演題発表に関連し、開示すべきCO I 関係にある企業等として①顧問： なし②株保有・利益： なし③特許使用料： なし④講演料： あり（エーザイ株式会社、株式会社医学書院）⑤原稿料： なし⑥受託研究・共同研究費： あり（味の素製薬株式会社、田辺三菱製薬

株式会社、武田薬品工業株式会社）⑦奨学寄付金： あり（アステラス製薬株式会社、田辺三菱製薬

株式会社）⑧寄附講座所属： あり（福岡県、救急医療管理学講座、炎症性

腸疾患治療学講座）⑨贈答品などの報酬： なし

ＪＤＤＷ ＣＯＩ 開示筆頭発表者名： 松井敏幸

所属機関名： 福岡大学筑紫病院 消化器内科

炎症性腸疾患の診療と臨床治験におけるエンドポイント

福岡大学筑紫病院消化器内科

松井敏幸

PMDA 2015ワークショップ 2015.2.4

炎症性腸疾患治療薬の臨床開発の展望－国際開発が進む中での日本の臨床評価－

IBD患者数推移（医療受給者証・登録者証交付件数）

潰瘍性大腸炎（UC） クローン病（CD）

38,271

1,528

0

5,000

10,000

15,000

20,000

25,000

30,000

35,000

40,000

45,000

1976

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

登録者証交付件数

医療受給証交付件数

155,116

10,944

0

20,000

40,000

60,000

80,000

100,000

120,000

140,000

160,000

180,000

1975

1977

1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

2005

2007

2009

2011

2013

登録者証交付件数

医療受給証交付件数

厚生労働省：平成25年度衛生行政報告例

年度年度

計166,060（+12,682）

計39,799（+1,976）

2013

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

CD外来

（内科＋外科）

UC外来

（内科＋外科）

件

福岡大学筑紫病院 IBD外来患者数年次推移

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

IFX ADA

本・バイアル数

Change over time in the use of biologics at our hospital

年 度 治験数 達成数 率

2009年度 4 24/36 67%

2010年度 5 17/18 94%

2011年度 9（中止3） 23/22 104%

2012年度 5 6/13 46%

国際協同治験では国内診療状況と合致しない．

小児IBDは 条件が合わない．

競合薬剤が多いと低下．

福岡大学筑紫病院消化器内科におけるIBD治験達成率

ステージ 開始日 開発薬 病期 期間 概要 主要評価項目 副次評価項目

PhaseⅢ 2009.11 Budesonide 活動期 8週 Budesonide9mg1日1回と3mg1日3回の比較検討

CDAIに基づく臨床的寛解（150ポイント未満）

・CDAIに基づく臨床的改善（150ポイント未満もしくは100ポイント以上）

PhaseⅢ 2010.10 GSK1605786A(CCR9 antagonist)

活動期 12週 プラセボに対するGSK1605786Aの比較検討

CDAIに基づく臨床的改善（100ポイント以上改善）

・CDAIに基づく臨床的寛解(150ポイント未満)

・QOL(IBDQスコア) ほか

PhaseⅢ 2011.5 GSK1605786A(CCR9 antagonist

寛解期 52週 プラセボに対するGSK1605786Aの比較検討

CDAIに基づく26週時、52週時の臨床的寛解（150ポイント未満）

・26週時、52週時の臨床的改善(100ポイント以上)

・26週時、52週時のステロイドフリー寛解 ほか

PhaseⅡ 2011.9 TU-100(大建中湯）

活動期 8週 プラセボに対するTU-100の比較検討

CDAIに基づく臨床的改善

・CDAIに基づく臨床的寛解・QOL(IBDQスコア) ほか・便中カルプロテクチン・CRP ほか

PhaseⅢ(recruiting)

2013.9 RHB-104(Anti-MAP )

活動期寛解期

26週52週

プラセボに対するRHB-104の比較検討

CDAIに基づく26週時の寛解（150ポイント未満）

・CDAIに基づく26週時の改善(100ポイント以上改善)

・52週までの寛解、改善までの期間

・52週までの寛解維持 ほか

PhaseⅢ(recruiting)

