issn (on-line): 2448-0533 -...

Pneumologia Paulista | Fevereiro 2019 1

ISSN (on-line): 2448-0533

2 Pneumologia Paulista | Fevereiro 2019

SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIABIÊNIO 2018/2019

Diretoria

Presidente: Roberto Rodrigues JúniorVice-Presidente: Frederico Leon Arrabal FernandesSecretário Geral: Willian Salibe Filho1ª Secretária: Roberta Pulcheri RamosDiretor de Finanças: José Gustavo Barian RomaldiniDiretor de Assuntos Científicos: Rodrigo Abensur AthanazioDiretora de Divulgação: Eloara V. M. Ferreira Alvares da Silva CamposDiretora de Assuntos do Interior: Suzana Erico Tanni MinamotoDiretor de Informática: Marcos Naoyuki Samano

COMISSÕESDefesa Profissional: Lilian Serrasqueiro Ballini Caetano

Ensino: Gustavo Faibichew Prado

Promoções: Evelise Lima

Assuntos da Grande São Paulo: Adriano Cesar Guazzelli

Publicações: Regina Célia Carlos Tibana

DEPARTAMENTOS

Cirurgia Torácica:Luis Carlos LossoAlessandro MarianiAndré Miotto

Endoscopia Respiratória:Diego Henrique RamosFelipe Nominando Diniz OliveiraViviane Rossi Figueiredo

Pediatria:Karina Pierantozzi VerganiAdyleia Aparecida Dalbo Contrera ToroClaudine Sarmento da Veiga

Fisioterapia Respiratória:Luciana Dias ChiavegatoAdriana Claudia LunardiLara Maris Nápolis Goulart Rodrigues

CONSELHO FISCAL:Efetivos:Ricardo Mingarini TerraMaria Raquel SoaresMaria Vera Cruz de Oliveira Castellano

Suplentes:Silvia Carla S RodriguesLiana Pinheiro SantosCiro Botto

CONSELHO DELIBERATIVO

Regina Maria de Carvalho PintoOliver Augusto NascimentoMônica Corso PereiraJaquelina Sonoe Ota ArakakiJosé Eduardo Delfini CançadoRafael StelmachRoberto StirbulovAna Luisa Godoy FernandesMário Terra FilhoEliana Sheila Pereira da Silva MendesJorge NakataniAlberto CukierCarlos Alberto de Castro PereiraMiguel BogossianFrancisco Vargas SusoManuel Lopes dos SantosNelson Morrone


REGIONAIS

Regional do ABCPresidente: Mônica Silveira LapaSecretária: Franco Chies Martins

Regional de Araraquara / Bauru / BotucatuPresidente: Marcos Abdo ArbexSecretário: José Eduardo Bergami Antunes

Regional de CampinasPresidente: Paulo Roberto TonidandelSecretário: Mauricio Sousa de Toledo Leme

Regional de MaríliaPresidente: Gisele César de Rossi AgostinhoSecretária: Maria de Lourdes Marmorato Botta Hafner

Regional de Ribeirão PretoPresidente: Luis Renato AlvesSecretária: Andrea de Cassia Vernier Antunes Cetlin

Regional de SantosPresidente: Alex Gonçalves MacedoSecretário: Thiago Fernandes Leomil

Regional de São José dos CamposPresidente: José Eduardo de OliveiraSecretária: Márcio Adriano Leite Bastos

Regional de São José do Rio PretoPresidente: Leandro Cesar SalvianoSecretário: Clélia Margarete Trindade Borralho

