Early Inhaled Budesonide for the Prevention ofBronchopulmonary Dysplasia

Dirk Bassler, M.D., Richard Plavka, M.D., Ph.D., Eric S. Shinwell, M.D., Mikko Hallman, M.D., Ph.D., Pierre-Henri Jarreau, M.D., Ph.D., Virgilio Carnielli, M.D., Johannes N. Van den Anker, M.D., Ph.D., Christoph Meisner, Ph.D., Corinna Engel, Ph.D., Matthias Schwab, M.D., Henry L. Halliday, M.D., and Christian F. Poets, M.D., for the NEUROSIS Trial Group*

ABSTRAKLATAR BELAKANG

Glukokortikoid sistemik mengurangi kejadian displasia bronkopulmonalis antara bayi sangat prematur, tetapi mungkin telah mereka pertimbangkan akan efek terhadap perkembangan otak. Efek glukokortikoid inhalasi pada bayi ini memiliki hasil yang tidak jelas.

METODE

Dilakukan secara acak pada 863 bayi (usia kehamilan, 23 minggu 0 hari sampai 27 minggu 6 hari) untuk awal (dalam waktu 24 jam setelah lahir) diberikan inhalasi budesonide atau plasebo sampai mereka tidak lagi memerlukan oksigen dan dukungan tekanan-positif atau sampai mereka mencapai usia postmenstrual 32 minggu 0 hari. Hasil primer adalah kematian atau displasia bronkopulmoner, yang dikonfirmasi melalui pemantauan standar oksigen saturasi, pada 36 minggu usia postmenstrual.

HASIL

Sebanyak 175 dari 437 bayi yang diberikan budesonide memiliki data adekuat yang tersedia (40,0%), dibandingkan dengan 194 bayi dari 419 bayi yang diberikan placebo yang memiliki data adekuat (46,3%), meninggal atau memiliki bronkopulmoner dysplasia ( resiko relative dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0.86; 95% interval kepercayaan, 0.75 – 1.00; P=0.05). insidensi broncopulmoner dysplasia adalah 27,8% pada kelompok budesonide dibandingkan dengan kelompok placebo sebanyak 38,0% (risiko relative dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0,74;95% CI, 0,60-0,91; P = 0,004); kematian terjadi

1

pada 16,9% dan 13,6% dari pasien, masing-masing (risiko relative dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 1,24; 95% CI, 0,91-1,69; P = 0,17). Proporsi bayi yang memerlukan pembedahan dari patent ductus arteriosus lebih rendah pada kelompok budesonide dibandingkan pada kelompok placebo (risiko relative dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0,55; 95% CI, 0,36-0,83; P = 0,004. Seperti proporsi dari bayi yang memerlukan reintubasi (risiko relatif, dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0,58; 95% CI, 0,35-0,96; P = 0,03). Total penyakit neonatal serta efek samping lainnya adalah serupa pada kedua kelompok.

KESIMPULAN

Di antara bayi yang sangat prematur, kejadian displasia bronkopulmonalis lebih rendah di antara mereka yang menerima budesonide inhalasi awal dibandingkan mereka yang menerima plasebo, tetapi mungkin keuntungan yang diperoleh adalah dengan mengorbankan peningkatan mortalitas.

PENDAHULUAN

Perjuangan dari satu setengah bayi premature (usia kehamilan <28 minggu) dengan bronkopulmonary dysplasia, yang merupakan penyebab utama awal kematian bayi. Bayi dengan bronkopulmonari dysplasia yang bertahan hidup dapat meningkatkan risiko dari perburukan perkembangan saraf dan masalah respiratory pada kehidupan.

Hasil dari bronkopulmonari dysplasia adalah cedera paru yang sedang berlangsung dan perbaikan bersama. Peradangan yang terkait seperti korioamnionitis, infeksi postnatal, atau penyebab iatrogenic ( seperti penggunaan ventilasi atau oksigen) memberikan kontribusi untuk fibrosis paru dan menghambat pertumbuhan paru. Glukokortikoid sistemik telah terbukti mengurangi kejadian bronkopulmonalis dysplasia, tetapi dapat menyebabkan efek samping jangka pendek dan jangka panjang. Termasuk perforasi usus dan cerebral palsy.

Alternatif yang masuk akal untuk pengelolaan dari glucocorticoids adalah pemberian glucocorticoids melalui inhalasi. Sayangnya sebagian penelitian yang telah dilakukan dimana metode ini sudah dilakukan tetapi hanya sebagian kecil yang menggunakan glukokorticoid segera setelah lahir, yang mungkin penting dikarenakan respon inflamasi paru pada bayi premature diantaranya adalah bronkopulmonari dysplasia berkembang dimulai sangat awal dikehidupan dan bahkan muncul pada prenatal. Oleh karena itu kami melakukan multinasional, uji coba secara acak untuk menguji hipotesis bahwa pada bayi premature yang lahir sebelum 28 minggu

2

kehamilan yang menghirup budesonide yang diberikan dalam waktu 24 jam setelah kelahiran akan menurunkan kejadian bronkopulmonalis dysplasia dan kematian pada umur 36 minggu postmenstrual.

