambios en las vías respiratorias mayores, existiría un segundo tipo de pacientes en los cuales se producirían primero las alteraciones en las vías mayores.

Pulmonology Advisor

PubEPOC. 2020;21:22-23 23

PubePoc - Mundo EPoC

seis tips para afrontar una crisis de EPoC22 de enero de 2020

En plena EPOC invernal y con los servicios de urgencias colapsados, quizá venga bien repasar algunas cuestiones básicas relacionadas con esta enfermedad. Conocer los síntomas antes de la posible crisis, dominar las técnicas de respiración y relajación necesarias para afrontarla, mantener la calma mientras se emplean los fármacos adecuados para esos momentos, acudir a urgencias ante determinadas situaciones que puedan desembocar en riesgo vital y disponer de información adecuada en el entorno familiar del paciente serán algos puntos básicos y claves para mejorar el pronóstico de la enfermedad.

okdiario.com

la EPoC se podría tratar con medicamentos para el cáncer7 de enero de 2020

No sería la primera vez que un fármaco diseñado para el tratamiento de una enfermedad resulta también efectivo en otra. Un grupo de investigadores de la Universidad de Sheffield, en Reino Unido, ha descrito en un trabajo de investigación que algunos antineoplásicos, concretamente aquellos que presentan una actividad inhibidora de estos procesos de señalización celular, o cinasas ErbB, podrían tener potencial terapéutico en la enfermedad inflamatoria neutrofílica. Este descubrimiento abre la puerta a que los pacientes con EPOC, a los que generalmente se trata con esteroides y broncodilatadores, sean tratados con nuevos fármacos orientados a contrarrestar el daño causado en los pulmones mediante el control de la tasa de mortalidad de los neutrófilos dañinos. Como siempre, se necesitarán estudios dirigidos para poder contrastar esta hipótesis.

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EPisCan ii: primer mapa completo de la EPoC en España26 de noviembre de 2019

Más de diez años después del estudio EPISCAN, orientado a conocer la prevalencia de la EPOC en nuestro país, se ha publicado el EPISCAN II. La posibilidad de que hubieran podido participar pacientes de las 17 comunidades autónomas, el hecho de que la información se haya obtenido por tomografía computarizada de baja radiación y la ausencia de límite superior de edad son algunos rasgos diferenciadores con respecto al anterior trabajo. Los resultados prueban que sigue siendo una enfermedad altamente prevalente, que la incidencia en mujeres va en aumento y que se sigue infradiagnosticando: mucho por hacer, mucho por reflexionar.

Redacción Médica

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sElECCión EPoCalexa núñez dubónInvestigadora predoctoral. Hospital Universitari Vall d’Hebron. VHIR (Vall d’Hebron Institut de Recerca). Barcelona.

introducciónEn esta nueva entrega de «Selección EPOC» trata-remos uno de asuntos de más actualidad, el brote de COVID-19, y sus consecuencias sobre el tipo de pacientes que presentan peor evolución clínica. Ade-más, abordaremos de nuevo el manejo de las exacer-baciones de la EPOC, un tema de gran relevancia para la práctica clínica. Finalmente, hablaremos sobre la relación de los niveles de α1-antitripsina y la EPOC.

EPoC y actualidad

Neumonía asociada a la transmisión temprana del nuevo coronavirus 2019-nCOV en Wuhan (China). Wuhan es una ciudad de China central de aproximadamente un millón de habitantes que se dio a conocer en diciembre de 2019 por haberse detectado en ella los primeros cuatro casos de una neumonía de etiología en aquel momento descono-cida.

Desde el pasado brote del síndrome respiratorio agudo grave en el año 2003, se mantiene la vigilan-cia de las neumonías de etiología desconocida, es decir, aquellas que son causadas por un patógeno no identificado y que cumplen los siguientes criterios: fiebre a partir de 38 °C, hallazgos radiológicos de neumonía, leucocitosis o leucopenia y ausencia de mejoría clínica pese a tratamiento antibiótico durante 3 a 5 días según las guías estándares. Con esta definición, los autores desarrollaron en enero de 2020 un protocolo de vigilancia específico. Los datos se habían obtenido por medio de encues-tas estandarizadas a los pacientes infectados, parien-tes, contactos cercanos y trabajadores de la salud. Se recogieron datos sobre el curso de la enfermedad y la exposición en las dos últimas semanas a animales salvajes, especialmente provenientes del mercado mayorista de marisco Huanan, en Wuhan.