SUB-COMISSÕES

Câncer - Ilka Lopes Santoro

Circulação - Jaquelina Ota

Doenças Intersticiais - Regina Célia Carlos Tibana

D.P.O.C. - Flavio Arbex

Epidemiologia - André Nathan

Infecções Respiratórias e Micoses - Mauro Gomes

Pleura - Roberta Sales

Doenças Ambientais e Ocupacionais - Ubiratan de PaulaSantos

Tabagismo - Aldo Agra de Albuquerque Neto

Terapia Intensiva - Ricardo Goulart

Tuberculose - Marcia Telma Guimarães Savioli

Função Pulmonar - Marcelo Macchione

Imagem - Gustavo de Souza Portes Meirelles

Doença Pulmonar Avançada - Ricardo Henrique deOliveira Braga Teixeira

Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira deAlbuquerque


Apresentação

Prezados (as) leitores (as),

Nos últimos anos o número de pacientes imunocomprometidos tem aumentado de maneiraconsiderável, principalmente com o recente avanço das terapias oncológicas e imunobiológicas.

Na prática pneumológica, o reconhecimento destes pacientes e o diagnóstico das infecções sãomuitas vezes desafiadores, seja pela complexidade e diversidade das situações que causamimunossupressão ou pela dificuldade em se identificar o agente etiológico nestes casos.

No relato deste mês, os autores apresentam uma situação clínica em que devemos suspeitar deimunossupressão e discutem seu diagnóstico e manejo terapêutico.

Boa leitura.

Dra. Regina Célia Carlos TibanaEditora-chefe do Pneumologia Paulista


Pneumonia em paciente imunocomprometido:um desafio diagnósticoLuciana Alves de Oliveira Lopes1, Mauro Gomes2

1Médica pneumologista assistente das equipes de Pneumologia do Hospital Samaritano/SP eHospital Santa Isabel.2Professor da Disciplina de Pneumologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de S.Paulo; chefe de equipe de Pneumologia do Hospital Samaritano/SP; diretor da Comissão deInfecções Respiratórias da SPPT; editor científico do portal PneumoImagem.

Introdução

Nos últimos anos, diversas novas alterações do sistemaimunológico foram reconhecidas. Isso trouxe dificuldadesdiárias ao médico, pois o conceito de imunodepressão foiampliado e o reconhecimento das suas mais variadasformas de apresentação é bastante difícil. É cada vez maisfrequente o número de indivíduos imunocomprometidos,quer seja pelas síndromes de imunodeficiência adquiridas,pelas imunodeficiências congênitas, ou devido ao maiornúmero de transplantados, portadores de malignidadesou pelos novos imunoterápicos utilizados para as maisdiversas afecções. Todos esses indivíduos são maisvulneráveis a infecções secundárias, especialmente asrespiratórias.

Os pulmões são alvos fáceis de infecção nos casos dequebra da barreira imunológica, pois mantêm contatodireto com o meio exterior via trocas gasosas e porquetambém atuam como filtros da circulação por meio dasua vasta rede capilar, o que favorece o depósito depatógenos oriundos de outros órgãos. Diversas vias dosistema imune podem sofrer alterações no interior dospulmões e levar ao desenvolvimento de infecçõesrespiratórias, tais como o comprometimento desubstâncias bacteriostáticas e bactericidas (lisozimas,surfactantes), dos fagócitos (macrófagos epolimorfonucleares), da cascata do complemento e dossistemas humoral e celular.1,2

Nas situações de imunocomprometimento, o curso dadoença consequente se dará não só dependendo do agenteetiológico envolvido na infecção, mas também do tipo edo grau da lesão encontrada no sistema imunológico, oque amplia o leque possível de situações clínicas. Nesses

casos frequentemente se observam infecções graves oude rápida evolução, pouca ou lenta resposta ao tratamentoinstituído, dificuldade de isolamento do patógeno e maiornúmero de sorologias e culturas negativas.

Nessas condições, além dos reconhecidos e bemestudados patógenos comuns, uma grande variedade deagentes oportunistas pode ser encontrada, seja emambiente hospitalar ou na comunidade. Muitos dessespatógenos são pouco lembrados, estudados ou possuemterapias bastante reconhecidas.1,3

Contribui ainda para a dificuldade diagnóstica o fatoque as lesões pulmonares em imunocomprometidos nemsempre possuem caráter infeccioso. Podemos encontraralterações causadas pela própria doença de base ousecundárias ao tratamento, tais como as induzidas pordrogas, ou pela radioterapia, e disseminação neoplásicadentre outras.

