jaargang epilepsie...periodiek voor professionals epilepsie jaargang nummer 7 maart 200 112...

Periodiek voor professionals

Epilepsie

Jaargangnum

mer

7maart 2009

1

Periodiek voor professionals

Epilepsie

Jaargangnum

mer

12september 2014

3

| 3

| 5

| 8

| 12

| 15

| 18

| 20

| 22

| 24

Actueel

Het Kinder Epilepsie Centrum SEIN-Heemstede Onno van Nieuwenhuizen

Casuïstiek

Antistoffen tegen glutamaatdecarboxylase bij epilepsieRob Rouhl, Mariëlle Vlooswijk, Sylvia Klinkenberg, Joost Nicolai en Alexander Peeraer

Wetenschappelijk onderzoek

Carbamazepine-afbouw bij volwassen patiënten met het syndroom van Dravet Monique Veendrick, Francesca Snoeijen-Schouwenaars, Petra van Mierlo, Gerard van Erp, Bert Kleine, Jurgen Schelhaas en Francis Tan

Nieuwe genen voor diagnostiek van ernstige epilepsieBobby Koeleman, Marjan van Kempen en Eva Brilstra

Historische wetenswaardigheden

Hoe groot is de schade? Paul Eling

Verantwoorde epilepsiezorg

De nieuwe aanvals- en epilepsieclassificatie is niet beter dan de oude Paul Augustijn

EEG diagnostiek bij epilepsie: is een richtlijn zinvol?Frans Leijten

Proefschriftbesprekingen

Hersennetwerken en neuronale dynamiekJaap Jansen

Agenda

Door: Geert Thoonen, GZ-psycholoog, Onderwijscentrum De Berkenschutse en

John van de Corput, landelijk coördinator Steunpunten, Landelijk Werkverband Onderwijs & Epilepsie.

Casuïstiek

Epilepsie en Leerling Gebonden Financiering: de rol

2 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Titel

Nederlandse Liga tegen Epilepsie De vereniging van professionals werkzaam in de epilepsiezorg en op aanverwante terreinen

Inspiratie Netwerk Kennis

De inbreng van de overheid en de medische en

maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg

vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak

goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk

werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neuro-

logen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en

andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de

weg naar de Liga inmiddels gevonden.

Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van

en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar

epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen weten-

schap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie

Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als

Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert

een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventari-

seert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod.

De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform

dat zich richt op de professionalisering van een relatief

nieuwe beroepsgroep.

Maar het lidmaatschap biedt meer:

- Het vakblad ‘Epilepsie’

- Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium

- Korting op diverse internationale vakbladen

Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg?

Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als student

of assistent in opleiding (AIO) bent u ook welkom.

Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

Colofon‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy.

Redactie:Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Gerrit-Jan de Haan Loretta van ItersonGovert HooglandBen VledderMarian Majoie Odile van Iersel, bladmanager

Redactieraad:Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Renée Dabekaussen-Spiering, Paul Eling, Anita Geertsema, Richard Lazeron, Olaf Schijns, Hans Stroink, Ton Tempels, Roland Thijs, Mariëlle Vlooswijk, Rob Voskuyl en Al de Weerd.

Aan dit nummer werkten verder mee:Paul Augustijn, Gerard van Erp, Jaap Jansen, Marjan van Kempen, Bert Kleine, Bobby Koeleman, Sylvia Klinkenberg, Frans Leijten, Petra van Mierlo, Joost Nicolai, Onno van Nieuwenhuizen, Alexander Peeraer, Rob Rouhl, Jurgen Schelhaas, Francesca Snoeijen-Schouwe-naars, Francis Tan en Monique Veendrick.

Projectredactie:Epilepsiefonds, Houten

Lay-out:Duotone grafisch ontwerp, De Bilt

Drukwerk: ZuidamUithof Drukkerijen, Utrecht

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan iedereen die lid is van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaarlijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurologen in Nederland en Vlaanderen. Het lidmaatschap kost € 25,– per jaar. Voor studenten en AIO’s is dit € 12,50.

Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand ná verschijning weten aan het redactie-secretariaat. Ingezonden kopij wordt beoordeeld door de kernredactie, die zich het recht voorbehoudt om deze te weigeren of in te korten.

De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen.

Secretariaat:Nederlandse Liga tegen Epilepsie Odile van Iersel Postbus 270, 3990 GB HoutenTelefoon 030 634 40 63E-mail [email protected]

U kunt indien u meer informatie wenst rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het secretariaat.

Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf gaande, schriftelijke toestemming van de uitgever worden overgenomen of vermenigvuldigd.

ISSN 1571 - 0408

Van de redactie

Hoe groot was de schade voor HM?

Meteen na de bilaterale mediale tempo-

rele lobectomie die bij HM werd uitge-

voerd, was duidelijk dat de geheugen-

functie ernstig was aangetast. Dergelijke

bilaterale resecties zijn daarna niet meer

uitgevoerd bij patiënten met epilepsie,

wel unilaterale temporaalkwabresecties.

Uitgangspunt bij een dergelijke operatie

is het bereiken van aanvalsvrijheid,

waarbij de diverse functies, zoals ge-

heugen- en gezichtsvermogen zoveel

mogelijk gespaard blijven. Recente

ontwikkelingen in functioneel en struc-

tureel beeldvormend onderzoek kunnen

hieraan bijdragen. Door analyse van

het epileptogene netwerk in relatie met

functionele netwerken, kan mogelijke

schade na operatie beter ingeschat wor-

den. Ook de ontwikkeling van minimaal

invasieve technieken voor diagnostiek

en behandeling beloven veel goeds.

Hiervoor is terecht steeds meer belang-

stelling, ook in ‘Epilepsie, periodiek

voor professionals’.

Pauly Ossenblok

[email protected]

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 3

Epilepsie behelst voor veel kinderen meer dan alleen de

aanvallen. Frequent zijn er bijkomende cognitieve en

sociaal emotionele ontwikkelingsstoornissen die aan-

leiding zijn voor algemene problemen op school, speci-

fieke leerstoornissen, gedragsproblemen en psychische

stoornissen. De samenhang tussen de epilepsie en bij-

komende problemen is lang niet altijd duidelijk. Al in

een vroege fase wordt daarom naast een goede aanvals-,

epilepsie- en etiologische diagnose, diagnostiek op de

andere bovengenoemde gebieden van belang geacht.

Door de organisatie van het onderzoek in het Kinder

Epilepsie Centrum SEIN-Heemstede wordt het kind

minimaal belast.

Het centrum bundelt de nieuwste kennis op het gebied

van diagnostiek, behandeling en begeleiding van kinde-

ren met epilepsie. Het centrum levert state of the art zorg,

is gemakkelijk bereikbaar en is laagdrempelig voor zorg-

verleners, verwijzers en patiënten. Het draagt zorg voor

vroegtijdige en snelle diagnostiek en daarmee een snelle

start van de juiste behandeling. Het centrum levert met

een groot patiëntencohort de data voor wetenschappelijk

onderzoek en vertaalt de uitkomsten van dit onderzoek

in evidence based zorgpaden. Dit en de inzet op de ver-

schillende terreinen van de epilepsiezorg door een mul-

tidisciplinair team, het nauwgezet volgen van innovaties

en ontwikkelingen in de epilepsiezorg en nationale en

internationale samenwerking (in netwerkverband), geven

het centrum zijn positie als expertisecentrum.

Epilepsie en bijkomende problemenEen goede aanvals- en epilepsiediagnose en zo mogelijk

etiologische diagnose is de basis voor adequate behan-

deling. Naast EEG-onderzoek en goede beeldvorming,

speelt vroegtijdige analyse van genetische factoren/oor-

zaken een steeds grotere rol. Genetische consultatie is

Het Kinder Epilepsie Centrum SEIN-Heemstede, dat nu ruim een jaar bestaat, biedt een op maat gemaakt multi-

disciplinair diagnostische programma dat wordt uitgevoerd binnen 36 uur.

Actueel

Door: Onno van Nieuwenhuizen ([email protected]), emeritus hoogleraar epileptologie, Universitair Medisch

Centrum, Utrecht.

Actueel

Het Kinder Epilepsie Centrum SEIN-HeemstedeMultidisciplinaire diagnostiek bij kinderen met aanvallen

dan ook nadrukkelijk een onderdeel bij de analyses.

Kinderen met epilepsie hebben een aanzienlijke kans

op ontwikkelingsproblemen, (specifieke) leerstoornis-

sen, kinderpsychiatrische stoornissen zoals ADHD, en

emotionele problematiek. Dit is zelfs ook aangetoond

bij kinderen met zogenaamde idiopathische epilepsie,

absence epilepsie op de kinderleeftijd en Rolandische

epilepsie. Gelukkig bezitten de meeste kinderen voldoen-

de capaciteiten waardoor er geen grote manifeste leer- en

of gedragsproblemen ontstaan. Bij een aantal kinderen is

dat niet het geval en treden deze wel op. Daarbij is het dan

lang niet altijd duidelijk wat de oorzaak is. Is er sprake

van onderliggende organische pathologie, komt het door

een intellectueel probleem, door de gebruikte medicatie

of een beperkt copings-mechanisme van kind en gezin.

Tevens doet zich dan het stapelen van problemen voor.

Aangetoond is dat kinderen die medicamenteus moeilijk

instelbaar zijn, vaker specifieke leerstoornissen hebben en

visa versa. Moeilijk instelbaar zijn gaat ook gepaard met

een grotere kans op intellectuele beperking en andersom.

Hetzelfde geldt voor kinderpsychiatrische stoornissen,

zoals ADHD en autisme spectrum stoornissen. Over-

vraging op school en thuis zal leiden tot emotionele

schade bij het kind. Sommige kinderen gaan dus naast

de epilepsie gebukt onder een opeenstapeling van bij-

komende problemen.

Door middel van multidisciplinaire diagnostiek kunnen

al deze facetten worden geanalyseerd en kan een behandel

en begeleidingsvoorstel gemaakt worden dat verder gaat

dan uitsluitend de correcte diagnose van de epilepsie en

medicamenteuze behandeling.

Diagnose in 36 uurHet centrum regelt een laagdrempelige, snelle toegang

voor kinderen met (verdenking van) epilepsie, vooral voor

Casuïstiek

4 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Actueel

Actueel

de maatschappelijk werker en de speltherapeut de

bevindingen in een multidisciplinair beraad. Ook de

verwijzer is hier zo mogelijk bij. De kinderneuroloog/

epileptoloog is case-manager.

7. Tot slot vindt aan het eind van de opname of kort na

de opname een eindgesprek met de kinderneuroloog/

epileptoloog en de patiënt en zijn of haar ouders (en

zo mogelijk) de verwijzer plaats. In dit gesprek krijgt

de patiënt de (voorlopige) diagnose en een voorstel

voor het vervolgtraject.

Eenzelfde concept werd toegepast bij kinderen die in

aanmerking kwamen voor epilepsiechirurgie, in het

Sylvia Tóth Centrum in het Wilhelmina Kinderzieken-

huis van het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Het

vraagt een goede organisatie – voorbereiding, tijd van

zorgverleners en planning van onderzoeken – en een

forse inspanning van de kinderen en ouders omdat het

diagnosetraject geconcentreerd is in 36 uur. Maar het le-

vert veel op: een zeer korte doorlooptijd van het diagnos-

tische traject en een diagnose waar een multidisciplinair

team van experts achter staat en die tot stand is gekomen

met de inbreng van de verwijzer(s) en de patiënt en zijn

of haar ouders. Op deze manier staat de patiënt met zijn

of haar zorgvraag echt centraal. En niet het zorgaanbod

van de zorgverlener.

kinderen met complexe epilepsie. En als een kind in het

centrum is, zorgt het centrum met een concept van diagno-

se-in-36-uur dat zo snel mogelijk de diagnose en de daaruit

voortvloeiende behandeling duidelijk is.

Aan het principe van diagnose-in-36-uur wordt als volgt

inhoud gegeven:

1. De huisarts, kinderarts of (kinder)neuroloog verwijst

een kind naar het centrum.

2. Voor een patiënt in het centrum komt, is er een consult

op een polikliniek van SEIN waar de kinderneuroloog,

het diagnosetraject voorbereid. Alle relevante infor-

matie van de patiënt: brief of brieven van verwijzer(s),

uitslagen diagnostische onderzoeken, zoals MRI’s en

EEG’s wordt verzameld. Zo nodig worden de onder-

zoeken voorgelegd aan de klinisch neurofysioloog of

neuroradioloog.

3. Op basis van deze informatie plant de kinderneuroloog

het diagnostische traject.

4. Op de dagen dat er diagnostisch onderzoek wordt

gedaan krijgt de patiënt bij binnenkomst een ‘eigen’

kamer op de EEG-afdeling toegewezen.

5. Vervolgens vinden de noodzakelijke additionele on-

derzoeken – EEG, MRI – plaats, alsmede gesprekken

met andere relevante specialisten zoals bijvoorbeeld

een klinisch geneticus, kinderneuropsycholoog, psy-

choloog, medewerker van de ambulante schoolbege-

leidingsdienst van leerwegondersteunend onderwijs

(LWOO)/’De Waterlelie’, de maatschappelijk werker

of speltherapeut. Voor de onderzoeken beschikt het

centrum over time-slots op de betreffende afdelingen.

