Journal Club

埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科Department of Endocrinology and Diabetes,

Saitama Medical Center, Saitama Medical University

須田　清一郎Suda, Seiichiro

2013 年 3 月 5 日　 8:30-8:55８階　医局

Rosenstock J, Bergenstal RM, Blevins TC, Morrow LA, Prince MJ, Qu Y, Sinha VP, Howey DC, Jacober SJ.Better Glycemic Control and Weight Loss With the Novel Long-Acting Basal Insulin LY2605541 Compared With Insulin Glargine in Type 1 Diabetes: A randomized, crossover study.Diabetes Care. 2013 Mar;36(3):522-8. doi: 10.2337/dc12-0067.

インスリン補充

基礎分泌補充　（ブドウ糖補給なしでも必要）

追加分泌補充　（食事などでブドウ糖追加） 補正　（血糖が高い場合の補正）

インスリン不足を生理的に補う

＋ ＋

空腹時の介入

食事に伴う介入

たとえば以下の３つのインスリンの打ち方は概ね基礎分泌補充量と追加分泌補充量については　ほぼ１：１にあてはまるはずである。

1) ノボラピッド (10-10-10) 単位NPH 10単位 [12時間作用 ]　合計 40単位

いわゆる「ぞろ目療法」

2) ノボラピッド（ 8-10-10 ）単位レベミル 12単位 [14時間作用 ]　合計 40単位

3) ノボラピッド（ 7-6-8)グラルギン 19 単位 [22.8 時間作用 ] 　合計 40 単位

調節については病棟血糖管理マニュアル　増補版　 121 ページを参照

進歩

動物由来インスリン

ヒトインスリン（遺伝子組み換

え）登場

超速効型インスリンアナロ

グ登場

持効型溶解インスリンアナロ

グ登場

インスリン発見(Banting & Best)

時間1922 年

1977 年

二相性インスリンアナロ

グ登場

1990 年代

2000 年代

インスリン製剤の歴史インスリン製剤は、より良好な血糖コントロールの達成を目指して開発され続け

ている

http://www.jpo.go.jp/shiryou/s_sonota/map/kagaku11/2/2-8-1.htm

http://www.jpo.go.jp/shiryou/s_sonota/map/kagaku11/2/2-8-1.htm

LY2605541 is a novel, long-acting basal insulin consisting of insulin lispro covalently modified with a 20-kDa polyethylene glycol moiety. It is a solution based basal insulin with a time-action profile that is believed to be modulated indirectly through slowed depot absorption and reduced clearance due to increased molecular size. LY2605541 has a duration of action of more than 36 h with low variability, acting considerably longer than insulin glargine.

Diabetes Care 36:522–528, 2013

the 1Dallas Diabetes and Endocrine Center at Medical City Dallas, Dallas, Texas; the 2International Diabetes Center at Park Nicollet, Minneapolis, Minnesota; 3Texas Diabetes and Endocrinology, Austin, Texas; the 4Profil Institute for Clinical Research, Inc., Chula Vista, California; and 5Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana.

OBJECTIVE To compare effects of LY2605541 versus insulin glargine on daily mean blood glucose as part of a basal-bolus regimen for type 1 diabetes.

RESEARCH DESIGNANDMETHODS In this randomized, Phase 2, open-label, 232 crossover study, 137 patients received once-daily basal insulin (LY2605541 or glargine) plus mealtime insulin for 8 weeks, followed by crossover treatment for 8 weeks. Daily mean blood glucose was obtained from 8-point self-monitored blood glucose profiles. The noninferiority margin was 10.8 mg/dL

Hypoglycemia was defined as BG concentration 70 mg/dL, or if BG was not determined, as ≦experiencing signs or symptoms associated with hypoglycemia. Severe hypoglycemia was defined as experiencing signs or symptoms of hypoglycemia with severe neurologic impairment requiring assistance from another person, with recovery after carbohydrate intake, glucagon administration, or intravenous glucose.

