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Jaime SanzServicio de Hematología y Hemoterapia

Hospital Universitario La FeValencia, España 1

Opciones Terapéuticas en Pacientes con LMA en Recaída Post Trasplante de

Progenitores Hematopoyéticos

Tratamiento de Recaídas Post-TPH

Contenido de la presentación

• Principios generales

• Tratamiento de recaída tras TPH autólogo

• Tratamiento de recaída tras TPH alogénico Infusión de linfocitos de donante 2º TPH alogénico Quimioterapia IL-2 G-CSF

• Tratamiento de soporte

• Conclusiones

INTRODUCCIÓN

• El TPH es una herramienta fundamental en el tratamiento

post-remisión de pacientes con LMA

• La indicación del tipo de TPH se basa en: Factores derivados del paciente: edad, estado

funcional, disponibilidad de donante, etc. Riesgo de recaída de la enfermedad de base

importancia de la estratificación pronóstica

• Indicación (no claramente establecida): TPH autólogo: LMA de riesgo bajo/intermedio en fases

precoces Alo-TPH: LMA de riesgo intermedio/alto en RC1 y en

fases avanzadas de enfermedad

INTRODUCCIÓN

• La incidencia de recaída se concentra en los primero 2 años

post-TPH

• LMA recaída tras TPH tiene une mediana de supervivencia

sin tratamiento de 3-4 meses

• La causa más frecuente de fracaso terapéutico de

pacientes con LMA sometidos a TPH es la recaída leucémica

• Tasa de recaída: TPH autólogo

RC1 40-55% RC2 60-70%

TPH alogénico RC1 20-30% RC2 40-50%

INTRODUCCIÓNResultados de TPH

Riesgo de recaída

Eficacia antitumoralToxicidad

MRT

SUPERVIVENCIA

Recaída tras TPH Autólogo

• La recaída leucémica tras TPH autólogo denota escasa

sensibilidad del clon a quimio/radioterapia

• Los tratamientos con intención curativa deben basarse en

el efecto inmunoterápico GvL alo-TPH

• El alo-TPH tras fallo de TPH autólogo tiene una elevada

mortalidad acondicionamientos de intensidad reducida

Recaída tras TPH Autólogo

Aumento de TRM en pacientes con LMA sometidos a TSCU en H U la Fe tras fallo de TPH autólogo

P<0,001

Si

No

MRT180: 51%

MRT180: 13%

• Abstención terapéutica• Tratamiento paliativo

de soporte: ATB, transfusiones

• Quimioterapia a dosis bajas

• Quimioterapia altas dosis

• Irradiación• 2º alo-TPH

Posibilidades Terapéuticas en Recaída tras Alo-TPH

• Infusión de linfocitos de donante (ILD)

• Retirada de inmunosupresión

• Interferon-alpha (IFN-α)• Interleukina 2 (IL-2)• G-CSF• Inhibidores tirosin-

kinasa• Agentes demetilantes

ILD

Introducción• Efecto GvL tras alo-TPH demostrado por:

↑ recaídas tras alo-TPH singénico vs hermano HLA-

idéntico ↓ recaídas tras EICH crónica Depleción linfoide T ↓EICH pero ↑ recaídas

• Eficacia demostrada en LMC y en enfermedades poco

replicativas (LNH de bajo grado)

• Eficacia limitada en recaídas extra-medulares

• Importante en alo-TPH tras AIR para Tratamiento de recaídas Tratamiento anticipado ante persistencia de quimerismo

mixto o EMR +

ILDEvidencia de efecto GVL en LMA

Valcarcel, D. et al. J Clin Oncol; 26:577-584 2008

Impacto de EICH crónica en pacientes con LMA/SMD sometidos a mini-aloTPH

Supervivencia global

Supervivencia libre de enfermedad

Riesgo de recaída

Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH

Schmid, C. et al. J Clin Oncol; 25:4938-4945 2007

SG a 2 años21% vs 9%

p<0.001

N = 171N = 228

ILDResultados

Análisis multivariante para SG en pacientes con LMA tratados con DLI en primera recaida tras alo-TPH


Factor pronóstico RR para SG P

> 35% blastos en MO de recaida

O,56 0,006

Mujer vs hombre 1,6 0,02

Cariotipo (favorable vs resto) 5,6 0,004

Estadio de enfermedad a DLI

(RC vs no RC)5,8 < 0,0001

ILDResultados

Grupos pronósticos para SG tras ILD


ILDResultados

Impacto de EICH en la SG tras ILD


RR P

EICH aguda II-IV 0,54* 0,003

EICH crónica 2,29 0,004

* Por aumento en la mrtalidad

ILDResultados

Levine, J. E. et al. J Clin Oncol; 20:405-412 2002

Supervivencia de pacientes con LMA en primera recaida tras alo-TPH que reciben QT + ILD según tiempo a recaída

N = 65RC 42% SG 34% a 2 años

No RC 58% SG 5% a 1 año

Recaída en > 6 meses

Recaída en < 6 meses

ILDResultados

ILD

Toxicidad: EICHMORTALIDAD 20%

• Incidencia EICH aguda II-IV: 10-48% EICH crónica extensa: 11-41%

• Factores de riesgo: donante mujer-receptor hombre edad Donante o receptor CMV + Tiempo alo-TPH a ILD

La dosis total de linfocitos no parece influir en la aparición de EICH. Habría que aumentar de forma indefinida la dosis de DLI para maximizar la tasas de respuestas?