De gesprekken en zoveel mogelijk ook de onderzoeken

vinden plaats op de kamer van de patiënt. De patiënt

loopt dus niet de artsen af, maar de artsen komen naar

de patiënt toe.

6. Aan het einde van de 36 uur bespreken de kinderneuro-

loog/epileptoloog, klinisch neurofysioloog, kinderpsy-

choloog, de klinisch geneticus, de neuropsycholoog,

de medewerker van de Ambulante Begeleidingsdienst,

Anton de Louw nieuwe voorzitter Nederlandse Liga tegen Epilepsie Neuroloog dr. Anton de Louw is tijdens de Algemene Ledenvergadering op 15 mei jl. gekozen als nieuwe voor-

zitter van het bestuur van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Anton de Louw, medisch hoofd epileptologie

van Kempenhaeghe, is benoemd voor een eerste termijn van vier jaar. De Louw: “De Liga is een prachtig plat-

form waarbinnen de professionals werkzaam in de epilepsiezorg verenigd zijn. De in 2011 verkregen status van

werkgroep binnen de Nederlandse Vereniging voor Neurologie heeft het platform een goed fundament gegeven.

Aankomende jaren zal verder worden geïnvesteerd in een coördinerende rol van het Ligabestuur waarbij onder

meer kan worden gedacht aan de ontwikkeling van een Zorgstandaard epilepsie.”

Ervaringen tot nu toeHet Kinder Epilepsie Centrum is in september 2013 – na

een pilotfase – officieel geopend. Sindsdien worden weke-

lijks kinderen in het centrum onderzocht; aanvankelijk één

patiënt per week, vervolgens werd dit uitgebreid tot twee

patiënten. De ervaringen zijn unaniem positief: voor de

patiënt en ouders omdat het snelle diagnostische traject

een lange, vermoeiende reis langs alle disciplines overbodig

maakt; voor het ‘team’ omdat het gemeenschappelijk onder-

zoeken van de patiënt en de open discussie van de verschil-

lende opinies leidt tot verdieping en vermeerdering van

kennis, wat meteen ten goede komt aan de patiënt.

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 5Casuïstiek

Door: Rob Rouhl ([email protected]), Mariëlle Vlooswijk, Sylvia Klinkenberg, Joost Nicolai, neurologie en kinder-

neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum en Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/

MUMC+, Maastricht en Heeze, Alexander Peeraer, Universiteit Maastricht.

Casuïstiek

Antistoffen tegen glutamaat-decarboxylase bij epilepsieIn deze bijdrage wordt aan de hand van twee casusbeschrijvingen van patiënten met refractaire epilepsie en geheugen-

stoornissen of veranderd gedrag met een positieve antistoftiter de stand van zaken omtrent de kennis over antistoffen

tegen glutamatdecarboxylasein in relatie tot epilepsie besproken.

Casus 1 Patiënt presenteerde zich op zestienjarige leeftijd met

geheugenklachten. Na drie leerjaren vmbo zonder pro-

bleem doorlopen te hebben, doubleerde hij het vierde

leerjaar twee maal. Een jaar nadien kreeg hij epileptische

aanvallen die begonnen met ruiken van een zure geur,

dubbelzien en smakken. Vervolgens slaan met de rechter-

arm op de borst, zijn linkerarm liet hij hangen. Soms ging

een dergelijke aanval over in een algehele verstijving en

schokken. Neurologisch onderzoek en MRI toonden geen

afwijkingen. Het interictale EEG toonde epileptiforme af-

wijkingen rechts temporaal. Behandeling met anti-epilep-

tica gaf onvoldoende aanvalsreductie. Daarom screenden

wij (opnieuw) naar onderliggend lijden (POLG-1 mutatie,

antilichamen passend bij coeliakie en Hashimotoen

antilichamen tegen spanningsafhankelijke kaliumkanalen

(VGKC). Alleen de antistoffen tegen glutamaatdecarboxy-

lase (anti-GAD) waren positief (>2000 IU/ml). Hierop

werd de diagnose anti-GAD auto-immuun encephalitis

gesteld. Vanwege de bijzonder hoge anti-GAD titer werd

direct gestart met plasmaferese.

Een nieuwe MRI-cerebrum toonde nu een mesiotempo-

rale sclerose (figuur 1). Liquoronderzoek toonde geen

leukocyten en de anti-GAD concentratie was 3,3 IU/ml.

Onderhoudsbehandeling met prednison en mycofenolaat

mofetil werd gestart. Na enkele maanden behandeling

waren er nog hooguit twee aura’s per maand. Mycofeno-

laat mofetil werd vervangen door azathioprine, ook de

dosering van de anti-epileptica werd geleidelijk verlaagd.

Anderhalf jaar later namen de bij deze patiënt bekende

aanvallen met hoofdpijn en braken weer in frequentie

toe. Mycofenolaat mofetil werd herstart, in combinatie

met maandelijkse kuren immunoglobulines. Opvallend

genoeg nemen de aanvallen toe in de laatste (vierde) week

voor de gift immunoglobulines. Met driewekelijkse kuren

en anti-epileptica (lamotrigine en clobazam) blijven de

aanvallen weg. Wel houdt hij een hinderlijke down-beat

nystagmus en een fors gestoord geheugen waarbij patiënt

een opschrijfboekje moet gebruiken om dagelijkse dingen

te onthouden. Mogelijke verdere gevolgen zijn onderbre-

king of beperking van onderwijs en begeleid wonen.

Casus 2Een meisje met een blanco voorgeschiedenis, geboren na

een ongecompliceerde zwangerschap en partus debuteert

met epileptische aanvallen op driejarige leeftijd. Vanaf

Figuur 1 De coronale FLAIR-opname toont een hyperintens signaal

van beide hippocampi, links meer dan rechts, bij een nagenoeg

behouden volume (zie pijlen, geduid als hippocampale sclerose).

6 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Casuïstiek

Casuïstiek

debuut is de aanvalsfrequentie hoog. Er zijn veelal com-

plex partiële aanvallen, incidenteel secundair gegenerali-

seerde en atone aanvallen. Terugkijkend bleek dat er enige

weken voor het epilepsiedebuut een gedragsverandering

was: zij was onhandelbaar en onrustig. Verder had zij

meer moeite in het richten en behouden van aandacht. Zij

werd opgenomen voor observatie en instellen van behan-

deling. Tijdens de opname vertoonde zij zeer wisselend

gedrag, op momenten was zij agressief, grensoverschrij-

dend en ongeremd. Er werd gestart met risperidon. Op

andere momenten hallucineerde zij. Ook was er een

slaapstoornis. Behoudens de gedragsverandering was het

neurologisch onderzoek niet afwijkend. Beeldvormend

onderzoek was bij herhaling normaal. Initieel toonde het

EEG een diffuus vertraagd beeld, later in de eerste week

ontstonden er multifocale epileptiforme afwijkingen.

Ondanks clobazam, vervolgens levetiracetam en feno-

barbital, ontstond er binnen twee weken na het epilepsie-

debuut een partiële status epilepticus met klinische én

non-convulsieve aanvallen. Na uitgebreid onderzoek

bleken de antistoffen tegen glutmaatdecarboxylase

(GAD) positief (143 IU/ml). De diagnose auto-immuun

encephalitis werd gesteld. Patiëntje werd behandeld met

intraveneuze immuno-globulines gevolgd door steroïden.

In combinatie met carbamazepine en lorazepam werd

aanvalscontrole bereikt. Steroïden werden geleidelijk

afgebouwd en de anti-epileptica werden afgebouwd tot

monotherapie carbamazepine. In de afgelopen negen

maanden heeft zij nog twee aanvallen gehad. Het EEG is

volledig genormaliseerd zowel in waak als in slaap. Er

bestaan nog geringe gedragsproblemen, maar haar neuro-

cognitieve toestand gaat inmiddels weer duidelijk vooruit.

Anti-GADGAD is een intracellulair enzym dat onder andere in neu-

ronen voorkomt en glutamaat omzet in GABA. Anti-GAD

antistoffen worden bij veel verschillende ziekten beschre-

ven, zoals het stiff-person syndroom en cerebellaire ataxie

(Saiz et al., 2008). Antistoffen tegen GAD komen ook

voor (zij het in lage titers) bij patiënten met diabetes

mellitus type 1. De hypothese is dat antistoffen tegen

GAD (met name bij hogere titers) de werking van het

GAD verminderen. Hierdoor wordt glutamaat minder

in GABA omgezet, hetgeen leidt tot een verminderde

GABA-erge synaptische transmissie. Zo zou dit ook

kunnen leiden tot epileptische aanvallen.

Prevalentie bij epilepsieDe prevalentie van een positieve anti-GAD titer varieert

van 3-8 procent (Sokol et al., 2004; Peltola et al., 2000)

bij patiënten met therapieresistente epilepsie tot ongeveer

22 procent bij patiënten met een verdenking op een auto-

immuun encephalitis (epilepsie met geheugenstoornissen

en psychiatrische symptomen) (Quek et al., 2012). Een

positieve antistoftiter komt vaker voor bij vrouwen. Een

positieve anti-GAD titer komt ook voor bij 0,4-1 procent

van de gezonde populatie (Batstra et al., 1999). Een com-

plicerende factor in de literatuur over de prevalentie van

een positieve titer is dat verschillende studies verschil-

lende eenheden gebruiken voor de anti-GAD concen-

tratie en deze met een verschillende nauwkeurigheid

(aantal cijfers achter de komma) weergeven.

Klinisch beeld en neuroradiologieDe eerste case-reports beschreven patiënten met refrac-

taire temporaalkwab-epilepsie en geringe tot ernstige

inprentingsstoornissen, passend bij een limbische

encephalitis (Matà et al., 2008; Malter et al., 2010). Later

bleken ook verhoogde titers voor te komen bij patiënten

met een refractaire temporaalkwabepilepsie zonder dui-

delijke andere klachten. In zeldzamere gevallen hebben

de epileptische aanvallen een extra-temporale origine

(Najjar et al., 2011). Vaak waren er ook afwijkingen te

zien (uni- of bilateraal) in de mesiale temporaalkwab op

MRI (Malter et al., 2010) of, zeer zelden, hyperintense

afwijkingen in de witte stof en cortex met enige contrast-

opname (Najjar et al., 2011).

TherapiePatiënten met een positieve anti-GAD titer reageren

slecht op anti-epileptica. Dit kan ook berusten op een

selectiebias, aangezien juist patiënten die refractair zijn

voor de gebruikelijke behandeling worden gescreend op

de aanwezigheid van anti-GAD. Gezien de (verdenking

op) een actieve auto-immuunrespons worden patiënten

met een positieve anti-GAD titer vaak behandeld met

immunomodulatie, en zeker wanneer het klinisch beeld

met meer diverse problemen (epileptische aanvallen en

geheugenstoornissen) verloopt. De immunomoduleren-

de therapie (corticosteroïden, gammaglobulines, cyclo-

fosfamide of plasmaferese) heeft echter een zeer matig

effect op de aanvalsfrequentie (Matà et al., 2008, Malter

et al., 2010) en op de afname van de antistoftiters (Malter

et al., 2010). Er zijn geen factoren bekend die voorspel-

len welke patiënten wel op immunotherapie reageren.

Vaak is er een recidief wanneer de immuunmodulerende

therapie wordt afgebouwd.

Heeft anti-GAD een direct pathogeen effect?Het is onduidelijk of de anti-GAD antistoffen zelf patho-

geen zijn. Ze zijn gericht tegen een intracellulair eiwit,

maar de intracellulaire ruimte is moeilijk toegankelijk

voor een antistof (Vincent et al., 2011). Daarnaast komen

andere auto-antistoffen ook vaker voor bij patiënten met

anti-GAD antistoffen, zoals anti-TPO en antilichamen

tegen Langerhans-cellen (in de pancreas). Het is daarom


Casuïstiek

Casuïstiek

ook mogelijk dat anti-GAD-antistoffen een epifenomeen

bij een ander auto-immuunproces zijn. Bovendien pleit

de prevalentie van anti-GAD in de gezonde populatie

tegen een direct pathogeen effect van anti-GAD.

ConclusieAnti-GAD antistoffen zijn geassocieerd met epilepsie, en

mogelijk meer met refractaire temporaalkwabepilepsie,

zoals bij de patiënt uit de eerste casusbeschrijving (casus

1). De respons op immunomodulerende therapie is wisse-

lend, echter deze lijkt doorgaans teleurstellend. Een oor-

zakelijke rol van anti-GAD antistoffen bij het ontstaan van

epilepsie is nog onopgehelderd. Desondanks verdient het

aanbeveling bij een refractaire epilepsie antistoffen tegen

GAD te bepalen en bij een duidelijk verhoogde titer (>50

IU/ml) een immunomodulerende behandeling te starten,

bij voorkeur in overleg met een centrum met expertise in

behandeling van deze aandoening.

ReferentiesBatstra MR, van Driel A, Petersen JS et al. (1999) Glutamic

acid decarboxylase antibodies in screening for autoim-

mune diabetes: Influence of comorbidity, age, and

sex on specificity and threshold values. Clin Chem.