METODE PASIEN STUDI

Bayi dengan umur kehamilan 23 minggu 0 hari sampai 27 minggu 6 hari dan usia kronologis dari 12 jam atau kurang yang di perlukan dalam bentuk dukungan tekangan positif yang memenuhi syarat. Gambar 1 menunjukkan alasan untuk pengecualian.

3

PENELITIAN PENGAWASAN

Percobaan ini disetujui oleh etika penelitian di Universitas Hospital, Tubingen, dan pada masing-masing pusat yang berpartisipasi. Sesuai persetujuan peraturan dan persetujuan tertulis dari orang tua atau wali yang diperolah sebelum pengacakan. Semua penulis menjamin akurasi dan kelengkapan data dan kesesuaian laporan ke protokol penelitian, yang tersedia dengan teks artikel lengkap ini di NEJM.org.. meteran-dosis inhaler yang mengandung obat penelitian yang diberikan secara gratis oleh produsen,dipasok gratis oleh Chiesi Farmaceutici, dan Spacer Trudell Medis Internasional (aerochamber mini); perusahaan-perusahaan ini tidak memiliki peran dalam desain atau pelaksanaan sidang, analisis data, pelaporan dan intervensi hasil atau tulisan naskah.

PENGACAKAN

Sebuah skema pengacakan yang dihasilkan computer dengan ukuran blok tetap 8 digunakan untuk menetapkan bayi, dalam rasio 1:1, untuk kelompok studi, dengan stratifikasi menurut usia kehamilan (23 minggu 0 hari sampai 25 minggu 6 hari vs. 26 minggu 0 hari sampai 27 minggu 6 hari). Produsen obat penelitian menerima urutan dari obat penelitian dari statistic dipusat koordinasi dan menyiapkan paket obat, yang masing-masing berisi delapan urutan nomor inhaler metered-dose yang identik dalam penampilan. Paket inhaler yang mengandung kode studi obat dikirim kesetiap pusat yang berpartisipasi untuk memastikan penyembunyian pengacakan. Bayi yang ikut serta telah ditetapkan secara acak pada saat pertama penandatangan resep obat studi.

DESAIN STUDI

Untuk memastikan semua bayi mendapatkan obat penelitian dalam waktu 24 jam setelah lahir, bayi yang memenuhi syarat menerima dosis pertama dalam waktu 12 jam setelah tugas acak. Obat penelitian diberikan secara inhaler meterd-dosis yang terhubung ke spacer. Spacer ini yang memiliki kapasitas 110 ml, dipenuhi dengan jumlah oksigen yang cukup untuk menjaga saturasi oksigen yang ditargetkan. Untuk bayi yang menerima ventilasi mekanis, spacer itu dimasukkan kedalam sirkuit ventilator dekat dengan tabung endotracheal. Untuk bayi yang menerima bantuan pernafasan dari hidung,menggunakan spacer yang terhubung ke masker wajah. Dosis budesonide adalah dua puff (200 mg per tiupan) diberikan setiap 12 jam pertama sampai 14 hari kehidupan dan satu puff diberikan setiap 12 jam dari hari ke 15

4

sampai dosis terakhir dari obat studi yang telah diberikan. Placebo hanya berisi propelan hydrofluoroalkane.

Obat studi diberikan sampai bayi tidak lagi memerlukan oksigen dan tekanan positif sebagai dukungan tambahan atau mencapai usia postmentrual 32 minggu 0 hari, tanpa memandang status ventilator. Untuk menyelesaikan dokter bisa menahan atau menurunkan dosis obat studi berdasarkan kebijakan mereka. Untuk meminimalkan kontaminasi, protokol penelitian ini sangat tidak menganjurkan penggunaan inhalasi glukokortikoid terbuka. Semua intervensi lain diresepkan sesuai kebijakan dokter. tidak ada satupun yang terlibat dalam perawatan pasien atau pengkajian dan analisis hasil bertujuan untuk menyadari tugas dari individu kelompok studi sebelum menyelesaikan analisis.

HASIL UTAMA

Hasil utama adalah merupakan gabungan dari hasil kematiam atau bronkopulmonari dysplasia pada usia 36 minggu postmentrual. Bronkopulmoner dysplasia didefinisikan sebagai kebutuhan supportif tekanan positif. kebutuhan oksigen tambahan yaitu sebagian kecil dari oksigen inspirasi melebihi 0,30 atau pada bayi yang menerima jumlah oksigen yang rendah. Ketidakmampuan untuk mempertahankan nilai saturasi oksigen yang terstruktur di atas 90%, kejenuhan pemantauan waktu yang singkat ditambah dengan penyapihan bertahap dari oksigen udara ambien (tes pengurangan ambien).

