EFEKTIFITAS L-ORNITHINE-L-ASPARTATE SEBAGAI TERAPI ADJUVAN PADA PASIEN SIROSIS DENGAN ENSEFALOPATI HEPATIK

KEPANITERAAN KLINIKBAGIAN-SMF ILMU PENYAKIT DALAM

RSU BAHTERAMAS FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HALU OLEO

2016

Nurhidayah

Pembimbing :dr. Nyoman Sunarka, Sp.PD

PENDAHULUAN

Ensefalopati hepatik ditandai dengan adanya gangguan fungsi sistem saraf pusat yang dapat berupa gangguan kesadaran, kepribadian, perilaku dan atau fungsi intelektual sampai pada tahap koma dalam.

PENDAHULUAN

ensefalopati hepatik merupakan salah satu komplikasi mayor dari sirosis. Dimana ensefalopati hepatik sering terjadi pada pasien dengan sirosis lanjut dengan sirkulasi kolateral portal sistemik.

Kemungkinan untuk bertahan hidup dalam lima tahun adalah 16-22% saat gejala dekompensasi muncul, sedangkan kemungkinan bertahan hidup pasien sirosis hepatis tanpa ensefalopati hepatik adalah 55-70%

PENDAHULUAN

Sejumlah toxin terlibat dalam pathogenesis ensefalopati hepatik, dengan ammonia yang menjadi kandidat utama sebagai neurotoksin.

PENDAHULUANfaktor pencetus seperti

dehidrasi, konstipasi, perdarahan gastrointestinal, infeksi,

hypokalemia, hipoksemia, penggunaan obat-obatan

psikotropika, atau penggunaan alkohol

kadar amonia

identifikasi serta penurunan kadar amona menjadi dasar dalam terapi

ensefalopati hepatik

PENDAHULUAN

L-ornithine-L-aspartate (LOLA), garam stabil dari asam amino arnitin dan asam aspartate, dalam beberapa uji klinis menunjukkan penurunan kadar amonia darah dan peningkatan psikometrik pasien dengan ensefalopati hepatik.

LOLA merangsang siklus urea dan sintesis glutamin, dimana hal ini merupakan mekanisme penting pada detoksifikasi amonia. Efek penurunan amonia dari LOLA masih kontroversial.

METODE Metodologi peneltian

Penelitian ini adalah uji acak, double-blind, placebo terkontrol, studi prospektif yang dilakukan di Rumah Sakit Universitas Aga Khan, Karachi selama 2003 hingga 2004.

Semua analisis diselesaikan dengan menggunakan Statistical Package for Social Sciences (SPSS).

METODE Kriteria inklusi dan ekslusi untuk uji

klinisKriteria inklusi• sirosis, yang didiagnosa berdasarkan gejala klinis, USG dan atau

pemeriksaan histologis; • pasien dengan umur lebih dari 18 tahun, dengan ensefalopati

hepatik grade 1-4 berdasarkan kriteria West Haven; • pasien dengan ensefalopati hepatik minimal jika diperoleh NCT-A

lebih dari 30 detik dan tidak ada tanda lain dari adanya ensefalopati;

• hiperamonia (kadar amonia darah vena puasa lebih dari 60 μmol/l); dan

• pasien dengan atau tanpa faktor pencetus yang reversible seperti konstipasi, hipokalemi, infeksi traktur urinarius, infeksi traktus respirasi, peritonitis bacterial spontan atau dehidrasi.

METODE Kriteria inklusi dan ekslusi untuk uji

klinis

Kriteria Eksklusi

• karsinoma hepatoselular, • septicemia berat dengan status hemodinamik kompromais, • perdarahan gastrointestinal aktif, • sindrom hepatorenal, • cedera hepar superimposed akut, • penyakit pulmonal atau kardiak lanjut, dan • gagal ginjal stadium akhir. • Pasien yang mendapatkan sedative, antidepresan, atau benzodiazepine

METODE

Penilaian yang dilakukan meliputi 1. number connection Tes A (NCT-A), 2. level ammonia, 3. grade ensefalopati hepatik secara klinis dan 4. lamanya pasien dirawat di rumah sakit.

