Bagian Ilmu Penyakit Dalam Journal Reading

Fakultas Kedokteran

Universitas Mulawarman

ANTITHYROIDS DRUGS

oleh:

Riska Ulfah

NIM. 02.45408.00198.09

Pembimbing:

dr. H. Latif Choibar C., Sp. PD

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik

Pada Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran

Universitas Mulawarman

2010

LEMBAR PENGESAHAN

JOURNAL READING

ANTITHYROID DRUGS

Di presentasikan pada tanggal 4 Mei 2010

Disusun oleh:

Riska Ulfah

NIM. 02.45408.00198.09

Pembimbing:

dr. H. Latif Choibar C., Sp. PD

OBAT ANTITHYROID

The New England Journal of MedicineVol. 352;9 3 Maret 2005

David S. Cooper, M.D.

PENDAHULUAN

Obat Antithyroid telah digunakan selama lebih dari setengah abad. Obat ini

tetap menjadi landasan dalam pengelolaan hyperthyroidisme, khususnya untuk

penderita penyakit Graves. Survey para ahli thyroid pada awal tahun 1990

menunjukkan bahwa obat Anti thyroid menjadi pilihan para penderita penyakit

graves yang berusia muda tidak hanya di Amerika Serikat tetapi juga dihampir

seluruh dunia. Sejumlah informasi baru berdasarkan bukti-bukti semakin

meningkat jumlahnya sejak topik mengenai obat anti thyroid di kumpulkan

dalam jurnal pada tahun 1984. Saat ini muncuk kesadaran akan perlunya kajian

tentang Parmakologic terkini dan penggunaan data klinis yang berhubungan

senyawa tersebut.

PARMAKOLOGI

a. Mekanisme Kerja

Obat Anti Thyroid terdiri dari molekul sederhana yang dikenal sebagai

thionamides, yang berisi kelompok sulfhidril dan setengah tiourea dalam struktur

heterosiklik seperti pada gambar dibawah ini.

Propylthiouracil (6-propil-2-thiouracil) dan methimazole (1-metil-2-

mercaptoimidazole, Tapazole) adalah obat antitiroid yanng digunakan di Amerika

Serikat. Methimazole digunakan di sebagian besar negara Eropa dan Asia, dan

carbimazole (analog methimazole), digunakan di Britania Raya dan Negara

Persemakmuran Inggris.

Agen ini secara aktif terkonsentrasi oleh kelenjar tiroid melawan gradien

konsentrasi. Efek utama adalah untuk menghambat sintesis hormon tiroid

dengan mengganggu dengan tiroid peroksidase- dimediasi iodinasi residu tirosin

dalam thyroglobulin, merupakan langkah penting dalam sintesis tiroksin dan

triiodothyronine.

Propylthiouracil (6-propil-2-thiouracil) dan methimazole (1-metil-2-

mercaptoimidazole, Tapazole) adalah obat antitiroid yang digunakan di Amerika

Serikat. Methimazole juga digunakan oleh kebanyakan negara di Eropa dan Asia,

sedangkan carbimazole, sebuah analog methimazole, digunakan di Inggris dan

negara-negara persemakmuran Inggris.

Obat-obat ini memiliki efek penting lainnya:

1. Propylthiouracil dapat memblokir konversi tiroksin untuk triiodothyronine

dalam tiroid dan jaringan perifer, tetapi efek ini secara klinis tidak penting

dalam kebanyakan kasus.

2. Obat antitiroid secara klinis penting untuk memberikan efek kekebalan

supersif. Pasien yang menggunakan obat anti thyroid, konsentrasi serum

antibodi antithyrotropin-reseptor mengalami penurunan.

Farmakologi Klinis

Propylthiouracil dan methimazole dengan cepat diserap dari saluran pencernaan,

dalam satu atau dua jam setelah konsumsi obat. Level serum tidak ada

hubungannya dengan efek antitiroid, yang biasanya terakhir 12-24 jam untuk

propylthiouracil dan mungkin lebih lama lagi untuk methimazole. 30,31 Tidak ada

penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan penyakit hati, meskipun

clearance 22 methimazole (tapi tidak propylthiouracil 32) mungkin menurun.

