ESCITALOPRAM

CIPRALEX/ENTACT (Lundbeck)

GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (N) SISTEMA NERVIOSO. - Grupo específico: N06AB. PSICOANALÉPTICOS. ANTIDEPRESIVOS.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. INDICACIÓN AUTORIZADA Tratamiento de episodios depresivos mayores, del trastorno de angustia con o sin agorafobia y del trastorno de ansiedad social (fobia social). DEPRESIÓN Y MEDICAMENTOS ANTIDEPRESIVOS La depresión es el ejemplo más representativo de los denominados trastornos afectivos, que se caracterizan por la alteración del estado de ánimo del paciente, que puede estar reducido (ánimo depresivo) o elevado (euforia propia de los cuadros maníacos). Los trastornos depresivos constituyen el grupo más importante de los trastornos afectivos, cuyos dos principales tipos son la depresión mayor o común y la distimia, y donde también se incluyen los trastornos bipolares. La depresión mayor o depresión común es el trastorno afectivo más frecuente, siendo más prevalente en la mujer que en el hombre (2:1). Con respecto a la edad, se puede presentar un episodio depresivo en cualquier momento de la vida, pero, según los estudios epidemiológicos, la edad media de comienzo se sitúa próxima a los 30 años, siendo similar en los dos sexos. El trastorno depresivo es entre 1,5 y 3 veces más frecuente en familiares directos de pacientes con depresión que en la población general. El curso de la depresión es variable. En general, tienden a repetirse periódicamente durante toda la vida del paciente, siendo lo más habitual la aparición de episodios múltiples. Algunos pacientes presentan episodios aislados, separados por muchos años, mientras que en otros pacientes la depresión puede llegar a ser crónica. El intervalo de bienestar entre episodios disminuye a medida que aumenta el número de episodios. Además, el aumento de episodios es un factor de riesgo de que se produzca otro nuevo episodio. En conclusión, la depresión mayor, si no se trata de forma adecuada, tiende a cronificarse. La distimia o trastorno distímico es un trastorno crónico que persiste al menos durante dos años y en el que aparece un estado de ánimo depresivo, durante la mayoría de los días, que no alcanza un grado de severidad como para cumplir los criterios diagnósticos de un trastorno depresivo mayor. Gran parte de estos pacientes corresponden a lo que clásicamente se denominaba “neurosis depresiva”. La distimia suele tener un inicio temprano (en la infancia o la adolescencia) e insidioso y un curso crónico. En cuanto a las tasas de prevalencia de la depresión varían entre el 5-10% a un mes. En España, los datos muestran una prevalencia ponderada del 6,9%, aunque si solo se consideran los síntomas depresivos recogidos en forma de cuestionarios, la

frecuencia de los denominados “casos depresivos” es mucho mayor, oscilando entre el 15-36%. No obstante, en el supuesto más conservador (5%), estamos hablando de que la depresión afectaría a unos 2 millones de españoles. La OMS ha confirmado que la depresión es la primera causa de discapacidad en el mundo actual y supone un 27% de todos los casos de discapacidad generados por cualquier afección. Afecta a la calidad de vida del paciente de forma más intensa que otras patologías crónicas y supone una utilización de los servicios de salud en Atención Primaria tres veces superior a la media del resto de pacientes. En España, las depresiones constituyen el 30,6% de las urgencias psiquiátricas y están detrás del 24,1% de todos los ingresos hospitalarios por trastornos mentales, lo que supone más de 1.543.000 estancias hospitalarias anuales. La “hipótesis catecolaminérgica” fue la primera que se postuló como etiología de la depresión, sugiriendo que se debía a un descenso de los niveles de noradrenalina en la hendidura intersináptica. A principios de la década de 1970, se postuló la “teoría serotonérgica” de la depresión, en oposición a la anterior, basada en un déficit de serotonina a nivel intersináptico en determinadas regiones cerebrales. Algunos autores intentaron, posteriormente, conciliar ambas hipótesis, de forma que distintos componentes del “síndrome depresivo” serían debidos a la disminución de una determinada amina biológica. De esta forma, el enlentecimiento motor típico de la depresión sería achacable al déficit noradrenérgico y la afectación del estado de ánimo a la disminución de la serotonina. El desarrollo de nuevos agentes antidepresivos, sobre todo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), confirmaría la veracidad, aunque no en exclusiva, de estas hipótesis integradoras, que se fundamentarían en un modelo de “desregulación”, en el que no estaría implicada una sola vía de neurotransmisores, sino una alteración de varias, incluyendo la noradrenérgica, serotonérgica y dopaminérgica. Las teorías más recientes postulan que estos sistemas desregulados son una manifestación secundaria de ciertas anomalías en el funcionalismo de las cascadas bioquímicas intraneuronales y que los antidepresivos actuarían a modo de “conectores de un interruptor” que, modificando la tasa de monoaminas en la hendidura sináptica, contrarrestarían las anomalías mencionadas. Básicamente, la terapéutica farmacológica de la depresión mayor consta de las siguientes fases de tratamiento: - Fase aguda: tratamiento de los síntomas del episodio de depresión mayor. - Fase de continuación: el tratamiento debe continuarse hasta la recuperación del

episodio (6-9 meses), después de la remisión de los síntomas. Esto se debe a que los síntomas pueden desaparecer antes de la resolución total del episodio depresivo. Si se interrumpe el tratamiento demasiado pronto tras la remisión de los síntomas, es probable que un 35-50% de los pacientes tengan una recaída a las 4-6 semanas.