45:2269-2272.

Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H et al. (2010)

Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a

form of limbic encephalitis. Ann Neurol. 67:470-478.

Matà S, Muscas GC, Naldi I et al. (2008) Non-

paraneoplastic limbic encephalitis associated with

anti-glutamic acid decarboxylase antibodies. J

Neuroimmunol. 199:155-159.

Najjar S, Pearlman D, Najjar A et al. (2011) Extralimbic

autoimmune encephalitis associated with glutamic

acid decarboxylase antibodies: An underdiagnosed

entity? Epilepsy Behav. 21:306-313.

Peltola J, Kulmala P, Isojarvi J et al. (2000) Auto-

antibodies to glutamic acid decarboxylase in

patients with therapy-resistant epilepsy. Neurology

55:46-50.

Quek AM, Britton JW, McKeon A et al. (2012)

Autoimmune epilepsy: Clinical characteristics and

response to immunotherapy. Arch Neurol. 69:582-593.

Saiz A, Blanco Y, Sabater L et al. (2008) Spectrum of

neurological syndromes associated with glutamic acid

decarboxylase antibodies: Diagnostic clues for this

association. Brain 131:2553-2563.

Sokol DK, McIntyre JA, Wagenknecht DR et al. (2004)

Antiphospholipid and glutamic acid decarboxylase

antibodies in patients with focal epilepsy. Neurology

62:517-518.

Vincent A, Bien CG, Irani SR et al. (2011) Autoantibodies

associated with diseases of the cns: New developments

and future challenges. Lancet Neurol. 10:759-772.

Hebt u al kennisgemaakt met het voorlichtingsmagazine van het Epilepsiefonds: Epilepsie Magazine?

Epilepsie Magazine bevat artikelen over wetenschappelijk onderzoek, ervaringsverhalen over mensen met epilepsie en hun omgeving, medische achtergrond-informatie en epilepsienieuws.

Neem nu een abonnement!Abonnees ontvangen het kwartaalblad voor € 20,– per jaar. Nieuwe abonnees ontvangen het eerste nummer gratis! Als u vragen of opmerkingen hebt, kunt u uiteraard bellen of mailen met Annelies Bakker, hoofdredacteur van Epilepsie Magazine: 030 634 40 63 of [email protected].

Epilepsie Magazine

Casuïstiek

8 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014

Door: Monique Veendrick ([email protected]), Francesca Snoeijen-Schouwenaars, Petra van Mierlo,

Gerard van Erp, Bert Kleine, Jurgen Schelhaas en Francis Tan, Centrum voor Epilepsiewoonzorg, Kempenhaeghe, Heeze.



Carbamazepine-afbouw bij volwassen patiënten met het syndroom van DravetCorrect volgens de literatuur maar pas op in de praktijk

In de literatuur wordt geadviseerd terughoudend te zijn met het gebruik van carbamazepine, lamotrigine en fenytoïne

bij patiënten met het syndroom van Dravet. Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten zal deze medicatie dan ook worden

vermeden. Veel volwassen patiënten bij wie op latere leeftijd de diagnose Dravet is gesteld, zijn echter reeds ingesteld

op carbamazepine. Afbouw van deze medicatie blijkt in de praktijk niet altijd goed uit te pakken.

Het syndroom van Dravet is een ernstig epilepsiesyn-

droom dat veroorzaakt wordt door een mutatie in het

SCN1A gen. De aandoening presenteert zich meestal in

het eerste levensjaar met frequent optredende koortscon-

vulsies. Al snel krijgen patiënten ook aanvallen zonder

dat zij koorts hebben. Vanaf het tweede jaar treedt er

een verlies op van vaardigheden, die de patiënten in het

eerste levensjaar normaal hebben ontwikkeld. Epilep-

tische aanvallen die bij het syndroom van Dravet vaak

worden gezien zijn atypische absences, atone aanvallen,

myoclonieën en tonisch-clonische aanvallen. Bij volwas-

sen patiënten is er een afname van de atypische absences

en myoclonieën maar persisteren de tonisch-clonische

aanvallen met een focaal debuut. Daarnaast is er op de

volwassen leeftijd een verminderde mobiliteit op basis

van onder andere cerebellaire stoornissen (Rilstone et

al., 2012). De prognose is slecht met een mortaliteit, ook

in de groep volwassenen, van tussen de 15 en 20 procent

(Genton et al., 2011). De meeste patiënten overlijden aan

de gevolgen van een status epilepticus of door sudden

unexpected death in epilepsy (SUDEP).

Behandeling met anti-epilepticaEr wordt veel onderzoek verricht naar de medicamenteu-

ze behandeling van het syndroom van Dravet. Op basis

van twee randomized controlled trials is er bewijs voor de

effectiviteit van stiripentol. In deze add-on trials werd sti-

ripentol toegevoegd aan de onderhoudsbehandeling met

valproaat en clobazam (STICLO France, Lancet 2000,

STICLO Italy (niet gepubliceerd)). Ook levetiracetam,

topiramaat, valproaat en zonisamide lijken een gunstig

effect te hebben op de aanvalsfrequentie. Daarnaast

wordt geadviseerd om niet te starten met lamotrigine,

fenytoine en carbamazepine. Voor met name lamot-

rigine is dit door Guerrini et al. (1998) zorgvuldig

uitgezocht. Lamotrigine induceerde bij 17 van de 21

patiënten die in deze studie werden onderzocht een

toename van met name tonisch-clonische aanvallen

en myoclonieën. Voor het vermijden van fenytoine en

carbamazepine is minder wetenschappelijk bewijs.

De theoretische achtergrond voor een toename van de

aanvalsfrequentie door lamotrigine, carbamazepine en

fenytoïne wordt gezocht in de mutaties in het SCN1A gen

(Catteral, 2014). Het SCN1A gen codeert voor een deel

van het natriumkanaal. Spanningsafhankelijke kanalen

zijn de basis voor iedere actiepotentiaal, wat de relatie

met prikkelbaarheid en epilepsie goed kan verklaren.

Bij het syndroom van Dravet is er meestal sprake van

loss of function mutaties en zou men dus juist een ver-

minderde excitatie verwachten. Onderzoek bij muizen

met mutaties in het SCN1A gen laten zien dat vooral de

GABA-erge interneuronen een verminderde prikkel-

baarheid vertonen, terwijl de activerende piramidecellen

een normale natriumstroom laten zien. In het muismo-

del wordt de epilepsie dus veroorzaakt door een vermin-

derde functie van de remmende interneuronen. Op basis

van dit mechanisme kunnen de natriumkanaalblokkers

carbamazepine, lamotrigine en fenytoine de inhibitie

verder verminderen. Benzodiazepinen en stiripentol

zouden wel goed werken omdat deze middelen een

GABA versterkende werking hebben. Middelen als

levetiracetam, topiramaat, valproaat en zonisamide

Casuïstiek

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 9Wetenschappelijk onderzoek


hebben indirecte effecten op GABAerge neuronen en

kunnen op deze manier gunstig uitpakken.

Op basis van bovenstaande overwegingen werd bij een

van onze volwassen Dravet patiënten met polytherapie

en frequent optredende myoclonieën de carbamaze-

pine afgebouwd. Hierop zagen we bij deze patiënt een

afname van de myoclonieën maar ook een toename van,

met name, tonische aanvallen. Deze tonische aanvallen

ontwikkelden zich tot een status epilepticus die werd ge-

compliceerd door een ernstige pneumonie, waaraan hij

uiteindelijk is overleden. Op basis van deze ervaring heb-

ben wij onderzoek gedaan naar het effect van medicatie-

wijzigingen, in het bijzonder carbamazepine-afbouw.

De vraagstelling was, in hoeverre afbouw van carbama-

zepine heeft geleid tot een verslechtering van de aanvals-

controle, en of er sprake is geweest van complicaties. De

reden dat in deze studie uitsluitend wordt gekeken naar

het gebruik van carbamazepine en niet naar fenytoine

en lamotrigine, is omdat juist carbamazepine nog veel-

vuldig wordt gebruikt bij de volwassen patiënten met het

syndroom van Dravet.

Patiënten onderzoekVoor dit onderzoek zijn in Kempenhaeghe de gegevens

van alle volwassen residentiele patiënten verzameld, die

een Dravet syndroom met een SCN1A mutatie hadden.

De volgende parameters zijn specifiek gedocumenteerd:

geslacht, leeftijd, leeftijd debuut epilepsie, type SCN1A

mutatie, ernst van de verstandelijke beperking, het al

dan niet gebruik van carbamazepine, de duur van het ge-

bruik, het effect van het starten of stoppen van de carba-

mazepine en het overlijden van patiënten. De gebruikte

medicatie en de aanvalsregistratie zijn in Kempenhaeghe

digitaal beschikbaar vanaf het begin van de negentiger

jaren. De aanvalsregistratie zoals die door het verpleeg-

kundig personeel wordt bijgehouden werd voor deze

studie wel geraadpleegd, maar de conclusie of er een

verandering is opgetreden na het starten/stoppen van

de carbamazepine is tevens gebaseerd op het (kwalitatief

gedocumenteerde) klinische oordeel van de behandelend

epileptoloog.

ResultatenDe studie populatie betreft negen mannen en zeven

vrouwen (n=16). Van de 16 patiënten zijn er in de loop

van de jaren vier patiënten overleden. Bij één patiënt was

de oorzaak van het overlijden niet gerelateerd aan de

epilepsie. Van de drie andere patiënten die zijn overle-

den zijn er twee overleden aan de complicaties van een

status epilepticus en een patiënt aan een SUDEP. Bij een

van de twee patiënten die is overleden aan de gevolgen

van een status epilepticus (patiënt 9) is er een duidelijke

tijdsrelatie tussen het stoppen van de carbamazepine, het

ontwikkelen van een status epilepticus en het overlijden

van de patiënt. De patiënt die is overleden aan een SUDEP

overleed twee jaar nadat gestopt was met het verder af-

bouwen van de carbamazepine. In totaal hebben 13 van

de 16 patiënten ooit carbamazepine gebruikt. Bij tien

patiënten is geprobeerd carbamazepine af te bouwen

waarbij bij acht de carbamazepine geheel is gestaakt. De

reden van afbouw was bij zeven van de tien patiënten te

achterhalen en varieerde van bijwerkingen, onvoldoende

effect, tot veranderen van medicatie ‘omdat er in de litera-

tuur indicaties zijn dat carbamazepine minder goed werkt

bij patiënten met een SCN1A mutatie’. Bij vier van de tien

patiënten waarbij carbamazepine werd afgebouwd was er

een toename van het aantal tonisch-clonische insulten.

Voor de overige klinische gegevens en de gegevens met

betrekking tot de gevonden mutaties wordt verwezen naar

tabel 1 (pagina 10).

DiscussieHet stoppen dan wel afbouwen van de carbamazepine,

bij de in onze instelling verblijvende Dravet patiënten gaf

aanleiding tot een toename van tonisch-clonische aanval-

len bij vier van de tien patiënten. Bij een patiënt was de

afbouw van carbamazepine in tijd gerelateerd aan zowel

een toename van het aantal convulsieve aanvallen als aan

het overlijden van de patiënt. Onze studie betreft welis-

waar een kleine populatie, maar is unbiased omdat alle bij

ons verblijvende volwassen patiënten met het syndroom

van Dravet geïncludeerd zijn.

Onze retrospectief verkregen data zijn niet in overeen-

stemming met de eveneens retrospectief verzamelde

gegevens uit de literatuur. In 2011 verwijst Dravet zelf

naar drie publicaties waarin een verslechtering van de

aanvalscontrole zou zijn opgetreden na, let wel, het

starten met carbamazepine (Dravet & Guerrine 2011).

In een van deze publicaties (Wakai et al., 1996) was er

bij vier van de zes patiënten sprake van een verslechtering

van de aanvalscontrole en geen effect bij twee patiënten.

De tweede publicatie die door Dravet wordt aangehaald

is de publicatie door Horn (Horn et al., 1986) bij negen

patiënten. Bij twee van de negen was er een toename van

het aantal aanvallen, bij vijf was er sprake van bijwerkin-

gen en bij twee werd een gunstig effect van de carbamaze-

pine gezien. Een vergelijkbaar resultaat werd gezien in de

derde publicatie (Wang et al., 1996), waar tien patiënten

aan deelnamen, maar waarvan in het Engels alleen het

abstract beschikbaar is. Daarnaast zijn er relatief recent

twee grote klinische ‘Dravet’ studies (Brunklaus et al.,

2012; Xu et al., 2013) gepubliceerd waarbij ook gekeken

werd naar het effect van medicatie. In het artikel van

Brunklaus waren van de 241 patiënten 60 die een

10 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Wetenschappelijk onderzoek

Wetenschappelijk onderzoekWetenschappelijk onderzoek

Tabe

l 1 D

e klin

isch

e geg

even

s en

de g

egev

ens m

et b

etre

kkin

g to

t de g

evon

den

genm

utat

ies v

an d

e 16

patië

nten

die

dee

lnam

en a

an h

et o

nder

zoek

.