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Para definir un caso sospechoso de neumonía por infección del coronavirus, denominado en un prin-cipio 2019-nCOV, se debían cumplir los cuatro criterios de neumonía de etiología desconocida, o tres criterios y, además, haber estado en contacto con otros pacientes con los mismos síntomas, haber consumido productos animales de ese mercado o haber viajado a Wuhan. Posteriormente, para con-firmar el caso se necesitó una prueba positiva para el agente infeccioso SARS-CoV-2 (del inglés severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) por medio de la reacción en cadena de la polimerasa con trans-cripción inversa (RT-PCR) o secuenciación genéti-ca de este.

La mayoría de los casos identificados inicialmen-te habían comunicado alguna vinculación con el mercado Huanan. Se cree que el contagio se produ-jo en tres fases iniciales: la primera, en diciembre 2019; la segunda, del 1 al 11 de enero; y la tercera, del 12 al 22 de enero.

La edad media de los pacientes fue de 59 años, y el 56 % eran hombres. Los autores estimaron un período medio de incubación de 5,2 días. Se calcu-ló que los pacientes tardaban aproximadamente 5,8 días en consultar desde la aparición de los sín-tomas. La duración media entre el inicio de estos y el ingreso hospitalario fue de 12,5 días. Al inicio, no se reportaron casos de pacientes menores de 15 años, y la mayoría de los sujetos infectados tenían comor-bilidades.

Los autores subrayan que se trata de un virus que en la mayoría de los casos declarados se contagió inicialmente por vía zoonótica y, luego, de humano a humano. Además, estiman que por cada paciente infectado adquieren la enfermedad, aproximadamen-te, 2,2 personas y que cada 7,4 días se duplica el número de afectados. Por ello, concluyen, se debería proceder a una búsqueda activa de aquejados de síntomas leves, y no esperar hasta después de la con-sulta con el médico; de este modo, se podrán detec-tar posibles individuos transmisores y dejarlos en aislamiento al menos 14 días.

Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of no-vel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2001316.

EPoC y enfermedad infecciosa

Planes de acción frente a exacerbaciones en pa-cientes con EPOC y comorbilidades: un ensayo controlado aleatorizado. Las exacerbaciones en la EPOC contribuyen al empeoramiento de la enfer-medad en cuanto a calidad de vida, aumento de las hospitalizaciones, mortalidad y gastos de la salud. Por otra parte, los pacientes que, además, sufren comorbilidades están expuestos a un mayor número de agudizaciones y hospitalizaciones y a peores ni-veles de calidad de vida.

Las intervenciones de autogestión de la exacerba-ción en pacientes con EPOC se definen como «es-tructuradas pero personalizadas» y su propósito es «motivar, comprometer y dar soporte a los pacientes de forma positiva de modo que estos puedan adaptar y desarrollar habilidades para el manejo de su enfer-medad»; sin embargo, no han sido diseñadas para pacientes con otras comorbilidades, por lo que no son adaptables en la práctica habitual. Para tratar de paliar esta deficiencia, los autores emprendieron este estudio, dirigido a pacientes con EPOC y alguna otra enfermedad (cardiopatía isquémica, insuficien-cia cardíaca, diabetes mellitus, ansiedad, depresión) y a los que se entrenaba en el automanejo durante las exacerbaciones por medio de los síntomas.

Los enfermos fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos según el manejo de las exacerbaciones, uno para automanejo según síntomas y el otro para manejo habitual. A los pacientes del primero se les pidió que definieran sus síntomas durante la fase estable, y fueron instruidos para completar diarios de síntomas durante 12 meses. Se les pidió compa-rar cada día los síntomas diarios con los «usuales» y, si habían aumentado, reportar el grado del cambio.

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Asimismo, debían entregar mensualmente el boletín con las visitas no programadas y el uso de medica-ción no habitual utilizada durante el mes. En cuan-to al manejo, los pacientes podían encontrar las instrucciones directamente en su diario, y además los investigadores realizaban llamadas periódicas para ayuda y refuerzo positivo.

Los autores seleccionaron un total de 201 (102 pa ra automanejo y 99 para práctica habitual) pacien-tes con EPOC moderada-grave, con una edad media de 68,5 años y el 64 % eran hombres. El seguimien-to fue completo en el 83 % de los pacientes del gru-po de automanejo y en el 84,8 % del grupo de ma-nejo habitual. Los autores no encontraron diferencias en cuanto al número de exacerbaciones; sin embar-go, sí observaron una reducción en la duración de la exacerbación y un menor riesgo de presentar al me-nos una hospitalización durante el seguimiento en los pacientes en el grupo de automanejo.