ILD

Toxicidad: EICH

• Prevención Retraso de ILD hasta > 1 año post TPH Eliminación de CD8+ pre-infusión ILD a dosis crecientes

Dazzi, F. et al. Blood 2000;95:67-71

Riesgo de EICH en 37 pacientes tratados con “escalating-dose” vs “bulk-dose” ILD

ILD

Toxicidad: pancitopenia

• Incidencia 15-20%. • ++ en pacientes en recaída franca con escasa

hematopoyésis residual de donante• Puede ser necesario un back-up de células

progenitoras

ILD en LMAConclusiones

• Retirada de inmunosupresión + ILD: RC 0-25% en 34 días de mediana Remisiones prolongadas con ILD son raras Podría jugar un papel en recaídas + precoces,

citogenéticas o moleculares

• Efecto GvL requiere semanas o meses para actuar

importancia de QT para ↓ carga tumoral

• Pacientes con recaída tardía, cariotipo favorable y en RC a

ILD podrían conseguir SLE a largo plazo

2º alo-TPHIntroducción

• Posibilidad de supervivencia libre de enfermedad

prolongada en casos seleccionados

• Solo una pequeña proporción de pacientes estarán en

condiciones físicas para un tratamiento tan intensivo

• Resultados:

• TRM: 25-60%

• Recaída: 40-70%

• Los factores de mal pronóstico mas importantes son

tiempo corto a recaída, no remisión al TPH, edad y /estado

funcional

SLE: 2-30% a los 3-5 años

Resultados de pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH

Bosi, A. et al. J Clin Oncol; 19:3675-3684 2001

RR

SLE

N = 170

2º alo-TPHResultados

Análisis multivariante para SLE en pacientes con LA que reciben un 2º alo-TPH

Factor pronóstico RR para SLE P

Intervalo 1er alo-TPH a recaida (>292 días)

O,4 0,0001

EICH aguda en 1er alo-TPH 0,4 0,0001

EICH aguda en 2º alo-TPH 0,52 0,002

RC en 2º alo-TPH 0,5 0,001

TBI en 2º alo-TPH 0,4 0,001



SLE según estatus de enfermedad a 2º alo-TPH


36%

20%

13%


SLE según intervalo 1er alo-TPH a recaida



SLE en pacientes con LA en RC2 e intervalo entre 1er alo-TPH a recaida > 300 días


N = 36

N = 36


2º alo-TPHSugerencias

• Todos los pacientes deberían recibir inducción a la

remisión. Sólo aquellos pacientes respondedores (<50%)

deberían ir a alo-TPH

• Reducir profilaxis de EICH para maximizar efecto injerto

contra leucemia

• Realizar acondicionamientos con intensidad reducida para

reducir la TRM

Quimioterapia altas dosis

Mortimer J. et al. J Clin Oncol; 7:50-57 1989

• Generalmente reciben tratamientos estándar con regímenes que contienen Ara-C y antraciclínas

• Factores pronósticos de respuesta: RC 34%

• No potencial curativo 2% de SLE al año• Objetivo

Paliativo si RC prolongada De-bulking previo a otras terapias

Interleukina 2

• Mecanismo de acción: expansión de NK y linfocitos T

citotóxicos

• Escasa actividad en monoterapia

• Se ha utilizado como profilaxis de recaída tras TPH

autólogo o alogénico con depleción T con escasa

efectividad aparente

• Dosis bajas de IL-2 SC podría amplificar el efecto anti-

leucémico de la ILD (Slavin S. et al. Blood1992,87:2195)

G-CSF

Bishop, M. R. et al. J Clin Oncol; 18:2269-2272 2000

Resultados de pacientes en primera recaida tras alo-TPH que reciben Filgastrim 5 mcg/kg x 21 días

LMA/MDS = 6CML = 7CLL =1

RC (6/14) 43%Solo 1 LMA

Tratamiento Paliativo

• Único tratamiento posible en la mayoría de los casos

• Es difícil “tirar la toalla”, pero una evaluación realista de

ciertas situaciones contraindica tratamientos intensivos

• Requiere gran esfuerzo para cubrir necesidades físicas,

emocionales y espirituales del paciente y de su familia

• Objetivo: mejorar la supervivencia manteniendo la mejor

calidad de vida posible, previniendo y tratando los signos o

síntomas derivados de la LMA o del fallo medular

• Recursos: ATB, transfusiones, QT a bajas dosis,

analgésicos, etc.

Conclusiones

• La recaída post TPH confiere un pésimo pronóstico

• La recaída post auto-TPH es rescatable con alo-TPH

• No hay tratamiento estándar de las recaídas post alo-TPH

• DLI o 2ª alo-TPH tienen un potencial curativo

• Pacientes que recaen después de 1 año tras alo-TPH

pueden beneficiarse de un 2º alo-TPH

• Las estrategias que buscan un efecto injerto-contra-

leucemia deben realizarse con baja carga tumoral

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