- Fase de mantenimiento o de prevención de recaídas: una vez concluida la fase de continuación, la probabilidad de que vuelva a aparecer la enfermedad antes de 2 años es del 50%. El periodo de esta fase es variable en función de si se trata de un episodio único o si ya ha habido episodios previos:

- En caso de episodio único habría que mantener el tratamiento al menos 6 meses después de la recuperación. Mantener el tratamiento como mínimo un año reduce el riesgo de un nuevo episodio en un 50%. A partir de entonces, se puede retirar gradualmente el tratamiento, revisando al paciente cada mes o mes y medio durante un tiempo mínimo de seis meses.

- Si existen episodios depresivos previos y, sobre todo, si alguno de ellos se ha producido en los últimos 5 años, debe considerarse un tratamiento de mantenimiento de larga duración o indefinido, principalmente en los pacientes con alto riesgo de recaídas y teniendo en cuenta que los episodios se hacen más graves con las recurrencias.

La gama actualmente disponible de agentes antidepresivos se agrupa de la forma siguiente: - Inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) con

acción antagonista sobre diversos receptores (adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos o histaminérgicos). Este grupo incluye toda una serie de antidepresivos químicamente derivados de anillos orgánicos tricíclicos, por lo que generalmente se denominan antidepresivos tricíclicos (ADT). Químicamente se clasifican en derivados de: - Dibenzoazepina: imipramina, clomipramina, lofepramina, trimipramina. - Dibenzociclohepteno: amitriptilina, nortriptilina, amineptina. - Dibenzoxepina: doxepina. - Dibenzoxazepina: amoxapina. - Dibenzotiepina: dosulepina.

- Inhibidores de la monoamino-oxidasa. Hay dos inhibidores irreversibles de las dos formas funcionales de la enzima (MAO-A y MAO-B) que son la fenelzina y la tranilcipromina. Otro miembro de este grupo es la moclobemida, que se diferencia de los anteriores por inhibir de forma reversible y selectiva la MAO-A.

- Antagonistas de los receptores α2 presinápticos. Mianserina y su análogo piridínico, la mirtazapina, son los únicos componentes de este grupo.

- Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA). Aunque dentro de este grupo se puedan incluir la maprotilina y la viloxazina, sus perfiles receptoriales permitirían incluirlos en el primer grupo comentado, dejando como inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (NA) únicamente a la reboxetina.

- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Desde la introducción en España de la fluvoxamina, se han añadido fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram.

- Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina. El bupropión constituye el único representante de este grupo. No obstante, en España no está comercializado como antidepresivo, sino como agente para la deshabituación tabáquica.

- Inhibidores no selectivos de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS). A este grupo pertenece la venlafaxina..

- Antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 e inhibidores débiles de la captación de serotonina (SARI). Este grupo está formado por la trazodona, la etoperidona y la nefazodona. Su inclusión en este grupo se debe a su manifiesto

efecto antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y probablemente 5-HT2C, aunque también poseen una débil actividad inhibidora de la recaptación de 5-HT.

El principal efecto psicotrópico de estos agentes es su capacidad para recuperar el humor del paciente deprimido (efecto normalizador), aunque este efecto no se ponga de manifiesto de forma inmediata. De hecho, los ADT, al contrario que los IMAO, no pueden ser considerados como estimulantes, ya que su administración de forma aguda no provoca euforia ni estimulación psíquica, sino que, por contra, induce el sueño, producen cansancio, torpeza e inseguridad en bipedestación; si la medicación se toma durante algunos días más, el individuo presenta dificultad de concentración y de pensamiento. En el paciente deprimido, estos efectos iniciales van desapareciendo para, al cabo de aproximadamente dos semanas, dejar paso al efecto antidepresivo. Tras este periodo de latencia, empieza a ceder la depresión, mejorando el estado de ánimo paulatinamente, así como los trastornos del sueño y del apetito, al igual que las ideas de culpa y suicidio. Además del efecto esencial antidepresivo, estos fármacos pueden presentar una actividad asociada sobre síntomas no específicos de la depresión, como son la ansiedad y la inhibición psicomotora. Estas propiedades ansiolíticas o desinhibidoras de la motricidad se manifiestan, a veces, desde los primeros días del tratamiento y pueden provocar una mejoría de la sintomatología predominante, que es independiente de la actividad antidepresiva. La desinhibición de la motricidad, antes que la recuperación del estado de humor, puede ser un importante factor de riesgo en pacientes depresivos con ideas suicidas. El efecto sedante que presentan algunos antidepresivos es achacable, básicamente, al bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 centrales e histaminérgicos H1. Las acciones vegetativas que exhiben ciertos antidepresivos (ADT, ISRS y algunos modernos antidepresivos), así como los efectos cardiovasculares, son achacables a su capacidad para bloquear receptores α-adrenérgicos y colinérgicos, así como el transportador de noradrenalina. Estas acciones se traducen en efectos secundarios, como sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria, ortostatismos, taquicardias reflejas, etc., por lo que serán abordadas posteriormente. Aunque los IMAO carecen de afinidad por estos receptores, también pueden ocasionar efectos parecidos, sin que se conozca perfectamente su mecanismo. La hipotensión ortostática puede ser achacable a la inhibición de la captación de NA o a la estimulación de receptores adrenérgicos α1 centrales. La inhibición inespecífica de la recaptación de noradrenalina y serotonina constituyen el cuerpo de acción antidepresiva de los ADT. Este efecto es variable entre los diversos agentes, en lo que a potencia y selectividad se refiere. En líneas generales, se considera que las aminas terciarias (imipramina, clomipramina, amitriptilina) son inhibidores más potentes de la captación de 5-HT, mientras que las aminas secundarias (desipramina, nortriptilina) resultan más activas inhibiendo la captación de NA. Sin embargo, los estudios realizados in vivo indican que los metabolitos de las aminas terciarias inhiben también la captación de NA, por lo que no pueden considerarse como inhibidores selectivos de la captación de 5-HT. Los ISRS potenciarían de forma directa la neurotransmisión serotoninérgica, al bloquear el transportador presináptico de 5-HT, mientras que en el caso de la