De modo diferente das crianças, as imunodeficiênciasno adulto se comportam de forma multifatorial. Namaioria das vezes elas estão associadas a algum fator deestresse orgânico que deflagra o início da doença, e nãosomente ao comprometimento genético.1 Dentre essesfatores podemos citar o abuso de álcool, a insuficiênciahepática, desnutrição, dietas e transtornos alimentares,diabetes mellitus, insuficiência renal, uso de drogasimunodepressoras, envelhecimento e até mesmo a práticade atividade física extenuante.

Apesar dos avanços na terapia antimicrobiana, asinfecções nos pacientes imunocomprometidos representamum grande desafio na prática clínica. As pneumonias aindasão uma causa frequente de morbidade e mortalidadenesses indivíduos e cabe ao médico estar atento para essapossibilidade mesmo diante de um paciente queaparentemente não apresente comprometimentoimunológico. Tal suspeita nem sempre é tão simples quantose mostra, pois, em boa parte das vezes é a infecçãorespiratória a primeira manifestação da imunode-ficiência. Diante dessa vasta extensão de agentes

Mauro [email protected]


deflagradores de imunocomprometimento no adulto, torna-se importante a suspeita e o reconhecimento dessa condiçãonos casos de pneumonia que se apresentem como“atípicos”, de maior gravidade ou de difícil resolução.

Relato do Caso

Mulher, branca, 41 anos, casada, foi admitida no prontosocorro com quadro de falta de ar intensa há um dia, mal-estar, dores pelo corpo e na garganta, além deobnubilação. O início dos sintomas ocorreu após contatocom a filha com quadro gripal.

Apresentava antecedentes de asma na infância comcessação dos sintomas aos 12 anos de idade e desde entãosem a necessidade de tratamento regular. Relatava seremfrequentes as amigdalites e sinusites de repetição. Faziauso rotineiro apenas de “fórmula” com topiramato 25mg,sertralina 25mg, exsymutriment 75mg, extrato de Chondruscrispus (carrageenan) 50mg, picolipato cromo 50mg.Trabalhava em local com extensa infestação de pernilongos.

Ao exame físico de entrada apresentava-se em regularestado geral, taquicárdica e hipotensa, com intensaastenia e mialgia. Afebril, acianótica e com dessaturaçãoem ar ambiente. Sem alterações em orofaringe, semadenomegalias palpáveis, com murmúrio vesicularpresente bilateral e estertores crepitantes nas basespulmonares. Sem outras alterações significativas aoexame cardiológico, abdominal e de extremidades.

Constatada à entrada extensa pneumonia bilateral àradiografia de tórax (Figura 1). Os demais exames iniciaismostravam bicitopenia (1500 leucócitos, com 190neutrófilos e 690 linfócitos; plaquetas de 64.000). Proteína Creativa: 3,65mg/Dl (Quadro 1). Admitida em unidade deterapia intensiva, evoluiu rapidamente para o surgimentode derrame pleural bilateral e consolidação combroncograma aéreo no lobo inferior esquerdo (Figuras 2 e 3).

Foi realizada a hipótese diagnóstica de pneumoniagrave, incluindo as possibilidades de infecção porpatógenos atípicos e virais em paciente imunocom-prometida.

A punção de líquido pleural demonstrou umpseudoexsudato (relação proteína sérica/pleural de 0,5,e relação DHL sérico/pleural 0,6), com 717 células (43%linfócitos), pesquisa de BAAR e culturas negativas.Dosagem de ADA=12 U/L.

