Lipoprotein (a) Sebagai Penyebab Potensial Faktor Genetik dari Penyakit Jantung dan Pembuluh DarahSebuah dasar pemikiran untuk meningkatkan pemahaman dalam patofisiologis dan mengembangkan target terapi.

Sotirios Tsimikas, MD,* Jennifer L. Hall, PHDLa Jolla, California; and Minneapolis, Minnesota

Beberapa studi terbaru menyatakan peningkatan bukti bahwa lipoprotein (a) [Lp(a)] merupakan penyebab potensial, genetik, dan faktor risiko bebas untuk terjadinya penyakit jantung dan pembuluh darah (CVD). Lp(a) sebanyak 25 mg/dl muncul pada 30% orang kulit putih dan 60-70% pada kulit hitam. Lp(a) terdiri dari apolipoprotein B-100 dan apolipoprotein (a) [apo(a)]. Kadar lp(a) di sirkulasi dipengaruhi oleh LPA gen tanpa pengaruh diet atau efek lingkungan, mempengaruhi risiko CVD sepanjang hidup pasien. Studi klinis terbaru, metaanalisis, dan studi Mendelian, dimana kadar Lp(a) secara acak mencapaiRecent clinical outcomes studies, metaanalyses,and Mendelian randomization studies, in which randomization of Lp(a) levels is achieved through therandom assortment of LPA gene variants thereby removing confounders, have shown that genetically determinedLp(a) levels are continuously and linearly related to risk of CVD. Saat ini, patofisiologi Lp (a) belum dimengerti secara menyeluruh, dan target terapi secara spesifik untuk menurunkan kadar Lp(a) belum tersedia. Jurnal ini memberikan dasar pemikiran untuk meningkatkan usaha penyelidikan klinis dan dasar untuk pemahaman lebih lanjut tentang patofisiologi Lp(a) dugaan menurunkan kadar Lp(a) akan menurunkan risiko CVD. Pertama, sebuah pemahaman rinci tentang sintesis dan eksresi Lp(a) belum disadari. Kedua, beberapa mekanisme dari atheroginesitas yang diketahui sangat luas, tetapi kontribusi relatif masing-masing belum diketahui. Lp(a) mungkin berupa aterotrombotik yang melewati separuh LDL tetapi melewati apo(a) juga, termasuk but also through apo(a), including its ability to be retained in the vessel wall and mediate proinflammatoryand proapoptotic effects including those potentiated by its content of oxidized phospholipids, andantifibrinolytic effects. Finally, development of specific Lp(a)-lowering agents to potently lower Lp(a) will allowtesting of mechanistic hypotheses in animal models and the design of randomized clinical trials to assess reductionin CVD. A convergence of academic, scientific, pharmaceutical, and National Institutes of Health prioritiesand efforts can make this a reality in the next decade. (J Am Coll Cardiol 2012;60:71621) 2012 by theAmerican College of Cardiology FoundationCVD dimediasi oleh atheroskelorsis yeng terjadi sangat awal pada kehidupan manusia dan manifestasi klinisnya muncul setelah fase laten yang panjang, integrative, dan kumulatif, mempengaruhi dinding pembuluh darah dengan genetik, lingkungan, kebiasaan, dan faktor risiko diet. Sebuah tanda dari atherosclerosis adalah inflamasi kronik yang dimediasi oleh respon imun bawaan dan didapat pada pemindahan akumulasi dari unsur pro-inflamasi. Respon ini bermanifestasi primer dengan kemunculan makrofag yang teraktifasi, sel T, dan respon hormonal seperti sitokin inflamasi (1). Walaupun material pro-inflamasi terakumulasi di dinding pembuluh darah,berubah dan teroksidasi menjadi produk apoB-berisi lipoprotein, menampilkan pola molekul hubungan berbahaya (2), adalah mediator seperti respon proinflamasi. Tanpa akumulasi dari perubahan lipid di dinding pembuluh darah, mekanisme inflamasi primer berkontribusi sedikit untuk manifestasi klinis dari CVD. Secara luas, terdapat 4 kategori utana dari lipid yang abnormal pada manusia: peningkatan LDL-kolesterol (LDL-C), penurunan HDL-kolesterol (HDL-C), peningkatan trigliserid, dan peningkatan Lp(a). Kadar LDL-C, HDL-C, dan trigliserid dipengaruhi oleh diet. Dengan kontras, kadar Lp(a) di plasma, dimediasi secara besar oleh gen LPA yang diekspresikan pada kromosom 6q22-23, dengan sedikit sekali pengaruh pada diet (3). Kadar Lp(a) 50 mg/dl mewakili prevalensi 