jueves 19.10 dr. martínez-salazar

ENDOMETRISOSIS Y FERTILIDAD

ENDOMETRIOSIS Y FERTILIDAD

Javier Martínez-Salazar IVI Madrid

[email protected]


Poco conocida Menstruación retrógrada

Metaplasia

Trasplante

Muy frecuente 3-10% ♀ edad fértil

25-35% ♀ TRA

Frecuencia Patogenia

Definición


Patogenia: Menstruación retrograda

• Predisposición genética • Cr 10q26 y 20p13 • Sobrerregulación del gen antiapoptosis BCL-2 • Enfermedad epigenética en la que el factor de esteroidogénesis 1, los

receptores de estrógenos y progesterona son hipometilados en el endometrio ectópico ocasionando un mayor efecto estrogénico a nivel local.


Patogenia: Dependencia Hormonal

• Mayor ambiente estrogénico • Expresan aromatasa y deshidrogenasa de 17 β-

hidroxiesteroide tipo 1 (paso de Andrógenos a estrógenos).

• Déficit de 17 β-hidroxiesteroide tipo 2 , enzima encargada de desactivar a los estrógenos.

• Resistencia relativa a la progesterona que impide la atenuación del estímulo estrogénico.

• La PGE2 inductor potente de la actividad de la aromatasa en células estromales endometriales. El estradiol producido por la mayor actividad de la aromatasa aumenta la producción de PGE2 al estímulo de la ciclooxigenasa 2 en las células endometriales del útero.


• Disminución en el reconocimiento y en la intensidad de la respuesta inmune contra los antígenos endometriales autólogos en pacientes con endometriosis.

Patogenia: Alteración inmunidad

• Alteración de la inmunidad celular: • Aumento número macrófagos con una

función alterada en líquido peritoneal

• Alteración de la células natural Killer con menor actividad citotóxica.


• Inmunidad Humoral

• Aumento en la concentración de anticuerpos IgG y IgA contra antígenos endometriales y ováricos.

• Aumento de citoquinas proinflamatorias (IL 1𝛽,IL 6, TNF𝛼) y angiogénicas (IL 8 , VEGF) que estimulan la proliferación de células endometriales así como la invasión, angiogénesis y mantenimiento de los implantes endometriósicos.

• Proteína quimiotáctica 1 de monocitos (MCP-1) y los RANTES (citoquinas expresadas y secretadas por los linfocitos T que regulan su activación) atraen a los monocitos (estimulan el crecimiento in vivo del endometrio).

Patogenia: Alteración inmunidad


¿Nada?

Dolor Esterilidad


Do

lor

Infertilidad

✗

✗ ✗

✓


• Reducir dolor

• Retrasar la recurrencia lo más posible

• Preservar y mejorar la fertilidad

TRATAMIENTO. Principales objectivos:

Donnez J et al. Front Biosci 2012


1. ¿Por qué deberíamos preocuparnos?

• La mayoría de las lesiones son invisibles a la ecografía…

2016


1. ¿Por qué deberíamos preocuparnos?

Adamson & Pasta. Fertil Steril 2010

EFI: Endometriosis Fertility Index


¿Qué TRA?

Tasa acumulada de fecundidad en IA and FIV

n= 313 ptes. con endometriosis

IA 202 ptes/648 ciclos

FIV 111/139

FIV después IA 56/68

Dmowski et al. Fertil Steril 2002


IVF / ICSI • 347,185 ciclos fresco y congelados autólogos

(registro SART)

• 11% Tuvieron endometriosis (64% otras) o Factor masculino 42%

o Factor tubárico 29%

o Baja reserva ovárica 22%

Senapati et al. Fertil Steril 2016

ENDO ⬇ Causa ovárica

Si solo ENDO ≈ Tasa nacido vivo

44.7%

Si factores asociados ⬇ Tasa nacido vivo

34.6%


Endometriosis: Resultados reproductivos

Pobre calidad ovocitaria

Foliculogenesis afectada

Embriogenesis alterada

Disminución tasas de fecundación

Disminución tasas de embarazo

Hamdam et al. Obstet Gynecol 2015

No diferencias en Tasa nacido vivo por mujer tras FIV entre mujeres con y sin endometriosis • Grados I- II endometriosis: resultados FIV similares a pacientes sin endometriosis • Grados III-IV endo: resultados FIV inferiores a las mujeres sin endometriosis


Do

lor

Infertilidad

✗

✗ ✗

✓ ¿Es la excisión quirúrgica

laparoscópica la mejor

opción?