2014.8 Rifaximin(antibiotic)

活動期寛解期

16週52週

プラセボに対するRifaximinの比較検討

・16週時の臨床的寛解(下痢、腹痛)

・16週時のSES-CDに基づく内視鏡的改善

・52週時の臨床的寛解（下痢、腹痛）

・52週時のSES-CDに基づく内視鏡的改善

【海外】クローン病の治験における有効性評価項目

Clinical Trials.gov A service of the U.S. National Institutes of Health

レミケード®の開発臨床試験（クローン病）

試験名 試験内容 主要評価項目 症例数

海外

ACCENTⅠ活動性クローン病患者に対する導入および維持療法の検討

・2週後のレスポンダーで、効果が消失するまでの期間（54週）・2週後のレスポンダーで、寛解導入（CDAI<150）した患者の割合（30週）※レスポンダー：CDAI値が70ポイント以上減少かつ総スコアが25％以上低下

レミケード単回110例レミケード維持113例

ACCENTⅡ瘻孔性クローン病患者に対する導入および維持療法の検討

14週でレスポンスを示し、無作為化された患者における効果消失までの時間※レスポンダー：10w後および14w後の両方で外瘻閉鎖効果（排膿性外瘻の数が50％以上閉鎖）が認められた患者

レミケード単回99例レミケード維持96例

Targan活動性クローン病患者に対する単回投与の検討

4週間でCDAIスコアの70ポイント以上の減少（改善）

プラセボ24例レミケード84例

Ｐｒｅｓｅｎｔ瘻孔性クローン病患者に対する導入療法の検討

2回以上連続の試験来院時に認められた排液性瘻孔数のベースラインから50％以上の減少（改善）

プラセボ31例レミケード63例

レミケード®の開発臨床試験（潰瘍性大腸炎）

試験名 試験内容 主要評価項目 症例数

海外

ACT１試験

中等度～重度の潰瘍性大腸炎患者に対する導入および維持療法の検討

投与8週のMayoスコア改善率※改善：Mayoスコアが30％以上かつ3ポイント以上減少。かつ直腸からの出血サブスコアが1ポイント以上減少、又は1以下

プラセボ121例レミケード121例

ACT2試験

中等度～重度の潰瘍性大腸炎患者に対する導入および維持療法の検討

投与8週のMayoスコア改善率※改善：Mayoスコアが30％以上かつ3ポイント以上減少。かつ直腸からの出血サブスコアが1ポイント以上減少、又は1以下

プラセボ123例レミケード121例

国内

検証的試験

中等度～重度の日本人潰瘍性大腸炎患者に対する導入および維持療法の検討

投与8週のMayoスコア改善率※改善：Mayoスコアが30％以上かつ3ポイント以上減少。かつ直腸からの出血サブスコアが1ポイント以上減少、又は1以下

プラセボ104例レミケード104例

Best WR et al. Gastroenterology 1976;70:439-444

項目 Factor Total

1.過去1週間の水様または泥状便の回数 ×2

2.過去1週間の腹痛（下記スコアで腹痛の状態を毎日評価し、7日分を合計する）0=なし、1=軽度、2=中等度、3=高度

×5

3.過去1週間の主観的な一般状態（下記スコアで一般状態を毎日評価し、7日分を合計する）

0=良好、1=軽度不良、2=不良、3=重症、4=激症×7

4.患者が現在持っている下記項目の数1）関節炎/関節痛2）虹彩炎/ブドウ膜炎3）結節性紅斑/壊疽性膿瘍/アフタ性口内炎

×20

5.下痢に対しロペラミドまたはアヘンアルカロイド塩酸塩・アトロピン硫酸塩水和物服薬0=なし、1=あり

×30

6.腹部腫瘤0=なし、2=疑い、5=確実にあり

×10

7.ヘマトクリット（Ht）男（47－Ht）、女（42－Ht）

×6

8.体重：標準体重100 x （1－体重/標準体重）

×1

合計

4）裂肛、痔瘻または肛門周囲膿瘍5）その他の瘻孔6）過去1週間の37.8℃以上の発熱

CDAIクローン病の評価指標（CDAI）

Mayoスコア寛解：Mayoスコアが2以下、かつ、いずれのサブスコアも1を超えないMayoスコア改善:ベースラインからのMayoスコアの3かつ30%以上の減少が認められ、さらに、