24,25 Durasi panjang tindakan methimazole memungkinkan dosis sekali sehari,

sedangkan propylthiouracil biasanya diberikan dua atau tiga kali per hari protein.

26,27 Kedua obat berbeda mengikat mereka dalam serum. Methimazole pada

dasarnya bebas dalam serum, sedangkan 80 sampai 90 persen dari

propylthiouracil terikat pada albumin. Dosis obat ini tidak perlu berubah pada

anak-anak, 28 orang tua, 29 atau orang dengan gagal ginjal.

PENDAHULUAN

Prevalensi diabetes semakin meningkat di seluruh dunia, dan sebagian

besar penderita diabetes mengalami kematian atau kecacatan akibat komplikasi

vaskular. Studi prospektif menunjukkan hubungan antara glukosa darah dan

kadar glycated hemoglobin dengan resiko kejadian vaskular utama. Tetapi

penelitian-penelitian yang bertujuan mengevaluasi efek kontrol glikemik pada

pasien diabetes menunjukkan bukti yang inkonsisten terhadap efek penyakit

vaskular. Meskipun demikian, guidelines merekomendasikan target kadar

glycated hemoglobin ≤ 7,0% bagi sebagian besar pasien dengan diabetes.

The ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and

Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) trial didesain untuk menilai

outcome vaskular utama pada pasien diabetes melitus tipe 2 yang mendapatkan

penurunan glycated hemoglobin hingga target ≤ 6,5% (kontrol glukosa darah

intensif). The ADVANCE trial, merupakan penelitian yang melibatkan kolaborasi

dari 215 pusat pendidikan di 20 negara Asia, Australasia, Eropa, dan Amerika

Utara.

METODE

Sampel Penelitian

Kriteria dan persyaratan sampel yaitu pasien yang didiagnosis menderita

diabetes melitus tipe 2 pada usia ≥ 30 tahun, dengan riwayat penyakit

makrovaskular atau mikrovaskular utama, atau paling sedikit satu faktor resiko

untuk penyakit vaskular. Tidak ada kriteria inklusi maupun eksklusi berdasarkan

glycated hemoglobin. Kriteria eksklusi termasuk pasien dengan indikasi

pengobatan tertentu atau kontraindikasi terhadap terapi yang akan diberikan

selama penelitian, atau indikasi penggunaan terapi insulin jangka panjang pada

saat penelitian berlangsung.

Terapi yang Digunakan dalam Penelitian

Pasien yang masuk kelompok kontrol glukosa darah intensif diberikan

gliclazide (modified release) 30 – 120 mg/hari dan pemberian golongan

sulfonilurea yang lain dihentikan. Walaupun waktu pemberian, seleksi, dan dosis

seluruh terapi lain diserahkan kepada dokter yang menangani, tetapi tetap ada

protokol terapi yang sama untuk semua pasien yang menjadi sampel penelitian.

Protokol tersebut menyarankan peningkatan dosis gliclazide dengan rangkaian

penambahan atau peningkatan dosis metformin, thiazolidinedion, acarbose, atau

insulin (saran penggunaan awal insulin basal) pada permulaan terapi. Kemudian

dilakukan penambahan insulin kerja lambat saat makan bagi pasien yang target

kadar glycated hemoglobin-nya tidak tercapai, meskipun kadar glukosa darah

puasa tercapai. Pasien kelompok kontrol standar yang menggunakan terapi

gliclazide pada awal penelitian perlu mendapatkan obat substitusi berupa

sulfonilurea yang lain, jika terapi lanjutan dibutuhkan.