2. RCTs quirúrgico

Opoien et al. RBM Online 2011

• Retrospectivo • 1995-2009 • N=661 • Ablación vs diagnóstica

• pero…¿mejor que FIV directamente?


2. RCTs quirúrgico Resección endometrioma previa a FIV

García-Velasco et al. 2004


DAÑO MEDIADO POR CIRUGÍA:

Canis et al. 2001 Marconi et al. 2002 Nargund et al. 1996

Loh et al. 1999 Ho et al. 2002

2. Cirugía


2. Cirugía

• Eliminación accidental de una cantidad de tejido ovárico sano durante la cistectomía.

• Inflamación local por la cirugía o compromiso vasculas tras la coagulación electroquirúrgica.

• Afectación de la vascularización ovárica.

Muzii et al 2002

DAÑO MEDIADO POR CIRUGÍA:


2. RCTs quirúrgicos

¿ Es el daño de la reserva ovárica PRE o POST quirúrgico?

Principalmente POST quirúrgico


Unicamente los endometriomas bilaterales afectan a la AMH

previo a la cirugía

Nieweglowska et al. RBE 2015



Raffi F et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012

Daño significativo en la reserva ovárica ->40% de disminución en AMH sérica después de cistectomía (endo)

2. Cirugía



Somigliana et al. 2003

Cistectomía reduce

el nº folículos maduros

Benaglia et al 2011

Pequeño/ningún daño

por la presencia de

quistes (RFA)

Benaglia et al 2011

n=93

13% (7-21%)

0% vs

No respuesta a estimulación

Operado No operado


Roustan et al. Hum Reprod 2015

2. Cirugía

Reserva ovárica disminuida (AMH <2ng/mL)

post cistectomía vs idiopática

La cirugía del endometrioma no tiene beneficio cualitativo en los resultados de FIV en pacientes con reserva ovárica disminuida

Post cistectomía Idiopática

# patients with AMH <2ng 51 116

# patients ”Bologna” 39 78

Pregnancy rate 11.2% 20.6%

Live birth rate 7.2% 16.9%

Total dose (IU) 2881 2526

Days of stimulation 10.6 9.9

Cancellation rate 12% 6.2%

Todas con diferencias significativas


2. Cirugía

• Riesgo de fallo ovárico postquirúrgico.

• Experiencia del laparoscopista.

• Riesgo de recurrencia de la enfermedad.

• Vascularizacion ovárica afectada.

• Costes.

• No mejora los resultados reproductivos.

RIESGOS DE LA EXÉRESIS QUIRÚRGICA:

Tsoumpou I et al. Fertil Steril. 2009


García-Velasco & Somigliana. Hum Reprod. 2009

VARIABLES CLÍNICAS A FAVOR CIRUGÍA A FAVOR MANEJO EXPECTANTE

CIRUGÍA PREVIA No Si

RESERVA OVÁRICA Normal Baja

SÍNTOMAS Presentes Ausentes

PRESENTACIÓN Monolateral Bilateral

SIGNOS MALIGNIDAD Presentes Ausentes

CRECIMIENTO Rápido Estable

ACCESO PUNCIÓN FIV Complicado Fácil


Enfoque quirúrgico

Enfoque conservador

MANEJO DE LOS ENDOMETRIOMAS OVÁRICOS

2. Cirugía


In infertile women with endometrioma larger than 3 cm there is no evidence that cystectomy prior to treatment with ART improves pregnancy rates (Donnez et al., 2001; Hart et al., 2008; Benschop et al., 2010). In women with endometrioma larger than 3 cm, the GDG recommends clinicians only to consider cystectomy prior to ART to improve endometriosis-associated pain or the accessibility of follicles.