De esos hallazgos, los autores concluyen que, al practicar intervenciones para que el paciente mane-je por sí mismo su exacerbación o síntoma de otra comorbilidad, se obtiene una reducción en la dura-ción de la agudización y de las hospitalizaciones relacionadas con complicaciones respiratorias.

Lenferink A, Van der Palen J, Van der Valk PDLPM, Cafarella P, Van Veen A, Quinn S, et al. Exacerbation action plans for patients with COPD and comorbidities: a randomised controlled trial. Eur Respir J. 2019;54(5).

EPoC y enfermedad inflamatoria

Relación entre los niveles de α1-antitripsina y la EPOC en la población española. La α1-antitripsina (AAT), una proteína de fase aguda que actúa inhi-biendo proteasas neutrofílicas como la elastasa, dis-minuye la respuesta proinflamatoria de los leucoci-tos y la activación endotelial.

La deficiencia hereditaria de AAT está relacionada con un mayor riesgo de padecer enfisema y enfer-

medad hepática en la edad adulta. La mayoría de los estudios realizados con su medición sérica están orientados hacia el déficit de la proteína, y pocos de ellos han estudiado la relación entre niveles altos y EPOC. En esa línea, los autores desarrollaron este estudio, a partir de datos del estudio epidemiológico multicéntrico EPISCAN, realizado en España, con el objetivo de determinar los niveles plasmáticos de AAT en pacientes diagnosticados de EPOC y en pacientes sin diagnóstico clínico pero con síntomas respiratorios como tos crónica y expectoración. Ade-más, compararon ambos grupos con individuos sanos (espirometría normal y sin síntomas respiratorios).

Los autores incluyeron 837 (22 %) individuos; de ellos, 303 tenían diagnóstico de EPOC, 222 mos-traban síntomas respiratorios sin diagnóstico de EPOC y 312 eran individuos sanos. Los pacientes con diagnóstico de la enfermedad tenían más edad y fumaban o habían fumado más que los demás gru-pos. En cuanto a los niveles de AAT, los autores observaron que los pacientes con síntomas respira-torios pero sin diagnóstico de EPOC y los pacientes con EPOC presentaban niveles séricos de AAT más elevados que los individuos sanos. Además, pudieron constatar que los pacientes con EPOC registraban niveles elevados de proteína C-reactiva (PCR), in-terleucina 6 (IL-6) y fibrinógeno, pero menor con-centración de albúmina que los individuos sanos. En el análisis multivariado, los autores observaron que el riesgo de sufrir EPOC se encuentra significa-tivamente asociado con niveles séricos elevados de AAT aun tras ajustar por edad, sexo, consumo tabá-quico y otros biomarcadores séricos.

Los autores concluyen que la combinación de niveles séricos de AAT y otros reactantes de fase agu-da podría ayudar a predecir el riesgo de sufrir EPOC o la progresión de la enfermedad.