As hemoculturas, as pesquisas de antígenos urináriospara Legionella e Pneumococo, a investigação por meiodo painel viral respiratório, sorologias para HIV,Chlamydia pneumoniae e Micoplasma pneumoniae, aspesquisas de Citomegalovirus, vírus de Epstein-Barr,Toxoplasma gondii, doenças fúngicas e dengue, assim comoas sorologias para doença autoimune (FAN/FR/ANCA P-C),foram todas negativas.

As dosagens das enzimas cardíacas foram normais. Oecodopplercardiograma revelou fração de ejeção de 71%,PSAP de 28mmHg e discreto derrame pericárdico.

A investigação hematológica, após o resultado domielograma normal, descartou doença linfoproliferativa.

Foi instituído tratamento com Rocefin, Levofloxacina eOseltamivir. A paciente permaneceu afebril durante todaa internação. Evoluiu com melhora clínica, laboratorial eradiológica após sete dias, com recuperação dascitopenias observadas ao hemograma inicial (Figura 4).

Fig. 2: Cortes tomográficos axiais revelando opacidades alveolares esparsasbilaterais e com predomínio central; extenso quadro de acentuação septalinterlobular bilateral e derrame pleural bilateral.

Fig. 3: Cortes tomográficos axiais nas regiões pulmonares inferioresdemonstram consolidação com broncograma aéreo e atelectasia parcial dolobo inferior esquerdo associadas a derrame pleural bilateral.

Fig. 1: Radiografia de tórax em PA com extensas opacidades intersticiaispredominando nos campos inferiores de ambos os pulmões


Fig. 4: Radiografia de tórax em PA na alta hospitalar demonstrando a resoluçãocompleta das opacidades pulmonares.

Recebeu alta hospitalar após 10 dias de internação comorientação para acompanhamento ambulatorial. (Quadro1)

Após 12 dias da alta a paciente retornou ao PS com novasinusite, demonstrada pela tomografia dos seios da face.Realizou novo ciclo com moxifloxacina, o qual fez uso por 7dias com resolução do quadro.

Em posterior investigação ambulatorial foi identificadadeficiência de IgG4, com dosagem de 34,7mg/dl (valoresnormais para a faixa etária entre 405-1011). As demaisimunoglobulinas e subclasses estavam normais.

Discussão

As imunodeficiências no adulto se constituem em um grandedesafio, especialmente quando ainda não são reconhecidas eo paciente se apresenta com infecção respiratória que abre oquadro imunológico. Como é comum o erro diagnóstico nessascircunstâncias, não se deve interpretar uma pneumonia comoapenas uma infecção isolada. É possível que uma pneumoniaesconda alguma falha de defesa contra os patógenos, sejalocal ou geral, tais como aspiração por disfagia, doença dorefluxo gastroesofágico, neoplasia, sinusopatia crônica ou

Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 Dia 6 Dia 7 Dia 9Hb/Ht 13/38 14,7/43 13/40 12,9/39 12,6/35,8 12,5/37 11,8/36,6Leucócitos 1500 3.120 2.870 1.860 2.860 5.020 6.250- neutrófilos 190 320 270 450 1.060 2.850 2.840- linfócitos 690 1.410 1.340 900 910 1.370 2.250Plaquetas 64.000 66.000 89.000 143.000 167.000 202.000 180.000PCR 3,65 4,18 5 3 3 0,38 0,37

Quadro 1: Avaliação da evolução do hemograma e da PCR

imunodeficiência. Quando há imunodepressão, apneumonia pode ocorrer de maneira mais grave e comrápida evolução, como nessa paciente. A investigaçãoetiológica e sorológica toda negativa também é umaoutra característica da deficiência imune.

Dentre as classes de imunoglobulinas queconstituem o sistema imune, a imunoglobulina G (IgG)é a mais abundante tanto no meio sérico quanto emfluidos extravasculares, à exceção das secreções dasmucosas. Ela guarda papel fundamental na regulaçãodo sistema imune por meio do bom funcionamento desuas quatro subclasses funcionalmente distintas: IgG1,IgG2, IgG3 e IgG4.