直腸出血サブスコアの1以上の減少、または直腸出血サブスコアが0または1粘膜治癒:内視鏡所見サブスコアが0または1

Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625

内視鏡所見

0 正常もしくは寛解期

1 軽症（発赤、血管透見の減少、軽度の脆弱性）

2 中等症（著明な発赤、血管透見の消失、脆弱性、びらん）

3 重症（自然出血、潰瘍）

排便回数

0 正常時の1日の排便回数と同程度

1 正常時の1日の排便回数より1-2回多い

2 正常時の1日の排便回数より3-4回多い

3 正常時の1日の排便回数より5回以上多い

直腸出血

0 血液なし

1 少量の血液、排便回数の半分以下

2 はっきりした血液、ほぼ毎回

3 ほぼ血液ばかり

医師による総合評価

0 正常

1 軽症

2 中等症

3 重症

潰瘍性大腸炎の評価指標（Mayoスコア）

内視鏡所見改善度

0 1 2 3

消化器症状の総合評価

0 完全寛解 著明改善 改善 不変・悪化

1 著明改善 著明改善 改善 不変・悪化

2 改善 改善 改善 不変・悪化

3 不変・悪化 不変・悪化 不変・悪化 不変・悪化

4 不変・悪化 不変・悪化 不変・悪化 不変・悪化

消化器症状の総合評価グレード0 = 症状なし

グレード1 = 最近の2週間に症状が存在したが、日常生活にほとんど支障がなかった

グレード2 = 最近の2週間に症状が存在し、日常生活に少し支障があった

グレード3 = 最近の2週間に症状が存在し、日常生活に支障があった

グレード4 = 最近の2週間に症状が存在し、日常生活に非常に支障があった

ヒュミラ®申請資料

内視鏡所見改善度（全大腸内視鏡検査）グレード0 = 治癒または瘢痕

グレード1 = 著明縮小（1/4以下に縮小）

グレード2 = 縮小（1/2以下–1/4未満に縮小）

グレード3 = 不変または悪化（1/2未満の縮小、または拡大）

アダリムマブ（ヒュミラ®）の腸管型ベーチェット病の評価指標

Tanida S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014 in press

ブデソニド注腸フォーム剤（AJG511）の第Ⅲ相試験

デザイン： プラセボ対照無作為化二重盲検試験

対象： 活動期の潰瘍性大腸炎患者

選択基準（主な）

Modified Mayo DAIの

血便スコア： 1点～2点

排便回数スコア： 0点～2点

内視鏡所見スコア

直腸～S状結腸： 2点

S状結腸より口側： 0～1点

群構成：

• プラセボ群

• AJG511群

主要評価項目： 粘膜治癒率（6週）：内視鏡所見スコア=0 の被験者の割合

1 point 2 points 3 points 4 points

Shallow ulceration Deep ulceration

≧5 mmulcer width

Schematic illustration of classification of intestinal lesions as evaluated by endoscopy : Fukuoka index

Ulcer scarring Aphthiod orsmall ulcers

Mucosal healing of ileal lesions is associated with long-term clinical remission after infliximab maintenance treatment in patients with Crohn’s disease. Beppu T, et al. Digest Endosc 2015

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Pro

port

ion o

f clin

ical

rem

issi

ons

(%)

Ileal MH Non-ileal MH

79.1%(19/24)

50.0%(15/30)

P=0.046

The proportion of clinical remissions in patients with ileal MHcompared to patients without ileal MH

Mucosal healing of ileal lesions is associated with long-term clinical remission after infliximab maintenance treatment in patients with Crohn’s disease. Beppu T, et al. Digest Endosc 2015

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%P

roport

ion o

f clin

ical

rem

issi

ons

(%)

Colonic MH Non-colonic MH

78.9%(15/19)

31.6%(6/19)

P=0.0081

The proportion of clinical remissions in patients with colonic MH compared to patients without colonic MH

Mucosal healing of ileal lesions is associated with long-term clinical remission after infliximab maintenance treatment in patients with Crohn’s disease. Beppu T, et al. Digest Endosc 2015; 27

クローン病関連

試験デザイン

第2週プラセボ

80 mg

160 mg

被験者299人

最長14日

スクリーニング期二重盲検プラセボ対照期

n=74

n=74

n=76

40 mg

n=7540 mg

20 mg

プラセボ

80 mg

第0週 第4週

1º: 第４週にCDAIが150点未満（寛解）2º: 70点以上または100点以上のCDAI低下、IBDQの改善

Hanauer S, et al. Gastroenterology. 2006;130:323-333.