HASIL SEKUNDER

Hasil sekunder akhir adalah sebagai berikut : apapun alasan kematian pada usia 36 minggu postmenstrual; bronkopulmoner dysplasia ( didefinisikan sama dengan hasil utama ) yang selamat pada usia 36 minggu postmentrual; durasi tekanan positif pernafasan suportif atau oksigen tambahan; ventrikulomegali atau tanpa perdarahan intraventrikuler ( didiagnosis berdasarkan dari temuan terburuk di ultrasonografi cranial yang dilakukan pada atau sebelum usia 36 minggu postmentrual); ductus arteriosus membutuhkan pengobatan dengan obat paten atau operasi; dan perforasi usus atau nectrotizing enterocolitis ( didiagnosis selama operasi, di otopsi atau dengan temuan pneumatosis intestinalis, gas hepatobilier, atau udara bebas di intraperitoneal pada radiologi abdominal).

Tambahan hasil akhir sekunder adalah prematuritas retinopati (tahap 2 atau lebih tinggi sesuai dengan klasifikasi internasional atau membutuhkan perawatan), infeksi culture-proven (didefinisikan sebagai episode sepsis atau meningitis yang dibuktikan oleh kultur darah atau cairan serebrospinal yang ditemukan adanya

5

bakteri, jamur atau virus), meningkatkan berat badan dan lingkar kepala dari lahir sampai hari ke 28, lamanya rawat inap, kebutuhan untuk reintubasi setelah dosis terakhir obat studi yang telah diberikan, dan terjadinya kandidiasis oral yang membutuhkan pengobatan, hiperglikemia yang memerlukan pengobatan insulin, atau hipertensi yang membutuhkan perawatan. Hasil pengujian terhadap cacat pada perkembangan saraf pada usia 18 hingga 22 bulan dikoreksi tetapi tidak dilaporkan disini.

ANALISI STATISTIK

Dengan asumsi tingkat kematian atau bronkopulmonalis dysplasia 50% dari kelompok placebo, kami menghitung bahwa 808 bayi harus didaftarkan untuk penelitian agar memiliki kekuatan 80% (pada dua sisi tingkat alpha 5%) untuk mendeteksi risiko 20% lebih rendah dikelopok budesonide. Dengan kerugian yang diantisipasi untuk tindak lanjut, kami bertujuan untuk merekrut 850 bayi.

Kami menilai hasil primer dengan cara dari Mantel-Haenszel uji chi-square bertingkat sesuai dengan usia kehamilan (23 minggu 0 hari sampai 25 minggu 6 hari vs 26 minggu 0 hari sampai 27 minggu 6 hari), pada tingkat alpha dua sisi dari 0,05. Analisis itu dilakukan atas datar prinsip intention-to-treat. Kami melakukan analisis sekunder menggunakan model regresi logistik yang disesuaikan dengan usia kehamilan, usia ibu, struktur keluarga (single atau kedua orang tua keluarga waktu pengiriman), penggunaan glukokortikoid antenatal ( ya atau tidak ada), ada atau tidak adanya korioamnionitis ( dinilai secara histologist),status intubasi, berat badan lahir (<750 gr atau > 750 gr), jenis kelamin, kembar atau kehamilan tunggal, dan penggunaan kafein (ya atau tidak ada). Model akhir yang diperiksa untuk colinearitis dan interaksi dan termasuk, selain terapi. Hanya faktor dengan nilai-nilai P kurang dari 0,05. Untuk hasil primer, kami juga melakukan analisis prespecified disubkelompok yang didefinisikan sesuai dengan status intubasi, usia kehamilan, dan ada atau tidak adanya korioamnionitis.

Perbandingan hasil sekunder adalah dilakukan dengan menggunakan uji stratified Cochran-Mantel-Haenszel bertingkat dan non untuk hasil dikotomis. Hasil yang diperiksa secara berkelanjutan untuk distribusi normal dan dianalisis menggunakan t-test dan analisis varians, dengan tes posterior jika mereka terdistribusi normal dan wicoxon serta uji kruskal-wallis dengan tes posterior jika mereka terdistribusi tidak normal. Data consored dianalisis dengan estimasi Kaplan-meier dan log-rank test. Rasio hazard dihitung dengan penggunaan regresi Cox. Dua sisi dari nilai P kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan signifikansi statistic. Sofware SAS, versi 9.2 (institusi SAS) digunakan untuk analisis.