Pati

ënt

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Ges

lach

t

(M/V

)

M V M M V M V M M V M V V M M V

Leef

tijd

(jar

en)

20 21 21 22 25 26 28 33 37 37 39 46 51 51 52 61

Deb

uutl

eeft

ijd

epile

psie

(jaa

r;m

aan

d)

0.6

0,45

0.9

0,5

0,9

0.9

0;4

0;4

1;6

0;7

1;2

0;8

0;6

0;8

0;6

0;9

SCN

1A m

utat

ie

c.33

70-3

371d

elT

T

c.69

4+1

G >

C

c.58

0 G

> A

c.26

86 G

> T

c.66

4 C

> T

c.22

02 C

> A

c.25

89+

3 A

> T

c.40

94 G

> A

c.24

8 A

> G

c.12

58du

p

c.55

64 C

> A

c.54

22 T

> C

c.46

28 T

> C

c.11

66_1

170+

2del

c.56

04 A

> C

c.24

25 G

> A

Mat

e VB

*

EVB

EVB

MV

B

ZEV

B

MV

B

EVB

MV

B

ZEV

B

EVB

MV

B

EVB

EVB

EVB

EVB

ZEV

B

MV

B

Hui

dig

CB

Z

gebr

uik

- - - + + - - + - - + + - - - +

Duu

r C

BZ

gebr

uik

(jar

en;m

aan

den

)

0,9

0 2,3

18 8,4

0 0 >20

>20

12 3;2

>20

6,4

2 >20

>20

CB

Z

stop

/afb

ouw

stop

nooi

t geh

ad

stop

stop

afbo

uw

nooi

t geh

ad

nooi

t geh

ad

geen

stop

stop

geen

geen

stop

stop

stop

afbo

uw

Effe

ct s

top/

afbo

uw C

BZ^

Gee

n du

idel

ijk v

ersc

hil

Aan

vals

vrij

Stat

us e

pile

ptic

us

? myo

clon

e st

atus

,

T a

anva

llen

TC

’s

? TC

’s

T a

anva

llen

, TC

’s

Rec

idie

f T

C’s

Bijz

onde

rhed

en

Nie

t epi

lept

isch

e oo

rzaa

kov

erlij

den

Ove

rled

en ti

jden

s af

bouw

SUD

EP 2

jr n

a af

bouw

Ove

rled

en a

an c

ompl

icat

ies

bij m

yocl

one

stat

us

*MVB

= m

atig

e ver

stan

delij

ke b

eper

king

, EVB

= er

nstig

e ver

stan

delij

ke b

eper

king

, ZEV

B =

zee

r ern

stig

e ver

stan

delij

ke b

eper

king

^ T=

toni

sch,

TC=

toni

sch

cloni

sch

Roo

d =

pat

iënt

ove

rlede

nBl

auw

= p

atië

nt h

eeft

nog

nooi

t Car

bam

azep

ine (

CBZ)

geh

ad


verslechtering lieten zien na het starten van medicatie.

Bij 36 van deze 60 patiënten (60 procent) ging het om

een verslechtering door carbamazepine. In de studie van

Xu et al. (2013) bij 138 patiënten met Dravet, waarvan 40

behandeld met carbamazepine, werd bij 16 (40 procent)

een toename van de aanvalsfrequentie door het gebruik

van carbamazepine gezien. Bij de overige 24 patiënten

had carbamazepine geen effect.

Er zijn een aantal mogelijke verklaringen voor het ver-

schil in uitkomst tussen deze studies en onze resultaten.

In bovenstaande studies gaat het om patiënten waar-

bij gestart wordt met carbamazepine en dus niet over

afbouw van medicatie. Een andere verklaring zou kunnen

zijn dat in de literatuur met name gekeken is naar kinde-

ren terwijl in onze studie uitsluitend volwassen patiënten

zijn geïncludeerd. De kans op en de uitgebreidheid van

cumulatieve secundaire (anoxische) schade die mogelijk

gevoelig is voor carbamazepine is bij de volwassen groep

veel groter. Een argument voor deze laatste overweging

is de hoge frequentie van tonische aanvallen (niet

vermeld in de resultaten) in onze groep patiënten, een

aanvalstype dat bij kinderen met Dravet zelden wordt

gezien. Daarnaast zou een verandering van de leeftijd

ook gepaard kunnen gaan met een verandering van het

expressiepatroon van het SCN1A gen. Belangrijk voor

het huidige concept van aanvallen bij het syndroom van

Dravet is namelijk de selectiviteit van de natriumkanalen.

Er zijn diverse subtypes van natriumkanalen met verschil-

lende regionale expressiepatronen. Het is goed moge-

lijk dat leeftijd, chronische polytherapie of secundaire

neuronale schade het (compenserende) expressiepatroon

van kanalen in een specifiek hersen-gebied verandert en

daarmee de balans tussen inhibitie en excitatie verstoort.

Klinisch zou zich dit kunnen uiten in een verandering van

aanvalstype. Tot slot zijn er ook in de hierboven aange-

haalde studies een aantal patiënten beschreven bij wie de

carbamazepine niet kon worden gestaakt. Dravet schrijft

hierover: ‘In some older patient taking polytherapies, including

carbamazepine, lamotrigine and diphantoin attempt of drug

withdrawal were followed by aggravation of epilepsy’.

Opvallend is het percentage van 25 procent van de

patiënten die zijn overleden in onze studie. Indien echter

rekening wordt gehouden met het kleine aantal patiën-

ten, het feit dat de doodsoorzaak in een van de vier

patiënten niet gerelateerd is aan de epilepsie en het

gegeven dat het hier uitsluitend gaat om zeer ernstig

aangedane Dravet patiënten, dan lijkt het overlijdens-

risico in onze groep vergelijkbaar met die in de literatuur

werd gerapporteerd. Het is in een zo kleine populatie

uiteraard niet gerechtvaardigd om hier stellige uitspraken

over te doen. Deze studie is te klein om een vergelijking

te maken in overlijdensrisico tussen de patiënten die nooit

aan een carbamazepine of een andere natriumblokker zijn

blootgesteld, de patiënten bij wie de carbamazepine is

gestaakt en de groep bij wie de carbamazepine is geconti-

nueerd.

ConclusiesWij concluderen dat op basis van de beschikbare literatuur

bij nieuw gediagnostiseerde patiënten met het syndroom

van Dravet er sprake is van een relatieve contra-indicatie

voor het starten met carbamazepine. Onze gegevens

bieden echter onvoldoende steun voor een advies om de

carbamazepine af te bouwen bij Dravet patiënten die sta-

biel zijn ingesteld op dit medicijn. Ons advies is echter wel

om afbouw van carbamazepine bij volwassen, genetisch

bewezen Dravet patiënten te overwegen, maar de afbouw

geleidelijk uit te voeren en zeer goed te monitoren.

ReferentiesBrunklaus A, Ellis R, Reavey E et al. (2012) Prognostic,

clinical and demographic features in SCN1A muta-

tion-positive Dravet syndrome. Brain 135:2329-2336.

Catterall WA (2014) Sodium channels, inherited epilepsy,

and antiepileptic drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol

54:317-338.

Chiron C, Marchand MC, Tran A et al. (2000) Stiripentol

in severe myoclonic epilepsy in infancy: a randomised

placebo-controlled syndrome-dedicated trial. STICLO

study group. Lancet 356:1638-1642.

Dravet C, Guerrini R (2011) Dravet Syndrome. In: Topics in

Epilepsy series, vol. 3, pp 67-81 Montrouge: John

Libbey Eurotext.

Genton P, Velizarova R, Dravet C (2011) Dravet syndrome:

the long-term outcome. Epilepsia 52 Suppl 2:44-49.

Guerrini R, Dravet C, Genton P et al. (1998b) Lamotrigine

and seizure aggravation in severe myoclonic epilepsy.

Epilepsia 39:508-512.

Horn CS, Ater SB, Hurst DL (1986) Carbamazepine-

exacerbated epilepsy in children and adolescents.

Pediatr Neurol 2:340-345.

Rilstone JJ, Coelho FM, Minassian BA et al. (2012) Dravet

syndrome: seizure control and gait in adults with differ-

ent SCN1A mutations. Epilepsia 53:1421-1428.

Wakai S, Ito N, Sueoka H et al. (1996) Severe myoclonic

epilepsy in infancy and carbamazepine. Eur J Pediatr

155:724.

Wang PJ, Fan PC, Lee WT et al. (1996) Severe myoclonic

epilepsy in infancy: evolution of electroencephalo-

graphic and clinical features. Zhonghua Min Guo Xiao Er

Ke Yi Xue Hui Za Zhi 37:428-432.

Xu X, Zhang Y, Sun H et al. (2013) Early clinical features

and diagnosis of Dravet syndrome in 138 Chinese

patients with SCN1A mutations. Brain Dev. 36(8):676-81.


Door: Bobby Koeleman ([email protected]), Marjan van Kempen en Eva Brilstra, afdeling medische

genetica, Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Nieuwe genen voor diagnostiek van ernstige epilepsie



Detectie van epilepsie-gen mutatiesGenetisch onderzoek en diagnostiek van monogene

aandoeningen is in de afgelopen jaren sterk veranderd

door de komst van een nieuwe DNA-techniek, genoemd

Next Generation Sequencing (NGS)1. Met deze techniek

kunnen nu met ongekende snelheid en voor relatief lage

kosten alle bekende humane genen simultaan onderzocht

worden op ziekte veroorzakende mutaties. Hierdoor is

de detectie van mutaties in bekende en nieuwe epilepsie-

genen enorm toegenomen, niet alleen in het wetenschap-

pelijk onderzoek, maar ook in de reguliere DNA-diagnos-

tiek bij patiënten met epilepsie.

De impact van NGS op de reguliere genetische diagnos-

tiek is substantieel. De snelle ontdekking van nieuwe

genen die betrokken zijn bij epilepsie en de vertaling van

deze nieuwe kennis naar nieuwe klinische diagnostiek

vormt een uitdaging voor zowel de laboratoriumspecialist

als de klinisch geneticus. In de meeste nieuwe epilepsie-

genen is slechts bij enkele patiënten een mutatie gevon-

den, waardoor een goede correlatie tussen dragerschap

van de mutatie (genotype) en de daarbij passende klini-

sche kenmerken (fenotype) ontbreekt. Nieuwe richtlijnen

voor interpretatie van NGS data en ethische aspecten

daarvan zijn nog in ontwikkeling.

Hier geven wij een kort overzicht van de belangrijkste

nieuwe genen voor ernstige epilepsie die recent zijn

gevonden met NGS en van de gevolgen van implementatie

van NGS voor de genetische diagnostiek.

Onderzoek naar nieuwe epilepsiegenenDe meest gebruikte toepassing van NGS is Whole Exome

Sequencing (WES), waarbij de eiwit coderende DNA

sequenties van alle genen worden bepaald. Het voordeel

is dat de onderzoeker direct kan zoeken naar mogelijke

pathogene variaties en niet eerst op basis van het klinisch

beeld het ziektegen hoeft te kennen; het nadeel is dat in

ieder individu duizenden varianten in duizenden genen

zichtbaar worden. De uitdaging is om pathogene- en neu-

trale varianten van elkaar te onderscheiden. Kennis van

de bekende epilepsiegenen en statistisch bewijs voor het

ziekte veroorzakende karakter van nieuw geïdentificeerde

epilepsie-genen blijft noodzakelijk. Familieonderzoek,

waarbij getest wordt of binnen een familie een pathogene

mutatie overerft met epilepsie, is de klassieke manier om

nieuwe genen te vinden en NGS heeft ook gen-identificatie

in familiaire epilepsie versneld.

Familiaire epilepsieMet WES zijn nieuwe genen gevonden in families met

epilepsie, waarin al meer dan een decennium onderzoek

was gedaan. Een goed voorbeeld is het KCNT1 gen dat

geïdentificeerd werd in drie families met autosomal domi-

nant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE). Opval-

lend is dat er gelijktijdig een publicatie verscheen die ook

rapporteerde dat mutaties in het KCNT1 gen voorkomen bij

patiënten met malignant migrating partial seizures of infancy.

(Barca et al., 2012; Heron et al., 2012).

Dit soort heterogeniteit van het klinische fenotype bij

patiënten met een mutatie in hetzelfde epilepsie-gen is

typerend voor veel epilepsie-genen, en vormt een uitda-

ging voor de klinisch geneticus. Een ander voorbeeld van

de complexe fenotype-genotype correlaties zijn GRIN2A

mutaties in de epilepsie-afasie spectrum stoornis (EAS).

Een aantal studies lieten zien dat GRIN2A mutaties in

families worden overgeërfd door patiënten met verschil-

Door nieuwe DNA-technieken worden nieuwe genen voor ernstige epilepsie in een hoog tempo geïdentificeerd.

Implementatie van deze nieuwe epilepsie-genen in de DNA-diagnostiek heeft er toe geleid dat bij ten minste twee

keer zoveel patiënten een genetische diagnose gesteld kan worden.