抗TNF製剤未投与例

CLASSIC I

試験デザイン The percentage of week-4 randomized responders in clinical remission (CDAI score <150) at wks 26 and 56

40 mg 毎週 40 mg 毎週

プラセボ プラセボ

再燃・無効第12週以降、 HUMIRA 40 mg を隔週または毎週、非盲

検にて投与

第2週: HUMIRA 40 mg

第0週: HUMIRA 80 mg

第0週

N=

854*

非盲検

第4週

N=

778

第4週: 治療への反応(70点以上のCDAI低下)者

のみ選択

第56週

‡

第26週

‡

40 mg 隔週 40 mg 隔週

無作為化

*抗TNF製剤既投与：49.6%を複合主要評価項目（2項目）：第4週の奏効例のうち、第26週および第56週の奏効例 (CDAI 150点未満)

Colombel JF, et al. Gastroenterology. 2007;132 (1):52-65

CHARM

CHARM試験からADHERE試験への症例の移行

40 mg 毎週

再燃・治療不応

40 mg 隔週

CHARM 無作為化

40 mg 毎週

第56週

40 mg 隔週

CHARM 非盲検

40 mg 毎週

ADHERE（非盲検継続試験、OLE）

40 mg 隔週*

OLE

第10

8週（

CHAR

Mのベースラインから

3年後）

プラセボ

*再燃・治療不応例は、隔週投与から

毎週投与への用量調節を選択可

再燃・治療不応

CHARM

Panaccione R, et al. Gastroenterology. 2009;134(4 Suppl 1):A-134.

n=145 (ITT) n=123 (RR)

EXTEND試験デザイン

HUMIRA、CR-70：ベースラインから70点以上のCDAI低下*HUMIRAは導入のみに使用しプラセボで維持、再燃・治療不応の場合HUMIRA投与再開

ベースライン

第4週

HUMIRA 160 mg

HUMIRA 隔週投与（非盲検）

HUMIRA40 mg 隔週

導入のみ*

再燃・治療不応（第8週以降）

第12週

第2週

導入のみ*

HUMIRA 40 mg 隔週

HUMIRA 毎週投与（非盲検）

無作為化

N=135 N=129

第4週のCR-70達成状況によって層別化

結腸鏡検査

主要評価項目12週時MH指標：CDEIS

HUMIRA 80 mg

第52週

第8週

第52週

再燃・治療不応（第8週以降）

EXTEND

Rutgeerts P. et al., Gastroenterology. 2009;136(5 Suppl 1):A-116

二次評価項目52週時MH指標：CDEIS

UC治験における end points の相違点

ULTRA 1 ULTRA 2 ACT 1 ACT 2 PURSUIT GEMINI

Design Parallel group Parallel group Parallel

group Parallel groupAdaptive designRe-randomized

responders

Re-randomized responders

Primary endpoint Remission at wk 8

Remission at wk 8

Remission at wk 52

Response at wk 8

Response at wk 8

Response at week 6 and 52

Response at week 6 and remission at

week 52

Requirement for steroid and/or IMM failure

X X

Inclusion of anti-TNF failure patients X X X X

Mayo scoring methodology Worst-rank Worst-rank Average Average Average ?

OL escape allowance X X X X

Timing of primaryendpoint efficacy assessments

Trough Trough 2 wks post-infusion

2 wks post-infusion

2 weeks post injection Trough?

