Julio 2000 Número 1ISBN 84-7877-274-X www.pharma.es.novartis.com

CoordinadoresMiguel Catalá BausetTomás Lucas Morante

Registro Español de Acromegalia

Seis casos clínicos

NOVAENDO

José Antonio AmadoMarqués de Valdecilla. Santander

Ricardo AstorgaHospital Virgen del Rocío. Sevilla

Pedro BenitoHospital Reina Sofía. Córdoba

Concepción BlancoHospital Príncipe de Asturias. Madrid

Óscar BrunoHospital De Clínicas. Buenos Aires

Felipe CasanuevaUniversidad de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela

Juan José DíezHospital La Paz. Madrid

Eduardo FaureHospital Clínico. Zaragoza

Sergio GarcíaUniversidad Nacional de Rosario. Argentina

Ricardo García-MayorHospital Xeral de Vigo. Vigo

Sonia GaztambideHospital de Cruces. Barakaldo

Alberto GilsanzHospital La Fe. Valencia

Alberto GodayHospital del Mar. Barcelona

Antonio Gómez-PanHospital de la Princesa. Madrid

Irene HalperinHospital Clínic. Barcelona

Alfonso LealHospital Virgen del Rocío. Sevilla

Basilio MorenoHospital Gregorio Marañón. Madrid

Gabriel ObiolsHospital Vall d’Hebron. Barcelona

Pedro de PablosHospital Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

Antonio PicóHospital General de Alicante. Alicante

Carlos del PozoHospital Mútua de Terrassa. Barcelona

José RealHospital Clínico. Valencia

Pilar Ruiz-ValdepeñasHospital 12 de Octubre. Madrid

Julia SastreHospital Virgen de la Salud. Toledo

Graciela StalldeckerHospital Ramos Mejía. Buenos Aires

Elena TorresHospital Clínico. Granada

César VarelaHospital Ramón y Cajal. Madrid

Fernando VillamilHospital Virgen del Rocío. Sevilla

Susana WebbHospital de St. Pau. Barcelona

CoordinadoresMiguel Catalá Bauset

Hospital Clínico Universitario. ValenciaTomás Lucas Morante

Clínica Puerta Hierro. Madrid

Comité Científico

ISBN 84-7877-274-X Junio 2000 Número 1 www.pharma.es.novartis.com

© 2000 NOVARTISMiguel Catalá BausetTomás Lucas Morante

Edita: EDIKA MEDConsell de Cent, 20708011 BarcelonaE-mail: nadial@teleline.eshttp://www.seker.es/edikamed

ISBN 84-7877-274-X

Impreso por: Ediprint, S.C.C.L.Llobregat, 36 - 08291 Ripollet (Barcelona)

Depósito legal: B-27.638-2000

Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita delos titulares del Copyright, bajo las sanciones establecidas en lasleyes, la reproducción parcial o total de esta obra por cualquiermedio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el trata-miento informático y la distribución de ejemplares de ella me-diante alquiler o préstamo públicos.

Índice

NOVAENDO

ÍndiceEditorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V

Artículo de revisión

Registro Español de Acromegalia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

M. Catalá y demás participantes del REA

Casos clínicos

Embarazo no inducido tras probable hipófisis linfocitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

M. A. Gálvez, R. Palomares, S. Tofé, M. S. Corpas, P. Benito

Resistencia hipofisaria selectiva a hormonas tiroideas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

P. Iglesias, J. J. Díez

Papel terapéutico de la quinagolida en el tratamiento de la acromegalia

persistente tras cirugía transesfenoidal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

J. J. Díez, P. Iglesias

Absceso hipofisario recidivante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

C. Blanco, J. Estrada, J. Álvarez

Gestación en mujer acromegálica tratada con análogos

de somatostatina y bromocriptina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

E. Boix, A. Picó

Mujer de 44 años con incidentaloma pancreático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

A. Rodrigo, M. Civera, J. T. Real, M. Catalá

Iniciamos el camino:

En un mundo dominado por la comunicacióncomo el actual, la información, incluida la científica,nos bombardea insistentemente hasta agotarnos. Porello, al alumbrar una nueva publicación se debe plan-tear cuál es su necesidad y su utilidad para la personaa la que va dirigida, para que pueda realmente cum-plir una función y su lectura no se quede en un merohojeo superficial.

Por otro lado, el sector de las revistas científico-mé-dicas se ha ido volviendo cada vez más competitivo,por lo que no es fácil conseguir que una nueva publi-cación alcance altos niveles de reconocimiento.Dentro de este escenario, la neuroendocrinología noes, ciertamente, ninguna excepción.

Vistas estas premisas, ¿por qué una nueva revista deneuroendocrinología? Tanto en España como enLatinoamérica existen importantes grupos dedicadosal estudio de la neuroendocrinología, clínica y básica,que suelen nutrirse de publicaciones en lengua ingle-

sa. Si bien es indudable que esto continuará siendoasí, puede resultar muy interesante disponer de unapublicación en castellano que nos permita intercam-biar experiencias y estrechar relaciones, y es con estanoble vocación y estas no menos nobles pretensionesque nace la revista Novaendo.

Los contenidos de Novaendo estarán centrados enel área de la neuroendocrinología y las hormonas gas-trointestinales, ofreciendo una visión práctica y ac-tualizada de su patología.

Pretendemos publicar tres números al año, conte-niendo cada uno un artículo de revisión en profundi-dad sobre un tema de fisiología y patología hipotála-mo-hipofisaria y seis casos clínicos de estas mismasáreas, aportados por distinguidos especialistas deambos lados del Atlántico.

En consonancia con todo lo anterior, esperamos queeste primer número de Novaendo sea el inicio de unfructífero camino para todos aquellos grupos hispano-parlantes interesados en intercambiar conocimientos yavanzar juntos en el campo de la neuroendocrinología.

Editorial

VNOVAENDO

Editorial

Dr. MIGUEL CATALÁ Dr. TOMÁS LUCAS

IntroducciónLa acromegalia es una enfermedad producida por

la hipersecreción crónica e inapropiada de hormonade crecimiento (GH), que se inicia después del cierrede los cartílagos de conjunción. Si aparece antes delcierre epifisario, se origina el gigantismo, en el quesiempre hay asociados rasgos de acromegalia. En lamayoría de casos es originada por un adenoma hipo-fisario el resto de causas son excepcionales.

Se caracteriza por el crecimiento somático despro-porcionado, aparición de alteraciones metabólicas ycon frecuencia se asocian complicaciones sistémicas(artropatía, cardiopatía y neuropatía). Es una situa-ción clínica dramática y espectacular que conduce auna incapacidad progresiva con disminución de la es-peranza de vida.

El término de acromegalia proviene del griego(akron = extremidad y megas = grande) y trata de tipifi-car el crecimiento exagerado de las partes distales delorganismo.

El síndrome acomegálico es muy característico yviene condicionado por el efecto:a) Sistémico de los niveles plasmáticos elevados de

GH per se a través de su mediador, el factor de creci-miento insulínico tipo 1 (IGF-1), responsables delcrecimiento de los tejidos esqueléticos, blandos yotros, así como de alteraciones endocrinas y meta-bólicas.

b) Compresivo del adenoma hipofisario con tendenciaal crecimiento, que puede originar cefaleas, trastor-nos visuales, papiledema, alteraciones neurológicas yendocrinas.La evolución de la enfermedad es más agresiva en

gente joven, con aparición rápida de las manifesta-ciones clínicas; en los sujetos más mayores el cursoclínico es más insidioso y precisa de años para serevidente. Los síntomas y signos debidos a la hiperse-creción de GH preceden con frecuencia a la apari-ción del adenoma hipofisario clínicamente visible[1]; a pesar ello, sólo el 13 % de los pacientes acudenal médico por apreciar cambios en su organismo [2]

y el 40 % son diagnosticados por el médico generalis-ta, dentista o casualmente por hallazgos radiológi-cos [3].

El estudio epidemiológico de la acromegalia es pro-blemático por su baja frecuencia y por tener un cursoclínico insidioso; en consecuencia suele demorarse eldiagnóstico. La mayoría de estudios realizados son re-gionales, y de ellos podemos obtener datos de preva-lencia y de morbilimortalidad de la enfermedad endichas zonas geográficas. De los datos epidemiológi-cos disponibles [4-8], se deduce que la incidenciaanual se cifra en 3-4 casos por millón de habitantes ysu prevalencia es de unos 35-70 casos por millón dehabitantes (tabla I).

La enfermedad suele aparecer entre los 30 y 50 añosy generalmente entre su aparición y el diagnósticotranscurre una media de 6 a 10 años o más [1-11]. Ladistribución por sexos es similar, aunque en algunasseries [4, 5, 7] es más frecuente en la mujer.

Se trata de una patología infrecuente, pero grave, conuna tasa de mortalidad 2-3 veces superior a la encon-trada en la población general. Las causas de mortali-dad (tabla II) han sido ampliamente estudiadas,demostrando que el exceso de mortalidad es debidofundamentalmente a enfermedades cardiovasculares,cerebrovasculares, neoplásicas y respiratorias [2-4, 5-7, 9-12]. Al analizar los datos de mortalidad en estas se-ries se aprecia que el 51 % de los pacientes fallecen porcausas vasculares, el 21 % por neoplasias y el 10 % porcomplicaciones respiratorias. En las publicacionesiniciales [13] se indicaba que la primera causa demuerte era el coma diabético.

El pronóstico de estos pacientes depende esencial-mente de su diagnóstico precoz y de la aplicación deltratamiento adecuado [4,11]. Se ha comprobado quela supresión prolongada de los niveles de GH mejoraostensiblemente la esperanza de vida [9]. Los avan-ces tecnológicos (disponibilidad de radioinmuno-análisis para medir GH e IGF-1 y nuevas técnicas deimagen) permiten realizar un diagnóstico precoz, ysi a ello añadimos que el control clínico y bioquími-co de la enfermedad se puede conseguir con la ayuda

Artículo de revisión

1NOVAENDO

Registro Español de AcromegaliaMiguel Catalá Bauset* y demás participantes del REA*Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Universitario de Valencia.Valencia

de la neurocirugía, radioterapia y con los análogosde la somatostatina, lógicamente la supervivencia esmayor.

Registro Español de AcromegaliaLa Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

(SEEN), consciente de la importancia de la acromega-lia en el ámbito de la Endocrinología y de la ausencia

de datos epidemiológicos en la población española,propugna un estudio retrospectivo de los pacientescon dicha enfermedad para elaborar el RegistroEspañol de Acromegalia (REA).

El REA se inició en enero de 1997 con la colaboraciónde Novartis Farmacéutica S.A., y la creación por partede la SEEN de un comité científico encargado de dise-ñar el protocolo de recogida de datos con la finalidadde facilitar su notificación y el posterior análisis esta-dístico. Se invita a participar a todos aquellos centros

2

Artículo de revisión

NOVAENDO

Referencia Duración Región Población* Prevalencia** Incidencia***

Alexander [4] 1960-71 Newscastle (Inglaterra) 3,1 53 2,8

Bengtsson [5] 1955-84 Göteborg (Suecia) 1,5 69 3,3

Ritchie [6] 1969-84 Irlanda del Norte 1,5 63 4,0

Etxabe [7] 1970-89 Vizcaya (España) 1,2 60 3,1

De Pablos [8] 1980-93 Palmas de GC (España) 0,7 35 2,5

Media 56 3,14

TABLA I • Epidemiología en la acromegalia

+ Población expresada en millones de habitantes.++ Prevalencia expresada en número de casos por millón de habitantes.+++ Incidencia por millón de habitantes.