reboxetina, su mecanismo íntimo de acción pasa por la potenciación de la neurotransmisión noradrenérgica, gracias a su capacidad de inhibir de modo selectivo la recaptación de NA. Por su parte, la venlafaxina es una sustancia dotada de capacidad inhibidora de ambos sistemas de recaptación. En el caso de la nefazodona1 se considera que el efecto antidepresivo de este agente es consecuente, por una parte, a la inhibición de la recaptación de 5-HT y, por otra, a la regulación a la baja de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 secundaria a su bloqueo, determinando ambos efectos un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica. El incremento de monoaminas observado en la hendidura sináptica tras la administración de mirtazapina es debido al bloqueo de los receptores adrenérgicos α2 presinápticos, que incrementa la neurotransmisión noradrenérgica (autorreceptores) y serotoninérgica (heterorreceptores) a nivel central. Con respecto a los IMAO hay que apuntar que las descargas neuronales serotoninérgicas del rafe disminuyen bajo tratamiento agudo con IMAO-A, aunque este efecto se recupera hasta la normalidad, aproximadamente después de tres semanas de tratamiento. Este hecho se acompaña de una disminución de la sensibilidad de los autorreceptores serotoninérgicos, que permite la recuperación funcional de la neurona serotoninérgica. El efecto neto obtenido es una potenciación de la neurotransmisión serotonérgica consecuente a una mayor actividad presináptica, que es capaz de solapar la disminución de sensibilidad observada en receptores 5-HT postsinápticos. La experiencia clínica demuestra que la mejoría clínica obtenida con estos fármacos aparece de forma gradual y, en general, no se observa hasta la primera o segunda semana después de iniciado el tratamiento antidepresivo. Por ello, se postula la posibilidad de que el incremento en las concentraciones sinápticas de 5-HT y/o NA provoque en el sistema nervioso central cambios bioquímicos secundarios o terciarios que contrarrestarían las anomalías bioquímicas responsables de los trastornos depresivos. En relación a este aspecto, algunos autores consideran que en los pacientes depresivos existe una actividad excesiva de receptores β-adrenérgicos y/o serotonérgicos 5-HT2, la cual es reducida o regulada a la baja (down regulation) por el tratamiento antidepresivo. En este sentido, es conocido el efecto regulador a la baja de los receptores β-adrenérgicos por parte de los ADT, como la amitriptilina y la clomipramina, e incluso por los IMAO. Sin embargo, en relación con los ISRS, se ha podido comprobar que no todos ejercen esta acción farmacológica, descrita en el caso de la fluvoxamina, la fluoxetina y la paroxetina, y ausente en el caso de la sertralina y el citalopram. Pero, además de la regulación a la baja de los receptores antes indicados, en algunos estudios experimentales se ha demostrado que los antidepresivos producen una desensibilización de los autorreceptores dopaminérgicos, una disminución de la densidad de los receptores adrenérgicos α2-presinápticos y una desensibilización del sistema adenilatociclasa acoplado a los receptores β-adrenérgicos, los cuales podrían también contribuir a su actividad antidepresiva.

1 La nefazodona fue retirada de España en marzo de 2003, por una decisión de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, debido a problemas de hepatotoxicidad.

Todos los cambios adaptativos reseñados no se producen inmediatamente, de ahí el retraso en la aparición de la mejoría clínica. Las hipótesis últimamente reseñadas nos han permitido aunar toda una serie de resultados obtenidos tanto a nivel experimental como clínico. Con el fin de corroborar estos postulados, se realizaron una serie de experimentos electrofisiológicos que demostraron que todos los antidepresivos y la electroconvulsivoterapia aumentan la neurotransmisión serotoninérgica en el SNC, a nivel de los receptores 5-HT1A; los ADT y el electrochoque por aumentar la sensibilidad de estos receptores y los IMAO y los ISRS por desensibilización de los receptores 5-HT1A y 5-HT1D presinápticos, lo que facilita la liberación de 5-HT y, por ende, su interacción con los receptores 5-HT1A postsinápticos.