6

Uji statistic independen yang dilakuakn merupakan salah satu analisis sementara yang direncanakan untuk efikasi setelah 50% dari bayi yang telah terdaftar.; sebuah data eksternal dari komite pemantauan keamanan peninjau analisa. Batasan menghentikan haybittle-peto adalah ditetapkan pada nilai P kurang dari 0,001. Data eksternal dan komite pemantauan keamanan ulasan data keempat kali. Setelah review terakhir, ketika pendaftaran pasien telah selesai, komite merekomendasikan bahwa obat studi dipotong karena batas perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam tingkat kematian menurut data yang tersedia untuk diperiksa saat itu. Namun, pada saat rekomendasi ini, obat studi sudah dihentikan pada semua pasien sesuai dengan protokol.

PASIEN STUDI

Sebanyak 863 bayi di 40 pusat studi disembilan Negara melakukan pengacakan dari tanggal 1 april 2010 sampai 3 agustus 2013. Populasi penelitian termasuk 10 bayi yang merupakan bagian dari beberapa kelahiran dan yang diurutan kedua kelahiran (dikasus 9, kedua memiliki beberapa yang meninggal sebelum lahir, di anggap layak pada saat lahir, atau meninggal sebelum pengacakan; dalam 1 kasus, baik bayi kembar mengalami kesalahan pengacakan). hasil untuk 7 bayi diketahui karena penarikan persetujuan atau hak untuk menggunakan data, tersisa 856 populasi yang di analisis. Karakteristik dasar dari bayi dan ibu adalah serupa pada kedua kelompok. (tabel 1).

7

INTERVENSI

Dua belas bayi dari tujuh kelompok budesonide (1,6%) dan lima pada kelompok placebo (1,2%), menerima setidaknya satu puff inhalasi glukokortikoid terbuka sebelum usia 32 minggu postmenstrual, baik karena suatu kesalahan administrasi atau sengaja. Dokter akan memberikan glukokortikoid sistemik,

8

bronkodilator inhalasi, intramuscular vitamin A, dan methylxantines sama dalam dua kelompok, tetapi kelompok placebo lebih sering diberikan diuretic. (tabel 2)

HASIL UTAMA

Sebanyak 856 bayi dievaluasi untuk hasil utama. Secara keseluruhan, 131 bayi meninggal sebelum usia 36 minggu postmentrual, dan 239 bayi diklasifikasikan sebagai penderita bronkopulmoner dysplasia. 52 dari bayi dengan bronkopulmoner dysplasia (21,8%), didiagnosis berdasarkan hasil uji pengurangan oksigen; uji ini dilakukan disemua bayi pada usia 36 minggu 0 hari ± 1 hari, tapi 3 bayi ( 2 diantaranya menjalani pengujian pada usia 36 minggu 2 hari dan 1 diantaranya mengalami pengujian pada usia 36 minggu 3 hari postmenstrual). Tingkat kematian yang diamati atau broncopulmoner dysplasia adalah 40,0 % (175 dari 437 bayi) dikelompok budesonide dan 46,3% (194 dari 419 bayi) pada kelompok placebo (risiko relative, stratified sesuai dengan usia kehamilan, 0,86; Kepercayaan 95% interval [CI], 0,75-1,00; P = 0,05) (Tabel 3).

9

Dalam analisis sekunder yang mencakup penyesuaian untuk kovariat lainnya, odds ratio untuk hasil utama dalam kelopok budesonide, sebagai perbandingan dengan kelompok placebo, adalah 0,71 (95% CI, 0,53-0,97; P = 0,03). Efek perawatan yang tidak signifikan dipengaruhi oleh status yang diintubasi, usia kehamilan, ada atau tidak adanya korioamniomitis (Gambar. S3 dan Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan).

Efek pengobatan yang bersih pada hasil komposit dijelaskan oleh penurunan kejadian bronkopulmoner dysplasia. Diagnosis bronkopulmoner dysplasia dibuat di 101 dari 363 bayi (27,8%) ditugaskan untuk budesonide yang masih hidup pada usia

10

36 minggu postmentrual, dibandingkan 138 dari 363 bayi (38,0%) yang ditugaskan untuk placebo (risiko relative, dikelompokkan berdasarkan usiamkehamilan, 0,74;95% CI, 0,60-0,91; P=0,004). Manfaat ini diimbangi oleh kelebihan non signifikancy dalam kematian dengan budesonide dibandingkan dengan placebo (16,9% vs 13,6%, risiko relative, dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan,1,24;95% CI, 0,91 untuk 1,69; P=0,17). Kasus tidak tunggal dari tingkat kematian dan keterangan kematian atau dengan laporan otopsy menjelaskan perbandingan kematian diantara dua kelompok.