Significativa: * para ambos sexos. φ para hombre. Θ para mujeres.(O/E) = Mortalidad observada en acromegalia frente a la esperada en la población general.

n Muertes Cardiovascular Cerebrovascular Respiratorias Neoplasias Otras(O/E) (O/E) (O/E) (O/E) (O/E)

Alexander [4] 164 *45 (3,3) φ13 (2,9) *14 (8,2) φ7 (3,9) φ7 (1,9) 4

Bates [9] 79 *28 (2,6) 16 7 3 2

Bengtsson [5] 166 62 *21 *11 (3,6) — Θ15 (2,7) 15

Etxabe [7] 74 φ10 (3,2) φ3 (2,7) — — φ5 (7,1) 2

Navarro [2] 266 Θ10 (3,2) Θ19 (1,5) Θ7 (2,2) 3 (1,4) 11 (1) 7

Rajasoorya [10] 151 32 15 (3) 5 (3,3) — 3 (1) 9

Ritchie [6] 131 36 12 5 3 11 5

Wright [11] 194 55 (1,9) φ13 (1,6) Θ8 (2,8) *10 (3,3) 10 (1,4) 14

Orme [12] 1.420 *(1,8) *(2,5) *(2,6) *(4,8) *(1,7)

TABLA 2 • Causas de muerte en la acromegalia

en los que el Servicio de Endocrinología esté tratandoal menos un paciente acromegálico.

Objetivo

Disponer de datos epidemiológicos de la acromega-lia en la población española, para poder analizar suincidencia, prevalencia, morbilidad, enfermedadesasociadas, tipo de tratamiento empleado y resulta-dos, mortalidad y sus causas, etc.

Metodología

Cuaderno de recogida de datos que incluye la iden-tificación del notificador, del paciente y del centro.Datos en el momento del diagnóstico (clínicos, analí-ticos, bioquímicos y radiológicos), tipo de tratamiento(médico, cirugía y radioterapia), patologías asociadasy datos de seguimiento.

Las hojas de recogida de datos una vez cumplimen-tadas, se remiten a la secretaría (RDES S.L.), encargadade introducirlas en una base de datos y de su posteriorprocesamiento.

Desde abril del 1999 se pueden remitir los datos a tra-vés de Internet en la siguiente dirección: http://www.acromegalia.com. Se requiere un navegador v 4.0 o su-perior. Para acceder al registro se precisa de un códigode usuario y una palabra clave, que se obtienen a travésde la opción «solicitud de acceso al R.E.A». Cada infor-mador sólo tiene acceso a la información de los pa-cientes que ha introducido.

• Consentimiento informado por parte de los pacien-tes para la recolección de sus datos clínicos según laley orgánica 5/1992, artículo 30.

• Valoración de los resultados por el comité científico.

Resultados

El número de pacientes registrados es de 1.007 y hanparticipado 80 notificadores de diversos centros hospi-talarios, repartidos en 14 comunidades autónomas(tabla III). Se han analizado los datos de 802 pacientes,313 hombres (39 %) y 489 mujeres (61 %), siendo la re-lación hombre/mujer de 1/1,5. La edad media en el mo-mento del diagnóstico fue de 46 ± 14 años (figura 1).

El tiempo medio transcurrido entre la aparición delos primeros síntomas y la confirmación del diagnósti-co ha sido de 5 años (figura 2).

El diagnóstico de acromegalia se notifica en 769 pa-cientes (95,9 %), el de gigantismo en 13 (1,6 %) y en los20 restantes no constan datos.

Al analizar la etiología, se observa que en el 95,9 % delos casos la enfermedad es producida por un adenomahipofisario, en un 0,5 % por secreción ectópica y en el3,5 % no constan datos.

Artículo de revisión

3NOVAENDO

*1.007 casos recogidos actualmente en la base de datos (205 pendientesde clasificar identificadores)

Comunidad autónoma N.º de pacientes

Andalucía 86Baleares 16Canarias 26Cantabria 2Castilla-La Mancha 7Castilla-León 78Catalunya 217Comunidad de Madrid 138Comunidad Murciana 2Comunidad Valenciana 60Euskadi 78Extremadura 11Galicia 43Navarra 38

802*

TABLA 3 • Pacientes registrados

FIGURA I • Distribución por edad y sexo

130120110

1009080706050403020100

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 8490 96Edad (años)

Edad media 46 ± 14 años

Hombres 39 %

Mujeres 61 %

Relación hombres: mujeres 1:1.5

FIGURA 2 • Demora en el diagnóstico

Demora (años)Mediana 5 años (1-54)

2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 54

300

200

100

0

Opciones terapéuticas

El tratamiento quirúrgico se realizó en 675 pacien-tes (84,2 %), en 628 (93 %) el abordaje se hizo por víatransesfenoidal y en 47 (7 %) por vía transcraneal. Enla mayoría de enfermos (591) se realizó una sola in-tervención, en 74 pacientes se realizaron dos, 8 pa-cientes fueron intervenidos 3 veces, un paciente fueintervenido en cuatro ocasiones y otro en cinco (fi-gura 3).

Los resultados de la cirugía (figura 4) utilizandocomo criterios de curación niveles de GH tras sobre-carga oral de glucosa inferior a 2 ng/ml con niveles deIGF-1 normales, son los siguientes:

Curados: 29,3 %No curados: 32,7 %Faltan datos: 37,9 %

Situación de los pacientes no curados tras la inter-vención (figura 5):

Pacientes %No tratamiento 31 14Radioterapia y fármacos 68 30,8Reintervención 26 11,8Fármacos 46 20,8Radioterapia 50 22,6

Tratamiento de los 127 pacientes no intervenidos (fi-gura 6):

Pacientes %Radioterapia 19 15Radioterapia y fármacos 27 21,3Fármacos 48 37,8Agonistas dopaminérgicos 20 42,7Análogos de la somatostatina 28 57,3No tratamiento 33 26

Patologías asociadas

La más frecuente es la diabetes mellitus (35 %), se-guida de hipertensión arterial (32 %) e hipopituita-rismo (30 %). Con menor frecuencia se aprecia bocio(19 %), síndrome del túnel carpiano (17 %), neopla-sias (11 %), colelitiasis (8 %) y síndrome de apnea-sueño (8 %) (figura 7).

En el análisis del número de pacientes afectos de neo-plasias y su localización encontramos: colorrectal en28 (7 carcinomas y 21 pólipos), mamaria en 17, gástri-ca en 8, pulmonar en 3, ginecológica en 9 y en 42 pa-cientes se observan en otras localizaciones (figura 8).

Mortalidad

Se registraron 39 pacientes fallecidos (17 hombres y22 mujeres), con una edad media de 62 años (34-86),lo que da una tasa de mortalidad del 4,9 %. Al analizar

las causas de mortalidad se comprueba que la patolo-gía cardiovascular (38,5 %) es la primera causa demuerte, seguida de las neoplasias (13 %) y en tercerlugar las enfermedades respiratorias (5 %). La notifi-cación ha sido por conocimiento directo en 20 casos yen el resto por información recibida a través de los fa-miliares (figura 9).

4

Artículo de revisión

NOVAENDO

FIGURA 3 • Tratamiento quirúrgico

No intervenidos 15,8 %

Intervenido 84,2 %N.º de intervenciones por paciente

700

600

300

400

300

200

100

0

Abordaje transesfenoidalAbordaje transcraneal

591

74

8 1 1

1 2 3 4 5

FIGURA 4 • Resultados de la cirugía

Criterios de curación: GH tras SOG < 2 ng/ml y nivelesde IGF-1 normales

Desconocido 37,9 % No curado 32,7 %

Curado 29,3 %

FIGURA 5 • Tratamiento en los pacientes no curados tras laintervención

No tratamiento 14 %Radioterapia +

fármacos 30,8 %

Radioterapia 22,6 %Fármacos 20,8 %

Reintervención 11,8 %

Discusión

En base a los estudios epidemiológicos reseñadosanteriormente [4-8], y teniendo en cuenta que el censoactual de la población española es de 39.852.651 habi-tantes, podemos estimar la existencia de unos 2.230pacientes con acromegalia y la aparición de unos 125nuevos casos por año. Los datos analizados correspon-derían aproximadamente a una tercera parte de los pa-cientes registrados, por lo que no es posible valorar laprevalencia ni la incidencia.

Se comprueba una preponderancia del sexo femeni-no, con una relación mujer/hombre de 1,5/1, resulta-dos similares a los encontrados en otros estudios [4,7].

La edad media cuando se diagnostica la enfermedades de 46 ± 14 años, similar a la encontrada en los estu-dios de Goteburgo [5] que era de 46 años, del norte deIrlanda [6] con 45 años y en el País Vasco [7] con 44 años;en el estudio realizado por De Pablos [8] en Las Palmas, laedad media era de 55 años, pero en dicho estudio no hayningún caso de gigantismo.

La estimación de demora en el diagnóstico ha sido de5 años de mediana, similar a la descrita por Alexander[4] de 6,6 años, e inferior a otras series [5, 6, 8] en las quetranscurre una media de 10 años.

La cirugía es la primera opción terapéutica en laacromegalia, excepto en los casos en que exista con-traindicación. En las tres últimas décadas, el abordaje

transesfenoidal es la vía de elección; la transfrontal haquedado relegada exclusivamente para los macroade-nomas con expansión supraselar. El porcentaje de cu-ración mediante cirugía depende del tamaño deltumor, de la habilidad y especialización del neurociru-jano y de los criterios utilizados para definir la curación.

En el REA la curación mediante cirugía se alcanza en el29,3 % de los pacientes. En las series de Hardy y Teasdale[14-15] se consiguen niveles de GH basal inferiores a 5ng/ml en el 78 y 68 % de los casos, respectivamente. En laserie de Fahlbus [16] se obtiene una GH basal por deba-jo de 5 ng/ml en el 71 % de los pacientes, pero si utiliza elcriterio de GH tras sobrecarga oral de glucosa menor de2 ng/ml, el porcentaje desciende al 56 %. Resultados si-milares se alcanzan en las series de la Clínica Puerta deHierro de Madrid (datos comunicados personalmente),con un 57 % de curaciones, y del Hospital San Pablo deBarcelona [17], con el 61 % de curaciones, porcentajemuy superior al registrado en el REA.

La radioterapia puede ser utilizada como primer es-calón terapéutico, pero generalmente se utiliza des-pués de la cirugía en casos de no curación o recidiva.En el REA encontramos que el 30,8 % de los pacientesno curados con cirugía son tratados con radioterapiaasociada a fármacos y el 14 % con radioterapia exclusi-vamente. El 15 % de los pacientes no intervenidos fue-ron tratados con radioterapia y el 21,3 % fuerontratados mediante radioterapia y fármacos.

Artículo de revisión

5NOVAENDO

FIGURA 6 • Tratamiento de los sujetos no intervenidos

Radioterapia 15 % Fármacos 37,8 %

Radioterapia +Fármacos 21,3 % No tratamiento 26 %

Agonistas DA 42,7 %

Análogos SMS 57,3 %

FIGURA 7 • Enfermedades asociadas

0 5 10 15 20 25 30 35 40Porcentaje de pacientes afectos

Diabetes mellitus

Hipertensión arterial

Hipopituitarismo

Bocio

Síndrome del túnel carpiano

Neoplasias

Colentiasis

Síndrome de apnea del sueño

353230

1917

11

88

FIGURA 8 • Neoplasias asociadas

Colorrectales

Mamarias

Gástricas

Pulmonares

Ginecológicas

Otras localizaciones

0 10 20 30 40 50N.º de pacientes afectosLocalización

17

5

3

9

42

7 21 (pólipos)

FIGURA 9 • Exitus

Patología cardiovascular

Neoplasias

Patología respiratoria

Otras causas

No consta

N.º de pacientesLocalización0 2 4 6 8 10 12 14 16

15

5

2

11

6

Total 39 pacientes (4,9 %)

El arsenal farmacológico para el tratamiento de laacromegalia está constituido por los agonistas dopa-minérgicos y los análogos de la somatostatina. La efi-cacia de los antagonistas es modesta en los tumoressecretores de GH, siendo más eficaz en tumores co-productores de prolactina y GH. Los análogos de la so-matostatina han demostrado ser muy eficaces en eltratamiento de estos pacientes. El desarrollo de nue-vas formulaciones de liberación prolongada, que in-crementan su potencia y duración de acción, hacambiado la actitud terapéutica. El tratamiento conanálogos está indicado cuando la cirugía no es eficaz oestá contraindicada, en el período de latencia en pa-cientes tratados con radioterapia, como tratamientoprequirúrgico en macroadenomas invasivos y es deprimera elección en pacientes ancianos o cuando elpaciente no acepta la cirugía o la radioterapia.