80% (Nordestgaard et al [4]), yang biasanya dianggap tinggi untuk biomarker klinis. Namun, kebanyakan studi dan meta-analisis menunjukkan sebuah peningkatan risiko CVD, dimulai pada kadar Lp(a) 25 mg/dl (5). Diperkirakan kadar Lp(a) sebanyak 25-30 mg/dl yang ada disekitar 30% orang kulit putih, dan 60-70% kulit hitam (i.e. ~100.000.000 orang amerika). Karena peningkatan kadar Lp(a) muncul saat lahir, maka Lp(a) berkontribusi secara potensial pada risiko CVD sejak awal mula kehidupan, sesuai dengan faktor risiko genetik lainnya.Walaupun angka kematian dari CVD menurun secara signifikan sejak tahun 1960-an, tidak ada data yang meyakinkan bahwa perkembangan CVD menurun secara proporsi. Risiko residual diwakili oleh kelainan lipid yang tinggi, dan merupakan kelanjutan fokus untuk meningkatkan HDL-C dan menurunkan trigliserida. Sesuai dukungan dari studi terbaru dan paper oleh Helgadottir et al. (6) pada isu di jurnal ini, risiko residual bebas dari Lp(a) yang memediasi CVD adalah substansial dan merupakan peluang yang sangat besar dan target potensial untuk terapi guna mengurangi keseluruhan risiko CVD lebih jauh.Apa yang dimaksud dengan Lp(a)? Lp(a) adalah lipoprotein yang bersirkulasi, terdiri dari apo(a) yang berasal dari hepar, berikatan secara kovalen dengan apoB, yang mirip dengan komposisi lipid pada apoB di LDL (7). Pada tahun 1963, Kare Berg (8) melaporkan kemunculan Lp(a) pada manusia ketika mencari antigen determinan dari tipe darah dengan mengamati sepertiga plasma pasien bereaksi pada sebuah antiserum dari kelinci yang diimunisasi dengan LDL manusia. Sejak tahun 1987, Richard Lawn dan rekan (9) menemukan bahwa LPA gen dan protein apo(a) sangat homolog dengan plasminogen. Plasminogen mengandung 5 kringle dan daerah protease yang bertindak atas plasminogen aktivasi, yang secara endogen dan terapeutik, menghasilkan plasmin dan memulai fibrinolisis. Apo(a) memiliki perbedaan penting dibandingkan dengan plasminogen: 1) apo(a) memiliki sistein yang tidak berpasangan dan membentuk ikatan disulfat, dengan apoB untuk menghasilkan partikel lipoprotein Lp(a); 2) berisi protease inaktif yang bekerja secara potensial sebagai inhibitor kompetitif; dan 3) kekurangan kringle 1/3 dari plasminogen, tetapi mengandung kringle 5 (KV) dan 10 subtipe dari KIV, dimana KIV-II muncuk di pengulangan multiple (terdapat lebih dari 40 isoform unik), memberikan perbedaan LPA/apo(a) sebagai satu dari diantara gen/protein yang paling polimorfik yang alami. Faktanya, 80% pasien memiliki dua perbedaan isoform, yaitu dua ukuran yang berbeda dari partikel Lp(a) yang bersirkulasi. Menariknya, Lp(a) hanya muncul pada manusia, kera, dan monyet jaman dahulu, tetapi versi kedua hanya mengandung berbagai salinan ikatan KIII terhadap apoB meningkatkan pemisahan di European hedgehogs. Hal ini menyatakan bahwa plasminogen gen secara bebas berubah bentuk 2 kali selama evolusi mamalia untuk memproduksi bentuk yang serupa dengan apo(a)/Lp(a) di dua grup spesies yang menyimpang secara luas, kemungkinan mencerminkan psiologik penting, belum mengungkapkan keuntungannya.Kadar Lp(a) plasma berbanding terbalik dengan ukuran dari isoform apo(a), yang menjelaskan hingga 50% variabilitas kadar plasma. Pasien yang warga afrika memiliki 2/3 lipatan yang lebih tinggi dari Lp(a) disbanding nomor yang sama dari KIV-II pada orang kulit putih, sebuah observasi yang belum secara menyeluruh terjelaskan. Lapisan kedua dari variabilitas level plasma terisi oleh LPA polimorphis nukleus tunggal (SNPs) yang berhubungan dengan peningkatan dan penurunan kadar Lp(a) (11,12). Hubungan yang signifikan berada diantara dua varian LPA, rs10455872 dan rs3798220, meningkatkan kadar Lp(a) dengan risiko CVD secara primer dimediasi oleh kadar Lp(a) dibandingkan dengan efek independen dari SNPs (11,12). SNPs ini berkorelasi dengan ukuran isoform apo(a) yang lebih kecil dan jumlah dari 36% total variasi pada kadar Lp(a). Mekanisme yang mendasari SNPs yang akan menghasilkan peningkatan kadar Lp(a) belum