1 NGS is inmiddels in de DNA-diagnostiek geïmplementeerd en selecties van bekende en kandidaatgenen (genpanels) zijn sinds 2013

in gebruik (www.umcutrecht.nl/subsite/genome-diagnostics; www.umcg.nl/NL/Zorg/Professionals/Verwijsgids/Klinische_Genetica_

Polikliniek).



lende klinische EAS fenotypes, waarbij Landau-Kleffner

syndroom (LKS) en/of continuous spike and wave during sleep

(CSWS) het meeste voorkwam (Lesca et al., 2013; Carvill

et al., 2013a; Lemke et al., 2013).

Sporadische gegeneraliseerde epilepsie Een van de eerste NGS-studies gebruikte een selectie van

19 bekende en 46 kandidaatgenen (genpanel) voor mutatie

detectie in 500 patiënten met epileptische encefalopathie

(Carvill et al.,2013b). Daarbij werden CHD2 en SYNGAP1

mutaties als nieuwe oorzaken van epileptische encefalo-

pathie geïdentificeerd. Daarnaast werd bij 9 procent van

de patiënten mogelijk pathogene mutaties gevonden in

bekende genen en kandidaat-genen, waaronder 36 muta-

ties in STXBP1, CDKL5, SCN1A, SCN2A, PCDH19. Opvallend

is dat de klinische verschijnselen van meerdere patiënten

niet binnen het tot dan bekende fenotypisch spectrum

viel dat is geassocieerd met mutaties in deze genen. Zo

werden SCN1A mutaties gevonden bij drie patiënten met

EAS, terwijl tot voor kort deze mutatie alleen bekend was

bij het Dravet syndroom. Wel hadden twee van deze drie

patiënten febriele convulsies. Ten slotte beschrijft de

studie één patiënt met een SCN8A mutatie. Daarvoor was

slechts één andere patiënt beschreven in de literatuur.

Het Amerikaanse Epi4K consortium (www.epgp.org/

epi4k) gebruikte exome sequencing voor mutatie detectie

in 149 patiënten met infantiele spasmen en 115 patiënten

met Lennox Gastaut (Epi4K Consortium,2013). Er werden

329 mogelijk pathogene de novo mutaties gevonden (muta-

ties gevonden in het DNA van de patiënt maar niet in

de niet aangedane ouders, omdat de mutatie in de kiem-

baan van een van de ouders is ontstaan). Een statistische

analyse toonde dat er significant vaker mutaties werden

gevonden in genen waarin neutrale variaties in gezonde

individuen bijna nooit gevonden worden (mutatie intole-

rante genen). Voor twee nieuwe genen was er statistisch

bewijs- GABRB3 en ALG13 mutaties werden gevonden in

respectievelijk vier en twee patiënten. In een aantal andere

genen die in de literatuur reeds zijn beschreven werd

slechts bij één patiënt een mutatie gevonden, waaronder

CHD2 en SCN8A.

Meer bewijs voor deze twee genen werd geleverd door

het Euroepinomics consortium (www.euroepinomics.

org) (Suls et al., 2013). Allereerst werden er drie CHD2

mutaties in een groep van 159 patiënten met epileptische

encefalopathie gevonden en liet een zebravismodel zien

dat een uitschakeling van het gen een epilepsie fenotype

veroorzaakt2. In 16 patiënten zijn SCN8A mutaties gevon-

den waardoor fenotype-genotype correlatie mogelijk is.

Interessant is dat alle SCN8A mutaties suggereren dat het

gemuteerde eiwit tot expressie komt en een abnormale

hogere activiteit heeft (gain of function).

Ten slotte is een lang verwacht kandidaatgen voor

humane epilepsie gevonden, HCN1. In diermodellen

was al gevonden dat de expressie van Hcn1 verlaagd is

bij epilepsie. Daartegenover staat dat verschillende

anti-epileptica juist de expressie van HCN1 verhogen.

Een recente publicatie beschrijft HCN1 mutaties bij zes

patiënten met epileptische encefalopathie (Nava et al.,

2014). Het fenotype van deze patiënten wordt geken-

merkt door initiële koorts-geïnduceerde aanvallen

tussen de vier en dertien maanden, die zich ontwikkelen

naar voornamelijk absences en focale aanvallen. Daar-

naast hebben de patiënten een verstandelijke beperking

en gedragsstoornissen, en is bij vier patiënten autisme,

en één patiënt ADHD gediagnosticeerd.

Inmiddels is het aantal gepubliceerde studies dat gebruik

maakt van NGS explosief gestegen. Een aantal nieuw

ontdekte epilepsie genen wordt hier niet verder bespro-

ken. Het is duidelijk dat mutaties in een groot aantal

verschillende genen epilepsie kunnen veroorzaken. Om

nieuwe genen te identificeren is samenwerking op inter-

nationaal niveau daarom essentieel om genoeg patiënten

te vinden met mutaties in hetzelfde gen. Zulke grotere

series zijn ook uitermate waardevol om het fenotypische

spectrum van deze genen in kaart te brengen voor verder

onderzoek en voor translatie naar de kliniek.

Genetische diagnostiekIn de genetische diagnostiek bij epilepsie heeft NGS

zijn intrede gedaan in de vorm van genpanelanalyse en

WES. Bij genpanelanalyse worden in één test alle be-

kende ziektegenen voor een specifiek epilepsie-fenotype

onderzocht. Zo zijn er genpanels onder andere voor

epileptische encefalopathie, epilepsie in combinatie

met andere paroxysmale neurologische verschijnselen

en voor lokalisatiegebonden epilepsie. Als de epilepsie

moeilijk is te classificeren kan ook analyse van meerdere,

of alle genpanels worden aangevraagd. Onderzoek van

alle genpanels houdt op dit moment in dat in één test

meer dan 130 epilepsiegenen worden onderzocht. Als

in wetenschappelijk onderzoek nieuwe epilepsiegenen

worden geïdentificeerd, worden de genpanels hiermee

aangevuld. Wanneer met genpanelanalyse geen gene-

tische oorzaak wordt gevonden, kan vervolgonderzoek

in de vorm van WES plaatsvinden. Binnen de diagnos-

tiek vindt dit vooral nog zijn toepassing bij epileptische

encefalopathie.

2 http://videos.videopress.com/BZ0R1BJq/chd2_hd.mp4

14 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Wetenschappelijk onderzoek


Waar voorheen op geleide van de klinische verschijn-

selen met Sanger sequencing slechts één of enkele genen

werden onderzocht, worden nu per patiënt grote aantal-

len genen en soms alle genen onderzocht. Hiermee zal

vaker en sneller een genetische oorzaak voor epilepsie

kunnen worden opgespoord. Ook leidt deze diagnostiek

tot nieuwe kennis. Soms worden mutaties gevonden in

genen waarvan we niet verwacht hadden dat deze betrok-

ken zouden zijn, waarmee het spectrum van geassoci-

eerde fenotypes zich verbreedt. Ook komt het voor dat

patiënten mutaties hebben in meerdere genen, en moet

de hypothese van een monogenetische oorzaak worden

verlaten.

Ons onderzoekIn ons instituut hebben we recent de meerwaarde van

NGS DNA-diagnostiek in epilepsie onderzocht in een

serie van 280 patiënten die nog geen DNA-diagnose

hadden, en nu met het epilepsie genpanel onderzocht

zijn. Bij de meeste van deze patiënten was al eerder

DNA-onderzoek verricht van de genen die pasten bij

het fenotype. Met deze ‘oude’ DNA-diagnostiek wordt

bij ongeveer 10 procent van de patiënten een klinisch

relevante mutatie gevonden. De resultaten van de nieuwe

genpanelanalyse in deze groep is dus de extra opbrengst

door toepassing van NGS. Bij 40 procent van de patiënten

werden één of meer mogelijk klinisch relevante mutaties

gevonden. Na evaluatie door de klinisch geneticus en la-

boratoriumspecialist werd bij 8 procent van de patiënten

de mutatie geclassificeerd als (waarschijnlijk) verklarend

voor de epilepsie. Bij nog eens 12 procent kan de mutatie

een verklaring zijn, maar moet lopend onderzoek nog

worden afgerond om een definitieve uitspraak te doen.

NGS lijkt dus de opbrengst van DNA-diagnostiek te ver-

dubbelen. Opvallend is dat het merendeel van de nieuw

gedetecteerde mutaties gevonden is in de recent ontdekte

genen zoals die hierboven beschreven zijn. De verwach-

ting is dus dat de opbrengst zal blijven groeien bij het

voortschrijden van het onderzoek naar de genetische

oorzaken van epilepsie.

Tot slotHet is van belang om patiënten en ouders voorafgaand

aan de test goed te informeren over de mogelijke uit-

komsten van het onderzoek. Vooral dient vermeld te

worden dat vaak varianten worden aangetoond waarvan

de klinische relevantie onduidelijk is, en bij WES is er

daarnaast de mogelijkheid van ‘niet-gezochte bevindin-

gen’. Hierbij gaat het om de aanleg voor een genetische

aandoening die losstaat van de epilepsie, maar die wel

belangrijke implicaties kan hebben voor de gezondheid

van de patiënt en zijn of haar familie. Om varianten met

onduidelijke klinische relevantie zo goed mogelijk te

kunnen interpreteren moet de laboratoriumspecialist

over klinische gegevens van de patiënt kunnen beschik-

ken. Soms is het nodig om na de testuitslag nog aanvul-

lende onderzoeken te verrichten, of ook familieleden

te onderzoeken. De dialoog en samenwerking tussen

(kinder)neuroloog, kinderarts, klinisch geneticus en

laboratoriumspecialist is in het NGS-tijdperk dan ook

van groot belang.

ReferentiesBarcia G, Fleming MR, Deligniere A et al. (2012) De novo

gain-of-function KCNT1 channel mutations cause

malignant migrating partial seizures of infancy. Nat

Genet. 44(11):1255-9.

Carvill GL, Regan BM, Yendle SC et al. (2013a) GRIN2A

mutations cause epilepsy-aphasia spectrum disorders.

Nat Genet. 45(9):1073-6.

Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC et al. (2013b) Targeted

resequencing in epileptic encephalopathies identifies

de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet.

45(7):825-30.

Epi4K Consortium; Epilepsy Phenome/Genome Project.

(2013) De novo mutations in epileptic encephalopa-

thies. Nature. 501(7466):217-21.

Heron SE, Smith KR, Bahlo M et al. (2012) Missense

mutations in the sodium-gated potassium channel gene

KCNT1 cause severe autosomal dominant nocturnal

frontal lobe epilepsy. Nat Genet. 44(11):1188-90.

Lemke JR, Lal D, Reinthaler EM et al. (2013) Mutations in

GRIN2A cause idiopathic focal epilepsy with rolandic

spikes. Nat Genet. 45(9):1067-72.

Lesca G, Rudolf G, Bruneau N et al. (2013) GRIN2A

mutations in acquired epileptic aphasia and related

childhood focal epilepsies and encephalopathies

with speech and language dysfunction. Nat Genet.

45(9):1061-6.

Nava C, Dalle C, Rastetter A et al. (2014) EuroEPINOMICS

RES Consortium, Haaf T, LeGuern E, Depienne. De

novo mutations in HCN1 cause early infantile epileptic

encephalopathy. Nat Genet. 46(6):640-5.

Suls A, Jaehn JA, Kecskés A (2013) EuroEPINOMICS RES

Consortium. De novo loss-of-function mutations in

CHD2 cause a fever-sensitive myoclonic epileptic

encephalopathy sharing features with Dravet syndrome.

Am J Hum Genet. 93(5):967-75.


Door: Paul Eling ([email protected]), Donders Center for Brain, Cogition and Behaviour, Radboud Universiteit

Nijmegen.

Hoe groot is de schade?Over de rapportage van de mediaal-temporale lobectomie bij HM



HM overleed in 2008 en volgens afspraak kwamen zijn hersenen beschikbaar voor pathologisch-anatomisch onder-

zoek. Recent verscheen het verslag van een eerste studie over de omvang van de beschadiging van de hippocampus,

die werd aangericht door de mediaal-temporale lobectomie bij HM. De bevindingen worden vergeleken met eerdere

beschrijvingen.

Op 2 december 2008 overleed HM. Vanaf zijn tiende jaar

leed hij aan epileptische aanvallen. Omdat de ernst van de

aanvallen de kwaliteit van leven te zeer verstoorden stelde

de neurochirurg William Bleecher Scoville (1906-1984) in

1953 voor om in te grijpen; HM was toen 27. De ingreep

had dramatische gevolgen: HM’s geheugen was hierdoor

ernstig aangetast. HM bleef een vriendelijke persoon,

die altijd bereid was aan onderzoek mee te werken en hij

heeft ook zijn lichaam ter beschikking gesteld voor weten-

schappelijk onderzoek. De Amerikaanse neuropsychologe

Suzanne Corkin begeleidde HM in de vele decennia dat hij

werd onderzocht. Zij schreef een prachtige biografie over

HM (Corkin, 2013), waarin ook gedetailleerd wordt inge-

gaan op de talloze studies over de diverse aspecten van het

geheugen van HM.

Wat er aan vooraf gingScoville had ruime ervaring met lobotomie bij mensen

met psychiatrische aandoeningen, vooral bij psychoses.