En el REA recibieron tratamiento farmacológico el37,8 % de los pacientes no intervenidos, y de ellos, el57,3 % han sido tratados con análogos de la somatosta-tina y el 42,7 % con antagonistas dopaminérgicos; esteporcentaje puede estar condicionado por la inclusiónen el REA de pacientes tratados previamente a la co-mercialización en nuestro país de los análogos de la so-matostatina. Respecto a los pacientes intervenidos y nocurados, el 20,8 % reciben tratamiento farmacológico.

Los datos de enfermedades asociadas son similares alas encontradas en la literatura. Cabe resaltar la baja in-cidencia de pólipos de colon registrada en el 2,6 % de loscasos frente al 46 % descrito en un estudio prospectivorealizado en el Hospital Clínico de Valencia [18].

La mortalidad es muy baja comparada con las seriesdescritas en la tabla III, que oscila entre el 13 y el 37 %;

quizás esta baja tasa de mortalidad sea debida a las di-ficultades por parte de los notificadores para cumpli-mentar los datos de identificación de los pacientesfallecidos. El estudio de las causas de defunción es si-milar al descrito en otras series [2, 5, 6, 10].

Conclusiones

1. La causa más frecuente de la enfermedad es el ade-noma hipofisario.

2. La edad media de aparición de la enfermedad es de46 años y la demora en la realización del diagnósticoes de 5 años, datos preocupantes por el aumento demorbilidad que comportan.

3. Se observa con mayor frecuencia en mujeres.4. El abordaje transesfenoidal es la técnica quirúrgica

más utilizada. La radioterapia y los fármacos son uti-lizados para el control de muchos de estos pacien-tes.

5. La diabetes y la hipertensión arterial son las patolo-gías que con más frecuencia se notifican y como essabido, ambas son consideradas como factor deriesgo cardiovascular.

6. La primera causa de mortalidad es la cardiovascular,seguida de las neoplasias y en tercer lugar las enfer-medades respiratorias.A lo largo de estos 3 años se han evaluado posibles

errores de registro, se han realizado cambios y se hanincorporado nuevos datos que esperamos sean de uti-lidad en la evaluación final. El comité está abierto acualquier sugerencia que se pueda aportar y que re-dunde en beneficio de este estudio epidemiológico.

6

Artículo de revisión

NOVAENDO

Comité CientíficoDr. Ricardo AstorgaHospital Virgen del Rocío de SevillaDr. Pedro BenitoHospital Reina Sofía de CórdobaDr. Miguel CataláHospital Clínico Universitario de ValenciaDra. Sonia GaztambideHospital Basurto de BilbaoDr. José Manuel GómezHospital Bellvitge de BarcelonaDra. Irene HalperinHospital Clínico de BarcelonaDr. Tomás LucasHospital Puerta de Hierro de MadridDr. Basilio MorenoHospital Gregorio Marañón de MadridDr. Pedro De PablosHospital Dr. Negrín de Las PalmasDr. Antonio PicóHospital General de Alicante

Juan José Beitia MartínPedro Benito LópezIgnacio Bernabeu MorónConcepción Blanco CarreraMauro Boronat CortésM.ª José CarreraLuis Castillo LópezMiguel Catalá BausetM.ª del Mar Cordero DíezEnrique Costilla MartínM.ª Victoria Cózar LeónGuillem Cuatrecasas CambraDaniel Antonio de Luis RománM.ª Paz de Miguel NovoaPedro de Pablos VelascoCarlos del Pozo PicóJuan José Díez Gómez Alberto Díez HernándezAlejandra Durán Rodríguez-HervadaIsabel Esteva de Antonio

Dra. Elena TorresHospital Clínico de GranadaDr. César VarelaHospital Ramón y Cajal de MadridDr. Juan Antonio VázquezHospital Basurto de BilbaoDra. Susana WebbHospital San Pablo de BarcelonaData Manager: Dra. Mercè AlbaredaHospital San Pablo de Barcelona

Participantes en el REA

Miguel Aguirre Sánchez-CovisaM.ª Mercè Albareda RieraMarisol Alcaraz TafallaIsabel Alonso TroncosoVictor Manuel Andía MeleroLuis Arribas Palomar

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Artículo de revisión

7NOVAENDO

Pablo Fernández CatalinaAngel Luis Fraile SáezLuis Forga LlenasJosé Andrés García CenteneraManuel Gargallo FernándezSonia Gaztambide SáenzPaloma Gil del ÁlamoAlberto Gilsanz PeralAntonio Gippini PérezLuis Alberto GómezMarcelino Gómez BalaguerJuan José Gorgojo MartínezEduardo Guerrero MartínezIrene Halperin RabinovichPedro Iglesias LozanoFátima Illán GómezMiguel Ángel Jaunsolo BarranecheaAlbert Lecube TorellóGaspar Liante PeñarrubiaMartín López de la Torre CasaresAntonio López Guzmán

Elena López HernándezAna Lucas MartínTomás Lucas MoranteTomás Martín GonzálezJosé Martín ComínJuan Francisco Merino TorresInmaculada Moimenta RamírezMaría José Morales GorriaFrancisco Morales PérezBasilio Moreno EstebanJesús Murillo SanchísIsabel Pavón de PazFernando Pazos ToralAntonio Pérez PérezJ. Javier Pi BarrioGonzalo Piedrola MoratóJosep M.ª Pou TorellóPaloma Rodríguez GuerreroEnrique Romero BobilloEnrique Ruiz PérezM.ª del Pilar Ruiz-Valdepeñas Herrero

Jorge Sales SanzIsabel Salinas i VertJuan Salmerón de DiegoConcepción SanabriaPetra Sánchez CernigónÁngel Sanz ValtierraJulia Sastre MarcosHipólito Silva ManzanoJoan Soler RamónAlfonso Soto LlorensM.ª Concepción Terroba LarumbeElena Torres VelaCésar Varela Da CostaJuan José Vendrell OrtegaEva Venegas MorenoAlmudena Vicente DelgadoPablo Vidal-Ríos VázquezAurelia Villar BonetSusana Webb YoudaleJosé Zurro Hernández

8

Casos clínicos

NOVAENDO

La hipofisitis linfocitaria fue descrita por primera vezen 1962, los casos iniciales fueron diagnosticados

en necropsias de pacientes fallecidos por un cuadroclínico indicativo de hipopituitarismo, cuya anatomíapatológica mostraba infiltración linfocitaria y destruc-ción de la hipófisis anterior. En 1980 se realizó la pri-mera descripción in vivo, tras biopsia de una masahipofisaria en una paciente con hipopituitarismo y au-mento de la presión intracraneal. La descripción pos-terior de numerosos casos ha permitido conocer lascaracterísticas más destacadas de esta entidad, asícomo la gran variabilidad en su presentación [1].

Su forma de presentación clásica es en mujeresjóvenes, al final de la gestación o tras el parto, con sin-tomatología de hipopituitarismo anterior de instau-ración insidiosa, hipertensión intracraneal y déficitcampimétrico por compresión quiasmática median-te técnicas de imagen que muestran una masa hipo-fisaria.

Se han comunicado formas clínicas diferentes a ladescrita, como algunos casos en varones, de iniciobrusco, ausencia de hipertensión intracraneal o conafectación de la hipófisis posterior [2].

Caso clínicoMujer de 30 años que ingresó en la Sección de

Endocrinología procedente del servicio de urgenciaspor sospecha de síndrome de Sheehan. Entre sus ante-cedentes personales destacaba un parto por cesáreasin hemorragia, 2 meses antes, tras un embarazo a tér-mino. Había presentado esterilidad durante 8 años por

estenosis tubárica corregida por dilatación endoscópi-ca. En el séptimo mes de la gestación presentó cefaleahemicraneal izquierda de gran intensidad que se acom-pañó de náuseas y cedió en 48 horas. A los 30 días delparto, presentó nuevo episodio de cefalea hemicranealcon vómitos y pérdida de visión central por lo cual con-sultó en varias ocasiones en el servicio de urgencias.

En el momento del ingreso, la paciente presentabaun cuadro caracterizado por intensa astenia desde elparto que en repetidas ocasiones había sido atribuidaa una depresión posparto. Asimismo refería hincha-zón de párpados, descamación de la piel, sensación demareo con el ortostatismo e intenso decaimiento. Nohabía sido posible la lactancia y se encontraba ameno-rreica desde el parto.

La exploración física puso de manifiesto una hipo-tensión mantenida (PA, 80/40 mmHg), junto a una in-tensa palidez mucocutánea y presencia de edemaspalpebrales. La palpación del cuello no reveló bocio niadenopatías cervicales. La distribución del vello cor-poral era normal. La auscultación cardiorrespiratoriay la exploración abdominal fueron normales.

Se realizaron las siguientes pruebas complementa-rias: hematimetría (13.800 leucocitos, 75 N; 11,4 M; y15,6 L; 3,22 × 106 hematíes, 244.000 plaquetas); hemo-globina: 9,3 g/dl. Bioquímica: glucemia, función renal,lípidos, iones, transaminasas y calcio/fósforo dentro dela normalidad. Albúmina, 3,2 g/dl; hormona tirostimu-lante (TSH), 0,48 mU/l; tiroxina libre, < 0,4 ng/dl; corti-sol, 2,5 µg/dl; prolactina, 0,6 ng/ml; estradiol, 32 pg/ml;hormona luteinizante (LH), 0,3 mU/ml; hormona foli-culostimulante (FSH), 1,2 mU/ml. Radiografía de tóraxsin hallazgos de interés. Resonancia magnética (RM)

Embarazo no inducido tras probablehipófisis linfocitariaM. A. Gálvez, R. Palomares, S.Tofé, M. S. Corpas, P. BenitoSección de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

ResumenA pesar del número cada vez mayor de hipofisitis linfocitarias comunicadas, son excepcionales los casos deembarazos posteriores. No se conoce si embarazos sucesivos cursan con recidiva del proceso inflamatorio, aun-que los pocos casos publicados no sugieren esto. Este caso clínico corresponde a una paciente que tras unaprobable hipofisitis linfocitaria en su primer embarazo con afectación inicial de los ejes suprarrenal, tiroideo ygonadal, recuperó la función gonadal y se quedó embarazada sin inducción de la ovulación.

hipofisaria: hipófisis de tamaño y morfología dentro dela normalidad con intensidad homogénea.

Tras la instauración del tratamiento sustitutivo su-prarrenal y tiroideo, la paciente presentó clara mejoríaclínica. A los 4 meses del alta hospitalaria tuvo unamenstruación espontánea y posteriormente se quedóembarazada. En la actualidad, se encuentra en su oc-tavo mes de embarazo y hasta el momento no han pre-sentado incidencias destacables. No ha sido precisomodificar la dosis del tratamiento esteroideo, aunquesí la de levotiroxina. Se ha realizado una campimetríacada mes a partir del tercer mes de gestación y todashan sido rigurosamente normales.