Jadwal Follow-up

Pasien dalam kelompok kontrol intensif dipantau pada minggu ke-2

setelah randomisasi, kemudian pada bulan ke-1, 2, 3, 4, dan 6, dan kemudian

setiap 3 bulan. Pasien-pasien tersebut juga diminta untuk mengikuti kunjungan

lain yang tidak terjadwal untuk meningkatkan monitoring dan intensifikasi

kontrol glukosa. Sedangkan pasien yang masuk dalam kelompok kontrol glukosa

standar dipantau pada 3, 4, dan 6 bulan setelah randomisasi dan kemudian

setiap 6 bulan. Informasi yang dikumpulkan setiap kali follow-up yaitu glukosa

darah, glycated hemoglobin, tekanan darah, dan kadar lipid. Selain itu juga dinilai

kepatuhan dan toleransi terhadap terapi yang diberikan dan outcome pasien.

Pada tahun ke-2, ke-4, dan kunjungan akhir, selain pemeriksaan di atas juga

dilakukan pengukuran rasio albumin urin dan kreatinin, pemeriksaan retina,

pemeriksaan status mental, dan penilaian kualitas hidup. Pada saat kunjungan

penelitian khusus untuk kelompok kontrol intensif, informasi yang dikumpulkan

terbatas pada kadar glukosa darah, glycated hemoglobin, dan terapi penurunan

glukosa.

Pengukuran Laboratorium

Semua pengukuran dilakukan di laboratorium setempat, dan setiap

pengukuran glycated hemoglobin distandarisasi. Sampel darah untuk

pengukuran kadar glukosa darah diambil dari darah vena atau kapiler.

End Points

Outcome primer terdiri dari kejadian makrovaskular dan mikrovaskular

yang dinilai secara bersamaan maupun terpisah. Kejadian makrovaskular

didefinisikan sebagai kematian akibat kardiovaskular, infark miokard non-fatal,

dan stroke non-fatal. Kejadian mikrovaskular didefinisikan sebagai nefropati baru

atau perburukan nefropati (perkembangan makroalbuminuria, atau peningkatan

serum kreatinin ≥ 2,26 mg/dl, kebutuhan akan terapi penggantian ginjal, atau

kematian akibat penyakit ginjal), dan retinopati (antara lain perkembangan

retinopati proliferatif, edema makula, atau kebutaan akibat diabetes, atau

penggunaan terapi fotokoagulasi retina).

Spesifikasi dari outcome sekunder adalah kematian dengan penyebab

apapun, kematian akibat kardiovaskular, major coronary events (kematian akibat

PJK termasuk kematian mendadak atau non-fatal infark miokard), total coronary

events (silent myocardial infarction, revaskularisasi koroner, atau MRS karena

angina tidak stabil), kejadian serebrovaskular utama (kematian akibat penyakit

serebrovaskular atau stroke non-fatal), kejadian serebrovaskular total (kejadian

serebrovaskular utama, TIA, atau perdarahan subarakhnoid), gagal jantung

(kematian karena gagal jantung, perawatan di rumah sakit karena gagal jantung,

atau perburukan kelas NYHA), kejadian vaskular perifer, seluruh peristiwa

kardiovaskular, nefropati baru atau perburukan nefropati, retinopati baru atau

perburukan retinopati, perkembangan mikroalbuminuria, deteriorasi visual,

neuropati baru atau perburukan, penurunan fungsi kognitif (penurunan skor

pemeriksaan status mental mini paling sedikit 3 poin, dibandingkan dengan skor

baseline), demensia, dan perawatan di rumah sakit selama ≥ 24 jam.

Hipoglikemia didefinisikan sebagai kadar glukosa darah ≤ 50 mg/dl atau

ditemukannya gejala dan tanda khas hipoglikemia. Pasien dengan disfungsi

sementara sistem saraf pusat yang tidak dapat membantu diri mereka sendiri

dimasukkan dalam kategori hipoglikemia berat.

Analisis Statistik

Seluruh analisis diatur berdasarkan prinsip perlakuan yang disengaja. Efek

terapi pada hasil akhir penelitian diestimasi dengan menggunakan model

unadjusted Cox proportional-hazard. Seluruh nilai P merupakan hubungan timbal

balik, dan nilai P < 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

HASIL

Karakteristik dasar dari sampel penelitian

Antara Juni 2001 sampai Maret 2003, 12877 sampel yang memenuhi

syarat didaftarkan. Sekitar 1737 di antaranya mengundurkan diri sehingga tinggal

11.140 pasien yang menjadi sampel penelitian. Follow up dilakukan hingga 5

tahun. Kedua kelompok sampel memiliki karakteristik dasar yang serupa yang

dapat dilihat pada tabel 1.

