/vTT) WIVF.

KALP Y ETMEZL›–›: ANJ›YOTENS›N I I RESEPTÖR

BLOKÖRLER›

Dr. Ahmet Uluda

SSK ›stanbul Eitim Hastanesi 1. Dahiliye Klinii

Uzm. Dr. Bülent Çalar

SSK ›stanbul Eitim Hastanesi 1. Dahiliye Klinii

• Özet

Anjiyotensin II reseptör blokörleri özgün olarak ATI reseptörünü bloke ederler ve bu ˛ekilde re-nin-anjiyotensin sisteminin (RAS) etkin blokajını salarlar. Anjiyotensin RAS sistemi dı˛ında da sentezlenebildiinden anjiyotensin reseptör blo-körleri (ARB), anjiyotensin H'nin kontrolünü ACE inhibitörlerinden daha iyi kontrol edebilirler. Ça-lı˛malardan çıkan sonuçlara göre yan etkiler ge-li˛tiinde ACE inhibitörler yerine ARB tercih edi-lebilir. Öksürük, anjiyoödem çok nadirdir. Bu bö-lümde anjiyotensin II reseptör blokörlerinin (ARB) yapılan çalı˛malarla kalp yetmezlii teda-visindeki yeri tartı˛ılacaktır.

Anahtar Kelimeler: Anjiyotensin II, Renin Anji-

yotensin Sistem

• Summary

Angiotensin II receptor blockers exert their ef-fects by blockage of ATI receptors, and thereby block the renin angiotensin system (RAS). Angi-

otensin receptors blockers (ARB) can control an-giotensin II better than ACE inhibitors since an-giotensin is not produced only in RAS system. Results from the studies show that ARB's should be substituted for ACE inhibitors when adverse effects develop. Angioneurotic edema and cough are less common. This chapter summarizes the clinical experience accumulated with ARB in the management of heart failure.

Key Words: Angiotensin II Renin Angiotensin

System (RAS)

Son 15 yıl içinde tamamlanan birçok klinik çalı˛-ma sistolik kalp yetersizlii olan hastalarda mor-talitede ˛üphesiz belirgin bir azalma olduunu göstermektedir. Ancak aynı zamanda yapılan ve devam eden Framingham çalı˛ması gibi geni˛ epidemiyolojik ara˛tırmalar genel ölüm oranla-rında anlamlı bir dei˛iklik bildirmemektedir. Kli-nik çalı˛malar, kalp yetmezliinin ilerlemesini önlemede, renin anjiyotensin sisteminin önemli olduunu göstermi˛tir (1). ACE inhibitörü, anji-

D›R›M/Mayıs-Haziran 2QQ4

Derleme

yotensin II reseptör blokörleri ya da aldesteron antagonistlerinden her biri farklı bir ˛ekilde renin anjiyotensin sistemini bloke eder (2).

Etkili bir vazokonstriktör ve büyümeyi uyarıcı bir hormon olan anjiyotensin II, sol ventrikül bo˛al-masını artırarak (3), kalp ve damarlar üzerinde uzun vadede istenmeyen yapısal etkilere yol aça-rak ve dier nörohormonal agonistleri (nöroepi-nefrin. aldosteron ve endotelin gibi) aktive ede-rek sol ventriküler fonksiyonun bozulmasına ve kalp yetmezliinin ilerlemesine sebep olabilir (4).

Kalp yetersizlii bulunan hastalarda anjiyotensin-II olu˛umunun alternatif bir yolu anjiyotensin-II reseptörünü bloke eden ilaçlar kullanmaktır. Bu ilaçların kullanılması ile anjiyotensin dönü˛türü-cü enzim (ACE) inhibisyonundan elde edilen tüm yararların salanabilecei, buna kar˛ılık kininaz blokajı olmadıı için yan etkilerin büyük kısmın-dan kaçınmanın mümkün olduu dü˛ünülmü˛tü (5). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezlikli hasta-larda mortalite ve morbiditeyi dü˛ürmedeki ba˛a-rısı, dier renin anjiyotensin aldesteron sistem in-hibitörlerinin ara˛tırılmasına yol açmı˛tır. ACE in-hibitörleri, kalp yetmezlii ve sol ventriküler dis-fonksiyon tedavisinde hala birinci sıra ilaçlar ol-sa da, klinik bulgular daha yeni bir ilaç grubunun anjiyotensin reseptör blokerlerinin (ARB) anjiyo-tensin H'yi daha fazla bloklayarak ve anjiyotensin linin yan etkilerini azaltarak ek yarar saladıını kanıtlamı˛tır. ›yile˛mi˛ yan etki profili aynı za-manda da ARB'lerin ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda uygun olmasını salamı˛tır. Klinik çalı˛malar, ARB'lerinin kalp yetmezlikli hastalarda mortalite ve morbidite üzerine yararlı etkilerini göstermi˛tir (6). ACE inhibitörü kullanı-mına ramen birçok hastada sol ventriküler dis-fonksiyonu devam eder. ARB'ler ACE inhibitörle-ri için potansiyel artırıcı olarak ya da kalp yet-mezlikli hastalarda ek tedavi için dü˛ünülmü˛ler-dir. Güncel çalı˛malar temel alındıında ARB'ler ACE inhibitörü intoleransı olanlarda ACE inhibi-törü yerine uygundurlar. ACE inhibitörleri sol ventriküler sistolik disfonksiyonu ve kalp yet-

mezlii olanların tedavisinde hala birinci sıra te-davi olmaya devam etmektedir. ARB'ler ACE in-hibitörü tedavisine ramen, hala semptomatik olan ve özellikle (3-blokajı tolere edemeyen has-talarda ek tedavidir (7).