diketahui secara pasti.Beberapa cara pengukuran kadar Lp(a) ditawarkan oleh beberapa pabrik belum terstandarisasi secara penuh dan menampilkan beberapa pemeriksaan, termasuk imunoturbidometri, nephelometry, dan pemeriksaan enzim yang berhubungan dengan immunosorbent. Hasil pemeriksaan berupa nmol/l menggunakan persetujuan WHO, acuan standar International Federation of Clinical Chemistry dan Laboratory Medicine apo(a) dengan kadar 21 KIV dan jumlah 107 nmol/l (13). Pemeriksaan ini mengukur Lp(a) sebagai mol dari protein apo(a) menggunakan antibody monoclonal spesifik (14), ukuran isoform bebas, akan memfasilitasi perbandingan selama studi dan metode mana yang lebih disukai. Lp(a) dapat juga diukur sebagai mg/dl, mewakili seluruh massa dari Lp(a) (lipid protein dan karbohidrat). Dari data pemeriksaan yang dilaporkan sebagai mg/dl, disamping menggunakan antibody poliklonal dan ikuran isoform bebas, bias ukuran terikat apo(a) bias terlihat dengan pemeriksaan kalibrasi, yang secara umum menyatukan contoh plasma yang mewakili semua perbedaan isoform pada plasma yang diukur. Oleh karena itu, tes ini harus divalidasi dengan standar referensi. Lp(a) juga dapat diukur sebagai Lp(a) kolesterol dalam mg/dl dan diuji menggunakan analisis gradient, tetapi database yang dipublikasikan untuk nilai prediktif tes ini secara signifikan lebih kecil dari lainnya. Secara umum, nmol/l dapat dikonversi menjadi mg/dl dengan cara membaginya dengan 2.8, dan kadar Lp(a) kolesterol normal ketika mencapai nilai 10 mg/dl. Lihat Koschinsky and Marcovina (15) untuk melihat lebih detail tentang pengukuran Lp(a).Apa kontrubusi dari Lp(a) pada risiko genetik dari terjadinya CVD dan aterotrombisis secara spesifik? Penelitian dari Helgadottir et al. (6), meliputi hampir 45.000 pasien, diterbitkan dalam jurnal edisi ini, menunjukkan bahwa varian LPA rs10455872 dan rs3798220, didefinisikan sebagai skor risiko LPA dengan menggabungkan efek mereka, berhubungan dengan angiografi, ditentukan sebelumn timbulnya penyakit ateri koroner, penyakit arterial perifer, aneurisma aorta, dan stroke iskemik subtype atherosclerosis arteri besar. Efek ini hadir di orang kulit putih dan juga orang Afrika-Amerika, yang merupakan area kontroversi (16). Berbeda dengan efek anatomi keberadaan CVD, tidak ada pengaruh SNP ini padatrombosis vena atau aterogenesis awal yang diukur dengan ketebalan intima-media karotis, menunjukkan bahwa sebagian besar efek Lp (a) adalah pada pengembangan plak dandestabilisasi dibandingkan dengan trombosis. Tidak terdapat efek juga dari varian LPA pada subtype stroke iskemik, kardioemboli, penyakit pembuluh darah kecil, atau aneurisma intracranial. Namun, seperti ditulis oleh penulis (6), penelitian ini mungkin kurang kekuatannya untuk mendeteksi signifikansi dalam kelompok-kelompok ini. Akhirnya kadar Lp(a) tidak diukur, yang berguna untuk mencari tahu pengaruh SNPs pada kadar Lp(a) dan mengetahui masing-masing efek pada risiko terjadinya CVD.Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai penelitian menunjukkan peningkatan kadar Lpa(a) secara bebas dan linear diprediksi akan mengalami CVD di masa depan. Sebagai contoh di Copenhagen City Heart Studies, pada 42.000 subjek dengan 15 tahun follow-up menggunakan pendekatan random Mendelian, kadar Lp(a) berhubungan dengan jumlah apo (a) KIV-II yang ditentukan secara genetik, dengan sebuah hubungan terbalik antara penurunan jumlah KIV-II repeats di gen LPA dan peningkatan kadar Lp(a) plasma. Pada gilirannya, peningkatan kadar akan berhubungan secara terus-menerus terhadap risiko terjadinya infark miokard. with an inverse association between decreasing number of KIV-IIrepeats in the LPA gene and higher plasma Lp(a) levels. Inturn, higher levels were continuously related to risk ofmyocardial infarction. Although Mendelian randomizationstudies are not a proxy for randomized controlled trials inproving causality, they provide supporting evidence for apotential role of Lp(a) as a risk factor for CVD.