Initially, starting doses of LY2605541 were derived from patients’ prior basal insulin doses using a conversion factor of 6 nmol LY2605541/unit of GL. After a prespecified interim analysis to assess LY2605541 dose conversion and adjustment, this was changed to 7 nmol LY2605541/unit of GL. LY2605541 concentration was approximately 1,000 nmol/mL, therefore LY2605541 doses were rounded to the nearest 10 nmol (the nearest 10 μL or volumetric unit) to allow accurate administration using a regular 100-unit syringe. GL was initially transitioned to LY2605541 over 5 days. The total LY2605541 dose was administered each morning along with a full GL dose on the first morning. GL dose was tapered by 25% of the original dose on subsequent days and discontinued on the fifth day. After the interim assessment, this regimen was altered to taper GL over 4 days (75%, 50%, 25%, and 0% GL dose on days 1, 2, 3, and 4, respectively). To transition from LY2605541 back to GL, LY2605541 treatment was stopped, and 2 days later, GL was resumed in 25% daily increments over 4 days. LY2605541 dose was increased at weekly intervals using the following algorithm: If the mean FBG of three consecutive mornings was 131 to 180 mg/dL, the LY2605541 dose was increased by 10 nmol (10 μL, 1 volumetric “unit”), and if .180 mg/dL, the LY2605541 dose was increased by 20 nmol (20 μL, 2 volumetric “units”). After the interim analysis, these increments were changed to 2 and 4 volumetric “units,” respectively. The GL dose was adjusted at weekly intervals using the same algorithm with 2- and 4-unit increments throughout the study. If more than one episode of hypoglycemia occurred in a week, the GL dose was decreased by 2 units or the LY2605541 dose was decreased to 80%of the pre-event dose on the first day and then 90% thereafter.

Prandial insulin adjustments were made as needed, according to the clinical judgment of the treating investigator, with the goal of maintaining preprandial BG between 90 and 130 mg/dL.

Blood samples were tested for the presence of antibodies against LY2605541 and categorized as negative or positive at baseline and at weeks 8 and 16. Percent binding < 1.16% was classified as negative.

Figure 2 Mean A1C and weight during treatment with LY2605541 and insulin GL. Patients received treatment with one basal insulin for the first 8-week treatment period and were switched to the other basal insulin for the second treatment period. Insulin GL, ○; LY2605541, ■. A: Mean (± SE) A1C throughout the two treatment periods. B: Mean (± SE) weight throughout the two treatment periods.

RESULTS LY2605541 met noninferiority and superiority criteria compared with insulin glargine in daily mean blood glucose (144.2 vs. 151.7 mg/dL, least squares mean difference = 29.9 mg/dL [90% CI 214.6 to 25.2], P ＜ 0.001). Fasting blood glucose variability and A1C were reduced with LY2605541 compared with insulin glargine (both P ＜ 0.001). Mealtime insulin dose decreased with LY2605541 and increased with insulin glargine. Mean weight decreased 1.2 kg with LY2605541 and increased 0.7 kg with insulin glargine (P ＜ 0.001). The total hypoglycemia rate was higher for LY2605541 (P = 0.04) and the nocturnal hypoglycemia rate was lower (P = 0.01), compared with insulin glargine. Adverse events (including severe hypoglycemia) were similar, although more gastrointestinal-related events occurred with LY2605541 (15% vs. 4%, P ＜ 0.001). Mean changes (all within normal range) were higher for alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, triglycerides, and LDL-cholesterol and lower for HDL-cholesterol with LY2605541 compared with insulin glargine (all P ＜ 0.02).

CONCLUSIONS In type 1 diabetes, compared with insulin glargine, LY2605541, a novel, long-acting basal insulin, demonstrated greater improvements in glycemic control, increased total hypoglycemia, and reduced nocturnal hypoglycemia, as well as reducedweight and lowered mealtime insulin doses.