METODE Statistik• Analisis deskripsi digunakan untuk data demografi

dan karakteristik dasar• Frekuensi dan presentase diberikan untuk data

kualitatif. perbedaan rata-rata dalam parameter hasil kuantitatif dinilai dengan menggunakan tes T independen atau tes Mann Whitney. Proporsi dibandingkan dengan Pearson dan Chi Square. Tes T berpasangan digunakan untuk menganalisis perubahan within group konsentrasi amonia dan NCT-A sejak pertama masuk hingga akhir terapi

HASIL

Dari 307 pasien, sejumlah 120 pasien dengan sirosis hepatis dan hipertensi portal yang memenuhi kriteria inklusi. Data yang ditampilkan berdasarkan uji total sampel (analisis intentto-treat) yang termasuk 60 pasien dalam setiap kelompok. Kedua kelompok secara acak dicocokkan dalam kelompok umur {mean umur 57±11 tahun; 62 laki-laki (52%)}, etiologi sirosis, Child-Turcotte-Pugh (CTP) class, parameter laboratorium (haemoglobin, urea, creatinine, electrolytes), Grade ensefalopati hepatik dan faktor-faktor pencetus

HASILGRADE ENSEFALOPATI HEPATIK DENGAN DERAJAT PERBAIKAN PADA DUA KELOMPOK TERAPI

LOLA (n=60)

Grade EHPerbaikan Komplit

Perbaikan Parsial

Tidak ada Perbaikan

EH M 6/6 (100) - -Grade I 11/11 (100) - -Grade II 14/18 (78) 2/18 (11) 2/18 (11)Grade III 15/18 (83) 1/18 (6) 2/18 (11)Grade IV 5/7 (72) 1/7 (14) 1/7 (14)

HASILGRADE ENSEFALOPATI HEPATIK DENGAN DERAJAT PERBAIKAN PADA DUA KELOMPOK TERAPI

Placebo (n=60)

Grade EHPerbaikan Komplit

Perbaikan Parsial

Tidak ada Perbaikan

EH M 3/6 (50) - 3/6 (50)Grade I - 9/9 (100) -Grade II 10/18 (55) 5/18 (28) 3/18 (17)Grade III 11/19 (58) 2/19 (10) 6/19 (32)Grade IV 4/8 (40) 3/8 (38) 1/8 (12)

HASIL

• Secara keseluruhan perbaikan pada kelompok LOLA lebih tinggi 40/60 (66.7%) jika dibandingkan dengan kelompok placebo 28/60 (46.7%), p < 0.001; lebih dari itu, 17/17 (100%) pasien yang menerima LOLA dengan ensefalopati hepatik grade I atau ensefalopati hepatik minimal meningkat sementara kelompok placebo 3/15 (20%) yang menunjukkan perbaikan (p < 0.001).

• Pasien dengan ensefalopati hepatik grade II dan di atasnya yang menerima LOLA 34/43 (79%) mengalami perbaikan jika dibandingkan dengan kelompok placebo 25/45 (55.6%) (p=0.019).

HASILKADAR AMONIA DARAH PADA KELOMPOK L-ORNITHINE L-ASPARTATE DAN PLACEBO

Grade EH

LOLA Placebo

Day 0n

(mean ± SD)

Day 3n

(mean ± SD)

Day 0n

(mean ± SD)

Day 3n

(mean ± SD)Minimal EH/ Grade 1

17(126 + 42)

17(105 + 19)

15(140 + 44)

15(143 + 57)

EH grade 2 18(129 + 51)

18(116 + 51)

18(151 + 79)

18(131 + 42)

EH grade 3 18(148 + 70)