A deficiência das subclasses de IgG foi primeiramentedescrita na década de 1960.4 Refere-se a uma quedasignificativa nas concentrações séricas de uma ou maissubclasses de IgG em paciente cuja concentração totalda imunoglobulina encontra-se normal. Esse achadolaboratorial não se relaciona necessariamente a umadoença. O diagnóstico requer evidências de que adisfunção imune apresenta expressão clínica, como osrelatos de infecções respiratórias recorrentesapresentados pela nossa paciente, ou a respostasorológica inadequada a vacinas.

Os mecanismos que levam à depleção dassubclasses de IgG são pouco claros, mas deleção degenes, erros de transcrição, desregulação de citocinase terapias imunossupressoras estão entre osdescritos.5 É uma imunodeficiência primáriarelativamente comum no adulto. Em pacientes quesofrem de infecções respiratórias recorrentes oucrônicas, especialmente por bactérias encapsuladas,essa desordem humoral das subclasses de IgG atingecerca de 20% dos casos.4,6 Entretanto, de forma geral amaioria dos portadores se mantém assintomática aolongo da vida7 e livres de infecções recorrentes.4,8

A maioria das imunodeficiências primárias, comoa deficiência de IgG4, é mais diagnosticada nainfância9 e é prevalente cerca de três vezes mais emmeninos. Em contraste, entre os adultos há umpredomínio no gênero feminino após os 16 anos deidade5,10, caso da nossa paciente que já se encontravaentrando na quinta década de vida. Essa mudança deprevalência entre os gêneros pode se relacionar ainfluências hormonais sobre o desenvolvimento ematuração do sistema imune.11


Os pacientes com a forma sintomática da deficiênciade IgG4 são alvos principalmente de infecções recorrentesdas vias respiratórias. Elas variam em frequência egravidade e podem compreender otites, amigdalites,rinossinusites, pneumonias e também associarem-se abronquiectasias.12-16 Nossa paciente relatava múltiplasinfecções respiratórias de pequena gravidade desde aidade adulta, como rinossinusites e amigdalites derepetição. Infecções de maior gravidade e em outros sítiospodem ocorrer quando a deficiência de IgG4 se associa aoutras imunodeficiências, tais como déficit de IgG2 ouIgA (em até 15%): meningites, osteomielites, septicemias,infecções do trato gastrointestinal e diversas afecçõesmucocutâneas, como a candidíase.5,17,18 Pode-seconjecturar que nossa paciente jamais tivesse apresentadoanteriormente alguma outra infecção mais grave pelo fatoda sua deficiência ser isolada da IgG4, e não associada aoutras subclasses.

Além das infecções frequentes, um grupo heterogêneo dedesordens ainda podem se associar à doença, tais comoafecções da pele, colites, síndrome de Down, deficiência dehormônio do crescimento entre outras.19-23 A deficiência daIgG4 relaciona-se também a quadros de atopia, doençascrônicas das vias aéreas (tais como asma ebronquiectasias), e doenças autoimunes como vasculites ecitopenias.5,24-27 Em asmáticos ou portadores de DPOC, hárelatos de maior número de exacerbações, hospitalizaçõese maior queda proporcional de volume expiratório forçado(VEF1) em pacientes portadores de déficit de IgG4.25,27

O objetivo do tratamento nas deficiências de subclassesde imunoglobulinas é reduzir as taxas de infecçõesrespiratórios, e nisso se inclui:

• Imunização com vacinas disponíveis para as bactériasmais prevalentes nas infecções sinopulmonares (por ex.:pneumococo);

• Tratamento de condições associadas que podempredispor a infecções como asma e rinite alérgica;

• V igi lância aumentada e tratamento precoce eapropriado das infecções;

• Antibioticoterapia profilática nos casos cominfecções repetidas mesmo após imunizações e tratamentode condições associadas;25