Gebleken was dat een volledige lobotomie tot een te grote

afstomping van de persoonlijkheid leidde en daarom

onderzocht Scoville al vanaf 1949 het effect van een frac-

tionele lobotomie. Undercutting, aan beide zijden, van het

orbitale oppervlak zou een ideale oplossing bieden voor

deze patiënten (Scoville et al., 1951). Met deze techniek

werd getracht de gyrus anterior cingulatum en de pos-

terieure orbitale cortex te isoleren. In 1954 presenteerde

Scoville een overzicht van resultaten bij zo’n 230 patiën-

ten met deze undercutting techniek en met wat hij noemt

mediaal- temporale lobectomie. Deze lobectomie had slechts

geringe gevolgen op het mentaal functioneren. Echter,

bij twee patiënten zou hij bilateraal een groter deel van de

mediale temporaalkwab weggenomen hebben, over een

lengte van 8-9 cm in plaats van de meer gebruikelijke 5 cm

en bij hen was een ernstige geheugenstoornis opgetreden

voor recent memory. HM werd bekend; de andere patiënt

was D.C., een psychotische man, van wie later niets meer

is vernomen.

Bilaterale mediale temporele lobectomieScoville (1954) presenteerde die gegevens onder de titel:

The limbic lobe in man, en verwees naar het ‘monumentale’

werk van Paul McLean. McLean had in 1952 voorgesteld

om ondermeer de orbitale frontaalschors en het voorste

deel van de temporaalkwab aan het circuit van Papez toe te

voegen en vormde zo een uitgebreider limbisch systeem,

betrokken bij emotie. Scoville stelde toen ook de vraag of

een bilaterale mediale temporele lobectomie een effectieve

behandeling van epilepsie zou kunnen zijn, omdat die

vooral zou ontstaan in de uncus. Hij had die operatie toen

al bij HM uitgevoerd!

Bij de ingreep bij HM boorde Scoville twee gaatjes met een

doorsnee van 3,8 cm net boven de ogen en verwijderde

langs die weg delen van de mediale temporaalkwab. Hij

wilde een symmetrische resectie verrichten van de mediale

temporaalkwab, van het midden van de punt van de tempo-

raalkwab tot zo’n 8 cm verder. Met een dergelijke ingreep

zou hij de uncus, amygdala en het hippocampale complex

weghalen, inclusief de parahippocampale gyrus. Hij had

na de operatie een verslag gemaakt met tekeningen van het

weefsel dat hij had weggehaald. Tijdens de operatie was

met behulp van acute elektrocorticografie geen afwijking

vastgesteld en ook in het weggehaalde weefsel werden

geen tekenen van pathologie gevonden.

De techniek van de mediale temporele lobectomie kwam

dus voort uit de psychochirurgie en werd bij HM gebruikt

om ondermeer het epilepsiegevoelige gebied, de uncus

en de hippocampus, te verwijderen. Er zijn nog minstens

twee andere patiënten bij wie een soortelijke ingreep was

uitgevoerd en die er ook een ernstige geheugenstoornis

16 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Historische wetenswaardigheden


aan overhielden. Dit waren patiënten van Penfield (Milner

& Penfield, 1955). Penfield meende dat de geheugenstoor-

nis bij deze patiënten was ontstaan doordat er weliswaar

een unilaterale resectie had plaatsgevonden maar dat de

contralaterale temporaalkwab al was aangetast, hetgeen

later postmortem onderzoek bevestigde (Penfield & Ma-

thieson, 1974).

‘Imaging’: omvang van de resectieIn 1984 beschreef Corkin (Corkin, 1984) de langetermijn

gevolgen van de ingreep, vooral de neuropsychologische

effecten. Op basis van de CT-scan die was gemaakt kon

over de omvang van de resectie niets gezegd worden.

Daarom werden in mei 1992 en augustus 1993 MRI-scans

gemaakt. Het vergde heel wat detectivewerk om na te gaan

of HM met de clips, waarmee tijdens de ingreep in 1953

bloedvaten waren afgeklemd, de scanner in kon (Corkin et

al., 1997). De resectie bleek minder uitgebreid dan Scoville

had gedacht: 5,4 cm links en 5,1 cm rechts en omvatte:

de schors van de mediale temporale pool, het grootste

deel van het amygdala complex en de entorhinale schors,

en ongeveer de helft van het rostro-caudale deel van het

intraventriculaire deel van de hippocampus formatie

(gyrus dentatus, hippocampus en subiculum). Delen van

de ventrale perirhinale schors waren gespaard gebleven.

Corkin et al. (1997) meenden dat het resterende deel van

de hippocampus nauwelijks meer verbindingen had en

daardoor niet meer functioneel zou zijn.

In de periode van 2002 tot 2004 werden gedurende

vier sessies MRI-scans gemaakt (Salat et al., 2006). Op

de leeftijd van HM zou men een hippocampus volume

verwachten van 3.3 ± 0,4 cm3. maar bij HM bleek er links

0,65 en rechts 0,88 cm3 over te zijn. Op die leeftijd zou

men een amygdala verwachten van ongeveer 1,7 cm3,

maar bij HM was links nog 0,2 en rechts 0,3 cm3 over. De

resterende delen van de hippocampus waren sedert 1993

verder geatrofiëerd. Men zag enige aan de leeftijd gerela-

teerde veranderingen, maar opvallend waren de witte stof

afwijkingen vooral in de frontale en parietale gebieden,

die van recente datum moeten zijn geweest en pasten bij

zijn medische conditie.

Post mortemNa zijn dood zijn de hersenen van HM zo snel mogelijk uit

de schedel verwijderd en ingevroren. De gang van zaken en

het vervoer waren tot in detail gepland en staan uitvoerig

beschreven in Corkin (2013). Jacopo Annese stond aan het

hoofd van de hele ‘operatie’ en publiceerde de eerste resul-

taten van de postmortemanalyse (Annese et al., 2014). De

lengte van de resectie bleek links 54,5 mm te zijn en rechts

44 mm. De lengte van het gespaarde deel van de hippo-

campus was 23,6 mm links en 24,3 mm rechts. Bij de

3D-reconstructie van de hersenen bleek dat de hippocampus

wat steiler omhoog liep dan gewoonlijk. Nu het volume

van het gespaarde deel van de hippocampus kon worden

gemeten, bleek dat het intacte deel zelfs nog iets groter was.

Opvallend was dat neuropathologische kenmerken die men

kan verwachten als gevolg van epilepsie niet gevonden wer-

den in het resterende deel van de hippocampus. Ook opval-

lend was de integriteit van neuronale cellen in het CA4 deel

van het resterende deel van de hippocampus. De vraag is nu

welke functionele betekenis dit heeft gehad, gezien de afwe-

zigheid van verbindingen met de rest van de hippocampus.

VergelijkingScoville merkte in 1954 in een voetnoot op dat bij twee

patiënten (D.C.en HM) beiderzijds ongeveer 8 à 9 cm was

weggehaald met een ernstig geheugenverlies tot gevolg. Hij

schreef dat het gehele complex met de hippocampale gyrus

weggehaald was, terwijl hij in 1957 schreef dat hij het voor-

ste tweederde deel van het complex zou hebben weggehaald.

Het valt op dat hij nauwelijks aangaf waarom hij een groter

gebied weghaalde. Het enige argument leek te zijn dat de

uncus en het hippocampale complex epileptogeen konden

zijn. Dat de ingreep zo dramatisch uitpakte leidde ook niet

tot een discussie over deze andere aanpak. Wel beweerde

Scoville dat bij een kleinere laesie ook geheugenproblemen

konden optreden en dat er geen duidelijke correlatie was

tussen omvang van de laesie en ernst van het geheugen-

probleem.

Corkin et al. (1997) constateerden dat de lengte van het deel

van de punt van de temporale pool tot het caudale einde van

de hippocampale formatie bij HM ongeveer 7 cm bedroeg

en dat als Scoville inderdaad 8 cm had weggehaald, hij ook

een deel van de calcarine schors zou hebben weggehaald.

De schattingen van de laesie van Corkin et al. (1997) worden

min of meer bevestigd door de latere studies. Hoewel dus

nog een deel van de hippocampus was blijven zitten na de

operatie, kan nauwelijks meer worden vastgesteld wat de be-

tekenis hiervan is. De functionele status van het resterende

weefsel is onduidelijk. Wel lijkt het cognitieve beeld bij HM

opvallend stabiel over de jaren, met alleen in de laatste paar

jaar een lichte achteruitgang. Vanuit die gegevens zijn er

geen aanwijzingen dat dat weefsel aanvankelijk functioneel

actief was en na verloop van tijd zijn functie verloor.

Tot slotHet valt op dat Scoville in de regel de ingreep bilateraal uit-

voerde zonder expliciet aan te geven waarom dat van belang

was. Bij hem ging het meestal om psychiatrische patiënten.

Penfield voerde ook unilaterale resecties uit. In een enkel ge-

val pakte het toch dramatisch uit omdat de andere hemisfeer

al aangetast was. Penfield vond dit een cruciaal punt en ging

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 17Historische wetenswaardigheden


daarom in 1974 uitvoerig in op dit punt en hij en Scoville

waren het er over eens dat de geheugenstoornis alleen op-

trad bij bilaterale resecties. Penfield gaf twee verklaringen

voor de rol van de hippocampus bij het geheugen: daar

zou de recording of the stream of consciousness plaatsvinden, of

die registratie zou elders in de hersenen plaats vinden en

vanuit de hippocampus geactiveerd worden. Aanvankelijk

geloofde hij de eerste maar na verloop van tijd hechtte hij

meer geloof aan de tweede verklaring. Maar een overtui-

gende discussie over het cruciale verschil tussen een unila-

terale en een bilaterale ingreep leverde dit ook niet op.

ReferentieAnnese JS, Schenker-Ahmed NM, Bartsch H et al. (2014)

Postmortem examination of patient H.M.’s brain based

on histological sectioning and digital 3D reconstruc-

tion. Nature Communications, 5:3122, 1-9.

Corkin S. (1984) Lasting consequences of bilateral medial

temporal lobectomy: Clinical course and experimental

findings in H.M. Seminars in Neurology, (4):249-259.

Corkin S., Amaral DG, Gonzalez RG, Johnson KA,

Hyman BT (1997) H.M.’s medial temporal lobe lesion:

Findings from magnetic resonance imaging. Journal of

Neuroscience, 17:3964–3979.

Corkin S (2013) Permanent tegenwoordige tijd. Het onver-

getelijke leven van de man die zijn geheugen verloor.

Amsterdam: Prometheus.

Milner B & Penfield W (1955) The effect of hippocampal

lesions on recent memory. Transactions of the American

Neurological Association, 80:42– 48.

Penfield W & Mathieson GM (1974) Memory: autopsy

findings and comments on the role of hippocampus in

experiential recall. Archives of Neurology, 31:145–154.

Salat DH, van der Kouwe AJW, Tuch DS et al. (2006)

Neuroimaging H.M.: A 10-Year Follow-Up Examination.

Hippocampus, 16:936–945.

Scoville WB & Milner B (1957) Loss of recent memory after

bilateral hippocampal lesions. Journal of Neurology,

Neurosurgery and Psychiatry, 20:11–21.

Scoville WB (1954) The limbic lobe in man. Journal of

Neurosurgery, 11:64–66.

Scoville WB, Wilk EK & Pepe AJ (1951) Selective cortical

undercutting. Results in New Method of Fractional

Lobotomy. American Journal of Psychiatry, 107:730-738.

Subsidies voor epilepsieonderzoek in 2016Het Epilepsiefonds wil wetenschappelijk onderzoek stimuleren en stelt daarom subsidies beschikbaar voor onderzoeksprojecten over epilepsie en de behandeling/bestrijding daarvan.

Uitgangspunt is dat de instelling waarbij de onderzoeker werkt een belangrijke inbreng heeft in het te subsidiëren onderzoek. De subsidie heeft in principe een aanvullend karakter. Belangrijke beoordelingscriteria zijn kwaliteit van het onderzoek en klinische en maatschappelijk relevantie. Projecten mogen in principe de duur van vier jaar niet overschrijden. De subsidie bedraagt maximaal € 203.000,–. Bij een combinatie van een specialistenopleiding en wetenschappelijk onderzoek behoort een langere duur van het project, binnen eenzelfde budget, tot de moge-lijkheden.

Het is tot en met 15 januari 2015 mogelijk om subsidieaanvragen in te dienen voor onderzoeken die in 2016 beginnen.

In maart 2015 wordt uit de ontvangen subsidieaanvragen de eerste selectie gemaakt door de Wetenschappelijke Adviesraad van het Epilepsiefonds. In juni 2015 wordt een besloten hoorzitting gehouden. Subsidieaanvragers die door de eerste selectieronde heen zijn, worden voor deze hoorzitting uitgenodigd om hun onderzoeksvoorstel nader toe te lichten aan de Wetenschappelijke Adviesraad.

Een aanvraag indienen?Subsidieaanvraagformulieren en meer informatie kunt u vinden op www.epilepsiefonds.nl, kijk bij ‘Wat doen wij?’ en vervolgens bij ‘Wetenschappelijk onderzoek’.