Janciauskiene S, DeLuca DS, Barrecheguren M, Wel-te T, Miravitlles M. Serum levels of alpha1-antitrypsin and their relationship with COPD in the general Spanish population. Arch Bronconeumol. 2020;56(2): 76-83.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Xoterna Breezhaler 85 microgramos/43 microgramos polvo para inhalación (cápsula dura) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula contiene 143 µg de maleato de indacaterol equivalente a 110 µg de indacaterol y 63 µg de bromuro de glicopirronio equivalente a 50 µg de glicopirronio. Cada dosis liberada (la dosis que libera la boquilla del inhalador) contiene 110 µg de maleato de indacaterol equivalente a 85 µg de indacaterol y 54 µg de bromuro de glicopirronio equivalente a 43 µg de glicopirronio. Excipiente(s) con efecto conocido: Cada cápsula contiene 23,5 mg de lactosa (como mo-nohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inhalación (cápsula dura) Cápsulas con tapa de color amarillo transparente y cuerpo incoloro transparente conteniendo un polvo blanco o casi blanco, con el código «IGP110.50» del producto impreso en azul bajo dos barras azules en el cuerpo y el logo de la compañía ( ) impreso en negro en la tapa. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Xoterna Breezhaler está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento, para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 4.2 Posología y forma de administración Posología La dosis recomendada consiste en la inhalación del contenido de una cápsula una vez al día, utilizando el inhalador de Xoterna Breezhaler. Se recomienda que Xoterna Breezhaler se administre a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, se debe admi-nistrar tan pronto como sea posible en el mismo día. Se debe indicar a los pacientes que no se administren más de una dosis al día. Poblaciones especiales Pa-cientes de edad avanzada Xoterna Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes de edad avanzada (a partir de 75 años de edad). Insuficiencia renal Xoterna Breezhaler puede utilizarse a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal que requieren diálisis, debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática Xoterna Breezhaler se puede utilizar a la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de datos sobre el uso de Xoterna Breezhaler en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo tanto se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección 5.2). Población pediátrica No existe una recomendación de uso específica para Xoterna Breezhaler en la población pediátrica (menores de 18 años) para la indicación de EPOC. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xoterna Breezhaler en niños. No se dispone de datos. Forma de administración Para vía inhalatoria exclu-sivamente. Las cápsulas no deben tragarse. Las cápsulas deben administrarse únicamente con la ayuda del inhalador de Xoterna Breezhaler (ver sección 6.6). Se debe instruir a los pacientes sobre como administrar el medicamento correctamente. A los pacientes que no presenten mejoría en la respiración se les debe pre-guntar si están tragando el medicamento en lugar de inhalándolo. Para consultar las instrucciones de uso del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Xoterna Breezhaler no se debe administrar conjuntamente con medicamentos que contienen otros agonistas beta-adrenérgicos de larga duración o antagonistas muscarínicos de larga duración, grupos farmacoterapéuticos a los que pertenecen los componentes de Xoterna Breezhaler (ver sección 4.5). Asma Xoterna Breezhaler no se debe utilizar para el tratamiento del asma debido a la ausencia de datos en esta indicación. Los agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración pueden aumentar el riesgo de acontecimientos adversos graves, incluyendo muertes, relacionados con el asma, cuando se utilizan para el trata-miento del asma. No para uso agudo Xoterna Breezhaler no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Hipersensibilidad relaciona-da con indacaterol Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediatas tras la administración de indacaterol o glicopirronio, los cuales son los compo-nentes de Xoterna Breezhaler. Si se producen signos que sugieran una reacción alérgica, en particular, angioedema (dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la lengua, labios y cara) urticaria o erupción cutánea, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa. Broncoespasmo para-dójico Al igual que con otros tratamientos inhalatorios, la administración de Xoterna Breezhaler puede producir broncoespasmo paradójico que puede ser poten-cialmente mortal. Si esto ocurre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia alternativa. Efectos anticolinérgicos relacionados con glicopirronio Glaucoma de ángulo estrecho No se dispone de datos en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Se debe informar a los pacientes a cerca de los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho agudo y de que deben in-terrumpir el uso de Xoterna Breezhaler si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas. Retención urinaria No se dispone de datos en pacientes con retención urinaria, por lo tanto, Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal grave En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se observó un aumento promedio moderado en la exposición sistémica total (AUClast) a glicopirronio de hasta 1,4 veces y de hasta 2,2 veces en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal. En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2), incluyendo los de enfermedad renal terminal, que requieren diálisis, Xoterna Breezhaler debe utilizarse únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial (ver sección 5.2). Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes por la posible aparición de reacciones adversas. Efectos cardiovasculares Xoterna Breezhaler debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, infarto agudo de mio-cardio, arritmias cardiacas, hipertensión). Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden producir efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pa-cientes, determinado por el incremento de la frecuencia del pulso, la presión sanguínea y/o los síntomas. Si aparecen estos efectos con este medicamento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento. Se ha notificado, asimismo, que los agonistas beta-adrenérgicos producen alteraciones en el electrocardiograma (ECG), como el aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Por lo tanto, los agonistas beta2-adrenérgicos de larga duración se deben utilizar con precaución en pacientes con conocimiento o sospecha de prolongación del in-tervalo QT o tratados con medicamentos que afectan al intervalo QT. Los pacientes con cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda, ante-cedentes de infarto de miocardio, arritmia (excluyendo fibrilación atrial estable crónica), antecedentes de síndrome de QT largo o aquellos con prolongación del intervalo QTc (>450 ms) (método Fridericia), se excluyeron de los ensayos clínicos, y por lo tanto, no se dispone de experiencia en este grupo de pacientes. Xoterna Breezhaler debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes. Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden inducir en algunos pacientes una hipocaliemia significativa, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico es generalmente transitorio y no requiere adminis-trar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipocaliemia puede acentuarse por la hipoxia y por el tratamiento concomitante, lo que puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas (ver sección 4.5). No se han observado efectos clínicamente relevantes de hipocaliemia en los ensayos clínicos de Xoterna Breezhaler a la dosis terapéutica recomendada (ver sección 5.1). Hiperglucemia La inhalación de dosis elevadas de agonistas beta2-adrenérgicos puede inducir un aumento de la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con Xoterna Breezhaler, deben vigilarse estrechamente los niveles de glucosa en sangre en pacien-tes diabéticos. Durante ensayos clínicos de larga duración, la mayoría de los pacientes tratados con Xoterna Breezhaler experimentaron alteraciones clínicamente considerables de la glucemia (4, 9%) a la dosis recomendada comparado con placebo (2, 7%). No se ha investigado el uso de Xoterna Breezhaler en pacientes con diabetes mellitus no controlada. Alteraciones generales Xoterna Breezhaler se debe utilizar con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Excipientes Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficien-cia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración concomitante de indacaterol y glicopirronio por vía inhalatoria oral, en condiciones de estado estacionario de ambos componentes, no afectó a la farmacocinética de cada uno de ellos. No se realizaron estudios de interacción específicos con Xoterna Breezhaler. La información sobre el potencial de interacciones está basada en el potencial de cada uno de sus dos componentes. Uso concomitante no recomendado Bloqueantes beta-adre-nérgicos Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto de los agonistas beta2- adrenérgicos. Por ello, Xoterna Breezhaler no debe administrarse junto con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluidos colirios) a menos que su uso esté claramente justificado. Cuando sean necesarios, es preferible utilizar bloqueantes beta-adrenérgicos cardioselectivos, aunque éstos también deben administrarse con precaución. Anticolinérgicos No se ha estudiado la admi-nistración concomitante de Xoterna Breezhaler con otros medicamentos conteniendo anticolinérgicos y por lo tanto, no está recomendada (ver sección 4.4). Agen-tes simpaticomiméticos La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos (solos o como integrantes de un tratamiento de combinación) puede potenciar los acontecimientos adversos de indacaterol (ver sección 4.4). Precaución necesaria con el uso concomitante Tratamiento hipocaliémico La administra-ción concomitante de tratamiento hipocaliémico con derivados de la metilxantina, corticoides o diuréticos no ahorradores de potasio pueden intensificar el posible efecto hipocaliémico de los agonistas beta2-adrenérgicos, por lo tanto se debe utilizar con precaución (ver sección 4.4). Para tener en cuenta con el uso concomi-tante Interacciones asociadas al metabolismo y a transportadores La inhibición de los agentes principales del metabolismo de indacaterol, CYP3A4 y la glicopro-teína P (P-gp) aumenta hasta dos veces la exposición sistémica del fármaco. La magnitud de la exposición aumenta debido a las interacciones, si bien no afecta a la seguridad de acuerdo con la experiencia adquirida con el tratamiento con indacaterol en los ensayos clínicos de hasta un año de duración y utilizando dosis de hasta el doble de la dosis máxima recomendada de indacaterol. Cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgánicos En un ensayo clínico en voluntarios sanos, la cimetidina, un inhibidor del transportador de cationes orgánicos, la cual se cree que contribuye a la excreción renal del glicopirronio, incre-mentó la exposición total (AUC) a glicopirronio en un 22% y disminuyó el aclaramiento renal en un 23%. En base a la magnitud de estos cambios, no se espera una interacción de los fármacos clínicamente relevante cuando el glicopirronio se administra conjuntamente con cimetidina u otros inhibidores del transportador de cationes orgánicos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen datos sobre la utilización de Xoterna Breezhaler en mujeres embarazadas. Los es-tudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción a una exposición clínicamente relevante (ver sección 5.3). El indacaterol puede inhibir el parto debido al efecto relajante sobre el músculo liso uterino. Por lo tanto, Xoterna Breezhaler debe utilizarse úni-camente durante el embarazo si el beneficio esperado para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia Se desconoce si indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles muestran que indacaterol, glicopirronio y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Únicamente se debe considerar el uso de Xoterna Breezhaler por mujeres en periodo de lactancia, si el beneficio espe-rado para la mujer es mayor que cualquier posible riesgo para el lactante (ver sección 5.3). Fertilidad Los estudios de reproducción y otros datos en animales no indican ningún problema con respecto a la fertilidad en machos o hembras. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, la aparición de mareo puede influir sobre la capaci-dad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8). 4.8 Reacciones adversas La presentación del perfil de seguridad está basada en la experiencia con Xoter-na Breezhaler y los componentes individuales. Resumen del perfil de seguridad La experiencia de seguridad con Xoterna Breezhaler comprende hasta 15 meses de

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exposición a la dosis terapéutica recomendada. Xoterna Breezhaler mostró un perfil de reacciones adversas similar a los componentes individuales. Como contie-ne indacaterol y glicopirronio, se puede esperar en la combinación, el tip

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