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進行性慢性腎臓病患者の食事療法に関する最新概念
"Joel D. Kopple, M.D.
2014年3月1日
Div. Nephrology Hypertension, LA Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center,
David Geffen School of Medicine at UCLA, UCLA Fielding School of Public Health
"潜在的な利益相反：Fresenius Kabi, Pinto Biother,
Nephroceuticals, Shire, Astellas
本日のトピック1. 食事摂取のモニタリング開始時期
2. 低タンパク食（LPD）はCKD患者に何をもたらすか
3. LPDとタンパク尿の軽減
4. リン摂取制限のジレンマ
5. 塩分摂取
タンパク質・エネルギーの低摂取は蛋白-エネルギー栄養障害の重要な原因である
食事からのタンパク質摂取量（
g/kg
/日）
食事からのタンパク質摂取量（
g/kg
/日）
食事からのエネルギー摂取量（
kcal
/kg/日）
食事からのエネルギー摂取量（
kcal
/kg/日）
アルブミン量（
g/dL）
トランスフェリン量（
mg/
dL）
総コレステロール（
mg/
dL）
尿中クレアチニン量（
mg/
kg/d）
GFRと蛋白-エネルギー栄養障害（PEW）
したがって、GFRが約35 mL/min/1.73m2 に低下したCKD
患者では、PEWが発症し始めることが多い
"GFRが35 mL/min/1.73m2の場合の血清クレアチニンの値はどれくらいだろうか？
1.4～1.8 mL/minにまで低下することがある。
低タンパク質食（LPD）はCKD患者に何をもたらすか (1)
1. 栄養状態が良好に維持される
2. 以下のような尿毒素が減少する
カリウム
リン
ナトリウム
タンパク質代謝物、アミノ酸、アデニンヌクレオチド（グアニジン、フェノール、トリプトファン代謝物、硫化物、尿酸）
水素イオン
"3. タンパク尿が軽減する
4. 腎代替療法が必要になるまでの時間が延長する
5. CKDの進行が遅れる可能性がある
6. カルシウム・リン代謝、副甲状腺機能亢進が改善される
低タンパク質食（LPD）はCKD患者に何をもたらすか (2)
"7. 脂質代謝が改善される
8. エリスロポイエチンに対する反応が増大する可能性がある
9. インスリン感受性が改善する可能性がある
10. QOLが改善する可能性がある
低タンパク質食（LPD）はCKD患者に何をもたらすか (3)
低タンパク食は非透析CKD患者の栄養状態を改善し維持するか（1）
1. GFRが30～35 mL/min/1.73m2 を下回るCKD患者では食欲不振がしばしば生じ、また、栄養素を自己選択して、特にカロリー、カルシウム、ビタミン、微量元素が不足していることが多い。
2. 一方で、このような患者は塩分、カリウムおよびリンを過剰摂取していることが多い。
3. 低タンパク食には栄養的に十分な量のタンパク質が含まれている。
進行性CKD患者向け低タンパク食基本の3タイプ
タンパク質 約0.6～0.75 g/kg/日、そのうち0.35 g/kg/日は高生物価タンパク質
補助タンパク質 約0.3～0.4 g/kg/日＋4種類の必須アミノ酸とケト酸または5種類の必須アミノ酸のヒドロキシ酸類縁体 約0.1～
0.3 g/kg/日（約7～20 g/日）
補助タンパク質 約0.3～0.4 g/kg/日＋9種類の必須アミノ酸約 16～20 g/日
タンパク質摂取制限とCKD進行
GFRの傾き（
ml/
min
/yr）
GFRの傾き（
ml/
min
/yr）
フォローアップ期間中の食事とサプリメントからの平均タンパク質摂取量（g/lg/d）
フォローアップ期間中の食事のみからの平均タンパク質摂取量（g/lg/d）
"
"
このような低タンパク食（LPD）と超低タンパク食（SVLPD）で十分な栄養が摂れるだろうか？
Kopple and Coburn Medicine 1973;52:583