Tabla 1. Acciones farmacodinámicas de los antidepresivos: efectos terapéuticos y adversos Acción farmacodinámica Efectos

terapéuticos Efectos adversos Fármacos

antidepresivos Inhibición de la recaptación de serotonina (5-HT)

Antidepresivo Náuseas, nerviosismo, insomnio, disfunción sexual

ADT, ISRS, Venlafaxina

Inhibición de la recaptación de noradrenalina (NA)

Antidepresivo Taquicardia, hipertensión, temblores, disfunción sexual

ADT, venlafaxina, reboxetina

Agonismo 5-HT1A presináptico

Antidepresivo ADT, IMAO, ISRS

Agonismo 5-HT1D Cefalea, migraña ISRS Agonismo 5-HT2 Antidepresivo,

antiobsesivo, antibulímico, anorexígeno

Insomnio, ansiedad, disfunción sexual, agitación, acatisia, disminución del apetito, aumento de la motilidad intestinal, náuseas, diarrea

ISRS

Desensibilización de receptores 5-HT1A presináptico

Antidepresivo ADT, ISRS, venlafaxina

Bloqueo 5-HT2 Antidepresivo, mejora de la función sexual

Hipotensión ADT, mirtazapina

Bloqueo 5-HT3 Antiemético Mirtazapina M Visión borrosa, sequedad de

boca, retención urinaria, taquicardia, trastornos de la memoria

ADT, mirtazapina

Bloqueo H1 Sedación, somnolencia, aumento de peso, mareos, hipotensión

ADT, mirtazapina

Bloqueo α1 Hipotensión ortostática, vértigo, taquicardia refleja, sedación

ADT

Bloqueo α2 Antidepresivo Priapismo ADT Desregulación a la baja de receptores β

Antidepresivo ADT, ISRS, venlafaxina, reboxetina

Inhibición de la MAO Antidepresivo Hepatotoxicidad, hipertensión, cefalea, irritabilidad, trastornos sexuales, edemas, insomnio

IMAO

Se han señalado otros mecanismos complementarios o coordinados con los anteriores, entre los que cabe citas a cambios adaptativos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato, fosforilación de los microtúbulos neuronales y reducción de los niveles cerebrales de interleucinas y prostaglandina E2. Los IMAO, por su parte, son compuestos que inhiben de forma irreversible el sistema enzimático MAO. La inhibición se debe a la inactivación del coenzima FAD (flavin-adenosin-dinucleótido) por el IMAO, tras su oxidación por la MAO. La inhibición máxima se alcanza en clínica a los pocos días de iniciado el tratamiento y se precisan de dos a tres semanas, una vez suspendido el tratamiento, para restaurar nuevamente la actividad enzimática. Posiblemente, debido al carácter irreversible de la inhibición, es necesario sintetizar nuevamente la enzima, algo que no sucede con los más modernos RIMA. La inhibición de la enzima, tanto a nivel central como periférico, impide la desaminación oxidativa de diversas aminas biógenas, por lo que los IMAO modifican ostensiblemente los niveles de éstas y de sus metabolitos. Finalmente, los IMAO inhiben también los sistemas enzimáticos de oxidación contenidos en los microsomas hepáticos, por lo que alteran el metabolismo de un gran número de medicamentos. El incremento de monoaminas en la hendidura sináptica inicia una serie de cambios neuroquímicos intracelulares que influyen de forma decisiva en el efecto terapéutico de los fármacos antidepresivos. Estos han permitido proponer la hipótesis de que estos agentes, tras incrementar la acción de las monoaminas, primeros mensajeros, sobre sus correspondientes receptores y, con independencia de la vía de transducción de segundos mensajeros puesta en marcha (AMPc, DAG, etc.), tendrían un punto de convergencia común en las proteincinasas (PKA, PKC, PKCaM), consideradas terceros mensajeros, que controlarían la expresión genética, mediante la fosforilización de factores de transcripción que podrían considerarse como cuartos mensajeros. Según esta hipótesis, los ISRS, los ADT y los IRNA tendrían un mecanismo común intracelular, muy alejado de su punto de acción en la hendidura sináptica, que modularía, a través de modificaciones de la expresión génica, la síntesis de determinadas sustancias, como la proencefalina, neurotensina, BDNF o enzimas, como la tirosina-hidroxilasa que, en definitiva, van a provocar cambios de adaptación funcional, acciones tróficas, o remodelados sinápticos, tendentes a contrarrestar las posibles anomalías presentes en la depresión. En la actualidad, los antidepresivos se utilizan con gran profusión en toda una serie de cuadros psiquiátricos y no psiquiátricos. Dentro de los primeros, los trastornos afectivos unipolares, particularmente la depresión mayor, constituye su indicación principal, no sólo como tratamiento curativo, sino también profiláctico, para evitar o distanciar la aparición de una nueva fase depresiva o disminuir su intensidad. En la depresión mayor resultan eficaces en el 70% de los pacientes, por lo que en el 30% restante es necesario cambiar el antidepresivo o recurrir a otras alternativas (electroconvulsivoterapia) o a tratamientos combinados. Los ensayos clínicos realizados con los nuevos antidepresivos ponen de manifiesto, en general, que estos agentes suelen tener una eficacia similar a la de los ADT e ISRS, con los que se han comparado. Algunos ensayos aislados con mirtazapina y reboxetina indican que su inicio de acción podría ser más precoz que el observado