• Reposição de imunoglobulina humana intravenosaou subcutânea, geralmente em pacientes que mantémsintomas após se instituírem as medidas acima.25,28

Pacientes com deficiência isolada de IgG4 podemapresentar resposta com adequada produção deanticorpos após as vacinações antipneumocócica, comtoxina diftérica e tetânica e contra o H. influenzae tipo B.A ausência da resposta vacinal, inclusive, pode ser umcritério para a indicação da terapêutica com reposiçãode imunoglobulinas. Como nem todos os pacientesapresentam benefícios com uso de imunoglobulinaparenteral, o tratamento pode ser descontinuado quandoisso ocorrer.28

A reposição de imunoglobulina humana pode ser feitana dose de 400 a 600mg/kg mensalmente ou de formasubcutânea semanalmente. O tratamento deve ser mantidopor 1 a 2 anos e o paciente ser reavaliado quanto ànecessidade da manutenção do uso. Medidas anuais dosníveis de imunoglobulinas e suas subclasses devem serrealizadas. Após a descontinuidade da reposiçãoparenteral de imunoglobulina, novas medidas de IgGspoderão ser obtidas com confiabilidade após 3 a 4 meses.

O prognóstico do paciente com déficit de subclasses deIgG relaciona-se à idade e ao nível da imunodeficiência.As crianças podem apresentar recuperação total enormalização imune. Os adultos com deficiênciaclinicamente significativa raramente atingirão anormalidade e podem evoluir com imunodeficiênciacomum variável, além de desenvolverem doenças crônicaspulmonares como bronquiectasias.7,25

As imunodeficiências são um desafio diagnóstico noadulto, pois muitas vezes elas não se manifestam de modocompleto e não são suspeitadas clinicamente. Em pacientesque cursam com episódios repetidos de infecçõesrespiratórias em vias aéreas superiores e/ou inferiores,tal possibilidade diagnóstica deve ser sempre pensada.Em adultos aparentemente sem condições associadas eque se apresentam com pneumonia grave, a possibilidadeda presença de imunodeficiência deve ser suspeitada einvestigada adequadamente.

Referências bibliográficas

1. Jansen JM, Lopes AJ, Jansen U. Pneumonias no imunodeprimido.Pulmão RJ 2009; Supl 2:S46-S58

2. Correa JC, Silva RLF, Barreto SM. Pneumonias emimunocomprometidos. J Pneumol. 1998; 24(2):87-88.

3. Roxo JP. Imunodeficiências primárias: aspectos relevantes para opneumologista. J. bras. pneumol. 2009; 35(10):1008-1017.

4. Morgan G, Levinsky RJ. Clinical significance of IgG subclassdeficiency. Arch Dis Child 1988; 63:771.

5. Hanson LA, Söderström R, Avanzini A, et al. Immunoglobulin subclassdeficiency. Pediatr Infect Dis J 1988; 7:S17.

6. Kuijpers TW, Weening RS, Out TA. IgG subclass deficiencies andrecurrent pyogenic infections, unresponsiveness against bacterialpolysaccharide antigens. Allergologia et Immunopathologia. 1992;20(1):28-34

7. Ochs HD, Stiehm ER, Winkelstein JA, et al. Antibody deficiencies. In:Immunologic disorders in infants and children, 5th ed, Ochs HD, StiehmER, Winkelstein JA (Eds), Elsevier, Philadelphia 2004.

8. Herrod HG. Clinical significance of IgG subclasses. Curr Opin Pediatr1993; 5:696.

9. Borte M, Pac M, Serban M, T. Gonzalez-Quevada, B. Grimbacher, etal. Efficacy and safety of hizentra®, a new 20% immunoglobulinpreparation for subcutaneous administration, in pediatric patients withprimary immunodeficiency. J Clin Immunol. 2011;31(5):752-61.