Efek terhadap glycated hemoglobin dan glukosa darah puasa

Pada akhir dari periode follow up, rata-rata glycated hemoglobin pada

kelompok kontrol intensif yaitu 6,5% dan pada kelompok kontrol standar yaitu

7,3%. Kadar glukosa darah puasa turun sekitar 21,9 mg/dl pada kelompok kontrol

intensif dibandingkan dengan kelompok kontrol standar.

Efek terhadap faktor resiko lain

Pada akhir dari periode follow-up, rata-rata tekanan darah sistolik lebih

rendah pada kelompok kontrol intensif dibandingkan dengan kelompok kontrol

standar. Perbedaan ini tampak sejak kunjungan pertama setelah randomisasi.

Rata-rata berat badan selama periode follow-up 0,7 kg lebih besar pada

kelompok kontrol intensif dibandingkan dengan kelompok standar (p<0,001).

Tabel 1. Karakteristik sampel saat awal dan di akhir periode follow-up

Penggunaan terapi penurunan glukosa dan pengobatan lain

Selama periode follow-up, penggunaan sebagian besar kelas obat

hipoglikemik oral dan insulin meningkat pada kelompok kontrol intensif

dibandingkan dengan kelompok kontrol standar. Pada kelompok kontrol intensif,

90% pasien pada kunjungan terakhir masih menggunakan gliclazide, 70,4%

diantaranya dengan dosis 120 mg/hari. Insulin diresepkan pada 40,5% pasien

kelompok kontrol intensif dan 24,1% pada kelompok kontrol standar. Pada akhir

kunjungan, 16,8% pasien kelompok kontrol intensif dan 10,9% kelompok standar

mendapatkan thiazolidinedion. Penggunaan obat-obat penurun tekanan darah,

modifikasi lipid, dan antiplatelet sama antara kedua kelompok tersebut.

Efek terhadap outcome primer

Dari 2125 peserta yang mengalami kejadian makrovaskular dan

mikrovaskular, 18,1% diantaranya adalah kelompok kontrol intensif dan 20%

kelompok kontrol standar. Dibandingkan dengan kelompok kontrol standar,

kelompok kontrol intensif menghasilkan penurunan insiden kejadian

mikrovaskular utama yang signifikan, tetapi tidak pada kejadian makrovaskular

utama. Tidak ada bukti interaksi antara intervensi tekanan darah dan glukosa

darah terhadap timbulnya outcome primer.

Efek terhadap kematian dan outcome sekunder yang lain

Total 1031 pasien yang meninggal, 8,9% merupakan kelompok kontrol

intensif dan 9,6% merupakan kelompok kontrol standar. Dibandingkan dengan

kelompok standar, kelompok intensif berhubungan dengan penurunan yang

signifikan terhadap kejadian ginjal, termasuk nefropati baru atau perburukan,

dan onset baru mikroalbuminuria. Komponen nefropati baru atau perburukan

yang jelas menurun pada kelompok kontrol intensif yaitu perkembangan

makroalbuminuria, dengan pola penurunan kebutuhan terapi penggantian ginjal,

atau kematian akibat kelainan ginjal, tetapi tidak didapatkan efek pada kadar

serum kreatinin.

Lebih banyak pasien pada kelompok kontrol intensif yang memerlukan

perawatan di rumah sakit dengan sebab apapun, dengan penyebab tersering

yaitu hipoglikemia berat. Tidak ditemukan perbedaan yang signifikan antara

kedua kelompok dalam hal outcome sekunder.

Efek Hipoglikemia

Hipoglikemia berat terjadi lebih sering pada kelompok kontrol intensif

dibandingkan kelompok kontrol standar. 150 pasien (2,7%) kelompok kontrol

intensif pernah mengalami paling sedikit satu episode hipoglikemia berat,

dibandingkan dengan kelompok kontrol standar sebanyak 81 pasien (1,5%).