治療ゴールの変遷

臨床反応

臨床的寛解

Deep Remission

目的 臨床評価

症状の改善

症状の消失正常な臨床検査

正常な内視鏡所見粘膜治癒

アウトカム

QoLの改善

入院率の低下

手術実施の減少

SUSTAINED

消化管障害の減少

クローン病に対する治療ゴールの推移

臨床寛解

粘膜治癒1–4

Sustained deep remission5

臨床改善

Treating to manage symptoms

Treating beyond symptom control(臨床寛解 + 粘膜治癒)

1. Colombel JF et al. N Engl J Med 2010;362:1383–952. Baert FJ et al. Gastroenterology 2010;138:463–683. Louis E et al. Gastroenterology 2012;142:63–704. Sandborn WJ et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:S36:PO69 at ECCO 2010 5. Colombel JF et al. J Crohn’s Colitis 2010;4:S11:OP31 at ECCO

POCER: study design

If endoscopic recurrence (≥ Rutgeerts i2) is observed at 6 months:No treatment→ thiopurineThiopurine → adalimumab

Adalimumab eow → adalimumab weekly

PE: 18 months

+ treatment step-up if recurrence

Standard best drug care (no 6 month endoscopy)

6 months

endoscopy

Random

isation

Primary Endpoint: Endoscopic recurrence at 18 monthsSecondary Endpoints: Clinical recurrence at 18 months and Further surgery at 18 months

POCER: standard care arm –Stratification by recurrence risk, follow-up endoscopy only at 18 months

Crohn’s disease resection

Low or Moderate riskFirst resection

Fibrostenotic disease -Non-smoker

High riskPrevious resection(s)

Perforating disease - Smoker

Ileo-colonoscopy at 18 months after surgery – Primary End-Point - Main study endsOn-going care: clinician to adjust therapy according to endoscopic findings and own discretion

Metronidazole 400mg twice daily for 3 months(reduce to 200mg twice daily, or 200mg once daily, if poorly tolerated)

No previous thiopurine- start thiopurine post-operatively

Long standing thiopurine pre-op- continue post -operatively

If intolerant of thiopurine proceed to adalimumab therapyNo treatment

N=57 patients

Crohn’s disease resection

No or Mild DiseaseRutgeert’s score ≤ 2

Moderate DiseaseDeep aphthous ulcers or

Rutgeert’s score ≥2

Severe DiseaseDiffuse ileitis or

anastomoticnarrowing

Start thiopurine: azathioprine (2mg/kg/day)or mercaptopurine 1.5mg/day if azathioprine intolerant

Low or Moderate riskFirst resection

Fibrostenotic disease- Non-smoker

High riskPrevious resection(s)

Perforating disease - Smoker

Ileo-colonoscopy at 18 months after surgery – Primary End-Point - Main study endsOn-going care: clinician to adjust therapy according to endoscopic findings and own discretion

Metronidazole 400mg twice daily for 3 months(reduce to 200mg twice daily, or 200mg once daily, if poorly tolerated)

If stenotic - dilate

No previous thiopurine- start thiopurine post-operatively

Long standing thiopurine pre-op- Continue post-operatively

Ileo-colonoscopy 6 months after surgery

If intolerant of thiopurine or Rutgeert’s score ≥ 2 start adalimumabContinue thiopurine with adalimumab if tolerated.

If intolerant of thiopurine proceed to adalimumab therapy

POCER: active arm –Stratification by recurrence risk, follow-up endoscopy and treatment per endoscopic findings

N=113 patients

POCER: Patient flowPatients Screened

n= 212

Randomizedn= 174

Active Caren= 122

Standard Caren= 52

Active Caren= 122

Primary Endpoint: colonoscopic recurrence at 18 monthsn= 174

High riskn= 101

Low riskn= 21

High riskn= 44

Low riskn= 8

Surgery

POCER: Primary endpoint results-Complete mucosal healing (i0) at 18 months

8%

22%

0

5

10

15

20

25

Standard or Care Active care(6 month colonoscopy)

% o

f Pat

ient

s

27/1224/52

P=0.029

care

Adalimumab vs. Thiopurine-Endoscopic recurrence (≧i2) at 6 months

55%

79%

0102030405060708090

High risk Thiopurine High risk Adalimumab

Endo

scop

ic re

mis

sion

%

22/2840/73

P=0.028

Active care – High risk patients

Conclusions

• 再発リスクに応じて治療を強化する。そのリスクは、術後6か月目の内視鏡所見で決める。

再燃に応じて治療を増強する戦略は、単なる薬物療法継続

よりCDの術後再発を抑制する.