Koppleら、Kidney
Int 1997;52:778-791
期間（月）
期間（月）
最終ベースラインからの
アルブミンの変化（
g/dL）
最終ベースラインからの
アルブミンの変化（
g/dL）
図1. フォローアップ期間中の血清アルブミン濃度（g/dL）の平均推定変化
Koppleら、Kidney
Int 1997; 52:778-791
期間（月）
期間（月）
最終ベースラインからの
体重の変化（
kg）
図3. フォローアップ期間中の体重（kg）の平均推定変化
最終ベースラインからの
体重の変化（
kg）
4. 低タンパク食を処方されたCKD患者は、他の栄養素についても適切な量を処方される確率がはるかに高い。したがって、必要な栄養素の摂取量が不足したり、有害な栄養素を過剰摂取する可能性が低くなる。
5. 低タンパク食を処方されたCKD患者では、栄養士によるカウンセリング/フォローアップを受けているようであり、医師が栄養状態をモニタリングしている。
LPDは自由食よりも良好な栄養状態を維持するか（2）
慢性腎不全患者を対象にタンパク質の摂取制限を検討した6件のランダム化プロスペクティブ試験で認められた
腎関連死亡率のオッズ比
"試験
オッズ比（試験群/対照群）
"95%信頼区間
1 0.46 0.19, 1.13
2 0.29 0.04, 2.11
3 0.61 0.34, 1.09
4 0.37 0.12, 1.17
5 0.28 0.08, 0.95
6 1.09 0.40, 3.02
全体 0.54 0.37, 0.79
X2 = 4.05
図1．非糖尿病性腎症の進行に対するタンパク質摂取制限の影響。データは95%信頼区間のリスク比を対数スケールで提示
試験（文献番号） 発表年 患者数
全体
リスク比
低タンパク質食を嗜好 通常食を嗜好
試験試験群（n/N）
対照群（n/N）
オッズ比（95%CI固定）
オッズ比（95%CI固定）
全体（95%CI）χ2検定 4.84 (df = 6), Z = 3.23
低タンパク質食を嗜好
高タンパク質食を嗜好
図60-11. 慢性腎臓病（CKD）の進行の遅延に対する低タンパク食（PLD）の影響を評価するランダム化比較試験のメタアナリシス。四角は各試験のオッズ比（治療群/対照群）を示し、ひし形は全試験を併合した結果を示す。95%信頼区間は横線で示す。1.1.1
は、タンパク質量を中程度に減らした食事（0.6 g/kg/日）およびこれよりもタンパク質含量が高い食事と自己選択食とを比較した試験を含む3試験の結果である。1.1.2は、タンパク質をさらに減らした（0.3～0.6 g/kg/日）食事をこれよりもタンパク質量が多い食事又は自由食と比較した7試験の結果である。
全体として、共通オッズ比は0.68（95% CI: 0.55, 0.84）、P＝0.0002であった。
低タンパク質食
高タンパク質食
試験またはサブグループ
合計事象発現率
合計事象発現率
体重リスク比 リスク比
0.6 g/kg/日群 vs. 高タンパク質食群
小計（95%CI）全事象件数不均質性全体的効果の検定
0.3～0.6 g/kg/日群 vs. 高タンパク質食/自由食群
小計（95%CI）全事象件数不均質性全体的効果の検定小計（95%CI）全事象件数不均質性全体的効果の検定
高タンパク質食を嗜好
低タンパク質食を嗜好
GFRの差（ml/min/y）
全体
""このように、LPDとSVLPDには少なくとも尿毒素の蓄積を軽減し、場合によってはより良好な栄養状態とおそらくはより健康な臨床状態を維持することで、腎代替療法が必要になるまでの期間を延長しうることを示す強力なエビデンスが存在する。
"RAAS阻害薬を使用し、厳密な血圧コントロールを行い、アルカリ化療法を行っている状態で、 LPDとSVLPDがGFRの低下を大きく遅らせるかという点については明らかになっていない。
このようなメタアナリシスはintent-to-treat解析に基づいているという点に留意することが重要である。LPD/SVLPDに厳密に従っている患者では、食事療法によりGFRの低下がいっそう遅れる可能性がある。
Di Iorioら、NDT
2013: 28:632-640