10. Söderström T, Söderström R, Avanzini A, et al. Immunoglobulin Gsubclass deficiencies. Int Arch Allergy Appl Immunol 1987; 82:476.

11. Knutsen AP. IgG Subclass deficiency. UpToDate; 2018 [acesso em20 de jan de 2019]. Disponivel em https://www.uptodate.com/contents/igg-subclass-deficiency/print?source=history_widget.html


12. Hill SL, Mitchell JL, Burnett D, Stockley RA. IgG subclasses in theserum and sputum from patients with bronchiectasis. Thorax 1998;53:463.

13. Ambrosino DM, Umetsu DT, Siber GR, et al. Selective defect in theantibody response to Haemophilus influenzae type b in children withrecurrent infections and normal serum IgG subclass levels. J AllergyClin Immunol 1988; 81:1175.

14. Schwitzguébel AJ, Jandus P, Lacroix JS, et al. Immunoglobulindeficiency in patients with chronic rhinosinusitis: Systematic review ofthe literature and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2015; 136:1523.

15. Heiner DC, Myers A, Beck CS. Deficiency of IgG4: a disorderassociated with frequent infections and bronchiectasis that may befamilial. Clin Rev Allergy 1983; 1:259.

16. Moss RB, Carmack MA, Esrig S. Deficiency of IgG4 in children:association of isolated IgG4 deficiency with recurrent respiratory tractinfection. J Pediatr 1992; 120:16.

17. Oxelius VA, Laurell AB, Lindquist B, et al. IgG subclasses in selectiveIgA deficiency: importance of IgG2-IgA deficiency. N Engl J Med1981; 304:1476.

18. Plebani A, Monafo V, Avanzini MA, et al. Relationship between IgAand IgG subclass deficiencies: a reappraisal. Monogr Allergy 1986;20:171.

19. Schur PH, Borel H, Gelfand EW, et al. Selective gamma-g globulindeficiencies in patients with recurrent pyogenic infections. N Engl JMed 1970; 283:631.

20. Kalfa VC, Roberts RL, Stiehm ER. The syndrome of chronicmucocutaneous candidiasis with selective antibody deficiency. AnnAllergy Asthma Immunol 2003; 90:259.

21. Wilson NW, Daaboul J, Bastian JF. Association of autoimmunity withIgG2 and IgG4 subclass deficiency in a growth hormone-deficientchild. J Clin Immunol 1990; 10:330.

22. Ojuawo A, Milla PJ, Lindley KJ. Serum immunoglobulin andimmunoglobulin G subclasses in children with allergic colitis. West AfrJ Med 1998; 17:206.

23. Annerén G, Magnusson CG, Lilja G, Nordvall SL. Abnormal serumIgG subclass pattern in children with Down’s syndrome. Arch DisChild 1992; 67:628.

24. de Moraes Lui C, Oliveira LC, Diogo CL, et al. Immunoglobulin Gsubclass concentrations and infections in children and adolescentswith severe asthma. Pediatr Allergy Immunol 2002; 13:195.

25. Kim JH, Park S, Hwang YI, et al. Immunoglobulin G SubclassDeficiencies in Adult Patients with Chronic Airway Diseases. J KoreanMed Sci 2016; 31:1560.

26. Berger M, Geng B, Cameron DW, et al. Primary immune deficiencydiseases as unrecognized causes of chronic respiratory disease. RespirMed 2017; 132:181.

27. Kim JH, Ye YM, Ban GY, et al. Effects of Immunoglobulin Replacementon Asthma Exacerbation in Adult Asthmatics with IgG SubclassDeficiency. Allergy Asthma Immunol Res 2017; 9:526.

28. Karaca NE, Karadeniz C, Aksu G, Kutukculer N. Clinical andlaboratory evaluation of periodically monitored Turkish children withIgG subclass deficiencies. Asian Pac J Allergy Immunol 2009; 27:43.

issn (on-line): 2448-0533 -...

Documents