Dunselman GA et al. Hum Reprod. 2014

A

GPP

Grade of recommendation

2014

2. Cirugía


Gelbaya TA et al. Reprod Biomed Online. 2010

Tratamiento quirúrgico: 82.2%

Manejo del endometrioma previo a FIV: Encuesta ESHRE

2. Sin embargo….


The GDG recommends that clinicians counsel women with endometrioma regarding the risks of reduced ovarian function after surgery and the possible loss of the ovary. The decision to proceed with surgery should considered carefully if the women has had previous ovarian surgery

GPP

Grado de Recomendación

Dunselman GA et al. Hum Reprod. 2014

2. Cirugía


Cohen et al. JARG 2015

17 ratones – endo inducida quirúrgicamente vs 16 controles Análisis por microscopía confocal de MII Menores proporción de ovocitos normales 61 vs 83%, p<0.001 Alteraciones: - Extrusión incompleta del 1er CP - Anormalidades del huso meiótico

no extruded

divided 1st PB activated oocyte

Spindle abnormalities

Ovocitos MII

3. Calidad Ovocitaria y endometriosis


Cohen et al. JARG 2015

normal 2PN unfertilized oocyte delayed PB2 extrusion

fragmented/dead embryos

Menor numero de cigotos/ratón - 21 vs 35.5, p=0.02

Menor calidad ovocitaria Menor número de embriones

3. Calidad Ovocitaria y endometriosis

No diferencia en calidad embrionaria


Calidad ovocitaria Células del cumulus

Hsu et al. Fertil Steril 2015

N.S 0.014

3. Calidad Ovocitaria y endometriosis.


4. Calidad endometrial

• No diferencias significativas entre presencia o ausencia de endometriosis

García-Velasco et al. RBM Online 2015

Receptividad endometrial: Estudio de la expresión génica endometrial(ERA) de pacientes con/sin endometriosis.


5. Vida real

Diagnóstico Cirugía

2016 2014


5. Vida real

Diagnóstico Cirugía

• Ultrasonografía • RNM

• Baja reserva ovárica • No mejora en tasas de RNV


5. Vida real

Cirugía

• ¿Endometriosis profunda? o Asociación, pero ¿relación directa? o 40% TE después de cirugía en caso-series o FIV una alternativa válida o Riesgos relacionados: quirúrgica vs progresión enfermedad o Síntomas de dolor y deseo de las mujeres

Somigliana and Garcia-Velasco. Fertil Steril 2016


5. Vida real

• n=1,199 cycles in 244 women

• Mean age 34.3 y

• Mean size 5.3 cm

• 49.7% ovulation in healthy ovary

• 50.3% ovulation in affected ovary

• Similar in >6cm

• Spontaneous PR 43% in 4 years

Leoni Roberti Maggiore et al. Hum Reprod 2015

Endometriomas no afectan negativamente la tasa de ovulación espontánea


5. Vida real

Antes 2ª cirugía Después 2ª cirugía

AMH (ng/mL) 2.7 1.2 *

FSH Basal (mIU/mL) 8.7 14.9 *

RFA Total 8 6.5 *

RFA ovario afectado 2 (1-6) 1 (0-4) *

Volumen ovarico (cm3) 95 4.7 *

Ferrero et al. Fertil Steril 2015

Segunda cirugía de endometrioma ovárico recurrente está asociado con un alto riesgo de daño de la reserva ovárica


5. Vida real

Benaglia et al. Hum Reprod 2012

Embarazo y endometrioma Complicaciones obstétricas comparables


6. Conclusiones • Hay una clara asociación entre endometriosis y

esterilidad pero no hay establecida una relación directa.

• Hay un razonamiento biológico para una baja calidad ovocitaria en pacientes con endometriosis.

• La endometriosis produce un daño cuantitativo, mediado principalmente por la cirugía.

• La endometriosis no es deletérea por sí misma y la FIV en paciente con endometriosis consigue similares resultados en términos de RN vivos a las pacientes sin endometriosis

• La cirugía -especialmente la cirugía repetitiva- induce un daño cuantitativo.

• El resultado reproductivo/obstétrico no mejora cuando se eliminan los endometriomas.


Gracias

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jueves 19.10 dr. martínez-salazar

Health & Medicine