24時間タンパク尿
（m
g/24
h）
（来院）
（月）
タンパク尿（変化量（
%））
タンパク質摂取量（変化量（%））図4. 食事によるタンパク質1日摂取量とタンパク尿の変化との関係 図には、A群（●：n＝7、r＝0.99、P < 0.001）で得られた値と、B群（○：n＝7、r＝0.41、有意差なし）で得られた値を示す。被験者全体としては、n＝14、r＝0.58、P < 0.05。
腎生存率（
%）生存率
（%）
期間（月）三分位別患者数最低中最高
図2. ベースラインにおける尿中タンパク排泄速度の三分位別に示す末期腎臓病への進行
記号：（●）最低三分位、（▲）中三分位、（○）最高三分位
GFR低下速度（
mL/
min
/yr）
タンパク質排泄（g/日）
図4. 試験Aにおける糸球体濾過率（GFR）の平均低下と達成血圧値
フォローアップ期間の平均動脈圧（mmHg）
タンパク尿に対する血清中および尿中のリンの関与
1. 血清中および尿中のリン濃度が高いと、低タンパク質食によるタンパク尿抑制作用が減衰する
Di Iorioら、NDT 2013: 28:632-640
"
血清中リン濃度（mg/dL） 尿中リン濃度（mg/24 h）
効果修飾 効果修飾
24時間タンパク尿に関する
VLPDと
LPDとの差の推定値
（m
g/24
h）
図4. 24時間タンパク尿の低減に関するVLPDとLPDの有効性に対し血清中および尿中のリン濃度が及ぼす影響の効果修飾解析。2通りの食事療法間におけるタンパク尿の差の推定値は、予め設定した血清中リン濃度および尿中リン濃度で計算し、表2に示す回帰係数で導出した。詳細については統計解析のセクションを参照。
リン推定式 ! タンパク質摂取量 （添加物の量が最小と仮定）
食事から摂取するリン（mg） = 78 + 11.8*(タンパク質摂取量 [g])
phosphorus = 11.8*protein + 78 (R2=0.83)
0 20 40 60 80 100 120 140
Dietary Protein Intake (g/day)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
Diet
ary P
hosp
horu
s (m
g/da
y)
Kalantar-Zadehら、CJASN 2010
食事からのタンパク質摂取量（g/日）
リン摂取量＝タンパク質11.8 g/日* + 78（R2＝0.83）
食事からのリン摂取量（
mg/日）
食事でのリン摂取量が上昇 " 死亡率上昇
Nooriら、CJASN 2010
リン/タンパク質比
プロトコールの主要要素（1）
1. APDまたはCAPDを受けている患者が研究病棟で48日間過ごす。PO4結合剤を試験の2週間前に中止。
2. 被験者は試験期間を通して研究病棟の試験食厨房で調理した一定の食事を摂取する。
3. 最初の10日間をベースライン期間とし、リン酸結合剤はまだ投与しない。次の36日間に、3通りの1日量（500 mg、1000 mg、1500 mg）の炭酸ランタンを食中に1日3回投与する。 Ln2(CO3)3 の3通りの1日用量をランダムな順番で連続12日間投与した。
糞中リン濃度（
mg/日）
炭酸ランタン試験*
この試験の結果は、相対的に力価が高いリン酸結合剤を最大用量で投与した場合、糞中リン排泄量は約250～300 mg/日増加するのみであることを示している。
コントロールしない場合、食事からのリン摂取量は1400～1500
mg/日となることから、非透析導入進行性CKD患者のリン負荷を軽減する方法として有効性の高い唯一のものは、リン摂取量を低らすことである。
* Koppleら、2014
低タンパク食および超低タンパク食と骨量疾患
CKD患者（クレアチニンクリアランス < 15 mL/分） に1日20,000～40,000単位のビタミンDを投与し、タンパク質0.6 g/kg/日＋カルシウム750 mg/日を投与する群か（n=18）、ケト酸を補充したタンパク質0.4/kg/日を投与する群（n=22）にランダムに割付け、12ヵ月間フォローアップを行った。
Lindenauら、Nephron 1990;55:133-135.