DiscusiónTradicionalmente el diagnóstico de la hipofisitis lin-

focitaria se ha realizado tras la confirmación histológicade la presencia de un infiltrado inflamatorio de predo-minio linfocitario que destruye el parénquima hipofisa-rio. Aunque el origen autoinmunitario de esta entidadestá claro, no se conocen los antígenos implicados, loque hace que la determinación de autoanticuerpos hi-pofisarios sea poco útil para el diagnóstico. Las técnicasde detección de anticuerpos habituales se han mostra-do poco sensibles y específicas. En los últimos años, conla generalización del uso de la RM se han descrito ha-llazgos que se consideran característicos de este proce-so y que permiten el diagnóstico sin la realización deuna biopsia en presencia de la sintomatología clásica.Estos hallazgos son el aumento generalizado de la glán-dula hipofisaria con el realce de ésta y el de la meningeadyacente tras la administración de gadolinio [3]. Sinembargo, aunque estas características radiológicas sonlas más habituales, los hallazgos comunicados son muyvariables. Debido a la evolución propia de este procesoes imposible distinguir entre la imagen de una hipófisisnormal y la de una hipofisitis evolucionada. Desde elpunto de vista hormonal, el patrón observado con másfrecuencia es un hipopituitarismo anterior total con dis-creta elevación de las cifras de prolactina. El eje que conmás frecuencia se afecta es el suprarrenal seguido del ti-roideo y no es rara la conservación o recuperación deleje gonadal, a diferencia del hipopituitarismo causadopor otras patologías hipotálamo-hipofisarias.

El caso aquí presentado es un hipopituitarismo diag-nosticado a los 2 meses de un parto no traumático, loque señala el diagnóstico de un síndrome de Sheehan.La paciente había presentado dos episodios de cefaleamuy intensa, uno en el octavo mes y otro al mes del partoacompañado de pérdida de visión, que son indicativosde la sintomatología de hipertensión intracraneal típicade la hipofisitis linfocitaria, aunque durante estos epi-sodios no se realizó estudio de imagen. Asimismo, laevolución de la afectación de la función hipofisaria escompatible con dicha entidad, pues se considera carac-terístico de ella la conservación del eje gonadal, a dife-

rencia del resto de los hipopituitarismos, como ya se haindicado. La ausencia de datos radiológicos en la RM nodescartaría este diagnóstico, ya que tras la fase aguda esfrecuente la resolución espontánea del proceso expan-sivo, quedando una hipófisis normal o atrófica.

Desde el punto de vista del tratamiento clínico, hoyse defiende una actitud conservadora salvo cuandoexiste afectación quiasmática progresiva o grave. Hayautores que proponen la utilización de corticoides endiferentes pautas con el fin de detener el proceso infla-matorio, pero las series publicadas son tan poco nume-rosas que no permiten establecer conclusiones sobre laeficacia de estos tratamientos. Siempre que exista afec-tación hormonal, se habrá de sustituir el eje afectado.

La evolución de la hipofisitis linfocitaria no se cono-ce con exactitud, es frecuente la disminución del efectomasa con afectación permanente de la función hipofi-saria. Se han comunicado tanto una evolución haciauna silla turca vacía como recidivas con reaparición dela masa hipofisaria y déficit hormonales tras un períodode resolución. Hasta la fecha, sólo se han comunicadodos embarazos [4, 5] tras una hipofisitis linfocitaria, unode ellos tras tratamiento inductor de la ovulación. Enninguno de estos casos hubo recidiva del proceso infla-matorio durante la gestación ni ninguna complicación.

ComentarioEste nuevo caso de hipófisis linfocitaria, a pesar de noestar confirmado anatomopatológicamente, ilustra lapeculiaridad de esta enfermedad en la afectación delas hormonas hipofisarias y la posibilidad de embara-zo espontáneo al conservarse el eje de las gónadas,aunque puedan afectarse otros.

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Casos clínicos

9NOVAENDO

10

Casos clínicos

NOVAENDO

El hipertiroidismo secundario o de origen hipofisa-rio es una causa extremadamente infrecuente de

tirotoxicosis [1]. Se desarrolla como consecuencia dela secreción inapropiada de tirotropina (SITSH) por laadenohipófisis y la consiguiente estimulación de lafunción tiroidea. Se caracteriza por presentar concen-traciones plasmáticas elevadas de tiroxina (T4) libre ytriyodotironina (T3) junto con concentraciones nor-males o elevadas de tirotropina (TSH). Se conocen dosformas de SITSH [2]: una forma neoplásica, la más fre-cuente, originada por un adenoma hipofisario, y otraforma no neoplásica, debida a una resistencia hipofi-saria selectiva a las hormonas tiroideas (RHSHT), dela que se han descrito, hasta el momento actual,menos de 100 casos [1-5]. A continuación se presentaun nuevo caso de la forma no neoplásica de SITSH y seexponen las respuestas de TSH a la administraciónaguda de bromocriptina y de octreótide.

Caso clínicoUna mujer de 76 años consultó por pérdida de peso.

Había sido diagnosticada en 1987 de enfermedad deHodgkin, que se encontraba en remisión en el mo-mento del estudio. Refería pérdida de 6 kg de peso en6 meses con nerviosismo e hiperhidrosis. No presen-taba astenia, taquicardia ni palpitaciones. La explo-ración física mostró un peso de 40,2 kg, índice demasa corporal (IMC) de 21,9 kg/m2, presión arterialde 130/70 mmHg y frecuencia cardíaca de 72 lpm. Nose palpaba bocio ni adenopatías, ni había signos de

oftalmopatía. La auscultación cardiopulmonar y laexploración abdominal fueron normales. Las manosestaban calientes y sudorosas, sin temblor distal. Labioquímica general, hemograma, radiografía de tóraxy electrocardiograma fueron normales.

El estudio hormonal mostró: TSH 10 µU/ml (valo-res normales [VN], 0,47-5); T4 libre, 26,5 pmol/l (VN,9-23); T3 total, 2,4 ng/ml (VN, 0,8-2); subunidad α0,3 µU/ml (VN < 1,6); cociente subunidad α/TSH0,03; prolactina, 15 ng/ml (VN < 27); hormona folicu-loestimulante [FSH], 96 mU/ml (VN, 3-20); hormonaluteinizante, 43,2 mU/ml (VN, 2-15), 17ß-estradiol,30 pg/ml (VN, 23-145); cortisol, 23 µg/dl (VN, 6-23);corticotropina (ACTH), 24 pg/ml (VN < 52); hormonadel crecimiento (GH), 5,3 ng/ml (N < 5) e IGF-1, 44ng/ml (VN, 71-290). Se realizó un estímulo con TRH(250 µg iv), GHRH (100 µg iv) y ACTH (250 µg iv) condeterminaciones de TSH, prolactina, hormona decrecimiento (GH) y cortisol, cuyos resultados semuestran en la tabla 1. Los anticuerpos antitiroglo-bulina, antiperoxidasa y TSI fueron negativos. Laecografía tiroidea fue normal. La gammagrafía tiroi-dea mostró hipercaptación difusa más intensa en ellóbulo derecho. Una resonancia magnética (RM) delárea hipotálamo-hipofisaria no puso de manifiestoalteraciones morfológicas. Con la finalidad de eva-luar el ritmo circadiano de TSH y las respuestas deTSH a agonistas dopaminérgicos y análogos desomatostatina, se realizó un perfil horario de TSHdurante 6 horas en situación basal, así como tras laadministración de 2,5 mg de bromocriptina oral y de100 µg de octreótide por vía subcutánea, cuyos

Resistencia hipofisaria selectivaa hormonas tiroideasP. Iglesias, J. J. Díez*Servicio de Endocrinología. Hospital General de Segovia. Segovia. * Hospital La Paz. Madrid

ResumenEl hipertiroidismo de origen hipofisario es una causa muy infrecuente de tirotoxicosis. En la mayor parte de loscasos la hipersecreción de tirotropina (TSH) procede de la secreción autónoma de un adenoma hipofisariosecretor de TSH. En el 25 % de los casos se debe a una capacidad reducida de la triyodotironina (T3) para inhi-bir la secreción hipofisaria de TSH. Se presenta un nuevo caso de hipertiroidismo central debido a una resis-tencia hipofisaria selectiva a las hormonas tiroideas en el que se evalúan las respuestas de TSH a fármacos quetienen la capacidad de inhibir la secreción de TSH, como bromocriptina y octreótide.

resultados aparecen en la figura 1. La paciente pre-sentó mala tolerancia a la bromocriptina el día de laprueba, por lo que se le ofreció la opción de realizarun tratamiento de prueba con octreótide que lapaciente rechazó.

DiscusiónLas concentraciones elevadas de T4 libre, T3 total y

TSH del presente caso clínico establecen el diagnósti-co de hipertiroidismo secundario a SITSH, causa ex-tremadamente infrecuente de hipertiroidismo. LaSITHS responde básicamente a dos causas. La primerade ellas es la secreción autónoma de TSH por un tumorde las células tirotropas adenohipofisarias (TSHoma).Esta entidad, también denominada forma neoplásicade SITSH, es la más frecuente, ya que constituye apro-ximadamente el 75 % de los casos de hipertiroidismode origen hipofisario. El otro 25 % está representadopor la forma no neoplásica, cuyo mecanismo patogé-nico se debe a una resistencia hipofisaria selectiva a las

hormonas tiroideas (RHSHT) [2]. El diagnóstico dife-rencial entre estas dos entidades no siempre es fácil.En la RHSHT la respuesta de TSH a TRH es por lo gene-ral suprafisiológica, la subunidad α es normal, el co-ciente subunidad α/TSH es inferior a 1 y no existenalteraciones morfológicas en la hipófisis. Por el contra-rio, el TSHoma se caracteriza por una respuesta plana oreducida de TSH a TRH, concentraciones elevadas desubunidad α, cociente subunidad α/TSH > 1, y presen-cia de una masa hipofisaria en las pruebas de imagen[1, 2, 6]. En nuestro caso, la presencia de una hiperres-puesta de TSH a TRH, concentraciones normales desubunidad α, cociente subunidad α/TSH < 1 y la au-sencia de imagen de adenoma en la RM establecen eldiagnóstico de hipertiroidismo secundario a RHSHT.

La resistencia a las hormonas tiroideas (RHT) fuedescrita por primera vez hace más de 30 años [7]. Eneste síndrome diferentes tejidos muestran diversosgrados de resistencia a la acción de las hormonas tiroi-deas. Cuando la resistencia afecta la hipófisis y el restode los órganos diana se habla de resistencia generali-zada a las hormonas tiroideas (RGHT). En otros casos,la resistencia afecta de manera selectiva a los tejidosperiféricos, pero no a la hipófisis: es el caso del síndro-me de resistencia periférica selectiva a las hormonastiroideas (RPSHT). Por último, cuando la resistencia alas hormonas tiroideas afecta exclusivamente la hipó-fisis, pero no a los tejidos periféricos, se habla deRHSHT. De los tres síndromes sólo dos (RGHT yRHSHT) forman parte del síndrome SITSH; sin embar-go, sólo la RHSHT cursa clínicamente con hiperfun-ción tiroidea [1, 6, 8].

