Jurnal Reading

Terapi Dengan Kelator Besi Untuk Kelebihan Zat Besi akibat Transfusi

Pembimbing:Dr. Ari Johari , Sp A

Disusun oleh:

Arsi Shabrina(110.2006.048)

SMF ILMU KESEHATAN ANAKRSUD GUNUNG JATI CIREBONJanuari 2011

Terapi Dengan Kelator Besi Untuk Kelebihan Zat Besi akibat TransfusiSeorang anak laki-laki berumur 16 tahun dengan anemia sel sabit menjalani pemeriksaan rutin transcranial doppler ultrasonography untuk menilai risiko stroke. Dari pemeriksaan rutin didapatkan peningkatan kekekentalan aliran darah yang abnormal di arteri cerebral media. Kadar Hemoglobin pada pasien ini adalah 7,2 g/dl, retikulosit 12,5%, dan fetal hemoglobin 8,0%. Dilakukan pengobatan jangka panjang dengan transfusi untuk mencegah stroke. Ahli hematologi merekomendasikan untuk diberikan terapi iron-chelating sebagai profilaksis.Masalah KlinisPengobatan jangka panjang dengan transfusi secara efektif mencegah stroke sertakomplikasi lainnya dari anemia sel sabit dan dapat mempertahankan kondisi pasien dengan anemia refraktori, baik kongenital maupun didapat, termasuk talasemia mayor, anemia Diamond- Blackfan, sindrom myelodysplastic, myelofibrosis, anemia aplastik, dan gangguan lainnya. Di Amerika Serikat, 10.000 hingga 20.000 pasien anemia sel sabit menerima transfusi berulang. Diperkirakan 4000-5000 pasien dengan sindrom myelodysplastic dan bentuk lain dari anemia refraktori didapat membutuhkan transfusi darah. Jumlah pasien talassemia yang membutuhkan transfusi di Amerika Serikat lebih kecil -mungkin kurang dari 1.000- Namun, secara umum, hampir 100.000 pasien dengan sindrom thalassemia membutuhkan transfusi. Mayoritas pasien tersebut berada di negara berkembang atau negara berpendapatan rendah.Karena cara untuk mengurangi kelebihan zat besi yang didapat dari transfusi jangka panjang sangat terbatas, maka timbulah masalah klinis kelebihan zat besi. Pada pasien talasemia yang menjalani transfusi dari masa kanak-kanak, penyakit hati yang disebabkan oleh kelebihan zat besi dan gangguan endokrin akan timbul saat masa kanak-kanak dan hampir pasti diikuti dengan kematian yang disebabkan oleh cardiomyopathy terkait kelebihan zat besi saat dewasa. Pada pasien anemia sel sabit, walaupun komplikasi yang disebabkan kelebihan zat besi muncul lebih lambat, namun sirosis hepatis serta pengendapan zat besi pada jantung dan pankreas dapat timbul. Biaya tahunan perawatan untuk komplikasi dari overload zat besi diperkirakan sebesar $ 15.000-$ 20,000 per pasien.Patofisiologi dan Efek Terapi

Pada akhir masa hidupnya, sel darah merah yang ditransfusikan akan mengalami proses fagositosis oleh makrofag retikuloendotelial dalam hati, sumsum tulang, dan limpa (Gbr. 1). Hemoglobin dalam sel darah tersebut akan dicerna dan besi dibebaskan dari heme lalu dilepaskan ke dalam sitosol. Pada awal transfusi jangka panjang, sebagian besar zat besi ini dapat disimpan dalam makrofag retikuloendotelial. Secara bertahap, batas kapasitas makrofaguntuk mempertahankan hasil besi menyebabkan pelepasan kelebihan zat besi ke transferin plasma.Transferrin mengikat besi yang dilepas, dengan peningkatan konsentrasi besi plasma dan saturasi transferin.Dengan meningkatnya saturasi transferrin, hepatosit akan menyimpan kelebihan zat besi.