HASIL SEKUNDER

Frekuensi patent ductus arteriosus yang dianggap oleh staf klinis memerlukan ligasi bedah secara signifikan lebih rendah diantara bayi yang ditugaskan untuk budesonide daripada kalangan mereka yang ditugaskan untuk placebo (31 pasien vs 54 pasien; risiko relative, dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0,55; 95% CI, 0,36-0,83;P=0,004), seperti frekuensi kebutuhan untuk reintubasi setelah pemberian terakhir dari obat studi (23 pasien vs 38 pasien; relative risiko, dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0.58; 95% CI, 0,35-0,96: P = 0,03). Median dari usia postmenstrual pada penggunaan terakhir dari oksigen adalah 31,6 minggu dikelompok budesonide dan 33,1 minggu pada kelompok placebo (P=0,05) (tabel 4)

11

Secara signifikan tidak berbeda antara kelompok-kelompok dengan frekuensi prespectifed hasil lainnya, termasuk retinopati prematuritas, cedera otak, necrotizing enterocolitis, paten ductus srteriosus yang memerlukan tindakan medis, infeksi kandidiasis yang memerlukan pengobatan, hipertensi yang memerlukan pengobatan atau terjadinya hiperglikemia yang membutuhkan pengobatan insulin, rawat inap, peningkatan berat badan atau lingkar dada, dan usia pada akhirnya membutuhkan penggunaan tekanan pernafasan suportif. Jumlah efek samping yang parah adalah serupa pada kedua kelompok.

12

DISKUSI

Dalam multinasional, uji coba secara acak ini, kami menemukan perbedaan dalam hasil komposit primer”bronkopulmoner dysplasia atau kematian” dari batas signifikan antara bayi yang secara acak yang ditugaskan untuk menghirup budesonide dan mereka yang ditugaskan untuk placebo. Budesonide memiliki efek yang berbeda pada komponen individu dari hasil komposit; itu terkait dengan risiko yang secara signifikan lebih rendah dari bronkopulmoner dysplasia pada placebo, yang diimbangi denga kelebihan yang tidak signifikan dalam kematian.

Ketika sidang kita rancang, kita antisipasi bahwa dua kelompok dari hasil utama kami akan bergerak kearah yang sama. Dari dasar pemikiran biologis dan bukti klinis yang tersedia, ada alasan untuk berhipotesis bahwa inhalasi glukokortikoid dapat mengurangi kejadia bronkopulmoner dysplasia, tapi tidak ada indikasi bahwa mereka dapat meningkatkan kematian diantara bayi premature. A Cochrane meta-analisis dari lima uji coba terkontrol placebo dari administrasi inhalasi glukokortikoid dalam waktu 2 minggu setelah kelahiran menunjukkan rasio risiko kematian pada usia 36 minggu (usia postmenstrual) dari 0,73 (95% CI, 0,44-1,21) 0,12 dalam dua percobaan, seperti dalam percobaan kami, glukokortikoid diberikan dalam waktu 24 jam setelah lahir dikedua kelompok uji coba ini, rasio kematian adalah dibawah 1.

Regimen dosis budesonide didasari oleh sebagian besar pada studi terbuka pengobatan kortikosteroid awal, dibandingkan dengan pengobatan glukokortikoid awal dan pengobatan glukokortikoid akhir, serta sebagai deksametason dengan inhalasi budesonide; dengan dosis relative tinggi dibandingkan dalam penelitian, namun kami mempertimbangkan itu tidak mungkin bahwa peningkatan penyerapan obat sistemik pada penelitian dapat menjelaskan perbedaan dalam kematian. Sebuah meta-analisis dari percobaan acak penggunaan glukokortikoid awal sistemik postnatal, diibandingkan dengan placebo, pada bayi premature tidak menunjukkan peningkatan risiko kematian hingga saat rasio debit rumah sakit (1,00;95% CI, 0,89-1,13). Tingkat kematian dalam uji coba kami konsisten dengan orang-orang dalam percobaan acak multinasional yang melibatkan populasi pasien yang sama, termasuk surfaktan, tekanan positif, dan oksigen pada percobaan acak dan manfaat II percobaan target saturasi oksigen. Perbedaan antara tingkat kematian pada kelompok budesonide dan pada kelompok placebo dapat dijelaskan secara kebetulan.

Dalam kolaborasi Cochrane tinjauan sistemis pada percobaan inhalasi glukokortikoid diberikan dalam 2 minggu pertama setelah melahirkan untuk mencegah penyakit paru-paru kronis pada neonatus premature, criteria inklusi, intervensi, dosis, dan durasi terapi bervariasi antara studi, dan uji coba ini tidak ada menunjukkan signifikan pengurangan kejadian bronkopulmoner dysplasia. Kami berspekulasi bahwa selain dari percobaan kami sampel percobaan ini termasuk cukup

13

besar untuk memungkinkan kita mendeteksi efek pengobatan klinis yang bermakna, temuan positif kita terhadap kejadian mengurangi kejadian bronkopulmoner dysplasia mungkin disebabkan inisiasi awal terapi dan dosis pilihan, karena telah berulang kali terbukti hanya memiliki sebagian kecil dari dosis inhalasi yang diberikan disimpan dalam paru.