con los ISRS. Asimismo, la reboxetina parece tener mayor eficacia en el subgrupo de pacientes con depresión más severa. Por último, los IMAO se consideran hoy en día agentes de segunda elección, debido a sus efectos indeseables y a los resultados de algunos ensayos clínicos que confirmaron una menor eficacia de estos fármacos en la depresión mayor, cuando se compararon con ADT, lo que ha limitado de forma considerable su utilización terapéutica. No obstante, en aquellos casos de intolerancia o falta de respuesta a los ADT u otros antidepresivos, así como cuando la electroconvulsivoterapia es rechazada o no aconsejable, los IMAO pueden ser de gran ayuda. La prevalencia de efectos adversos significativos con los ADT es elevada, obligando a un 5% de los pacientes, aproximadamente, a suspender o disminuir la medicación, destacando, en este sentido, el bloqueo de receptores muscarínicos, que origina estreñimiento o sequedad de boca y, en sujetos predispuestos, retención urinaria, trastornos de la acomodación visual o crisis de glaucoma. Uno de los grandes problemas de la utilización de los ADT es su gran peligro cuando se ingieren en sobredosis. En este sentido, resulta paradójico que una enfermedad como la depresión, que se asocia a un elevado riesgo de suicidio, disponga de una terapia farmacológica que se pueda utilizar, en un momento dado, como herramienta suicida. Datos recientes confirman que en el Reino Unido los ADT se asocian con 36 muertes por millón de prescripciones. La sobredosis con ADT cursa con convulsiones, hipertensión, arritmias y otras alteraciones del ECG y coma, siendo la parada cardiaca la causa primaria de la muerte. Por tanto, está claro que en el desarrollo de nuevos antidepresivos se dé una gran prioridad a la seguridad en sobredosis. Los IMAO pueden producir un gran número de efectos indeseables, aunque destacan, por su mayor incidencia, los de tipo vegetativo: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, sudoración e hipotensión ortostática. Su posible toxicidad hepática (necrosis hepática e ictericia hepatocelular) obliga a un control regular de su función. Al igual que los ADT, los IMAO pueden desencadenar la aparición de un cuadro hipomaníaco. Además, la sobredosis con IMAO también puede ocasionar efectos fatales.

Tabla 2. Perfil farmacológico comparado Tipo Antidepresivo Selectividad

Recaptación 5-HT/NA2

Bloqueo3 5-HT2

Bloqueo D2

Bloqueo α1

Bloqueo α2

Bloqueo H1

Bloqueo M

ADT Imipramina 0,5 + - ++ - ++ ++ Amitriptilina 0,25 +++ - + ± +++ +++ Clomipramina 8 ++ + ++ - ++ ++ Desipramina 0,012 + - + - + + ISRS Fluvoxamina 100 - - - - - - Fluoxetina 13 - - - - - -

2 Cociente CI50NA/CI505-HT (CI50 indica la concentración necesaria para inhibir el 50% de la captación de noradrenalina (NA) o de serotonina (5-HT). Cuanto mayor sea esta cociente, tanto más selectiva es la recaptación de serotonina, frente a la de noradrenalina. 3 Se especifican los valores relativos de afinidad hacia determinados receptores de serotonina (5-HT2), de dopamina (D2), de noradrenalina (α1 y α2), de histamina (H1) y de acetilcolina (M, muscarínicos). La notación especifica una Ki, en nM: (+++) <10; (++) <100; (+) <200; (±) <1000; (-) >1000.

Paroxetina 70 - - - - - ++ Sertralina 75 - - - - - ± Citalopram 320 - - - - ± - Otros Venlafaxina 6 - - - - - - Reboxetina 0,007 - - - - - - Los nuevos antidepresivos, particularmente los ISRS, se caracterizan por una mayor “limpieza bioquímica”, debido a la escasa afinidad que exhiben por los receptores colinérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos centrales y periféricos. La mayor parte de los efectos adversos de los ISRS suelen ser de naturaleza leve y transitoria y se deben a la hiperestimulación de los receptores serotoninérgicos pre y postsinápticos, como consecuencia del incremento de las concentraciones de serotonina en la hendidura sináptica. Existen tres categorías de efectos adversos originados por los ISRS: de tipo nervioso central, gastrointestinales y disfunciones sexuales. Los efectos adversos por hiperactivación del SNC suelen ser nerviosismo y/o ansiedad, insomnio, temblor, sedación o, más raramente, acatisia. Los efectos adversos gastrointestinales, como las náuseas y vómitos, se deben a una sobreestimulación serotoninérgica de los receptores 5-HT3 del tracto gastrointestinal. Las disfunciones sexuales más frecuentes con los ISRS (1,9-15,5% en ensayos clínicos) son la anorgasmia y la disminución de la libido. Estos efectos adversos pueden estar mediados por el estímulo de receptores 5-HT2A.