La RHSHT fue descrita por primera vez en 1975 [9].Desde entonces, se han descrito menos de un cente-nar de casos [1-3]. El síndrome se desarrolla como con-secuencia de mutaciones puntuales en el gen quecodifica el receptor ß de las hormonas tiroideas (RHTß) localizado en el cromosoma 3 [4]. En la mayoría delos casos (66 %) son formas familiares, con un patrónautosómico dominante, mientras que el 33 % corres-ponde a casos esporádicos. Los individuos afectadospueden ser identificados a cualquier edad y existe unapredisposición por el sexo femenino (2:1) [1, 6, 10]. La

Casos clínicos

11NOVAENDO

Tiempo (min) 0 30 60 90

Tirotropina (µU/ml) 7,2 36,8 29,2 23,8

Prolactina (ng/ml) 16,6 66 46 33,5

Hormona del crecimiento (ng/ml) 5,1 7,9 3,3 3,1

Cortisol (µg/dl) 18,5 26,9 34,5 35,7

TABLA I • Resultados de la prueba de estímulo hormonal realizada con hormona liberadora de tirotropina (TRH, 250µg, iv), hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, 100 µg, iv) y corticotropina (ACTH, 250 µg, iv)

FIGURA I • Perfil horario de tirotropina (TSH) en situaciónbasal (salino) y tras la administración de bromocriptina (2,5mg, po) y octreótide (100 µg sc). El intervalo de normalidadpara TSH (0,47-5 µU/ml) se indica mediante líneas horizontales.

Tiempo (horas)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

14

12

10

8

6

4

2

0

TSH

(µU

/ml)

Salino Bromocriptina Octreótide

consecuencia de la mutación del gen del RHT ß es laincapacidad para la unión de la T3 con su receptor. Elloproduce una disminución del tono inhibitorio de lashormonas tiroideas sobre la secreción de TSH, una es-timulación continuada del tiroides por parte de la TSH,y un hipertiroidismo secundario debido a que los teji-dos periféricos responden normalmente a la acción delas hormonas tiroideas.

La descripción de mutaciones idénticas en el gen deRHT ß en miembros de la misma familia con RHSHT ycon RGHT, junto con una sensibilidad periférica a laadministración de T3 exógena similar en ambos casosha llevado a pensar en la posibilidad de que la RHSHTy la RGHT sean el mismo proceso. La diferente sinto-matología, hipertiroidismo en la RHSHT y eutiroidis-mo en la RGHT, es para algunos el resultado de lanaturaleza subjetiva de los síntomas y de la baja espe-cificidad de los signos de la disfunción tiroidea [11].Independientemente de que correspondan o no almismo proceso, su diferenciación es importante convistas al tratamiento. Mientras que la RGHT no requie-re ningún tratamiento, la RHSHT suele necesitar algúntipo de intervención. Se han empleado ß-bloqueantes,ansiolíticos y fármacos que actúan directamente sobrela secreción de TSH como análogos de hormonas tiroi-deas (ácido triyodotiroacético o TRIAC y D-tiroxina),agonistas dopaminérgicos y análogos de la somatosta-tina. La administración de L-T4, sola o con L-T3, supri-me adecuadamente la hiperproducción de TSH, perono es recomendable en la RHSHT porque empeora latirotoxicosis. El tratamiento dirigido al tiroides debeevitarse, ya que existe la posibilidad teórica de provo-car una hiperplasia tirotropa e incluso un TSHoma. Enel caso de que la terapia dirigida a la hiperproducciónde TSH sea inefectiva o no tolerada, se podría optar porel tratamiento con radioyodo o la tiroidectomía subto-tal, controlando la concentración de TSH y el tamañohipofisario [1, 5].

En el presente caso, la concentración de TSH mos-tró una adecuada reducción tras la administraciónaguda de bromocriptina y octreótide, aunque nopudo confirmarse la eficacia de estos fármacos alargo plazo, ya que la paciente no acudió a revisión.En el momento actual la experiencia con estos agen-tes en la RHSHT es escasa. Algún estudio, con unnúmero reducido de pacientes, ha mostrado queambos fármacos tienen una utilidad limitada, debidoa los efectos adversos y a la baja tasa de éxito paramantener la supresión de TSH a largo plazo [12, 13].Sin embargo, estos fármacos deberían ser considera-dos como alternativas terapéuticas al TRIAC y D-tiro-xina. Es posible que el empleo de otros agonistasdopaminérgicos de introducción más reciente (qui-nagolida, cabergolina), o de preparados de duraciónmás prolongada (bromocriptina LAR, octreótide LARy lanreótide) puedan ser considerados en un futuroalternativas terapéuticas a largo plazo para lospacientes portadores de RHSHT.

ComentarioAnte una resistencia hipofisaria selectiva a hormonastiroideas, siempre subyace la posibilidad de un micro-adenoma hipofisario no evidente en la resonanciamagnética. En esta situación, las pruebas bioquímicasson de importancia capital en el diagnóstico diferen-cial y el caso que se presenta es ejemplo claro de ello.Se realiza asimismo una clara y concisa revisión de lossíndromes de resistencia a hormonas tiroideas.

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Casos clínicos

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Casos clínicos

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La adenomectomía por vía transesfenoidal consti-tuye el tratamiento de elección en la mayoría de los

pacientes con acromegalia [1]. Sin embargo, la persis-tencia de la hipersecreción de hormona del creci-miento (GH), o bien la recidiva de la enfermedad trasun tiempo de remisión, es un problema clínico fre-cuente, sobre todo en pacientes portadores de macro-adenomas hipofisarios [2]. En el momento actual, lamayoría de los autores recomienda en estos pacientesel tratamiento con los nuevos preparados de libera-ción prolongada de octreótide o lanreótide [3]. Noobstante, estudios recientes han mostrado que los pa-cientes con tumores que segregan GH y prolactina, oque muestran inmunorreactividad para prolactina,presentan una mayor probabilidad de respuesta favo-rable al tratamiento con agonistas dopaminérgicosque los pacientes con tumores que sólo segregan GH[4, 5]. En este trabajo se describe el caso de un pacien-te con un adenoma hipofisario secretor de GH y pro-lactina que mostró una excelente respuesta clínica yanalítica al tratamiento prolongado con dosis bajasde quinagolida, un agonista de receptores dopami-nérgicos de naturaleza no ergótica, de reciente intro-ducción en la práctica clínica.

Caso clínicoUn varón de 54 años de edad acudió a consulta tras

haber sido sometido a cirugía transesfenoidal por pre-sentar acromegalia. No presentaba antecedentes fami-liares de enfermedades endocrinas y como antecedentespersonales destacaba una hipertensión arterial para laque se le prescribió tratamiento con doxazosina. El pa-ciente refería una historia de 5 años de evolución de au-mento de peso, incremento en el número del zapato eimposibilidad para ponerse anillos habituales, apariciónde fibromas en tórax y abdomen, cambio de la voz, mo-derada hiperhidrosis y aumento del tamaño de la man-díbula. No había percibido cambios faciales. Había sidodiagnosticado en otro centro de síndrome de apnea delsueño. El diagnóstico de acromegalia se confirmó me-diante el hallazgo de concentraciones elevadas de GH eIGF-1 y la presencia de un macroadenoma hipofisarioen un estudio mediante resonancia magnética (RM).

Fue sometido a cirugía por vía transesfenoidal en dosocasiones, por persistencia de restos tras la primera in-tervención. A los 6 meses de la segunda intervención elpaciente refería reducción del grosor de los dedos y unadiscreta mejoría de su hiperhidrosis. No refería astenia,

Papel terapéutico de la quinagolidaen el tratamiento de la acromegaliapersistente tras cirugía transesfenoidalJ. J. Díez, P. Iglesias*Servicio de Endocrinología. Hospital La Paz. Madrid. *Hospital General de Segovia. Segovia

ResumenLa persistencia o recidiva de la hipersecreción de hormona del crecimiento se presenta en un gran número depacientes acromegálicos después de haber sido sometidos a cirugía transesfenoidal. El tratamiento más habi-tual en estos casos son los análogos de somatostatina. Los agonistas dopaminérgicos representan una alter-nativa a los análogos de somatostatina en la terapia de estos pacientes. Estos compuestos, que se administranpor vía oral y conllevan un menor coste que los análogos de somatostatina, pueden ser especialmente útiles enpacientes que presentan adenomas mixtos secretores de hormona del crecimiento y prolactina. Se presenta elcaso de un paciente acromegálico con un macroadenoma secretor de hormona del crecimiento y prolactinaque fue tratado con éxito con quinagolida, un agonista de receptores dopaminérgicos de reciente introduc-ción, tras persistencia de la enfermedad después de tratamiento quirúrgico. Sus concentraciones hormonalesse normalizaron rápidamente y la eficacia del tratamiento persistió durante tiempo prolongado sin presentar-se efectos adversos.

cefalea, reducción del campo visual, dolores óseos nisíndrome del túnel carpiano. La exploración física pusode manifiesto ensanchamiento de alas nasales y labios,así como macroglosia, aumento de partes blandas enmanos y pies, y acrocordomas en cuello, axila y tórax. Sepalpaba un mínimo bocio. La auscultación cardiopul-monar y la exploración abdominal fueron normales. Elpeso fue de 87,5 kg, la talla de 172 cm y la presión arte-rial de 160/90 mmHg. Sus resultados analíticos mostra-ron un hemograma y sistemático de orina normales.Las determinaciones bioquímicas generales fueronnormales con la excepción de glucemia (116 mg/dl),colesterol (279 mg/dl) y ácido úrico (7,32 mg/dl). Se lerealizó una sobrecarga oral con 75 g de glucosa quemostró unas cifras de glucemia basal de 107 mg/dl y alas 2 horas de 248 mg/dl. La concentración de GH fue de1 ng/ml en todo momento. La concentración basal deIGF-1 fue de 450 ng/ml y la de prolactina de 198 ng/ml.El resto de determinaciones hormonales hipofisariasfueron normales. La RM hipofisaria mostró un restoadenomatoso hipofisario que ocupaba toda la cavidadselar y el seno cavernoso derecho (fig. 1).

Ante el hallazgo de restos tumorales hipofisarios e hi-perprolactinemia se le prescribió quinagolida, fármacoque el paciente no llegó a tomar ante la aparición de unareacción de hipersensibilidad cutánea atribuida a unhipolipemiante. Nueve meses más tarde el paciente vol-vió a consulta refiriendo persistencia de los síntomasmencionados. En ese momento se le realizó una sobre-carga oral con 75 g de glucosa y una prueba de estímulocon TRH cuyos resultados aparecen en la tabla 1. La con-centración simultánea de IGF-1 fue de 960 ng/ml. Estoshallazgos indicaban la persistencia de restos adeno-matosos de un tumor mixto secretor de prolactina yGH. El paciente comenzó tratamiento con 150 µg/díade quinagolida con buena tolerancia y sin referir nin-gún efecto adverso. Al mes de tratamiento sus cifras de

IGF-1 se habían reducido a 275 ng/ml y las concentra-ciones basales de GH y prolactina eran de 0,44 ng/ml y10,6 ng/ml, respectivamente. A los 8 meses de trata-miento presentó las respuestas hormonales a glucosa yTRH que aparecen en la tabla 1. A los 2 años de comen-zar el tratamiento con quinagolida las concentracio-nes de GH, IGF-1 y prolactina continuaban siendonormales (tabla 2). La RM hipofisaria mostró una mo-derada reducción del tamaño del adenoma hipofisariocon algunas áreas de necrosis en su interior (fig. 2). Lossíntomas de la acromegalia estaban controlados y latolerancia al fármaco seguía siendo excelente.

DiscusiónLa persistencia o recurrencia de la actividad de la en-

fermedad tras cirugía transesfenoidal constituye unproblema terapéutico frecuente en pacientes acrome-gálicos, especialmente en los portadores de macroade-nomas hipofisarios [2, 6]. Los análogos de somatostatinason los fármacos prescritos con mayor frecuencia en

estos casos. Otra opción posible es el empleo de radio-terapia hipofisaria que debe acompañarse del trata-miento médico durante el tiempo necesario para que seobserven los efectos subsiguientes a la radiación [3]. Losagonistas de receptores dopaminérgicos no se han con-siderado en los últimos tiempos agentes de primeraelección en el tratamiento de la acromegalia persisten-te o recurrente tras cirugía, en parte porque este grupofarmacológico ha sido desplazado por el gran avanceque ha supuesto la introducción en la práctica clínicade las formas de liberación prolongada de los análogosde somatostatina como el octreótide y lanreótide [7].

Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos fueron losprimeros fármacos empleados en el tratamiento médicode la acromegalia. La bromocriptina, el compuesto con

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Casos clínicos

NOVAENDO

FIGURA I • Resonancia magnética hipofisaria con contraste paramagnético que muestra una silla turca abalonada, excavada y ocupadaen su práctica totalidad por un proceso expansivo (corte sagital, A) En el corte coronal (B) se aprecia que el proceso expansivo ocupala mitad derecha de la cavidad selar, el seno cavernoso derecho e invade el suelo de la silla turca en su parte lateral.

A B

A B

Casos clínicos

15NOVAENDO

Exploración basal Tras quinagolida

Sobrecarga oral con 75 gramos de glucosa

Tiempo (min) 0 30 60 90 120 150 0 30 60 90 120 150

Glucosa (mg/dl) 99 173 218 240 205 116 107 188 235 230 174 92

GH (ng/ml) 1 1 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1

Prueba de estimulación con TRH, 400 µg i.v.

Tiempo (min) 0 30 60 90 0 30 60 90

TSH (µU/ml) 1,2 5,8 4,1 3 1 3,6 2,5 1,8

GH (ng/ml) 3 8 9 7 1 1 1 1

Prolactina (ng/ml) 199 230 295 210 1 10 8 6

TABLA I • Resultados de la sobrecarga oral de glucosa y la prueba de estimulación con TRH antes de instaurartratamiento y tras 8 meses de tratamiento con quinagolida (150 µg/día)

TRH, hormona estimulante de tirotropina; GH, hormona del crecimiento; TSH, tirotropina.

Basal 1 mes 8 meses 15 meses 24 meses

Prolactina (ng/ml) 199 10,6 1,6 1 0,9

GH (ng/ml) 3 0,44 0,43 0,37 0,60

IGF-1 (ng/ml) 960 275 119 135 143

TABLA 2 • Concentraciones hormonales basales antes y durante el período de tratamiento con quinagolida

GH, hormona de crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento insulínico tipo 1.

FIGURA 2 • Resonancia magnética hipofisaria con contraste paramagnético (corte sagital, A; corte coronal, B) realizada tras dos añosde tratamiento con quinagolida que muestra una silla turca ocupada en su tercio inferior por un proceso expansivo que ocupa el senocavernoso derecho. Con respecto al estudio previo se aprecia una moderada reducción del tamaño del adenoma hipofisario con algunasáreas de captación heterogénea del contraste en su interior.

A B

A B

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Casos clínicos

NOVAENDO 16

el que se cuenta con mayor experiencia, presenta unaeficacia modesta. Un 50 % de los pacientes acromegáli-cos tratados con bromocriptina experimentan mejoríasintomática, mientras que un 20 % muestran valores deGH inferiores a 5 ng/ml y sólo un 10 % normalizan sus ci-fras de IGF-1 [4]. Recientemente se han introducido dosnuevos compuestos, la cabergolina y la quinagolida, queposeen una mayor duración de acción que la bromo-criptina. La quinagolida, un derivado benzoquinolínico,presenta la peculiaridad de ser un compuesto no ergota-mínico activo en dosis considerablemente inferiores alas empleadas de forma habitual con bromocriptina.Además, su semivida más prolongada permite la admi-nistración en una dosis diaria [8, 9].

La información disponible sobre la eficacia de la qui-nagolida en el tratamiento de la acromegalia no es muyabundante [10]. En un estudio la quinagolida, en dosisde 300 µg/día durante 3-6 meses, se mostró capaz denormalizar las concentraciones de GH e IGF-1 en 5 de 12pacientes con acromegalia resistente a bromocriptina[9]. Otros investigadores, sin embargo, no han confirma-do la superioridad terapéutica de quinagolida respectoa bromocriptina [8]. Por el contrario, un estudio recien-te ha demostrado que el tratamiento con quinagolida,en dosis de 300 a 600 µg/día, durante 6 meses, normali-zó las concentraciones de GH e IGF-1 en el 43,8 % de lospacientes [5]. El paciente presentaba datos analíticos in-dicativos de la presencia de restos tumorales de un ma-croadenoma mixto secretor de GH y prolactina, si bienno se disponía de información inmunohistoquímica desus intervenciones previas. Cabe destacar que el trata-miento con quinagolida fue muy efectivo, rápido, per-sistente y desprovisto de efectos adversos. En efecto, laexploración realizada transcurrido sólo un mes de trata-miento encontró valores normales de prolactina, GH eIGF-1. Llama la atención la importante reducción con-seguida en las concentraciones de prolactina (94 % almes y 99 % a los 8 meses) y de IGF-1 (71 % al mes y 88 % alos 8 meses). Esta acción se acompañó de una aboliciónde la respuesta paradójica de GH a TRH que presentabael paciente en la exploración basal, sin fármaco (tabla 1).El efecto de la quinagolida se mantuvo sin cambios lla-mativos durante 2 años, en los que el paciente no refirióningún tipo de intolerancia. Además, los efectos se man-tuvieron con una dosis de fármaco considerablementebaja (150 µg diarios). Cabe mencionar aquí también quela quinagolida, igual que otros agentes dopaminérgicos,presenta las ventajas, frente a los análogos de somatos-tatina, de su administración oral y de su menor coste, as-pectos importantes al tratarse de fármacos que se em-plean en tratamientos prolongados.

El paciente presentó una moderada reducción del ta-maño tumoral al cabo de 2 años de tratamiento. Al con-trario de lo que sucede en los prolactinomas, losagonistas dopaminérgicos rara vez reducen el tamañode los adenomas secretores de GH. En un análisis de diezestudios se encontró una reducción del tamaño tumoralen el 29 % de los pacientes tratados con bromocriptina[11]. En lo que concierne a la quinagolida, con los datos

actualmente disponibles en la bibliografía, no es posibleextraer conclusiones definitivas sobre los cambios en eltamaño tumoral inducidos por el tratamiento prolon-gado con este agonista dopaminérgico [5, 8, 9].

En resumen, en el paciente comentado la quinagolidaejerció un efecto cuantitativamente importante sobrelos valores hormonales, rápido, mantenido a lo largo deltiempo y carente de efectos secundarios, acompañadode una moderada acción reductora del tamaño del ade-noma. Esto inidica que en los casos de adenomas hipo-fisarios mixtos secretores de GH y prolactina, la quina-golida puede ser una opción terapéutica de elecciónpara el control de la hipersecreción hormonal persis-tente o recurrente tras cirugía transesfenoidal.

ComentarioEl caso destaca que los agonistas dopaminérgicos tie-nen aún algún papel terapéutico en la acromegalia.Además de en los tumores mixtos de hormona de cre-cimiento (GH) y prolactina (PRL) como el paciente quese expone, deben ser probados en aquellos pacientesque tras la cirugía transesfenoidal permanezcan acti-vos y con valores moderados de GH e IGF-1 y restotumoral limitado.

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Casos clínicos

17NOVAENDO

Los abscesos hipofisarios constituyen una enferme-dad rara, y hasta la actualidad sólo se han descrito

menos de 100 casos [1-11]. El diagnóstico preoperatorioes difícil, ya que tanto la forma de presentación como laimagen radiológica son a menudo indistinguibles deotras lesiones expansivas selares más frecuentes, prin-cipalmente adenomas hipofisarios. Se presenta un casode absceso hipofisario recidivante y se discuten los re-sultados clínicos y radiológicos más relevantes en eldiagnóstico diferencial con los adenomas hipofisarios.

Caso clínicoUna mujer de 27 años consultó en abril de 1994 a su

oftalmólogo por disminución de la visión lateral.Además, refería cefalea retrocular diaria y fiebre dehasta 39 ºC, sin foco ni datos de meningismo, que cediócon tratamiento antibiótico empírico. En febrero delmismo año había tenido un feto muerto a las 35 sema-nas de gestación por desprendimiento de placenta conanemización posterior que no requirió transfusión.Desde el parto estaba en amenorrea y refería poliuria,polidipsia y nicturia. Se realizó campimetría que mos-tró hemianopsia bitemporal, por lo que se solicitó re-sonancia magnética (RM), observando la presencia deuna masa selar con expansión supraselar. La pacientefue remitida a endocrinología para valoración con lossiguientes resultados analíticos: Na, 140 mEq/l; K, 4,1mEq/l; osmolaridad en plasma, 293 mOsm/kg; osmo-laridad en orina, 146 mOsm/kg; cortisol en plasma, 2,2µg/dl; PRL, 103 ng/ml; LH < 0,5 UI/l; FSH, 1,7 UI/l; T4libre, 0,73 ng/dl; TSH, 0,76 µUI/ml.

Con el diagnóstico de presunción de macroadeno-ma hipofisario con panhipopituitarismo, elevación dePRL secundaria a compresión del tallo hipofisario y

diabetes insípida, la paciente fue remitida a neuroci-rugía. Fue intervenida mediante abordaje transesfe-noidal en 1994, con salida de material purulento alabrir la duramadre. En la intervención no se observótumor y el diagnóstico anatomopatológico del mate-rial resecado fue tejido necrótico. La paciente fue dadade alta con levotiroxina (100 µg/día), hidroaltesona (30mg/día), estrógenos y progestágenos combinados ydesmopresina intranasal (0,05 ml/día).

En la RM realizada 3 meses después se encontró unalesión expansiva selar con crecimiento supraselar denaturaleza quística-necrótica hipointensa con respec-to al parénquima cerebral en T1, que tras la adminis-tración de gadolinio mostraba realce periférico conamplia zona central hipocaptante compatible con de-generación quística o necrosis. Fue reintervenida porvía transesfenoidal con salida espontánea de tejidoblanco cremoso. El examen histológico no reveló célu-las tumorales, sino células inflamatorias y tejido hipo-fisario normal.

En 1996 tuvo un embarazo gemelar previa estimula-ción ovárica con gonadotropinas e inseminación in-trauterina. En el puerperio fue remitida al servicio deendocrinología de nuestro centro para seguimiento. Lapaciente se encontraba asintomática con el tratamien-to hormonal sustitutivo mencionado anteriormentesalvo persistencia de poliuria y nicturia, por lo que seaumentó la dosis de desmopresina. Los valores hormo-nales eran los siguientes: TSH < 0,06; T4 libre, 1,36 ng/dl(con levotiroxina 100 µg/día); FSH, 0,4 UI/l; LH < 0,5UI/l; E2 < 40 pg/ml; cortisol plasma, 3,1 µg/dl; ACTH, 3pg/ml. Se realizó campimetría que demostró cuadran-topnosia bitemporal superior y RM que mostraba lapresencia de una masa selar con extensión supraselarque contactaba con el quiasma de características simi-lares a la observada tras la primera intervención (fig. 1).

Absceso hipofisario recidivanteC. Blanco, J. Estrada, *J. ÁlvarezServicio de Endocrinología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. *Clínica Puerta de Hierro. Madrid

ResumenSe presenta el caso de una mujer joven con una masa hipofisaria que resultó ser un absceso y requirió variasintervenciones transesfenoidales. Aunque ante una masa hipofisaria se piensa automáticamente en un adeno-ma hipofisario, siempre debe plantearse un pequeño diagnóstico diferencial, que incluya al absceso hipofisa-rio. Las características radiológicas y la presencia de diabetes insípida orientan hacia absceso aun en ausen-cia de infección detectable.