Kesenjangan apa yang terjadi di kedokteran klinis dan dasar pemikiran untuk mengembangkan terapi bertarget dan spesifik untuk menurunkan kadar Lp(a) plasma? Meskipun data klinis yang digunakan cukup kuat, hasil uji klinis acak yang menurunkan kadar Lp(a) untuk kepentingan klinis belum dilakukan. Karena tidak ada agen spesifik dan efektif yang tidak mempengaruhi lipoprotein lainnya, tidak mungkin untuk menguji hipotesis ini tanpa pengembangan agen penurun Lp(a). Seperti telah diketahui, niacin dan esterogen dapat menurunkan kadar Lp(a) hingga 30%, tetapi statin tidak memiliki efek ataupun meningkatkan kadar Lp(a), kadang-kadang secara signifikan. Data terbaru menunjukkan bahwa inhibitor Cholesteryl Ester Transport Protein (CETP), thyroid mimetic, inhibitor PCSK9, aspirin, dan antisense oligonukleotida pada apoB, mipomersen, kadar Lp(a) rendah. Bagaimanapun, si semua penelitian, kadar Lp(a) dapat menurun pada hubungannya dengan perubahan lipoprotein lain. Pada Womens Health Study, pembawa varian LPA rs 3798220 memiliki risiko kardiovaskular dua kali lipat, dan memiliki keuntungan lebih dari aspirin dibandingkan dengan yang bukan pembawa (30). Selain itu, mekanisme dasar dari agen penurun kadar Lp(a) belum sepenuhnya diketahui. Kami baru saja menunjukkan bahwa antisense oligonukleotida spesifik diarahkan kepada KIV-II repeats menurunkan apo(a) mRNA dan kadar apo(a) plasma sebesar 85% pada apo(a) transgenic tikus, dengan efek minimal antisense nukleotida antisense oligonucleotide in which a mechanistic understandingof its action is known or other specific Lp(a)-lowering agents such as farnesoid X receptor agonists (31)will ultimately allow the testing of the hypothesis thatelevated Lp(a) levels can be lowered substantially withconcomitant reduction of cardiovascular events. The designof such a study would have to take into account LDL-Clevels and other risk factors, but can be proposed and shouldbe feasible with more specific and powerful Lp(a)-loweringagents. Initial potential subjects for such a trial could bepatients with elevated Lp(a) (_25 to 30 mg/dl) and acutecoronary syndromes that have high recurrence of repeatevents, patients with familial hypercholesterolemia whogenerally have concomitantly high Lp(a) levels, more difficultto control LDL-C, and are at high risk for CVD events,and patients with mixed dyslipidemias and strong familyhistory of CVD and patients with high Lp(a) and recurrentevents despite maximal tolerated therapies. In conjunctionwith clinical trials, further validation of methodologies andstandards in measuring and reporting Lp(a) are needed tooptimize comparisons among studies (14). The recentrecommendations of the European Atherosclerosis SocietyConsensus Panel (4) have suggested screening for elevatedLp(a) in those at intermediate or high CVD/coronary heartdisease (CHD) risk, a desirable level _50 mg/dl as afunction of global cardiovascular risk, and use of niacin forLp(a) and CVD risk reduction. The latter 2 suggestionsmay be seen as controversial, as the evidence for niacin isonly available from retrospective analyses, and the propertarget for Lp(a) levels has not been established, but theyprovided a framework for ongoing debate and awareness ofLp(a) as a potential CVD risk factor. The National LipidAssociation (32) has also recently provided a consensusdocument on screening moderate to high-risk patients forelevated Lp(a) levels. The recommendations of both ofthese societies will broaden the discussion of the role ofLp(a) in clinical care to detect and treat patients at risk andin investigational efforts to develop novel therapeutic agents.

KesimpulanPerjalanan Lp (a) sebagai lipoprotein klinis yang relevan selama 50 tahun terakhir telah berkembang dari sebuah determinan antigenik golongan darah, untuk faktor risiko kardiovaskular yang diduga, independen, dan penanda risiko genetik dari CVD. Tahap berikutnya adalah untuk menguji penyebab sebagai faktor risiko dengan meningkatkan pemahaman fungsi biologis, perkembangan dan terapi spesifik untuk menilai pengurangan terjadinya penyakit kardiovaskular dan risiko residual. Kami mendesak peningkatan upaya untuk mempelajari atherogenicity Lp (a) dengan akademik dankomunitas ilmiah, dukungan hibah oleh Institut Nasional Kesehatan dan American Heart Association, dan investasi oleh industri farmasi. Kami berharap pada hari ketika semua gangguan lipoprotein akan memiliki terapi yang efektif untuk meningkatkan kualitas perawatan bagi individu dan menurunkan risiko CVD.