Dengan dilanjutkannya transfusi, makrofag dan hepatosit tidak bisa lagi mempertahankan semua surplus besi. Besi kemudian masuk plasma dalam jumlah yang melebihi kapasitas pengangkutan transferin. Sebagai akibatnya, besi yang tidak terikat transferin muncul dalam plasma (Gbr.1) sebagai mediator utama kerusakan jaringan extrahepatic pada kelebihan besi akibat transfusi.Besi yang tidak terkikat transferin memasuki sel-sel spesifik, khususnya hepatosit, kardiomiosit, sel pituitari anterior,dan sel beta pankreas. Dalam sel-sel tersebut, akumulasi besi mengarah ke generasi spesies oksigen reaktif, sehingga terjadi kerusakan pada lipid, protein, DNA, dan organel subseluler, termasuk lisosom dan mitokondria. Cedera ini bisa mengakibatkan selular disfungsi, apoptosis, dan nekrosis.

Terapi dengan kelator yang membentuk kompleks dengan zat besi dan meningkatkan ekskresinya sehingga bisa membersikan zat besi yang tidak terikat transferrin dalam plasma,menghilangkan besi yang berlebih dari dalam sel, dan memelihara zat besi tubuh dalam kadar yang aman (Gbr. 1). Dua agen besi-pengkhelat disetujui untuk digunakan di Amerika Utara (Tabel 1): deferoxamine parenteral mesylate (Desferal, Novartis) dan deferasirox oral (Exjade, Novartis).

Deferoxamine adalah siderophore (senyawa pengikat besi) yang dihasilkan oleh bakteri Streptomyces pilosus. deferoxamine pemberian oral tidak dapat diserap dengan baik oleh tubuh dan dengan cepat dibersihkan, akibatnya, administrasi subkutan atau intravena diperlukan. Satu molekul deferoxamine mengikat satu atom besi, membentuk sebuah kompleks feroxamine yang hampir metabolik inert. Plasma besi yang sudah diikat tersebut kemudian diekskeresikan, kebanyakan lewat ginjal. Hepatocytes emudian mengikat deferoxamine, yang kemudian mengikat besi hepatoseluler, dengan feroxamine yang dikeluarkan dalam empedu. Dalam sel, deferoxamine terlokalisir untuk lisosom, yang menginduksi autophagy dari ferritin sitosol. Degradasi sitosomal dari ferritin sitosol akan melepaskan besi yang terikat oleh deferoxamine lalu dibersihkan dari sel.

Berbeda dengan deferoxamine, yang chelator sintetik deferasirox baik diserap dari gastrointestinal saluran dan akan dihapus dari peredaran slowly.13, 15 Dua molekul deferasirox diperlukan untuk mengikat atom tunggal dari besi. Seperti deferoxamine,deferasirox bentuk kompleks dengan plasma besi, tapi kompleks deferasirox-besi dieliminasiterutama melalui hepatobiliary rute. Hepatosit siap mengambil deferasirox, yang chelates besi hepatoseluler. Deferasirox The-kompleks besi tersebut kemudian dikeluarkan dalambile.15 Dalam sel, deferasirox chelates sitosol besi, yang mengarah ke ferritin degradasi olehproteasome.14 Sebuah chelator ketiga besi, agen oral sintetis deferiprone (Ferriprox, Apotex; Kelfer, Cipla), adalah tidak disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat atauKanada. Di Uni Eropa dan beberapa lainnya negara, telah disetujui khusus untuk pasiendengan talasemia besar ketika deferoxamine adalah kontraindikasi atau tidak memadai (Tabel 1).Bukti Klinis

Penggunaan terapi deferoxamine antedates umum dalam percobaan acak atau percobaan terkontrol untuk menetapkan kemanjuran pengobatan medis. Hanya satu percobaan acak kecil yang membandingkan penggunaan kelator ditambah deferoxamine dengan yang tanpa terapi; percobaan ini menyertakan 20 anak bengan thalassemia . Setelah rata-rata 5,8 tahun dengan pengobatan deferoxamine intramuscular, rata-rata konsentrasi besi hati adalah 25,9 mg per gram jaringan hat pada kelompok deferoxamine dan 42,2 mg per gram dalam group kontrol. Pada usia 14 tahun, kematian telah terjadi pada salah satu anak dari kelompok deferoxamine dan enam kematian telah terjadi dalam kontrol group.

Sebagai pengganti percobaan acak, studi observasi telah meneliti efek deferoxamine dalam pengelolaan transfusi terkait kelebihan besi. Satu studi melibatkan 977 anak-anak dengan talasemia mayor yang bergantung pada transfusi yang selamat di luar dekade pertama keidupan. Kelangsungan hidup selanjutnya diperiksa menurut 5 tahun kelahiran kohort awal tahun 1960; deferoxamine diperkenalkan pada tahun 1975. Tingkat kelangsungan hidup semakin meningkat di setiap kelompok 5 tahun. Tingkat kelangsungan hidup nyata lebih tinggi di antara anak-anak yang lahir setelah 1975 dibandingkan mereka dalam kohort sebelumnya.