Tabla 3. Perfil de efectos adversos de los antidepresivos Antidepresivo

(Tipo) Náuseas Efectos

anticolinérgicos Efectos

cardiovasculares Sedación Riesgos en

sobredosis ADT ++ +++ +++ +++ +++

IMAO ++ + + - +++ ISRS ++ - - - -

Venlafaxina +++ - ++ + ? Mirtazapina - + - ++ - Reboxetina - - + - ?

No obstante, y a pesar de las similitudes, existen pequeñas diferencias en el tipo de efecto adverso más frecuentemente observado con cada agente ISRS. Así, fluoxetina se asocia más con nerviosismo y cefaleas; fluvoxamina con náuseas, vértigos o somnolencia; paroxetina, por su mayor afinidad por receptores colinérgicos, con sedación, y estreñimiento, además de con disfunciones sexuales, astenia o mareos; sertralina con temblores, sequedad de boca, diarrea e insomnio; y citalopram con vómitos y sudoración. El efecto adverso más frecuente observado con los nuevos antidepresivos, como la venlafaxina, son las náuseas. La incidencia e intensidad de este efecto adverso se han visto reducidas con la formulación retard. La sequedad de boca y, en menor proporción, el estreñimiento son un fenómeno común con los nuevos antidepresivos pese a no bloquear receptores muscarínicos. La sequedad de boca es más frecuente con la mirtazapina y la venlafaxina, mientras que el estreñimiento se presenta, casi por igual, con los nuevos antidepresivos. La somnolencia y la fatiga son fenómenos que aparecen con la mirtazapina, mientras que el insomnio y la sudoración son efectos presentes con reboxetina y venlafaxina. El incremento de peso y aumento de

apetito, junto con la somnolencia comentada en el caso de mirtazapina, se deben, probablemente, a su muy potente capacidad de bloqueo de receptores H1. ACCIÓN Y MECANISMO Escitalopram es un agente antidepresivo, que actúa inhibiendo selectivamente la recaptación de serotonina en la hendidura sináptica interneuronal, incrementando la concentración sináptica de serotonina y, consecuentemente, la activación de las vías serotonérgicas neurales. Carece prácticamente de efectos sobre receptores, al menos en concentraciones compatibles con la dosificación habitual en humanos. Se trata del enantiómero S puro del citalopram. La forma racémica (mezcla de isómeros R y S del citalopram) es más de 300 veces más selectivo para la recaptación de serotonina que para la de noradrenalina, formando parte del grupo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Escitalopram mejora los síntomas asociados a la depresión mayor de una forma rápida. Algunos de estos síntomas comienzan a mejorar al cabo de una o dos semanas de tratamiento. Reduce la incidencia de recaídas en los pacientes recuperados y ha demostrado que es capaz de mantener los pacientes en remisión durante periodos de hasta un año. Escitalopram también mejora todos los parámetros de eficacia en pacientes con ansiedad generalizada, ansiedad social y ataques de angustia (pánico), tratados durante periodos de 8-12 semanas. ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO

Escitalopram es el estereoisómero (enantiómero) de configuración absoluta S del citalopram (S-citalopram). Según diferentes pruebas experimentales, es entre 30 y 100 veces más selectivo sobre el transportador de serotonina que el R-citalopram. EFICACIA CLÍNICA La eficacia clínica y la seguridad del escitalopram han

sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados con placebo y con controladores activos, entre ellos el propio citalopram (mezcla racémica). Los criterios primarios de eficacia empleados en la mayor parte de los ensayos clínicos realizados con escitalopram en pacientes con depresión han consistido en la Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS) y la Escala de Valoración de Hamilton para la depresión (HAM-D). En el caso de la ansiedad, se ha empleado mayoritariamente la Escala de Valoración de Hamilton para la ansiedad (HAM-A), mientras que en los cuadros agudos de angustia (ataques de pánico) se ha utilizado como parámetros primarios la variación de la frecuencia de las crisis, determinadas por la Escala Modificada de Pánico y Ansiedad Anticipatoria de Sheen. También se han empleado otras escalas, tales como la Pánico y Agorafobia, la de Impresión Clínical Global (GCI), la de Evaluación Global del Paciente y el Cuestionario de Calidad de Vida, Disfrute y Satisfacción. En un estudio clínico se analizó el tratamiento con escitalopram del trastorno de angustia (ataques de pánico), con o sin agorafobia, en un conjunto de 366 pacientes.