• 内視鏡所見に応じて免疫抑制手段を選択するなら、すべてのリスク患者に一様に用いるより効果的に疾病をコントロールできる。

• Adalimumab はthiopurine より効果的に、短期間に高リスクの患者の再燃を抑制できる。

評価期間が長くなる

来院数が多くなる

組み入れ時の活動性が低い

経静脈投与 versus 経口投与

罹病期間が長い

IBD治験におけるplacebo 反応が高くなる理由

Challenges to the design, execution, and analysis of randomized controlled trials for inflammatory bowel disease. D’Haens G, et alGastroenterology 2012;143:1461-69

⇒組み入れ時CRP上昇、calprotectin上昇、潰瘍の存在Feagan 2014

Recommendations for IBD Clinical Trials. D’Haens 2012.

First-line のUC薬物試験では, 実薬と5-ASAを比較．CDでは placeboと比較.

Second-line の薬物では実薬とplaceboを比較. 実薬と placebo は患者が使用し効果を失った治療に加える.

治験の対象となる患者は、客観的な炎症を有する必要がある.複雑な治験 (薬物の組み合わせや治療目的が異なる) ではいくつかの治験を組み合わせる必要がある.

内視鏡指標を end points にすると治験の対象数を減らせる; そのためには有効な endoscopic scoring systems を用いる.

維持期の試験では期間が 6 から 24 か月となり、ステロイドを減量する期間を標準化する. CDの維持期試験では、寛解患者のみならず有効患者をも無作為割り付けに組み入れるならば、患者数が確保できる．

UCの維持期試験では、mucosal healing の維持も end point とする.

A Induction only (Targan, CLASSIC-Ⅰ)

B Induction and maintenance －with re - randomization (NACSG, Gemini 1 and 2)

C Induction and maintenance treat - right - through (ACT Ⅰand Ⅱ, PRECiSE - 1)

Maintenance following open -label induction (ACCENT Ⅰ, CHARM)

Trial designs in IBD. Feagan BG. Current Issues in the Design of Clinical trials in IBD. Nestle Nutr Inst Workshop Ser 79: 19-28, 2014

R

R R

R

R

CDAI と内視鏡スコア Levesque BG, Gastroenterology 2015

1．CDAI と内視鏡スコアの相関不良CRP とも不良、calprotectin とも不良

2．Outcome measure として不良Placebo response rate が高いCDAI の大部分は non-IBD が原因

3．CDAIが高値を呈する IBS が多い

4．CDAI は FDAの guidance に基づかないFDA は患者自身が項目を作るべきと考える

⇒ CDAI はもはや 臨床あるいは臨床試験 で用いるべきではない (FDA)

“Treat-to-target strategies” endopoints のあり方Levesque BG et al. Gastroenterology 2015:148:37-51

1．Trial と Practice で同一指標がのぞましい

2．Mayo score と CDAI, 両者に問題点；複雑すぎる.

3．FDA からの新推奨案あり. 検討が進められている.

4．Patient-reported outcome（ PRO ）＋ endoscopy（客観的 , Clin RO ）

5．Endoscopic indexHistologic indexMRE score

6．Remission or responseRPO remissionendoscopic improvement

Clinical trial endpoints

for UC and CD

UC PROs:2 item partial Mayo Clinic

Score (rectal bleeding,stool frequency)

CD PROs:PRO-2 (abdominal pain,

Stool frequency)+

ClinROs:endoscopy

Treat to a target ofSymptom resolution

and endoscopicmucosal healing

Treat-to-target strategy Levesque BG et al. Gastroenterology 2015:148

IBD の臨床試験におけるend points

1．治験が込み合うとrecruit が易しいものが優先する

2．客観的指標を主要項目に導入する

3．UCでは内視鏡指標が効率よい

4．CDでは内視鏡指標が確立していないが、潰瘍消失を目指す

⇒ 臨床治験は今後進歩するであろう