Deferasirox telah dibandingkan dengan deferoxamine dalam percobaan jangka pendek yang disponsori oleh Novartis. Dalam terbesar uji coba terbesar ini, 586 anak-anak dengan thalassemia secara acak kepada kedua kelator besi tersebut, dengan dosis menurut konsentrasi besi hati dasar. Titik akhirnya adalah persentase subyek baik konsentrasi besi hati yang dipelihara atau konsentrasi besi hati yang dikurangi dalam 1 tahun. Pada titik akhir ini, pada pasien ditugaskan untuk deferasirox ada 52,9% dan 66,4% pasien yang memakai deferoxamine. Hasil ini, yang tidak memenuhi target prespecified noninferiority, disebabkan oleh underdosing relatif dari deferasirox. Konsentrasi besi total hati menurun dengan rata-rata 2,4 mg per gram (berat kering) dalam kelompok deferasirox dan sebesar 2,9 mg per gram di kelompok deferoxamine . Tidak ada percobaan yang mendukung efektivitas jangka panjang deferasirox dalam mencegah keracunan organ atau meningkatkan kelangsungan hidup.

Deferiprone juga telah dibandingkan dengan deferoxamine dalam beberapa percobaan kecil yang acak. Seperti halnya dengan deferasirox, tidak ada percobaan jangka panjang dilakukan untuk mengevaluasi efek dari deferiprone pada fungsi organ atau kelangsungan hidup.

Penggunaan Klinis

Terapi kelator Besi harus dipertimbangkan pada semua pasien yang memerlukan transfusi darah jangka panjang.Pasien tersebut termasuk anemia sel sabit, sindrom myelodysplastic, Thalassemia mayor, dan anemia Diamond-Blackfan, anemia aplastik, dan kelainan bawaan dan akuisita dari anemia refraktori.

Ada alternatif untuk khelasi di beberapa pasien. Beberapa kelainan yang mendasari kebutuhan transfusi terus menerus dapat disembuhkan dengan transplantasi transplantasi sel-sel hematopoetik. Pada beberapa pasien dengan anemia sel sabit, transfusi tukar dapat mengurangi atau meniadakan kebutuhan untuk khelasi besi. Jarang, proses phlebotomy bisa menjadi pilihan untuk penghapusan kelebihan zat besi dan menyembuhkan dari anemia refraktori. Terapi kelator besi sendiri kadang-kadang dapat menurunkan atau menghilangkan kebutuhan untuk transfusi pada pasien dengan myelodysplasia atau myelofibrosis. Terapi khelasi mungkin tidak diperlukan pada pasien dengan myelodysplasia atau anemia refraktori lainnya yang perkiraan hidupnya kurang dari 1 year.

Dengan pengecualian kelompok-kelompok ini, terapi kelator besi ditujukkan pada hampir semua pasien yang membutuhkan transfusi jangka panjang sel darah merah. Kelator besi merupakan kontraindikasi pada pasien yang sangat peka terhadap agen chelating atau eksipien dalam perumusan chelator. Pada pasien dengan penyakit ginjal parah, pemakaian kelator besi memerlukan manajemen khusus. Chelators harus dihindari atau digunakan dengan hati-hati pada pasien yang hamil atau menyusui.

Idealnya, terapi kelator besi juga harus sebagai profilaktik, sebelum muncul gejala klinis akumulasi besi muncul secara signifikan. Perawatan harus dimulai ketika pasien telah menerima antara 10 sampai 20 transfusi sel darah merah. Pasien yang sudah menjalani transfusi berulang tanpa kelator juga bisa berhasil diobati, tapi mereka mungkin memerlukan regimen yang lebih intensif.

Evaluasi pasien sebelum inisiasi atau penyesuaian terapi kelator besi, termasuk rinci karakterisasi gangguan yang mendasari, dengan dokumentasi menyeluruh sejarah transfusi dan kelator besi; penentuan beban tubuh besi dengan pengukuran konsentrasi besi hati dan konsentrasi serum feritin; estimasi dari tingkat beban besi transfusional; dan penilaian deposisi besi jantung. Besarnya setiap besi yang ada di hati, jantung, atau disfungsi endokrin harus dinilai, dan pada anak-anak dan remaja, pertumbuhan dan pematangan harus dinilai. Evalasi gizi dengan koreksi defisiensi adalah sangat direkomendasikan.