Estos recibieron durante 10 semanas en forma doblemente ciega escitalopram, citalopram o placebo. La frecuencia de las crisis de angustia fue significativamente reducida en los pacientes tratados con escitalopram y citalopram, en relación al placebo. El porcentaje de pacientes que se vieron obligados a suspender el tratamiento debido a la incidencia de efectos adversos fue del 6,3% con citalopram, del 8,4% con citalopram y del 7,6% con placebo. En otro ensayo clínico realizado sobre 469 pacientes con depresión de intensidad moderada a grave, fueron aleatoriamente asignados a grupos de tratamiento con escitalopram (10-20 mg/24 h), citalopram (20-40 mg/24 h) o placebo, durante un periodo de ocho semanas, en forma doblemente ciega. El escitalopram produjo una diferencia estadísticamente significativa de 2,9 puntos en la escala MADRS, en comparación con placebo, y fue más eficaz que éste desde la primera semana de tratamiento. Al final de las ocho semanas de estudio, un número significativamente superior de pacientes respondieron al escitalopram, en comparación con citalopram y placebo. Tanto escitalopram como citalopram presentan unos niveles de suspensión del tratamiento por efectos adversos equivalentes al placebo (3% y 4%, respectivamente). En un estudio clínico aleatorizado, doblemente ciego, multicéntrico y controlado con placebo, se distribuyó aleatoriamente a un grupo 491 pacientes con depresión en uno de los siguientes grupos de tratamientos: escitalopram 10 mg/24 h, escitalopram 20 mg/24 h, citalopram 40 mg/24 h o placebo, a lo largo de un periodo de ocho semanas de tratamiento. Las dos dosis de escitalopram mejoraron significativamente todos los parámetros de eficacia en relación al placebo, siendo evidente la separación con respecto al placebo a partir de la primera semana. El tratamiento con citalopram también mejoró los parámetros en comparación con placebo, observándose que la dosis de 10 mg de escitalopram fue al menos tan efectiva como citalopram 40 mg. La suspensión del tratamiento por efectos adversos se registró en el 4,2% con escitalopram 10 mg, 10,4% con escitalopram 20 mg, 8,8% con citalopram 40 mg y 2,5% con placebo. Los efectos adversos registros fueron más frecuentes durante las dos primeras semanas de tratamiento, disminuyendo posteriormente tanto en intensidad como en frecuencia. Los más frecuentes fueron náuseas, reducción del apetito, trastornos sexuales (disfunción eréctil, anorgasmia, trastornos de la eyaculación), trastornos del sueño (insomnio o somnolencia), trastornos de la motilidad intestinal (diarrea o estreñimiento), fatiga, mareos y pirexia. ASPECTOS INNOVADORES Escitalopram es un agente antidepresivo, autorizado para el tratamiento de episodios depresivos mayores, del trastorno de angustia con o sin agorafobia y del trastorno de ansiedad social (fobia social). Se trata del enantiómero S puro del citalopram. Actúa inhibiendo selectivamente la recaptación de serotonina en la hendidura sináptica interneuronal, incrementando la concentración sináptica de serotonina y, consecuentemente, la activación de las vías serotonérgicas neurales. Carece prácticamente de efectos sobre receptores, al menos en concentraciones compatibles con la dosificación habitual en humanos.

Escitalopram mejora los síntomas asociados a la depresión mayor de una forma rápida. Algunos de estos síntomas comienzan a mejorar al cabo de una o dos semanas de tratamiento. Reduce la incidencia de recaídas en los pacientes recuperados y ha demostrado que es capaz de mantener los pacientes en remisión durante periodos de hasta un año. Escitalopram también mejora todos los parámetros de eficacia en pacientes con ansiedad generalizada, ansiedad social y ataques de angustia (pánico), tratados durante periodos de 8-12 semanas. Los datos clínicos disponibles parecen sugerir una eficacia equiparable a la de la mezcla racémica (citalopram), utilizando un 50% inferiores. Esto último es lo razonable para una mezcla compuesta a partes iguales, aproximadamente, por los dos isómeros y considerando que solo uno de ellos es biológicamente activo, mientras que el otro carece de efectos biológicos significativos. Aunque se ha avanzado notablemente en el campo de la terapéutica farmacológica de la depresión, lo cierto es que aún estamos lejos de lo que podríamos llamar el “antidepresivos ideal4”. Se han sugerido diversas líneas de progreso con el fin de mejorar el futuro del tratamiento de la depresión y de otros trastornos afectivos. La evolución clínica de los pacientes deprimidos mejoraría sustancialmente con la simple optimización de los enfoques terapéuticos existentes. Bastaría con adecuar la prescripción a los criterios de la medicina basada en la evidencia. También sería interesante la combinación prudente de antidepresivos con diferentes formas de psicoterapia. La evolución de los pacientes con depresión también podría mejorar modificando algunos de los regímenes farmacológicos disponibles en la actualidad. Entre ellas merece la pena destacar el aislamiento de enatiómeros puros, ciertos cambios en la forma de administración que optimicen las propiedades farmacocinéticas de un fármaco ya existente, y las combinaciones de varios fármacos psicotrópicos en una única forma farmacéutica. Los enantiómeros puros presentan ciertas ventajas teóricas sobre las formas racémicas (en el caso de moléculas con centros quirales), como son una menor variabilidad en su farmacocinética (en ocasiones los dos enantiómeros utilizan vías metabólicas diferentes) y en su respuesta biológica (debido a la diferente selectividad hacia las dianas farmacológicas). En la práctica, estas ventajas quedan bastante diluidas, aunque en el caso del escitalopram, algunos datos clínicos apuntan ligeras mejoras en los que se refiere a la rapidez de inicio y al efecto global antidepresivo, con relación al citalopram, todo ello dentro de un mismo perfil y nivel de toxicidad. Otros cambios se orientan a la utilización de formulaciones farmacéuticas innovadoras, como son los comprimidos bucodispersables (“flas”) de mirtazapina que podrían acelerar la aparición de la mejora antidepresiva. Igualmente, la combinación de ciertos antidepresivos con agentes antipsicóticos podría resultar especialmente útil en cuadros de depresión resistente a los tratamientos