表1 KA補充低タンパク食（LPD）＋ビタミンDによる治療を受けた慢性腎不全患者22例と従来のLPD＋ビタミンDによる治療を受けた患者12例（KA補充なしの対照群）における治療前と治療12ヵ月後の臨床的所見及び骨の組織学的所見
パラメータ 基準値 KA療法群 対象群治療前（LPD
＋ビタミンD）
治療12ヵ月後（LPD＋ビタミンD＋KA）
治療前（LPD
＋ビタミンD）
治療12ヵ月後（LPD＋ビタミンD）
骨量類骨量類骨表面骨芽細胞骨芽細胞のない類骨表面吸収表面破骨細胞破骨細胞のない吸収表面石灰化表面クレアチニン（µmol/L）
有意差なし
Belliziら、KidneyInt 2007;71:245-251
表3. VLPD、LPDまたはFD摂取患者におけるベースラインと6ヵ月後の腎機能と腎臓-心臓リスクパラメータベースライン
体重（kg）
GFR（mL/min/1.73m2）
尿素（mg/dL）
アルブミン（g/dL）
ヘモグロビン（g/dL）
TC（mg/dL）
TG（mg/dL）
CaxP（mg2/dL2）
PTH（pg/mL）
UK（mEq/日）
タンパク尿（g/日）
6ヵ月後 6ヵ月後ベースライン 6ヵ月後
ベースライン
CaxP＝カルシウム・リン積、FD＝自由食、GFR＝24時間測定クレアチニンクリアランス、LPD＝低タンパク食、PTH＝副甲状腺ホルモン、TC＝総コレステロール、TG＝トリグリセリド、UK＝尿中カリウム排泄量、VLPD＝超低タンパク食
""""
ナトリウム摂取量の管理
ナトリウム、血圧、心血管疾患
1. ナトリウムの摂取によりECF量と血圧が上昇し（特にステージ4～5のCKD患者）、血圧上昇とは関係なくLV容積が増大することがあり、 動脈にせん断応力と内皮損傷が生じ、それによって動脈組織の炎症反応が始まり酸化ストレスが生じる。
2. CKD患者の90%以上で、疾患経過中に高血圧が生じる。
3. 塩分摂取量を160 mmol/日から80 mmol/日に減量することで、透析間体重増加が1.0～1.5 L減少する。
DASHナトリウム試験 1. 多施設共同ランダム化対照食事療法試験
" 2. 3つのレベルの食塩摂取量
高 = 1日3.45 g（米国の典型的な摂取量）
中 = 1日2.3 g（現在の推奨量）
低 = 1日1.15 g
４施設において412名を対象にDASH併合食または米国の典型的な食事を比較 （併合食：総脂肪と飽和脂肪が少なく、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、食物繊維、たんぱく質が米国の典型的な食事よりも多い食事） " 3. ４施設において412名を対象に実施 ____________________________________________________ Sacksら、NEJM 2001; 344:3.