Budesonide dikaitkan dengan risiko signifikan lebih rendah daripada risiko dengan placebo dua hasil akhir tambahan sekunder- patent ductus arteriosus dianggap oleh staf klinis memerlukan ligasi bedah dan persyaratan untuk reintubasi setelah pemberian terakhir dari obat studi. Kedua hasil dapat dijelaskan dari efek budesonide terhadap kejadian bronkopulmoner dysplasia. Pertama, bayi dengan bronkopulmoner dysplasia berkembang mungkin memiliki cadangan paru yang kurang dan dengan demikian mungkin lebih cenderung memiliki dekompensasi klinis dalan hal penyakit neonatal tambahan seperti sepsis. Kedua, karena frekuensi waktu dari echocardiography yang tersisa kepada kebijaksanaan dokter lokal, bahwa mungkin staf klinis lebih mungkin untuk mencari dan mengobati patent ductus arteriosus pada kelompok placebo dibandingkan pada kelompok budesonide, bayi yang lebih sedikit mengalami bronkopulmoner dysplasia. Sebelumnya kemungkinan ini disarankan untuk menjelaskan lebih rendah tingkat bedah penutupan dari patent ductus arteriosus pada kelompok kafein dibandingkanm kelompok placebo dalam uji coba secara acak kafein untuk apnea dari prematurity. Selanjutnya, efek budesonide pada paten ductus arteriosus bisa dijelaskan oleh efek inflammatory dari budesonide, yang mungkin telah berkontribusi untuk penutupan awal ductus arteriosus.

Frekuensi penyakit neonatal lainnya dan tingkat efek samping tidak berbeda secara signifikan antara kelompok. Namun, informasi tentang tujuan jangka pendek tidak cukup untuk menilai efektivitas keseluruhan inhalasi budesonide dan risiko yang terkait. Tindak lanjut dari penelitian kohort, termasuk penilaian hasil perkembangan saraf pada usia 18 hingga 22 bulan yang dikoreksi, saat ini sedang berlangsung.

Singkatnya, kami menemukan efek yang menguntungkan dari budesonide pada risiko bronkopulmoner dysplasia, serta kemungkinan peningkatan kematian dengan penggunaanya.

14

METHODOLOGI CHECKLIST 2 : STUDY IDENTIFICATION OF JOURNAL

Identifikasi Penelitian : Dirk Bassler, M.D., Richard Plavka, M.D., Ph.D., Eric S. Shinwell, M.D., Mikko Hallman, M.D., Ph.D.,Pierre-Henri Jarreau, M.D., Ph.D., Virgilio Carnielli, M.D., Johannes N. Van den Anker, M.D., Ph.D., Christoph Meisner, Ph.D., Corinna Engel, Ph.D., Matthias Schwab, M.D., Henry L. Halliday, M.D., and Christian F. Poets, M.D., for the NEUROSIS Trial

Group* Early Inhaled Budesonide for the Prevention of Bronchopulmonary Dysplasia. The new England journal of medicine 2015.Bagian 1 : Validasi Internal

Dalam sebuah studi RCT dilakukan dengan baik…

Kriteria dalam penelitian ini adalah

1.1 Penelitian ini membahas pertanyaan yang tepat dan jelas terfokus

[√] Baik tercakup[ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

1.2 Penetapan subjek secara acak untuk kelompok pengobatan

[√] Baik tercakup[ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

1.3 Metode yang digunakan memadai [√] Baik tercakup[ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

1.4 Subjek dan peneliti tetap tidak mengetahui tentang alokasi pengobatan

[ √ ] Baik tercakup[ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

1.5 Perlakuan dan kelompok control serupa pada awal percobaan

[√ ] Baik tercakup[ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat

15

diterapkan

1.6 Satu-satunya perbedaan antara kelompok adalah pengobatan menurut peneliti

[ ] Baik tercakup[ √ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

1.7 Semua hasil relevan diukur dengan cara yang standar, akurat dan dapat dipercaya

[ √ ] Baik tercakup[ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

1.8 Berapa persen dari individu atau kelompok yang direkrut ke dalam setiap kelompok pengobatan penelitian keluar sebelum penelitian itu selesai?

0,5%

1.9 Semua subjek yang dianalisis dalam kelompok-kelompok yang mereka alokasikan secara acak (sering disebut sebagai analisis dengan maksud untuk mengobati)

[ ] Baik tercakup[ √] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

1.10 Dimana penelitian ini dilakukan pada lebih dari satu tempat, tetapi hasilnya sama mewakili semua tempat

[ √ ] Baik tercakup[ ] Memadai[ ] Kurang dibahas

[ ] Tidak dibahas[ ] Tidak dilaporkan[ ] tidak dapat diterapkan

Bagian 2 : Penilaian Keseluruhan Penelitian2.1 Seberapa baik penelitian yang dilakukan

untuk meminimalkan bias? Code ++,+,atau –

+

16

2.2 Jika dikodekan sebagai +, atau – apakah kemungkinan bias yang terjadi sehingga mempengaruhi hasil penelitian?

(+) Penelitian ini hanya dilakukan pada bayi premature usia 23 minggu 0 hari sampai 27 minggu 6 hari