EpilepsiefondsSecretariaat Wetenschappelijke AdviesraadPostbus 270, 3990 GB HOUTENTelefoon: 030 634 40 63E-mail: [email protected]


In 2010 is door de Commission on Classification and Termino-

logy van de International League Against Epilepsy (ILAE) een

nieuw classificatiesysteem voorgesteld ter vervanging van

de aanvalsclassificatie uit 1981 en de epilepsieclassificatie

uit 1989 (Berg et al., 2010). Voor een overzicht van de in-

deling wordt verwezen naar de Epilepsie richtlijn van de

Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) (http://

epilepsie.neurologie.nl). De commissie van de ILAE geeft

aan dat de nieuwe classificatie een dynamisch classificatie

is die kan worden aangepast bij nieuwe inzichten.

Indeling van aanvallenAanvallen worden ingedeeld in drie groepen: focaal,

gegeneraliseerd en onbekend. Focaal wil zeggen dat de

aanvalsactiviteit beperkt blijft tot een netwerk dat één

hemisfeer betreft (figuur 1). Dit kan zeer lokaal zijn of

meer uitgebreid binnen één hemisfeer. Gegeneraliseerde

aanvallen spelen zich af in een netwerk dat verdeeld is

over twee hemisferen. Epileptic spasms, hier vertaald door

salaamkrampen, vallen als enige type aanval in de groep

‘onbekend’. Focale aanvallen worden beschreven op basis

van de verschijnselen zoals subjectieve sensorische of psy-

chische gevoelens (voorheen aura genoemd), autonome

en motorische symptomen en veranderd bewustzijn. Bij de

nieuwe classificatie vervallen termen als eenvoudig partieel

en complex partieel. Een focale aanval kan overgaan in

een gegeneraliseerd tonisch-clonisch insult en wordt dan

een ‘focale aanval overgaand in een bilaterale convulsieve

aanval’ genoemd in plaats van een secundair gegenera-

liseerd insult, zoals in het oude classificatiesysteem. De

In deze bijdrage worden de door de ‘International League Against Epilepsy’ voorgestelde epilepsieclassificatie syste-

matiek en de bezwaren hiertegen besproken. Wetenschappelijk onderzoek van Nederlandse origine steunt het stand-

punt van de Epilepsie richtlijn commissie van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie dat de nieuwe classificatie

niet veel beter is dan de oude en daarom vooralsnog niet wordt overgenomen.

De nieuwe aanvals- en epilepsie-classificatie is niet beter dan de oude

Door: Paul Augustijn ([email protected]), neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland, Heemstede.



Figuur 1 Schematische weergave van het concept ‘ focale aanval’ in het nieuwe epilepsieclassificatie systeem.

*Onstaan in en beperkt tot één hemisfeer

Focale aanval* Onbekend

D.W.Z. onvoldoende bewijs voor focaal

of gegeneraliseerd karakter

- Salaamkrampen

- Andere

Gekenmerkt door een of meer verschijnselen:

- subjectieve sensorische/psychische

- motorisch

- autonoom

- veranderd/verminderd bewustzijn

Overgaand in bilaterale convulsieve aanval

Casuïstiek

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 19Verantwoorde epilepsiezorg

en ‘farmaca-responsief ’ (vertaling van de auteur).

De plaats van de nieuwe classificatie Er is vanuit diverse invalshoeken en diverse landen kritiek

geuit op de nieuwe classificatie. De Nederlands Epilepsie

richtlijn commissie adviseert het gebruik van de nieuwe

classificatie (nog) niet. Dit in navolging van onder andere de

Engelse (NICE) Epilepsie richtlijn commissie. De bezwaren

betreffen vooral de indeling van de epilepsie (-syndromen)

en van de etiologie, Epilepsiesyndromen kunnen makkelijk

overlappen met de overige epilepsie. Een voorbeeld hiervan

is een patiënt met een CSWS- (continuous spike and wave during

sleep) syndroom bij heterotopieën. De epilepsie kan geclas-

sificeerd worden als ‘epileptische encefalopathie met conti-

nue piekgolven tijdens slaap’, een epilepsiesyndroom van de

kinderleeftijd, maar ook als ‘epilepsie die wordt toegeschre-

ven aan malformaties van de corticale ontwikkeling’. Ook de

etiologie indeling is in deze onduidelijk: heeft de epilepsie

bij deze patiënt een genetische oorzaak of een structureel/

metabole oorzaak? Steeds vaker worden patiënten met epi-

lepsie ten gevolge van een (chronische) niet-paraneoplasti-

sche limbische encefalitis, bijvoorbeeld gepaard gaand met

anti VGKC antistoffen, gediagnosticeerd. Er is al voorgesteld

om naast de categorieën genetisch, structureel/metabool en

onbekend als vierde de categorie ‘auto-immuun’ in te voe-

ren. Ook is er kritiek op de indeling van de epilepsiesyndro-

men. Deze indeling is niet veel verschillend van de vorige,

er zijn geen in- en exclusie criteria geformuleerd en ze zijn

niet aangepast aan nieuwe inzichten. Zo worden nog de

diagnoses ‘syndroom van Dravet’ en ‘febrile seizures plus’

gebruikt, die overlappen en waarbij het al dan niet aanwezig

zijn van mutaties niet als criterium wordt gebruikt.

indeling van de gegeneraliseerde aanvallen is wat beperkt

in vergelijking met het oude systeem, vooral wat betreft de

verschillende types absences. De facto bestaat gegenerali-

seerde epilepsie niet meer.

Indeling van epilepsieEpilepsie wordt ingedeeld in elektroklinische syndromen

en vier andere groepen van epilepsie. De syndromen wor-

den ingedeeld op basis van de gangbare debuutleeftijd

(neonataal, baby-peuter, kinder-, adolescentie-volwassen

en variabele leeftijd) en weerspiegelen niet de etiologie.

De niet-syndromale epilepsieën bestaan uit:

1. Epilepsie die wordt toegeschreven en veroorzaakt door

structurele of metabole oorzaken (bijvoobeeld malfor-

maties van de corticale ontwikkeling zoals heterotopie).

2. Syndromen met een karakteristieke constellatie

(bijvoorbeeld mesiale temporaalkwab epilepsie met

hippocampus sclerose).

3. Epilepsie door onbekende oorzaak.

4. Een groep die situaties beschrijft waarbij epileptische

aanvallen optreden zonder dat er sprake is van epilep-

sie, zoals bijvoorbeeld bij koortsstuipen.

De termen gegeneraliseerde epilepsie en lokalisatiegebon-

den epilepsie komen dus te vervallen in deze classificatie.

De etiologie van niet-syndromale epilepsie bestaat in de

nieuwe indeling uit drie categorieën: genetisch, structu-

reel/metabool en onbekend. Daarmee komen de termen

Idiopathisch, symptomatisch en cryptogeen (vermoedelijk

symptomatisch) te vervallen. De commissie stelt voor om

ook termen als benigne, maligne of catastrofaal niet meer

te gebruiken. Daarvoor in de plaats komen ‘zelflimiterend’


Figuur 2 Schematische weergave van de indeling van gegeneraliseerde aanvallen in het nieuwe epilepsieclassificatie systeem.

*Onstaan in en snel uitbreidend binnen een bilateraal verdeeld netwerk

Tonisch-clonisch

typisch

Absence

Absences met speciale

verschijnselen

- Myoclonische absences

- Ooglid myoclonus

Clonisch Tonisch

atypisch

Atoon Myoclonus

- myoclonus

- myocloon-atoon

- myocloon-tonisch

Gegeneraliseerde aanvallen*

20 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Verantwoorde epilepsiezorg


Vergelijking classificatiesystemenBeide classificatiesystemen, het oude uit 1989 en het

nieuwe, zijn vergeleken op bruikbaarheid door Van

Campen et al. (2013). De vergelijking vond plaats door de

interobserver agreement van beide systemen te berekenen op

basis van een groep van 80 kinderen met 165 aanvallen.

In het kort samengevat concludeerde men dat het oude

en nieuwe systeem vergelijkbaar zijn, de nieuwe etiologie

indeling leidde tot veel overeenstemming, maar niet meer

dan de oude, er was een betere overeenstemming bij de

nieuwe epilepsiesyndroom classificatie dan bij de oude

maar epilepsie blijft frequent niet te classificeren. Bij de

indeling van aanvallen was er onvoldoende overeenstem-

ming met betrekking tot de diagnose epileptic spasms.

Tot slotIn conclusie: er zijn op dit moment onvoldoende

argumenten om de nieuw voorgestelde classificatie

te propageren.

ReferentiesBerg AT, Berkovic SF, Brodie MB, et al. (2010) Revised

terminology and concepts for organization of seizures

and epilepsies: Report of the ILAE Commission on

Classification and Terminology, Epilepsia, 51(4):676–685.

Van Campen JS, Jansen FE, Brouwer OF et al. (2013)

Interobserver agreement of the old and the newly

proposed ILAE epilepsy classification in children.

Epilepsia 54(4):726–732.

Door: Frans Leijten, ([email protected]), neurologie, Brain Center Rudolf Magnus, Universitair Medisch

Centrum Utrecht.

EEG diagnostiek bij epilepsie: is een richtlijn zinvol?Het zal geen neuroloog zijn ontgaan dat er een nieuwe Richtlijn Epilepsie is. De lezer van de richtlijn zal opvallen

dat de wetenschappelijke onderbouwing van de meeste aanbevelingen matig is. Heeft het zin om deze richtlijn te

raadplegen over zoiets eenvoudigs als diagnostiek, terwijl het aanvragen van een EEG en MRI bij verdenking op

epilepsie voor de hand ligt? Zelfs de classificatie van epilepsie is hetzelfde gebleven in deze richtlijn.

De nieuwe richtlijn voor epilepsie (http://epilepsie.neuro-

logie.nl/cmssite/index.php) is praktisch en vernieuwend

– door haar toegankelijkheid op internet en doordat zij

halfjaarlijks wordt vernieuwd wanneer er nieuwe weten-

schappelijke informatie binnenkomt, vooral als deze aan

strenge evidence based criteria voldoet. Als het om EEG

diagnostiek gaat, is de richtlijn vooral een verzameling

wijsheden uit de praktijk, bekend onder de naam expert

opinion. Maar eigenlijk is dat zo gek nog niet. Het leren

van het lezen van het EEG is gebaseerd op ervaringen in

de praktijk en leerboeken, zoals het nieuwe Nederlandse

Leerboek Klinische Neurofysiologie (Zwarts et al., 2014).

De richtlijn is als het om EEG gaat vooral een verzameling

uitspraken die de nadruk leggen op handelingen die in de

praktijk het vaakst misgaan.

Valkuilen bij de beoordeling van een EEGIn het Wilhelmina Kinderziekenhuis met het speerpunt

kinderepilepsiechirurgie worden per jaar enkele hon-

derden second opinions gedaan, waar de EEG’s worden

herbeoordeeld die elders zijn gemaakt. Het is interes-

sant om te zien waar verschillen in zitten, hoe het komt

dat deskundigen verschillend oordelen, en of de nieuwe

richtlijn daarbij helpt. Een paar voorbeelden:

1. Interpretatie van fysiologische EEG verschijnselen

als epileptiform. Er zijn enkele bekende valkuilen

zoals reeksen scherpe golven temporaal bij volwas-

senen (rhythmic temporal bursts of theta, wicket spikes

of psychomotor variants, zoals deze worden genoemd)

en K-complexen die soms piekgolfcomplexen lijken.

Overinterpretatie leidt tot een onterechte diagnose

van temporale of gegeneraliseerde epilepsie.

2. Overwaardering van artefacten. Vaak is al eerder in

dezelfde registratie een probleem te zien op hetzelfde

kanaal, maar dan lijkt het kanaal zich spontaan te

herstellen en verderop zijn pieken te zien.

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 21Verantwoorde epilepsiezorg


3. Niet goed kijken naar video. Bij piekgolven in de cen-

trale windingen zijn focale myoclonieën te verwachten.

Op basis van de lokalisatie van de pieken is zelfs te

voorspellen of dit in gelaat (T8C4), hand (C4), arm of

been (C4Cz), of voet (CzPz) zal zijn en aan welke zijde.

Als er sprake is van een schokje na zo’n piek, is deze

piekgolf geen interictaal verschijnsel, maar ictaal.

4. Focale of gegeneraliseerde epilepsie. Schijnbaar gege-

neraliseerde ontladingen kunnen consequent focaal

beginnen en dat kan zichtbaar worden door de tijds-

schaal aan te passen. Bij zuigelingen kunnen de eerste

EEGs nog focale verschijnselen vertonen die in latere

EEGs niet meer herkenbaar zijn.

5. Syndroomherkenning. Moeilijk bij zeldzame kinder-

epilepsieën zoals bijvoorbeeld myoclonisch-astatische

epilepsie.

Herbeoordeling van een EEG blijkt minstens zoveel op te

leveren als het herhalen ervan. Dat geldt niet alleen voor

EEG, maar ook voor MRI en PET. De meeropbrengst is in

al deze gevallen 10-15 procent als het om de vraagstelling

epilepsiechirurgie gaat. De redenen hiervoor laten zich

raden. Bij revisie moet de vraagstelling scherp worden

geformuleerd, en dat levert een betere werkhypothese op.