図1. 米国の典型的な食事（対照食）と高血圧を防ぐ食事療法に関する試験の食事（DASH試験の併合食）における食塩摂取量減少の影響：主要な結果はDASHナトリウム試験から引用。参考文献7を許可を得て改変。 Appel、J Am Soc Nephrol 14:S100,2003
対照食
""収縮期血圧
併合食
" 高 中" 低 "
食塩値
LowSALT CKD Study1.Randomized crossover study in 20 patients 2.60-80 mmol Na/day vs 180-200 mmol Na/day 3. 2 weeks on first Na intake; 6 weeks on second Na intake 4. All patients had CKD with GFR 15-59 mL/min/1.73m2 ; SBP 130-169; DBP≥70 mmHg 5. With low Na diet, decreased urine Na excretion, ECV, SBP. DBP, PCR, ACR. McMahon et al JASN 2013; 2096-2103
I de Brito-Ashurst et al. J Hum Nutr Diet 2013;26:403-413
Adverse Systemic Effects of Metabolic Acidemia - Summary
1. Nutritional disorders – reduced protein mass 2. Bone loss 3. More rapid progression of kidney failure 4. Multiple endocrine disorders 5. Systemic inflammation 6.Increased cytokine levels 6. Increased β2-Microglobulin 7. Hypertriglyceridemia 8. Hypotension 9. Malaise
Brito-Ashurstら、J Am Soc Nephrology 2009;20:2075-2084
非透析患者の生存率
フォローアップ期間（月）
図3. 2つの群がESRDに進行する確率を評価するKaplan-Meier解析
処置群
Summary: In CKD Patients (1)
LPDs (~0.60 g protein/kg/day with 0.35 g/kg/day HBV protein/kg/day) and VLPDs (~0.3-4 g protein/kg/day) supplemented with ketoacid-amino acid mixtures (~0.1 - 0.3 g/kg/day):
1. Are nutritionally and clinically safe if adequate energy intake can be maintained.
2. Reduce uremic toxicity and improve metabolic status in people with advanced chronic kidney failure.
Summary: In CKD Patients (2)
LPDs (~0.60 g protein/kg/day with 0.35 g/kg/day HBV protein) and VLPDs (~0.3-4 g protein/kg/day) supplemented with ketoacid-amino acid mixtures (~0.1 - 0.3 g/kg/day) (continued):
3. May delay the need for chronic dialysis or renal transplantation.
4. Probably retard progression of chronic kidney failure. Role of Renin inhibitors, ACE inhibitors and ARBs?
Summary: In CKD Patients (2)
5. There is a clear need for sodium, phosphorus and potassium restriction in CKD, particularly stage 4 and 5 CKD.
6. To prevent development of PEW, dietary management needs to begin when GFR is around 35 mL/min/1.73m2 (serum creatinine
~1.4-2.0 mg/dL).
ご清聴いただきありがとうございました
Mechanism of Fluid Sequestration and Hypertension in Response to High NaCl
In rats, high sodium-chloride intake→activation of TonEBP (tonicity-responsive enhancer binding protein) of the mononuclear phagocyte system which infiltrates the interstitium of the skin. TonEBP binds the promoter of the gene encoding VEGF-C (vascular endothelial growth factor-C) →VEGF-c secretion by macrophages →extracellular volume accumulation and increased in blood pressure.
Machnik et al. Nature Medicine 2009;15:1545
→
DASH-Sodium Trial 1. A multicenter randomized controlled feeding trial. 2. Compared in randomized fashion 3 different levels of
dietary sodium (High=3.45 g Na/day - typical USA sodium intake, Intermediate = 2.3 g Na/day - currently recommended, Low = 1.15 g Na/day )in 412 people eating a typical western diet or the DASH combination diet (reduced total fat and saturated fat, larger amounts of K, Ca, Mg, and dietary fiber and protein than in the typical western diet).
3. 412 individuals studied in four clinical centers. Sacks et el. NEJM 2001; 344:3.
DASH-Sodium Trial (2)
4. Three dietary sodium intakes: High = 3.45 g Na/day - typical USA sodium intake Intermediate = 2.3 g Na/day - currently
recommended Low = 1.15 g Na/day 5. 2 week run-in with high sodium western diet. 6. Random assignation to DASH combination diet or
western diet. 7. Each group then fed each level of sodium intake for 30
days each in a randomized crossover design. _____________________________________________ Sacks
et el. NEJM 2001; 344:3.