4 El antidepresivo ideal debería ser efectivo en toda la gama de trastornos depresivos, en todas las formas de intensidad, en toda la escala de edades, tener un rápido inicio y una buena relación coste-efectividad. Además, debería poderse administrar por vía oral, en una sola toma diaria (o incluso semanal), con efectos adversos mínimos, con pocas e irrelevantes interacciones con otros fármacos e interferencias con pruebas analíticas y ser seguro en caso de sobredosis.

antidepresivos convencionales. Este el caso de la asociación fluoxetina-olanzapina. No obstante, no todas las combinaciones de este tipo producen efectos del mismo tipo. Sin duda, la búsqueda de nuevas dianas farmacológicas en el tratamiento de la depresión es una de las vías más interesantes. Entre éstas líneas son destacables los antagonistas de los receptores de diversas sustancias biológicas, como la sustancia P, el Factor de Liberación de Corticotropina (CRF), glucocorticosteroides, vasopresina y melatonina. Se han producido avances significativos en las formas de tratamiento extrafarmacológico. Entre las técnicas que mejores resultados están obteniendo, especialmente en cuadros resistentes, son la estimulación del nervio vago (ENV) y la estimulación magnética transcraneal (EMTC). Finalmente, se investiga en el área de la farmacogenómica con el fin de caracterizar de forma fiable a los pacientes que respondan más satisfactoriamente a uno u otro tipo de medicamento. El escitalopram forma parte de estos intentos por mejorar el arsenal farmacoterapéutico frente a los trastornos afectivos. La utilización de enantiómeros puros es, desde una perspectiva estrictamente científica, siempre positiva en la medida que hace más específica la acción y, por tanto, más predecible. Esto sería especialmente cierto si el enantiómero “excluido” (el R-citalopram, en nuestro caso) tuviese connotaciones farmacodinámicas, farmacocinéticas o toxicológicas significativas, que serían obviadas con la utilización del enantiómero S puro (excitalopram). Sin embargo, los datos disponibles no parecen confirmar este aserto o, al menos, no resultan demasiado esclarecedores. Cierto es que algunos datos clínicos parecen indicar una mayor rapidez de inicio del efecto antidepresivo del escitalopram frente al citalopram, pero las diferencias son tan leves y su poder estadístico tan menguado que difícilmente pueden atribuírseles relevancia clínica suficiente como para considerar como un avance terapéutico significativo. El aislamiento de enatiómeros puros en aquellas moléculas con centros quirales puede ser una buena vía de mejora del conocimiento farmacológico, pero hasta ahora no ha aportado avances notables en cuanto a mejoras clínicas e, incluso, en algún caso ha venido acompañado de sorpresas desagradables, como la dexfenfluramina5. El papel del escitalopram no parece que sea significativamente diferente del citalopram, como un representan genuino del grupo de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Sería conveniente la realización de estudios directamente comparativos con otros fármacos del grupo, no solo en relación al citalopram, para establecer de forma más específica el papel que el nuevo fármaco tiene dentro del arsenal farmacológico antidepresivo. Con todo y, salvo sorpresas, no parece probable que se obtengan resultados muy diferentes a los previstos. El escitalopram fue autorizado por vez primera en Suecia, en diciembre de 2001. Actualmente, se encuentra comercializado en la mayor parte de los países de la Unión Europea, Estados Unidos y otros países desarrollados. 5 Retirada por problemas ligados a valvulopatías.

OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco Especialidad Laboratorio Año Fluvoxamina Dumirox Duphar/Solvay 1987 Fluoxetina Prozac Lilly 1988 Paroxetina Seroxat SmithKline Beecham 1992 Sertralina Vestirán Pfizer 1993 Citalopram Seropram Lundbeck 1996 Reboxetina Norebox Pharmacia 1998

COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO

Dosis diarias y coste Escitalopram Citalopram Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina Dosis diaria6 (mg) 10 20 50 20 20 50 Coste diario (€) 0,89 0,45 1,07 0,76 0,43 0,27 Coste anual (€) 325,37 164,70 389,21 277,07 156,04 96,97

VALORACIÓN

ESCITALOPRAM CIPRALEX/ENTACT (Lundbeck)

Grupo Terapéutico (ATC): N06AB. PSICOANALÉPTICOS. ANTIDEPRESIVOS. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Indicaciones autorizadas: Tratamiento de episodios depresivos mayores, del trastorno de angustia con o sin agorafobia y del trastorno de ansiedad social (fobia social). VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. ♣

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6 Dosis inicial recomendada para cada uno de los medicamentos.

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