Dit leidt tot een hogere sensitiviteit. Bij patiënten die we

willen reviseren is de a priori kans groter dat er iets mis

is. Het gevoel dat je bij deze patiënt zeker iets niet wilt

missen, is een uitstekende reden om nog eens te (laten)

kijken. De ironie wil dat ook wanneer je zelf de herbeoor-

deling doet, er een meeropbrengst is!

Wat zegt de richtlijn?Staan bovenstaande vijf valkuilen bij interpretatie van een

EEG ook in de nieuwe richtlijn? Nee. De richtlijn is geen

leerboek. Wat er wel in staat is dat:

1. Je alleen een EEG moet doen bij reële verdenking op

epilepsie (en niet bijvoorbeeld als syncope ver boven-

aan staat in de differentiaal diagnostiek). Het adagium

‘baat het niet, dan schaadt het niet’ geldt niet in de

geneeskunde.

2. De sensitiviteit en specificiteit van het EEG bij de

diagnose epilepsie erg variëren in de literatuur. Het kan

heel veel uitmaken wie het EEG beoordeelt. De richtlijn

geeft als advies om bij twijfel over een EEG een herbe-

oordeling van het EEG te overwegen.

De eenvoud van deze adviezen doet bedrieglijk aan. Maar

net als aforismen zou je er motto’s van kunnen maken en

ze overpeinzen met de routine van alledag in het achter-

hoofd.

De richtlijnencommissie geeft ook adviezen op basis van

recente publicaties die interessant lijken voor toepassing

in de dagelijkse praktijk. Ik geef twee voorbeelden: het

geven van melatonine voorafgaand aan een EEG bij een

kind, zodat slaapdeprivatie niet nodig is. Dit advies komt

uit de Engelse NICE richtlijnen. Wilt u meer weten,

dan vindt u de gerelateerde publicatie in de Richtlijn

Epilepsie of op de website van NICE (http://pathways.

nice.org.uk/pathways/epilepsy). Een ander advies geldt

voor kinderen of jong volwassenen met een eerste (voor

epilepsie verdachte) aanval: maak het EEG binnen 24 uur

na deze aanval. De opbrengst blijkt veel hoger te zijn

dan een EEG twee weken later. De richtlijn bevat zo

voor iedereen wetenswaardigheden en is het lezen en

herlezen waard.

StandaardisatieNaast de richtlijn is er een Europees initiatief om te

komen tot uniformering van EEG verslagen, SCORE

geheten van de Holberg groep (https://www.holbergeeg.

com). Dit gaat verder dan gelijke woordkeuze. Wanneer

we overal dezelfde terminologie en opbouw van het

EEG verslag hanteren, wordt het interpreteren van EEG

verslagen voor iedereen gemakkelijker. Er is een kleine

groep binnen de Nederlandse Vereniging voor Neuro-

logie bezig met het voor Nederland geschikt maken van

dit systeem. Het moet uiteindelijk geïmplementeerd

kunnen worden op alle EEG software pakketten. Voorts

is er het E-pilepsy project dat met subsidie van de Euro-

pese Gemeenschap een internetforum heeft opgericht

(http://www.e-pilepsy.eu/about/partners). Het doel is

om allerlei postprocessing op EEGs (en andere vormen van

neuroimaging bij epilepsie) mogelijk te maken. Vele centra

in Europa met speciale expertise brengen hun kennis

daarin samen.

Tot slotZo verandert het EEG mee met de tijdgeest. Het zal niet

lang duren of het wordt eenvoudig om via het internet

iemand op afstand ‘even mee te laten kijken’ naar een

twijfelachtig EEG verschijnsel. Het aanleggen van grote,

multinationale EEG databases gegroepeerd naar ver-

schijnsel of naar ziektebeeld is begonnen. Dit zal ons

alert maken op nieuwe EEG patronen en hun betekenis,

de EEG evolutie zichtbaar maken van bepaalde ziekte-

beelden, of de basis vormen van nieuwe fenotypering.

En het wetenschappelijk onderzoek met modellering

van EEG of netwerkanalyse zal op grote schaal kunnen

worden toegepast en voor iedereen bereikbaar worden.

Als we het EEG beter begrijpen, zal dit ons inzicht in

epilepsie vergroten.

ReferentiesZwarts M, Van Dijk G, Van Putten M et al. (2014)

Leerboek Klinische Neurofysiologie. Bohn, Stafleu

en van Loghum, Houten.

Casuïstiek

22 Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 Proefschriftbesprekingen


Rolandische epilepsie (RE), één van de meest voorko-

mende kinderepilepsiën, wordt gekarakteriseerd door

centro-temporale ontladingen in het EEG en relatief milde

aanvallen, die vaak ’s nachts plaatsvinden. RE is een idio-

pathische aandoening en gaat vaak gepaard met cogni-

tieve (taal) problemen die mogelijk ernstiger zijn dan de

aanvallen zelf vanwege de impact op het dagelijks leven.

RE dankt zijn naam aan het feit dat de epileptische haard

zich in het sensor-motorische gedeelte van de hersenen

bevindt, ook wel Rolandische cortex genaamd. Frappant is

dat, hoewel de epileptische haard buiten de taalgebieden

ligt, kinderen met RE toch vaak taalproblemen ondervin-

den. Het is momenteel onbekend hoe de epileptiforme

activiteit vanuit de rolandische strip niet alleen spraak

(een motor functie) maar ook andere aspecten van taal,

zoals lezen en verbaal geheugen kan aantasten. Vanwege

de idiopathische aard van RE levert standaard klinische

beeldvorming geen afwijkingen op. In dit promotieon-

derzoek is met behulp van nieuwere, geavanceerde beeld-

vormende technieken gekeken naar de onderliggende

cerebrale afwijkingen van RE.

Afwijkende hersennetwerkenPatronen van fluctuaties in neuronale activiteit werden

bestudeerd middels functionele MRI. Het blijkt dat de

functionele connectiviteit bij RE verminderd is tussen de

rolandische cortex (epileptisch focus) en de traditionele

taalgebieden, met name het gebied van Broca. Bovendien

is deze afname in functionele connectiviteit gecorreleerd

met lagere taalprestaties in RE. Een ander inzicht verkre-

gen middels functionele MRI is dat de rolandische cortex

en belangrijke taalgebieden geïntegreerd zijn, ook bij

1 Promotores van dit onderzoek waren prof. dr. A.P. Aldenkamp en prof. dr. ir. W.H. Backes. Co-promotor: dr. J.F.A. Jansen.

Door: Jaap Jansen ([email protected]), radiologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum.

Hersennetwerken en neuronale dynamiekVooruitgang in beeldvorming van focale epilepsie

Op 4 april 2014 promoveerde René Besseling op het proefschrift ‘Brain wiring and neuronal dynamics, advances in

MR imaging of focal epilepsy1’ aan de Universiteit Maastricht. Zijn proefschrift beschrijft de toepassing van geavan-

ceerde MRI-technieken bij kinderen met Rolandische epilepsie om afwijkende hersenverbindingen op te sporen die

een rol spelen bij de leerproblemen (met name taal) die de kinderen ondervinden.

gezonde controlekinderen. Middels analyse van onafhan-

kelijke componenten (independent component analysis;

ICA) werd aangetoond dat deze gebieden in rust deel

uitmaken van hetzelfde spatio-temporele netwerk. Bij RE

is deze integratie aangetast (figuur 1 , pagina 23), hetgeen

een model biedt om rolandische afwijkingen te linken

aan de taalproblemen.

Naast het vaststellen van functionele correlaten voor taal-

problematiek bij RE, is ook gekeken naar afwijkingen in

witte stof connectiviteit middels diffusie-gewogen MRI.

Zowel bij controles als patiënten met RE werd gevonden

dat de rolandische cortex sterk verbonden is middels

witte stofbanen met belangrijke taalgebieden. Echter bij

RE werden connectiviteitsafwijkingen gevonden, met

name afnames in fractionele anisotropie, duidend op

een verminderde witte stof integriteit. Ook de afname in

structurele connectiviteit was geassocieerd met een af-

name in taalprestatie in RE. Deze bevindingen duiden op

structurele afwijkingen van witte stofbanen die relevant

zijn voor taal.

Verder werd ook gekeken naar de koppeling van structu-

rele en functionele connectiviteit. Bij normale hersen-ont-

wikkeling neemt deze structurele en functionele koppeling

toe als gevolg van een gemeenschappelijk maturatieproces

van netwerkoptimalisatie. De infrastructuur van het brein

wordt als het ware afgestemd op het informatieverkeer en

vice versa. Een afname in deze koppeling werd gevonden

voor RE, met name bij de jongere patiënten, wat duidt op

een ontwikkelingsachterstand in de structurele en functio-

nele koppeling voor kinderen met RE.

Periodiek voor professionals 12 | nr 3 | 2014 23Proefschriftbesprekingen


Tot slotSamenvattend geldt dat RE gepaard gaat met afwijkingen

in functionele en structurele connectiviteit die de epilep-

tische haard in de rolandische strip verbinden met een

verstoord taalnetwerk. Daarnaast lijkt de functionele en

structurele opbouw van het brein de propagatie van rol-

andische pathologie naar het taalnetwerk te faciliteren,

hetgeen een verklaring vormt voor de specifieke taal-

problemen in RE. Met de vondst van zowel afwijkingen in

Figuur 1 Functionele netwerken bestudeerd middels functionele MRI. Sensomotorisch (ofwel Rolandisch) netwerk (groen), en het taal-

netwerk (oranje). Ter hoogte van Broca (groen/oranje) zijn beide netwerken geïntegreerd; deze integratie is aangedaan in Rolandische

epilepsie. De rode gestippelde pijl geeft aan hoe mogelijk de epileptiforme activiteit (rode flits in Rolandische strip) deze verstoring in

Broca veroorzaakt.

functionele en structurele koppelingen tussen hersennet-

werken, is er een biologisch aanknopingspunt gevonden

voor de taalachterstand van kinderen met RE. Voor de

beschreven geavanceerde MRI-technieken zou in de toe-

komst wellicht een rol weggelegd kunnen zijn in de klini-

sche praktijk, bijvoorbeeld voor de prognose van het ver-

loop van de epilepsie van de patiënt of voor het inschatten

of een behandeling gericht op de taalproblematiek wel of

niet succesvol zal zijn.

Lees het actuele overzicht van congressen over epilepsie.

Kijk voor meer informatie op www.epilepsieliga.nl.

De productie van dit blad is mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van:

Agenda

9 - 12 september 2014Audigenic epilepsy: from animal models to the clinic –

first international conference

Locatie: Salamanca, Spanje

Informatie: http://eventum.usal.es

12 - 13 september 2014Forum on Epilepsy at the EPNS Research Meeting

Locatie: Boekarest, Roemenië

Informatie: [email protected], [email protected]

17 september 20143rd Halifax International Epilepsy Conference and

Retreat 2014

Locatie: Halifax, Canada

Informatie: www.aesnet.org, [email protected]

17 - 20 september 20148th Latin American Congress on Epilepsy

Locatie: Buenos Aires, Argentinië

Informatie: www.epilepsycongress.org

5 - 10 oktober 20148th Migrating Course on Epilepsy

Locatie: Dubrovnik, Kroatie

Informatie: [email protected]

5 - 11 oktober 201423rd Annual International Epilepsy Symposia

Locatie: Clevelend, Ohio, USA

Informatie: http://www.clevelandclinicmeded.com

7 - 10 oktober 2014Dietary therapies for Epilepsy and other Neurological

Disorders – 4th global symposium

Locatie: Liverpool, Engeland

Informatie: http://site.matthewsfriends.org/

17 - 19 oktober 2014Canadian League Against Epilepsy (CLAE)

Biennial Meeting

Locatie: London, Ontario, Canada

Informatie: http://claegroup.org/

5 - 9 december 201468th American Epilepsy Society Annual Meeting

Locatie: Seattle, USA

Informatie: www.aesnet.org/

12 - 16 januari 20155th Course on Epilepsy Surgery (EPODES)

Locatie: Brno, Brno, Tsjechië

Informatie: www.ta-service.cz/epodes2015

3 - 8 februari 2015American Clinical Neurophysiology Society 2015

Annual Meeting and Courses

Locatie: Houston, Texas

Informatie: http://www.acns.org

25 - 26 februari 201560th Scientific Meeting

Locatie: Chicago Downtown Marriot, USA

Informatie: http://www.aes-tmj.org/

9 - 11 april 2015London-Innsburck Colloquium on Status Epilepticus and

Acute Seizures

Locatie: London, UK

Informatie: http://www.statusepilepticus2015.eu

1 augustus - 4 september 2015 XIII Workshop on Neurobiology of Epilepsy (WONOEP)

Locatie: Heybeliada Island, Turkey


4 - 5 september 20152nd International Epilepsy Symposium

Locatie: Bielefeld-Bethel, Germany


6 - 10 oktober 20156th Eilat International Educational Course on the

Pharmacological Treatment of Epilepsy (6th Eilat Edu)

Locatie: Jerusalem, Israël

Informatie: http://www.eilatedu2015.com

jaargang epilepsie...periodiek voor professionals epilepsie jaargang nummer 7 maart 200 112...

Documents