Hipoglikemia ringan juga terjadi lebih sering pada kelompok kontrol intensif (120

kejadian per 100 pasien per tahun) daripada kelompok kontrol standar (90 dari

100 pasien per tahun).

PEMBAHASAN

Pada ADVANCE trial, strategi kontrol glukosa darah intensif melibatkan

gliclazide dan obat-obatan lain yang dibutuhkan untuk menurunkan rata-rata

glycated hemoglobin hingga 6,5% dalam rentang luas pada pasien diabetes

melitus tipe 2 dan menurunkan insiden outcome primer kejadian makrovaskular

dan mikrovaskular utama. Kontributor utama dalam penurunan outcome primer

hingga 10% pada kelompok kontrol intensif yaitu 21% penurunan resiko

nefropati baru atau perburukan. Tidak didapatkan bukti penurunan dari kejadian

makrovaskular. Kontrol glukosa intensif berkaitan dengan peningkatan resiko

hipoglikemia berat dan peningkatan rata-rata lama perawatan di rumah sakit,

dibandingkan dengan kontrol standar. Tidak didapatkan bukti bahwa efek dari

Gambar 1. Efek relatif strategi kontrol glukosa pada outcomes primer dan sekunder

kontrol glukosa intensif tergantung pada kadar glycated hemoglobin awal, atau

kadar glukosa darah awal, usia, jenis kelamin, atau ada-tidaknya riwayat penyakit

vaskular.

Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok

dalam rata-rata kematian dengan penyebab apapun atau kematian akibat

kardiovaskular. Kontrol glukosa intensif menurunkan perkembangan nefropati

baru atau perburukan dan menurunkan onset baru mikroalbuminuria.

Penurunan yang begitu signifikan pada angka kejadian nefropati begitu penting,

karena indeks dari kerusakan ginjal sangat berhubungan dengan resiko kejadian

vaskular utama, penyakit ginjal stadium terminal, dan kematian pada penderita

diabetes di kemudian hari.

Tidak ada bukti bahwa kontrol glukosa intensif menurunkan angka

kejadian retinopati baru atau perburukan, termasuk fotokoagulasi retina. Angka

yang rendah ini membatasi kekuatan penelitian untuk mendeteksi sejumlah efek

sedang dari intervensi terhadap penyakit mikrovaskular mata.

Penelitian ini tidak menunjukkan efek yang signifikan dari kontrol glukosa

intensif terhadap resiko kejadian makrovaskular utama. Walaupun hasilnya

menunjukkan seperti itu tetapi tidak dapat disingkirkan adanya keuntungan dari

kadar glycated hemoglobin yang berbeda antara kedua kelompok tersebut.

Bagaimanapun, jelas bahwa pencegahan komplikasi makrovaskular pada

diabetes membutuhkan pendekatan multifaktorial, termasuk seluruh faktor

resiko utama yang dapat dimodifikasi seperti tekanan darah dan kadar lipid

darah.

Penjelasan bagi penurunan tekanan darah pada kelompok kontrol intensif

masih belum jelas. Perbedaan tekanan darah yang segera setelah randomisasi

mengindikasikan adanya efek awal dari pemberian regimen dalam penelitian ini.

Seperti yang diperkirakan, terdapat insiden yang lebih tinggi dari

hipoglikemia pada kelompok kontrol intensif, walaupun keseluruhan resiko dari

komplikasi ini rendah.

KESIMPULAN

Strategi kontrol glukosa intensif memberikan keuntungan dalam

menurunkan kejadian mikrovaskular utama terutama kejadian nefropati,

sedangkan pada kejadian retinopati dan komplikasi makrovaskular tidak terdapat

perbedaan yang signifikan antara kontrol glukosa intensif dengan kontrol glukosa

standar. Sementara itu, kontrol glukosa intensif lebih sering mengakibatkan

pasien jatuh ke dalam keadaan hipoglikemia yang lebih berakibat fatal bagi

kelangsungan hidup pasien.