Con la sospecha de absceso hipofisario fue remitida denuevo a neurocirugía. En julio de 1997 fue reinterveni-da por vía transesfenoidal y se comprobó la presenciade un absceso semisólido en el interior de la silla turcay una fístula del líquido cefalorraquídeo anterior y su-perior. Se procedió a la evacuación del tejido necróticoy cierre de la fístula. Tras la intervención fue tratada conantibióticos por vía intravenosa de forma empírica. Lacampimetría posterior fue normal. En sucesivas RMrealizadas durante el seguimiento se observó la pre-sencia de contenido selar que no excedía los márgenes

de la silla turca y que se mantenía estable, con zonasmarcadamente hiperintensas que probablemente co-rresponden a material de relleno introducido en la ci-rugía. No se ha observado recuperación de la funciónhipofisaria, manteniendo el mismo tratamiento co-mentado previamente al que se añadió GH en 1999 alcomprobar déficit de la misma y ser aceptada para tra-tamiento por parte del comité de hormona del creci-miento.

DiscusiónLa mayoría de los abscesos hipofisarios se producen

en una glándula previamente normal, aunque en untercio de los casos se asocian a otras lesiones selares,como adenomas hipofisarios, craneofaringiomas oquistes de la hendidura de Rathke, que se infectan deforma secundaria [1, 7, 10]. La necrosis posparto y lanecrosis aséptica de un adenoma hipofisario tambiénse han relacionado en la formación de abscesos [6].Con frecuencia se desarrollan por extensión directa deuna infección en estructuras adyacentes como el senoesfenoidal [11]. Otras veces se asocian a meningitis obacteriemia [3, 4]. Sin embargo, a menudo no hay sig-nos evidentes de infección y los cultivos del materialaspirado son negativos en más del 50 % de los casos oaíslan patógenos contaminantes [2, 5].

En nuestra paciente no se observó tejido tumoral enlas repetidas intervenciones. Los antecedentes de des-prendimiento de placenta y su asociación temporalcon el inicio de los síntomas, orientan a la necrosis pos-parto como manifestación inicial. Posteriormente, lahipófisis lesionada pudo infectarse de forma secunda-ria por vía hematógena ante la presencia de fiebre ele-vada en el puerperio sin foco infeccioso próximoaparente. Las fístulas del líquido cefalorraquídeo tam-bién predisponen a la formación de abscesos. La fístu-la encontrada en nuestra paciente en la últimaintervención pudo ser una secuela de las cirugías pre-vias y participar en la recidiva del absceso.

Los síntomas de presentación de los abscesos hipo-fisarios son con frecuencia indistinguibles de los pro-ducidos por los adenomas [4]. Incluyen cefalea,alteraciones visuales e hipopituitarismo de grado va-riable, todos ellos presentes en nuestro caso, en que eldéficit visual fue el motivo de consulta. Sin embargo,la diabetes insípida es extremadamente rara en losadenomas hipofisarios, mientras que está presenteen el 50 % de los abscesos [2]. Nuestra paciente teníadiabetes insípida desde el inicio del cuadro y en la RMno se observaba la hiperintensidad de señal caracte-rística de la neurohipófisis, hallazgo que se ha señala-do como indicativo de absceso [1].

En la RM sin contraste los abscesos pueden ser inter-pretados como adenomas hipofisarios, puesto quecomparten ciertas similitudes radiológicas. En imáge-nes obtenidas en T1 son isointensos o moderadamen-

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Casos clínicos

NOVAENDO

FIGURA I • Plano coronal (A) y sagital (B). Resonanciamagnética en T1 tras la administración de gadolinio. Masa selarcon expansión supraselar y zona central hipocaptante conaumento de la captación periférica del contraste. Ausencia dehiperintensidad de señal correspondiente a neurohipófisis.

A

A B

B

Casos clínicos

19NOVAENDO

te hipointensos con respecto al parénquima cerebral ehiperintensos en T2. Las imágenes obtenidas tras laadministración de gadolinio, con captación periféricaen anillo y zona central hipointensa o isointensa conrespecto al parénquima cerebral, orientan más al diag-nóstico de absceso. Sin embargo, este hallazgo tampo-co es específico, ya que adenomas hipofisariosnecrosados, quistes de la hendidura de Rathke o cra-neofaringiomas intraselares pueden producir unaimagen similar [1, 2, 12]. La presencia de engrosa-miento del tallo hipofisario, en especial si se asocia amasa intraselar quística, debe hacer sospechar el diag-nóstico de absceso [2].

En conclusión, ante una masa hipofisaria debe con-siderarse la posibilidad de un absceso hipofisario en eldiagnóstico diferencial, aun en ausencia de signos deinfección. La presencia de diabetes insípida y la RMtras contraste pueden resultar particularmente útilespara orientar el diagnóstico.

ComentarioIlustra el caso la necesidad de pensar en otras posibili-dades y establecer un diagnóstico diferencial mínimoante toda masa hipofisaria.

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Casos clínicos

NOVAENDO

La acromegalia produce alteraciones en el eje gona-dotropo con irregularidades menstruales e inferti-

lidad secundaria asociada. La disponibilidad deanálogos de la somatostatina y, sobre todo, de los aná-logos de acción prolongada, como el lanreótide, quefacilitan una mayor adherencia al tratamiento, ha su-puesto un importante avance en el tratamiento de laacromegalia, permitiendo un aumento sustancial dela proporción de acromegálicos que cumplen criteriosclínicos y bioquímicos de curación, lo que debería pro-mover la fertilidad en estos enfermos.

Se presenta el caso de una mujer acromegálica, congestación tras tratamiento de la acromegalia con elanálogo de la somatostatina de acción prolongada,lanreótide.

Caso clínicoMujer de 21 años que consultó por cefalea, ptosis pal-

pebral izquierda y diplopía de inicio brusco. En la anam-nesis dirigida refería amenorrea de 5 meses deevolución, parestesias en las manos e hipersudación. Norefería incremento de partes acras ni otros síntomas dedisfunción endocrina. En la exploración física la pacien-te presentaba galactorrea bilateral a la expresión mama-ria, así como una parálisis del III par craneal derecho.

Se realizó una prueba de sobrecarga oral de glucosa(fig. 1) y un estudio de secreción espontánea de hor-mona del crecimiento (GH) desde las 22 horas a las 8

horas con los siguientes resultados: concentración in-tegrada de GH, 47,7 ng/ml (VN, 0 ng/ml); PRL, 27,9ng/ml (VN, 1,8-16 ng/ml) e IGF-1 1.624 ng/ml (VN,112-450 ng/ml) (fig. 1). Los ejes tirotropo y corticotro-po se encontraban indemnes. No se observó respuestaparadójica de GH frente al test de TRH. Una tomogra-fía computarizada (TC) craneal puso de manifiestouna masa de 5 × 2,5 cm con extensión supraselar, in-fraselar y a senos cavernosos (fig. 2).

La paciente fue sometida a cirugía transesfenoidalcon resección tumoral parcial. Tras la cirugía la pacien-te presentó hipopituitarismo, por lo que se inició trata-

Gestación en mujer acromegálicatratada con análogos de somatostatinay bromocriptinaE. Boix, A. Picó*Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante*Departamento de Medicina. Universidad Miguel Hernández. Alicante

ResumenEl embarazo en las pacientes acromegálicas es poco frecuente; sólo se han publicado 62 casos. Se describe unembarazo en una paciente acromegálica con hiperprolactinemia y enfermedad activa, tras cirugía y radiote-rapia cuando se logró controlar su enfermedad con análogo de somatostatina y agonista dopaminérgico y rea-nudó la función gonadal normal a pesar del diagnóstico previo de déficit de gonadotropinas.

FIGURA I • Sobrecarga oral de glucosa.

Basal 30 min 60 min 90 min 120 min

35

30

25

20

15

10

5

0

GH ng/ml

GH ng/ml

miento sustitutivo con hidroaltesona (20 mg/día), le-votiroxina (100 µg/día) y anovulatorios orales. Ante lapersistencia de restos tumorales y valores poscirugíaelevados de GH, IGF-1 y PRL (28 ng/ml; 840 ng/ml; 20ng/ml, respectivamente) se administró radioterapiacon acelerador lineal, recibiendo un total de 50 Gy, y seinició tratamiento con bromocriptina (15 mg/día) y oc-treótide (100 µg/8 horas). Al mes de iniciado el trata-miento, los valores de PRL se normalizaron.

Tres meses después la paciente reingresó por poliu-ria, polidipsia y pérdida de peso. La glucemia plasmá-tica era de 306 mg/dl, la cetonuria mayor de 150 mg/dl,pH 7,31 y HCO3 de 26,2 mmol/l. Anticuerpos anti-GAD40 U/ml (VN, 0) y antiislote pancreático 20 U JDF (VN,0). La paciente fue diagnosticada de diabetes mellitustipo 1, iniciándose insulinoterapia.

Un año tras el diagnóstico de la acromegalia se susti-tuyó el octreótide por 30 mg de lanreótide intramuscu-lar cada 14 días, manteniendo el resto del tratamientosin cambios.

Once meses después de iniciar el tratamiento con lan-reótide la paciente quedó gestante. Por decisión propiahabía suspendido el tratamiento con anovulatorios 3meses antes. Las concentraciones de GH e IGF-1 pre-vias a la gestación eran 3,6 y 592 ng/ml respectivamen-te. Inmediatamente después de conocerse la gestación

se suspendió el tratamiento con lanreótide y bromo-criptina. Se mantuvo tratamiento sustitutivo con hi-droaltesona y levotiroxina. Durante el embarazo lostítulos de GH e IGF-1 se mantuvieron estables con ci-fras inferiores a 5 y 600 ng/ml respectivamente. Los va-lores de PRL se mantuvieron entre 18 y 25 ng/ml. Semodificó el régimen de insulinoterapia para conseguirun control metabólico óptimo, incrementándose lasnecesidades de insulina entre el 100-250 %. Los contro-les tensionales durante el embarazo fueron normales.En el segundo trimestre de la gestación la paciente pre-sentó cefalea intensa y alteraciones inespecíficas en loscampos visuales con campimetrías normales. No se ob-servaron cambios en el tamaño tumoral evaluado me-diante RM. Pese a ello se reinició bromocriptina a dosisde 15 mg/día, con lo que desapareció la sintomatolo-gía. A las 36 semanas se practicó cesárea electiva, conrecién nacido varón de 3.300 g sin complicaciones. LaRM posparto tampoco reveló aumento tumoral. Laevaluación hormonal posparto fue: PRL, 1 ng/ml; IGF-1, 562 ng/ml, y GH, 1,6 ng/ml. Las necesidades de insu-lina se redujeron a dosis pregestacionales. Se mantuvotratamiento con bromocriptina y la paciente reiniciómenstruaciones normales a los 3 meses de la cesárea.

Material y métodosPara la determinación de GH se utilizó IRMA

Hybritech. Los valores de IGF-1 se determinaron me-diante RIA de Nichols. Las concentraciones de PRL semidieron mediante RIA.

Los anticuerpos anti-GAD se determinaron median-te RIA.

DiscusiónLa amenorrea e infertilidad son hallazgos frecuentes

en la acromegalia. Diferentes mecanismos patogéni-cos pueden ser responsables de ésta. La existencia deuna masa hipofisaria puede producir hipopituitaris-mo con disminución de la reserva hipofisaria de gona-dotropinas. La hiperprolactinemia, que hasta en un30-40 % de los casos acompaña a la acromegalia, puedeproducir disfunción del eje hipotálamo-hipófiso-go-nadal. Por último, GH e IGF-1 también parecen tenerun papel en la regulación de la función ovárica [1].