MessageLilly 社の新規基礎インスリン。第 2 相無作為化非盲検クロスオーバー試験。成人 1 型糖尿病患者を対象に LY2605541 が、標準治療（この場合インスリン・グラルギン）に対して、 1 日平均の血糖値の低下作用において、 10.8 mg/dL のマージンで非劣性（同等）であるかを評価した。 137 人の患者を対象に、LY2605541 またはグラルギンが 1 日 1 回、追加インスリンとともに、 8 週間投与され、その後 8 週間は、同様に追加インスリンとともに、両剤を入れ替えて投与した。グラルギンによる治療を受けた患者よりも、 8 週後の血糖コントロールが良好。 LY2605541 治療群の 1 日平均の血糖値（ SMBG ）は、グラルギン治療群との差が平均値において -10 mg/dL と有意に低く、 HbA1c においては、 LY2605541 治療群がベースラインから -0.6% 、グラルギン治療群がベースラインから -0.4% とグラルギン治療群に対して有意な低下を示した。さらに、 LY2605541 治療群はグラルギン治療群と比較して、追加インスリンの投与量が統計的に有意に 24% 低下した。

LY2605541 治療群の 1 型糖尿病患者では体重減少が見られたのに対して、グラルギン治療群では体重増加が見られ（平均体重変化は、 LY2605541 群で -1.2 kg 、グラルギン群で +0.7 kg 、体重変化の平均値の差は -1.9 kg となった。なお、ベースラインの体重平均値は 83 kg であった。5% 以上の体重減少がみられた 1 型糖尿病患者の割合は、 LY2605541 治療群において統計的に有意に高くなりました（グラルギン治療群の 1% に対して 12% ）。1 型糖尿病患者の LY2605541 治療群では、低血糖（血糖値 70 mg/dL 以下）の全発生率が統計的に有意に高かった（グラルギン治療群の 30 日当たり 7.4 イベントに対して 8.7 イベント）。本試験では試験開始時に追加インスリン投与量を減らす必要性が予期せず発生したことから、 LY2605541 治療群で低血糖の全発生率がグラルギン治療群よりわずかに高くなったと考えられる。一方、夜間低血糖の発生率は統計的に有意に低くなった（グラルギン治療群の 30 日当たり 1.1 イベントに対して 0.9 イベント）。その後の全試験期間にわたって追加インスリン投与量を減らしたにもかかわらず、血糖コントロールの改善は継続的に認めた。

1 型糖尿病患者を対象とした試験では、 LY2605541 治療群において、治療後 8 週時の血糖値の日間変動が少ない（すなわち、血糖値の日間差が狭い範囲に収まっている）ことが、自己血糖測定の結果、示された（標準偏差で 49 vs 57mg/dL ）。LY2605541 治療群における、肝機能血液検査の ALT と AST の平均値は、いずれの試験でも、ベースラインよりも統計的に有意に上昇し、グラルギン治療群よりも高くなりました。この 2つの肝酵素の平均値は、 LY2605541 治療群およびグラルギン治療群ともに試験期間中は正常範囲内を推移した。1 型糖尿病患者を対象とした試験では、 LY2605541 治療群のトリグリセリド（ 91 mg/dL から 113 mg/dLへ）と LDL-C （ 96 mg/dL から 102 mg/dLへ）にベースラインと比較してわずかな上昇がみられ、 HDL-C は試験最終時点でわずかに減少した（ 60 mg/dL から 54 mg/dLへ）。これらは、ベースラインおよび試験最終時点でグラルギン治療群と比較しても統計的に有意な変化であった。1 型糖尿病患者において重度の低血糖を含む有害事象はいずれの治療群でも同程度。 LY2605541 治療群では、消化器症状（消化不良、悪心、腹部膨満）に統計的に有意に増加（ 15% vs 4% ）。

成人 1 型糖尿病患者を対象に LY2605541 が、標準治療（この場合インスリン・グラルギン）に対して、 1 日平均の血糖値の低下作用において、 10.8 mg/dL のマージンで非劣性（同等）であるかを評価しました。 137 人の患者を対象に、 LY2605541 またはグラルギンが 1 日 1 回、追加インスリンとともに、 8 週間投与され、その後 8 週間は、同様に追加インスリンとともに、両剤を入れ替えて投与しました。 1 日平均の血糖値は、来院の前の週の自己血糖測定のプロファイル（食事前、食後 2 時間、就寝時、午前 3 時の血糖測定）から計算されました。

2012 年 11 月 14日