18(134 + 56)

19(150 + 60)

19(152 + 99)

EH grade 4 7(151 + 59)

7(109 + 25)

8(185 + 36)

8(153 + 81)

HASIL

• Tampak penurunan yang signifikan pada kadar amonia dalam kelompok LOLA; mean difference dan Cl between hari 0 dan hari 3 kadar amonianya adalah 18,8 (5.3, 32.3) p = 0,01. Perubahan kadar amonia pada kelompok placebo , tidak signifikan meskipun pasien yang mengalami perburukan dari ensefalopati hepatik minimal menjadi grade yang lebih tinggi telh dieksklusi ; 13.3 (-8.3, 34.9) p=0.182

HASIL

• Durasi rata-rata dari perawatan rumah sakit secara signifikan lebih pendek jika menggunakan terapi LOLA dibandingkan dengan placebo; 96 jam (rentang 48-574) dan 96 jam (rentang 90-240) (p=0.025). Secara keseluruhan, 4/60 pasien (7%) menerima infus LOLA meninggal selama perawatan dan jika dibandingkan 7/60 (12%) pasien diterapi dengan kelompok placebo (p=0.343).

DISKUSI

Pemberian L-ornithine L-aspartate sebagai terapi adjuvant yang diberikan bersamaan dengan terapi standar dalam manajemen ensefalopati hepatik dinyatakan aman. Selain itu, LOLA menampakkan perbaikan yang signifikan pada pasien dengan ensefalopati minimal atau ensefalopati hepatik grade I jika dibandingkan dengan placebo

DISKUSIKadar amonia darah puasa menurun secara signifikan pada pasien yang diberikan LOLA, sedangkan pada kelompok dengan plasebo tidak didapatkan penurunan jika dibandingkan dengan pemeriksaan awal, hasil yang sama juga ditemukan pada penelitian sebelumnya.

Terdapat Penurunan signifikan lamanya perawatan pasien di rumah sakit pada pasien yang menerima LOLA dibandingkan dengan mereka yang menerima placebo sebagai terapi adjuvant.

DISKUSI

Sebuah penelitian yang serupa dari area lain Pakistan menemukan bahwa LOLA dapat digunakan sebagai agen efektif pada pasien sirosis dengan ensefalopati hepatik.

DISKUSI

Ada beberapa batasan studi ini.1. penggunaan sampel amonia vena tidak ideal terutama

sementara penilaian peran LOLA dimana dapat menginduksi siklus urea di otot dan mungkin menyebabkan penurunan kadar amonia false pada sampel vena. Selanjutnya, reduksi amonia pada studi ini mungkin memiliki potensi kesalahan interpretasi.

2. Kedua, penggunaan LOLA yang lebih pendek digunakan untuk membandingkan dengan studi lainnya; hal ini berdasarkan obsevasi bahwa mayoritas pasien membaik dalam 3-5 hari. Hal ini diperkirakan bahwa terapi 72 jam dapat sesuai dengan durasi terapi yang lebih panjang.

DISKUSI

Pada akhirnya, efek dari obat-obatan lain seperti laktulosa, metronidazole dan antibiotic yang diberikan kepada pasien tidak dapat dihindari. Namun, distribusi faktor pencetus sama dan semua pasien menerima terapi pendukung dengan laktulosa dan metronidazole, dan hal ini mungkin dapat menghasilkan hasil penelitian yang tidak dapat dimodifikasi oleh faktor-faktor ini.

KESIMPULAN

Tiga hari terapi adjuvant dengan LOLA aman dan menguntungkan. Hal ini lebih baik dalam perbaikan ensefalopati hepatik sebagai terapi adjuvant jika dibandingkan dengan placeboLebih dari itu, pemberian LOLA dihubungkan dengan durasi tinggal pasien yang lebih pendek

TERIMA KASIH

NCT / UHA

Siklus Urea

Glutamin Synthtase