Di Amerika Serikat dan Kanada, pilihan sebuah chelator besi untuk kelebihan zat besi transfusional adalah salah deferoxamine parenteral atau oral deferasirox. Keputusan paling baik dibuat dengan pasien. Jika pasien anak-anak maka penetapan keputusan dilakukan dengan orangtuanya. Meskipun kekurangan data efektivitas jangka panjang, kebanyakan pasien sekarang memilih untuk deferasirox karena kemudahan administrasi oral. Deferasirox lebih disukai untuk profilaksis atau pemeliharaan terapi. Deferoxamine, yang telah terbukti membalikkan penyakit besi hati dan meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang, mungkin bisa digunakan jika deferasirox tidak efektif dalam tertentu pasien, dan mungkin disukai untuk kelebihan besi yang lebih parah, terutama dengan keterlibatan jantung. Sebaliknya, deferasirox mungkin merupakan pilihan yang lebih baik pada pasien yang tidak dapat mentoleransi subkutan infus dari deferoxamine. Deferasirox juga bisa diganti dengan deferoxamine setelah sukses clearance dari besi jantung.Deferoxamine diberikan secara subkutan atau intravena, biasanya dengan pompa portabel, untuk 8 sampai 10 jam setiap hari, 5 sampai 7 hari per minggu. administrasi subkutan lebih disukai kecuali pada pasien dengan deposisi besi berat jantung, untuk terapi yang kontinyu intravena deferoxamine direkomendasikan. Deferasirox diberikan oral sekali sehari, dan deferiprone diberikan oral tiga kali sehari. Dosis dari agen besi-chelating ditentukan oleh tiga faktor utama: kehadiran atau adanya kelebihan zat besi jantung, loading laju besi transfusional, dan beban besi tubuh. Secara singkat, jika kelebihan zat besi jantung hadir, Ridding jantung kelebihan zat besi menjadi tujuan terapeutik kritis. Karena ketiadaan kelebihan zat besi jantung, tujuan jangka panjang untuk menjaga besi tubuh pada tingkat yang memungkinkan penyimpanan yang aman sambil menghindari toksisitas chelator.semakin tinggi kecepatan loading besi transfusional, semakin besar dosis suatu kelator besi yang akan diperlukan untuk mengontrol akumulasi besi. Selama pengobatan, tes untuk memantau toksisitas kealtor harus dilakukan, tergantung dari efek samping potensial dari agen spesifik yang akan digunakan. Pada pasien yang menerima deferoxamine, tes-tes ini termasuk penilaian tahunan fungsi pendengaran dan penglihatan. Pada pasien yang menerima deferasirox, kreatinin serum, serum aminotransferases, dan tingkat bilirubin dan lengkap jumlah darah harus dinilai bulanan. Pada pasien yang menerima deferiprone, penilaian mingguan hitung darah lengkap dan bulanan penilaian aminotransferases serum harus dilakukan. Efektivitas terapi besi-Chelating adalah terbaik dipantau dengan pengukuran berkala jantung konsentrasi besi oleh resonansi magnetik imaging (MRI), fungsi jantung, dan konsentrasi besi hati dengan penelaahan terhadap Tingkat aktual besi transfusional loading sekali atau dua kali setahun, tergantung pada tingkat keparahan kelebihan zat besi (lihat Lampiran Tambahan). Dosis penyesuaian dapat dilakukan sesuai dengan pedoman pada Tabel 2. Serum ferritin konsentrasi biasanya diukur paling tidak tiap tiga bulan. Seperti pada awal, hati, jantung, dan endokrin fungsi harus dinilai secara berkala di sepanjang dengan status gizi, dan, pada anak-anak dan remaja, pertumbuhan dan pematangan harus dipantau. Di Amerika Serikat, atas dasar akuisisi biaya tahun 2006 , biaya tahunan deferoxamine untuk terapi kelator telah diperkirakan berkisar dari $ 6824 menjadi $ 29.209, plus $ 9.286 untuk infus, dan taksiran tahunan biaya berkisar deferasirox dari $ 24.404 sampai $ 53.095, dengan biaya aktual tergantung pada dosis dan tubuh weight.7 Administrasi chelator akan menjadi diperlukan selama transfusi dilanjutkan dan akan seumur hidup pada kebanyakan pasien