2.3 Memperhatikan dari pertimbangan klinis, evaluasi metodologi yang digunakan, dan kekuatan statistik penelitian, apakah anda yakin bahwa efek keseluruhan karena intervensi studi?

iya, karena didapatkan perbedaan signifikan antara bayi premature yang mendapatkan terapi inhalasi budesonide dengan kelompok placebo terhadap risiko bronkopulmonary displasia

2.4 Apakah hasil penelitian ini langsung berlaku untuk kelompok pasien yang ditargetkan oleh pedoman ini?

iya, karena hasil penelitian ini bermakna untuk mengurangi kejadia bronkopulmonary dysplasia pada bayi premature

Bagian 3 : Deskripsi Penelitian (Informasi Berikut Diperlukan Untuk Menyelesaikan Tabel Bukti Memfasilitasi Perbandingan Lintas-Studi)3.1 Apakah kita tahu oleh siapa penelitian ini

didanai?[ ] Lembaga akademik[ ] Pemerintahan[ ] Lainnya[√] Industri kesehatan[ ] Dana-dana negara

3.2 Berapa banyak dari pusat pasien yang direkrut?

Pasien direkrut dari 40 pusat studi di 9 negara

3.3 Apa lingkungan sosial (yaitu jenis lingkungan dimana mereka tinggal) dari pasien dalam penelitian ini?

[ ]Perkotaan [ ]Pedesaan [√ ] Campuran

3.4 Kriteria apa yang digunakan untuk memutuskan siapa yang harus diinklusikan dalam penelitian ini?

Sebanyak 856 bayi premature dengan umur kehamilan 23 minggu 0 hari sampai 27 minggu 6 hari

3.5 Kriteria apa yang digunakan untuk memutuskan siapa yang harus diekslusikan dari penelitian?

Bayi yang meninggal sebelum lahir, bayi yang di anggap layak pada saat lahir atau meninggal setelah lahir, dan pada 1 kasus dengan bayi kembar yang mengalami kesalahan pengacakan

3.6 Apa intervensi yang diselidiki dalam 12 bayi dari 7 kelompok budesonide (1,6%)

17

penelitian ini?(sertakan dosis mana yang sesuai)

dan 5 pada kelompok placebo (1,2%) menerima hanya 1 puff inhalasi glukokortikoid terbuka sebelum usia 32 minggu postmenstrual,

pada kelompok placebo lebih sering diberikan diuretic

3.7 Perbandingan apa yang dilakukan dalam penelitian ini?(yaitu pengobatan altermatif apa yang digunakan untuk membandingkan dengan intervensi?)sertakan dosis mana yang sesuai.

Obat diuretic yang lebih sering diberikan pada kelompok placebo

3.8 Metode apa yang digunakan untuk mengacak pasien, pasien yang tidak mengetahui, atau peneliti dan untuk menyembunyikan proses pengacakan dari penyidik?

Metode computer dengan ukuran blok tetap 8 dalam rasio 1:1

3.9 Berapa lama penelitian dan pasien difollow-up untuk selama dan sesudah penelitian?

Pengacakan dimulai dari 1 april 2010 sampai 3 agustus 2013.

3.10 Sebutkan karakteristik kunci dari populasi pasien. Catatan: jika ada perbedaan yang signifikan antara kedudukan yang berbeda dari percobaan.

Sebanyak 175 dari 437 bayi yang diberikan budesonide memiliki data adekuat yang tersedia (40,0%), dibandingkan dengan 194 bayi dari 419 bayi yang diberikan placebo yang memiliki data adekuat (46,3%), meninggal atau memiliki bronkopulmoner dysplasia ( resiko relative dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0.86; 95% interval kepercayaan, 0.75 – 1.00; P=0.05). insidensi broncopulmoner dysplasia adalah 27,8% pada kelompok budesonide dibandingkan dengan kelompok placebo sebanyak 38,0% (risiko relative dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 0,74;95% CI, 0,60-0,91; P = 0,004); kematian

18

terjadi pada 16,9% dan 13,6% dari pasien, masing-masing (risiko relative dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan, 1,24; 95% CI, 0,91-1,69; P = 0,17)

3.11 Kesimpulan: pada bayi yang sangat premature, kejadian bronkopulmonary dysplasia lebih rendah pada bayi yang mendapatkan terapi inhalasi budesonide dibandingkan pada bayi yang mendapatkan placebo, tetapi terjadi peningkatan angka mortalitas.

DAFTAR PUSTAKA

19

1. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2010; 126: 443-56.

2. Gortner L, Misselwitz B, Milligan D, et al. Rates of bronchopulmonary dysplasia in very preterm neonates in Europe: results from the MOSAIC cohort. Neonatology 2011; 99: 112-7.