La introducción de los análogos de la somatostatinaen el tratamiento de la acromegalia, sobre todo de losfármacos depot de larga duración, ha modificado sus-tancialmente la estrategia terapéutica de esta enfer-medad, hasta el punto de relegar la radioterapia asituaciones muy concretas, como es la resistencia a di-chos fármacos. Existe más experiencia con octreótide,pero recientemente en Europa se dispone de análogosde larga duración, lanreótide LP y octreótide LAR, quepresentan la ventaja adicional frente a aquél de poder

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FIGURA 2 • Tomografía axial computarizadacraneal de la paciente donde se visualiza elgran macroadenoma hipofisario con extensiónlateroselar invadiendo senos cavernosos.

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administrarse de forma depot cada 10-14 o 28 días.Actualmente, se dispone ya de estudios que han ob-servado una reducción de la GH con lanreótide por de-bajo de 5 ng/ml en un 50-90 % de los pacientes tratados[2]. El octreótide LAR consigue valores de GH inferio-res a 2,5 ng/ml y valores normales o casi normales deIGF-1 en un 33 y un 66 % de pacientes respectivamen-te [3]. Este elevado grado de control de la enfermedaddebe facilitar la posibilidad de embarazo en las muje-res acromegálicas. La paciente descrita recuperó lafunción hipofisogonadal durante el tratamiento conbromocriptina y lanreótide, lo cual indica que el hipo-gonadismo previo poscirugía y posradioterapia era se-cundario al efecto directo de la GH y/o la PRL sobre lareserva de gonadotropinas, más que al efecto masa deltumor sobre el tallo o a la yatrogenia provocada por lacirugía o la radioterapia.

De los 62 casos descritos de embarazo hasta la fechaen pacientes acromegálicas, éstos se han conseguido endiferentes contextos clínicos de la enfermedad, desdeenfermas no diagnosticadas previamente a enfermastratadas con bromocriptina, octreótide y cirugía trans-esfenoidal, con tratamiento para la fertilidad o sin él. Enlos últimos 10 años se han descrito 8 casos de embarazotras tratamiento con octreótide [4-7] y un caso tras tra-tamiento con lanreótide [8], siendo éste el segundo casodescrito de embarazo tras tratamiento con lanreótide[9]. En todos los casos, excepto en dos, el octreótide sesuspendió cuando se confirmó el embarazo. La exposi-ción fetal durante el primer mes de embarazo no indujomalformaciones. Tampoco se observaron complicacio-nes en los 2 casos en los que el octreótide se mantuvodurante la gestación. En el presente caso no se observócomplicación alguna por la exposición fetal durante elprimer mes a lanreótide, aun asumiendo los efectos másprolongados en forma de depot, ni a la bromocriptina,que por su parte tampoco ha demostrado efectos tera-tógenos en estudios previos, incluso en casos en los quese ha utilizado durante todo el embarazo. Aun así, yhasta que se disponga de más resultados, los análogosde la somatostatina deben ser suspendidos preventiva-mente una vez confirmada la gestación.

ComentarioSe trata de un caso excepcional. Destaca la coexisten-cia de acromegalia y embarazo y el valor para favore-cer esta situación de los nuevos tratamientos médicosde la acromegalia y la dificultad de diagnosticar défi-cit de gonadotropinas en presencia de hiperprolactine-mia y elevación de GH e IGF-1 y la necesidad de reeva-luar el mismo cuando el tratamiento médico logra nor-malizar los valores.

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Los tumores endocrinos pancreáticos son raros, conuna incidencia global de 1 por cada 100.000 habi-

tantes y año [1]. Los insulinomas se presentan en 1 decada 250.000 habitantes/año, los gastrinomas en 1de cada 2 millones de habitantes/año y los vipomasen 1/10 millones/año.

En la mayor parte de los casos el diagnóstico se debea las manifestaciones clínicas por la producción hor-monal; síndrome de Zollinger-Ellison en el caso dehiperproducción de gastrina, hipoglucemias por hi-perproducción de insulina, etc. Sólo el 25 % de los tu-mores endocrinos pancreáticos son no funcionantes,es decir, no se asocian a valores plasmáticos elevadosde ninguna hormona, y pueden ser inmunohistoquí-micamente positivos o negativos para determinadashormonas [2]. En estos casos el efecto masa de la lesiónpuede producir síntomas y llevar al diagnóstico de latumoración.

Se presenta el caso clínico de una paciente con unincidentaloma pancreático, que resultó ser un tumorneuroendocrino no funcionante.

Caso clínicoSe trataba de una mujer de 44 años, con anteceden-

tes de obesidad e hipertensión arterial tratada con ve-rapamilo y trandolapril, que fue incluida en un ensayoclínico aleatorizado cuyo protocolo exigía la realiza-ción de una ecografía abdominal. En ésta se aprecióuna tumoración bien delimitada de 4 × 2,5 cm de loca-lización entre cabeza y cuerpo pancreático.

En la anamnesis dirigida no se encontró ningun sín-toma atribuible a dicha tumoración. La exploración fí-sica mostró una obesidad grado III (índice de masacorporal, 37,8 ), presión arterial de 130/80 mmHg, y nose palpaban masas ni visceromegalias en el abdomen.El resto de la exploración por aparatos fue normal.

Ante los hallazgos descritos se solicitó una tomogra-fía computarizada (TC) abdominal que mostró unaimagen nodular en la cabeza pancreática de 30 × 50mm que alteraba la morfología de la glándula, no ha-biendo adenopatías retroperitoneales ni nodularidadhepática. En la resonancia magnética (RM) abdomi-nal también practicada se observó una tumoración de5 × 2,5 cm de diámetro, hiperintensa respecto al restode la glándula en T2 con supresión grasa. Tras la admi-nistración de contraste, se apreció una captación in-tensa del mismo que se homogeneizó posteriormentecon la glándula pancreática. No se observó infiltra-ción grasa ni de las estructuras vecinas.

El hemograma, hemostasia, bioquímica, antígenocarcinoembrionario (Ca 19.9) y alfafetoproteína seencontraba en los límites normales. Las determina-ciones hormonales de insulina (8 µU/ml), péptido C(2,31 ng/ml), glucosa (98 mg/dl), gastrina (49,9 pg/ml),glucagón (118 pg/ml), VIP (20,8 pmol/l), PP (33,8pmol/l) y somatostatina (31,7 pg/ml) fueron norma-les. Asimismo, se practicó una punción con aguja finaguiada ecográficamente, cuya citología fue compati-ble con un tumor neuroendocrino.

Ante el diagnóstico de tumor pancreático neuroen-docrino no productor, la paciente fue intervenidaquirúrgicamente, y se practicó una pancreatectomía

Mujer de 44 añoscon incidentaloma pancreáticoA. Rodrigo, M. Civera, J.T. Real, M. CataláServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Universidad de Valencia

ResumenLos incidentalomas son tumores encontrados de forma casual por la práctica de exploraciones complementa-rias, generalmente radi0lógicas, como ecografías, resonancia magnética o tomografías computarizadas. Estostumores afectan frecuentemente al sistema endocrino y plantean importantes dudas en cuanto a su diagnós-tico, tratamiento y seguimiento. En la actualidad, necesitamos estudios de seguimiento a largo plazo para defi-nir correctamente las mínimas pruebas diagnósticas a practicar ante la presencia de estos tumores.

casi total (aproximadamente el 95 % de la glándula) ycolecistectomía. El informe anatomopatológico fuede neoformación pancreática de 3,5 cm de diámetroformada por células poligonales o cilíndricas con nú-cleos pleomórficos y nucléolos evidentes, dispuestasen trabéculas y cordones. La tumoración se encontra-ba rodeada por una cápsula fibrosa irregular infiltradapor lengüetas neoplásicas, pero sin alcanzar los bor-des de resección. La inmunohistoquímica reveló posi-tividad para enolasa neuronal específica (ENE) ygastrina, y fue negativa para insulina, VIP, somatostati-na, glucagón, S-100 y serotonina.

Como complicaciones posoperatorias la pacientedesarrolló una diabetes mellitus pancreopriva, que re-quirió la administración de insulina NPH en bajasdosis con un excelente control glucémico (últimaHbA1c. 5,6 %).

Con el diagnóstico final de gastrinoma pancreáticono productor se ha realizado el seguimiento clínico dela paciente durante 2 años con TC semestrales y deter-minaciones hormonales. No han aparecido imágenessospechosas de recidiva en las pruebas de imagenpracticadas ni alteraciones en los valores de gastrina.Tampoco se ha detectado desde un punto de vista clí-nico, hormonal y por técnicas de imagen otras tumo-raciones asociadas a MEN 1.

DiscusiónDesde el punto de vista funcional, los tumores endo-

crinos pancreáticos suelen ser productores de más deuna hormona. El predominio de una de ellas condicio-na las manifestaciones clínicas del cuadro y su deno-minación [3]. Entre estos tumores con expresividadclínica hormonal, los más frecuentes por orden de fre-cuencia son: insulinomas, gastrinomas, VIPomas, glu-cagonomas y somatostatinomas [4].

Dada la positividad en la inmunohistoquímica dela ENE y la gastrina, queda clara la naturaleza neuro-endocrina del tumor de esta paciente. Sin embargo,la forma del diagnóstico y las características del casoson del todo atípicas. Se trata de un incidentalomapancreático, cuya prevalencia en autopsias varía del0,5 al 3 % [2]. Según diferentes autores este tumor po-dría incluirse entre los no funcionantes al no detectarvalores plasmáticos elevados de gastrina o entre losgastrinomas si se considera su positividad para estahormona en la inmunohistoquímica practicada [5].Esta diferente clasificación determina las variacionesen la prevalencia y supervivencia entre las series pu-blicadas.

Los gastrinomas son tumores neuroendocrinos pro-ductores de gastrina que causan por lo general el sín-drome de Zollinger-Ellison. Este síndrome suele sermás común en varones con una edad media de pre-sentación de 50 años [6]. En el 20 al 25 % de los casoslos pacientes presentan un MEN 1 [7].

Por otra parte, es extremadamente infrecuente que ungastrinoma no se asocie a un síndrome de Zollinger-Ellison [5], como es el caso de la paciente presentada.Además, aproximadamente el 60 % de los gastrinomas[3, 5, 8] y el 70 % de los tumores no funcionantes [2, 8] sonmalignos. En estos tumores la malignidad viene deter-minada por el desarrollo de metástasis hepáticas [2, 3,5]. Los gastrinomas pancreáticos son con frecuencia ma-yores de 3 cm y se asocian con metástasis hepáticas. Sinembargo, la paciente comentada no presentó metásta-sis hepáticas en el momento del diagnóstico ni en su evo-lución, a pesar del considerable tamaño del tumor.

Es posible que si se hubiera dejado esta tumoracióna su evolución natural, la paciente hubiese desarrolla-do por el tamaño tumoral un síndrome debido alefecto masa con dolor abdominal, ictericia, pérdidade peso, e incluso hemorragia por varices esofágicasdebidas a hipertensión portal y metástasis hepáticas.También se han descrito casos de pancreatitis aguda[2]. Estos datos, junto a la alta frecuencia de maligni-dad, justifican la necesidad de un tratamiento quirúr-gico a pesar de la ausencia de sintomatología hormo-nal y compresiva.

En el supuesto de que la paciente desarrollase me-tástasis en la evolución de su enfermedad se podría in-tentar quimioterapia con estreptozotozina sola oasociada a 5-fluorouracilo [9], o el uso de análogos dela somatostatina [2, 3].

En resumen, se trata de una presentación atípica deun gastrinoma sin síndrome de Zollinger-Ellison apa-rentemente benigno.

ComentarioEn el caso presentado se trató de un gastrinoma noproductor. Lo interesante del caso clínico es, por unaparte, el descubrimiento casual del tumor en una mujerjoven asintomática, la benignidad del mismo pese altamaño tumoral y a tratarse de un gastrinoma, y final-mente la baja prevalencia de estos tumores neuroen-docrinos.

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