Efek Samping

Ketidaknyamanan atau nyeri di lokasi subkutan infus berkembang di hampir semua pasien yang dirawat dengan deferoxamine subkutan, dan indurasi atau eritema berkembang pada beberapa pasien. Gejala ini dapat dikurangi dengan topikal bius atau krim glukokortikoid. Gangguan pendengaran dan penglihatan terkait dengan deferoxamine telah dilaporkan, dan dalam satu rangkaian yang melibatkan pasien yang diobati dengan agen ini, 13 diantaranya kehilngan pendengaran, penglihatan atau keduanya. Risiko ini dapat diminimalkan dengan tidak melebihi dosis 50 mg per kilogram berat badan pada pasien dengan kelebihan besi dan dengan menurunnya dosis sebagai pendekatan konsentrasi besi hati tingkat normal. Meskipun pengobatan dengan deferoxamine dapat mengurangi komplikasi endokrin kelebihan zat besi, seperti penundaan pubertas, kelator sendiri dapat mengganggu pertumbuhan, tampaknya sebagai akibat dari dysplasia.36 rangka Untuk meminimalkan efek, dosis deferoxamine di anak-anak tidak boleh melebihi 25 sampai 30 mg per kilogram.

Dalam percobaan deferasirox yang sudah dijelaskan di atas, gangguan gastrointestinal terjadi pada sekitar 15% dari pasien, ruam dalam 11%, dan peningkatan kadar serum kreatinin di 38%. Tingkat serupa telah diamati di percobaan-percobaan berikutnya. Pada bulan Januari 2010, di dasar studi pascapemasaran, Foof dan Drug Administration diperlukan perubahan dalam informasi resep untuk deferasirox. Informasi baru tersebut menyatakan bahwa obat tersebut dapat menyebabkan gagal ginjal dan hati yang fatal dan juga perdarahan gastrointestinal. Akibat yang merugikan yang dilaporkan terjadi lebih sering pada pasien yang lebih tua dan pada pasien dengan sindrom myelodysplastic berisiko tinggi, trombositopenia, atau dengan gangguan ginjal atau hati.Efek samping yang paling umum dari deferiprone adalah diare dan gastrointestinal, arthropathy (termasuk artritis berat dengan klinis cacat signifikan), peningkatan kadar serum enzim hati, dan perkembangan dari hati fibrosis berhubungan dengan peningkatan kelebihan zat besi atau hepatitis C. Yang paling serius adalah efek agranulositosis (kejadian, 1,1%) dan neutropenia (kejadian, 4,9%); pemantauan mingguan dari jumlah neutrofil dianjurkan. kelainan neurologis telah dilaporkan dengan dosis lebih tinggi dari dosis yang yang disarankan deferiprone.

Rekomendasi

Setelah membahas kebutuhan untuk terapi kelator besi dengan pasien dan keluarganya, akan dijelaskan keuntungan dan kerugian subkutan deferoxamine dan deferasirox oral. Saat ini, pilihan yang paling sering adalah deferasirox oral. Sebelum memulai pengobatan, informasi tentang jumlah transfusi sebelumnya dan tingkat transfusi yang sedang berlangsung dan akan mengatur T2 jantung * dan tingkat relaksasi hati melintang (R2) , MRI evaluasi fungsi jantung, dan studi echocardiographic dan elektrokardiografi. Pendengaran dan pengujian mata, termasuk pemeriksaan slit lamp dan pemeriksaan funduskopi, harus dilakukan. Tes laboratorium harus termasuk jumlah darah lengkap dengan hitung jenis dan pengukuran serum kreatinin serum aminotransferases, bilirubin tingkat, dan indeks besi. Setelah transfusi dari total 10 sampai 20 unit darah, atau dengan konsentrasi besi hati antara 3 dan 7 mg per gram, akan dikelola terapi oral sekali sehari dengan deferasirox pada dosis 20 mg per kilogram. Dengan dukungan yang baik dan pemantauan hati-hati, disesuaikan sesuai kebutuhan, regimen terapi ini harus memberikan perlindungan jangka panjang terhadap komplikasi kelebihan zat besi transfusional pada pasien ini.