3. Kugelman A, Reichman B, Chistyakov I, et al. Postdischarge infant mortality among very low birth weight infants: a population-based study. Pediatrics 2007; 120(4): e788-e794.

4. Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, Robertson CM, Sauve RS, Whitfield MF. Impact of bronchopulmonary dysplasia, brain injury, and severe retinopathy on the outcome of extremely low-birth-weight infants at 18 months: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. JAMA 2003; 289: 1124-9.

5. Doyle LW. Respiratory function at age 8-9 years in extremely low birthweight/ very preterm children born in Victoria in1991-1992. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 570-6.

6. Vom Hove M, Prenzel F, Uhlig HH, Robel-Tillig E. Pulmonary outcome in former preterm, very low birth weight chil-dren with bronchopulmonary dysplasia: a case-control follow-up at school age. J Pediatr 2014; 164: 40.e4-45.e4.

7. Jobe AH. What is BPD in 2012 and what will BPD become? Early Hum Dev 2012; 88: Suppl 2: S27-S28.

8. Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature birth. N Engl J Med 2007; 357: 1946-55.

9. Wright CJ, Kirpalani H. Targeting inflammation to prevent bronchopulmonary dysplasia: can new insights be translated into therapies? Pediatrics 2011; 128: 111-26.

10. Doyle LW, Ehrenkranz RA, Halliday HL. Early (<8 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014; 5: CD001146.

11. Cole CH. Postnatal glucocorticoid therapy for prevention of bronchopulmonary dysplasia: routes of administration compared. Semin Neonatol 2001; 6: 343-50.

12. Shah VS, Ohlsson A, Halliday HL, Dunn MS. Early administration of inhaled corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD001969.

13. Kallapur SG, Jobe AH. Contribution of inflammation to lung injury and development. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91: F132-5.

14. Speer CP. New insights into the pathogenesis of pulmonary inflammation in preterm infants. Biol Neonate 2001; 79: 205-9.

20

15. Contreras M, Hariharan N, LewandoskiLewandoski JR, Ciesielski W, Koscik R, Zimmerman JJ. Bronchoalveolar oxyradical inflammatory elements herald bronchopulmonary dysplasia. Crit Care Med 1996; 24: 29-37.

16. Bassler D, Halliday HL, Plavka R, et al. The Neonatal European Study of Inhaled Steroids (NEUROSIS): an eu-funded international randomised controlled trial in preterm infants. Neonatology 2010; 97: 52-5.

17. Walsh MC, Wilson-Costello D, Zadell A, Newman N, Fanaroff A. Safety, reliability, and validity of a physiologic definition of bronchopulmonary dysplasia. J Perinatol 2003; 23: 451-6.

18. Pinto-Martin JA, Riolo S, Cnaan A, Holzman C, Susser MW, Paneth N. Cranial ultrasound prediction of disabling and nondisabling cerebral palsy at age two in a low birth weight population. Pediatrics 1995; 95: 249-54.

19. International Committee for the Classification of Retinopathy of Prematurity. The International Classification of Retinopathy of Prematurity revisited. Arch Ophthalmol 2005; 123: 991-9.

20. Elliott AC, Hynan LS. A SAS macro implementation of a multiple comparison post hoc test for a Kruskal-Wallis analysis. Comput Methods Programs Biomed 2011; 102: 75-80.

21. Yong WSC, Carney S, Pearse RG, Gibson AT. The effect of inhaled fluticasone propionate (FP) on premature babies at risk for developing chronic lung disease of prematurity. Arch Dis Child 1999; 80: G64.

22. Fok TF, Lam K, Dolovich M, et al. Randomised controlled study of early use of inhaled corticosteroid in preterm infants with respiratory distress syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80: F203-F208.

23. Halliday HL, Patterson CC, Halahakoon CW. A multicenter, randomized Open Study of Early Corticosteroid Treatment (OSECT) in preterm infants with respiratory illness: comparison of early and late treatment and of dexamethasone and inhaled budesonide. Pediatrics 2001; 107:232-40.

24. Carlo WA, Finer NN, Walsh MC, et al. Target ranges of oxygen saturation in extremely preterm infants. N Engl J Med 2010; 362: 1959-69.

25. Stenson BJ, Tarnow-Mordi WO, Darlow BA, et al. Oxygen saturation and outcomes in preterm infants. N Engl J Med 2013; 368: 2094-104.

26. Fok TF, Monkman S, Dolovich M, et al. Efficiency of aerosol medication delivery from a metered dose inhaler versus jet nebulizer in infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1996; 21:301-9.

27. Mazela J, Polin RA. Aerosol delivery to ventilated newborn infants: historicalchallenges and new directions. Eur J Pediatr 2011; 170: 433-44.

21

28. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2006; 354: 2112-21.

22