Renin Anjiyotensin sistemi (RAS) böbrekteki jukstaglomerüler aparatta çe˛itli etkenler altında sentezlenen renin ile ba˛lar. Daha çok karacier-de üretilen 14 amino asitlik anjiyotensinojen. re-nin tarafından 4 amino asidinin koparılması ile anjiyotensin-I'e dönü˛türülür (fiekil-1).

Angll Lokal Ang II Üretimi

Renin inhibitörü

Bradikinin ACE

_ inhibitörü Peptıdler

A T, rM Aplöf W OVCI

d e Gasparo et al Pharmacol Rev 2 0 0 0 ; S2: a i 6

Angiotensinojen

Angiotensin i

Angiotensin II

AT, AT2

Kimaz

fiekil-1

Olu˛an anjiyotensin-I, anjiyotensin dönü˛türücü enzim (ACE) tarafından 2 amino asidin koparıl-masıyla efektör peptid olan anjiyotensin-II'ye (ATII) çevrilir. Bu efektör peptid etkilerini anjiyo-tensin-II subtip-1 (ATI) ve subtip-2 (AT2) resep-törleri aracılııyla yerine getirir. ATII'nin tümü ACE yolu ile olu˛maz. ›nsan kalp ve vasküler do-kusu da dahil olmak üzere birçok dokuda serin-proteaz-kinaz enzim yolu ile de ATII olu˛tuu bi-linmektedir. Anjiyotensin II etkisini iki reseptör üzerinden gösterir; AT› ve AT2 reseptörü. Anjiyo-tensin-II'nin AT› reseptörleri aracılıı ile hücresel hipertofi, fibrozis patobiyolojisinde rol aldıı bil-dirilmi˛tir. AT2 reseptörleri aracılıı ile de pro-apoptozis üzerinde etkili olmakta, hücresel geli-˛imi inhibe etmektedir (8).

10

AT1 ve AT2 reseptörlerinin rolü

Angiotensin II f

AT,

Vazo kon st rü ksiy o n Vasküler proliferasyon Aldosterons Kardiyak myosit proliferasyonutonus

naro et al. Pharmacol Rev 2000; 52: 415

AT,

Vazodilatasyon Antiproliferasyon Apoptozis

fiekil-2

RAS üzerinden hareketle bir dizi plasebo kontrol-lü çalı˛malar yapılmı˛tır. ACE inhibitörü kullan-makta olan kronik kalp yetmezlii vakalarının katıldıı bir çalı˛mada, günde iki defa 80 ve l60 mg valsartan tedaviye eklenmesiyle hastaların sistolik kan basıncının, pulmoner kapiller basın-cın ve pulmoner arterdeki diastolik basıncın do-za balı olarak azaldıı görülmü˛tür. Bütün bun-lar, kalp yetmezliinde genellikle kullanılan ilaç-lara ve bu arada ACE inhibitörlerine ilave olarak valsartan verilmesinin daha fazla hemodinamik etki salayabileceini göstermektedir. Plazma al-desteron düzeyleri anlamlı ˛ekilde azalmı˛, plaz-ma norepinefrin düzeylerinin ise yine valsartan dozuna balı olarak azaldıı görülmü˛tür (9). Kalp yetmezlikli hastaların hospitalize edilmesin-de ya da mortalitenin azaltılmasında ARB'nin ACE inhibitörlerine üstünlüü dorulanamamı˛-tır. Bir metaanalizde, ARB'nin ACE inhibitörüne eklenmesi ile ACE inhibitörünün tek ba˛ına kul-lanımı kar˛ıla˛tırıldıında hospitalizasyonun azal-tılmasında ek yararları olduu fakat mortalite üzerine etkisiz olduu gösterilmi˛tir (10).

Kalp yetersizlii tedavisinde kullanılan dier ajanlara ilave olarak (ACE inhibitörü, betablokör. digoksin, diüretik) anjiyotensin reseptör bloker-lerin kullanılması ile ilgili yapılmı˛ olan Val-HEFT çalı˛masında valsartan 160 mg günde iki kez te-daviye eklenmesi ile mortalite ve morbiditede

%13.2 risk azalması tespit edilmi˛tir. Ancak (3-blo-kör. ACE inhibitörü ve anjiyotensin reseptör blo-körü valsartan alan hastalarda daha fazla yan et-kiler görülmü˛tür. En büyük yarar ACE inhibitor tedavisi almamı˛ veya tek ba˛ına P-blokör teda-visi almı˛ hastalarda gözlenmi˛tir (11).

Kalp yetersizlii olan hastaları kapsayan çe˛itli çalı˛malar anjiyotensin reseptör antagonistlerinin ACE inhibitörlerine benzer etkileri olduunu an-cak üstünlüü olmadıını göstermektedir. Bun-lardan bir tanesi olan ELITE çalı˛masında losartan ve kaptopril arasında kalp yetmezliinin ilerle-mesi üzerine neredeyse e˛it etkinlik bulunmu˛: ancak losartan grubunda ani ölüm sıklıı için beklenmedik bir azalma görülmü˛tür. Genel mor-talite oranları; kaptopril grubunda %8.6. losartan grubunda %4.8 olarak bulunmu˛tur. Ani ölümler-de belirgin azalma ATII reseptör blokörlerinin. ACE inhibitörleri ile salanandan daha etkin AT› blokajı yapmalarına balı olabilir (12).

Yakın zamanda yayımlanan LIFE çalı˛ması evre B kalp yetersizlii olan hastalarda özgün olarak hi-pertansiyonlu ve elektrokardiyografide sol ventri-kül hipertrofisi olan semptomsuz hastalarda ya-pıldı. Anjiyotensin reseptör blokörü valsartan ile tedavi P-blokör atenolol ile tedaviye oranla kar-diyovasküler morbidite ve ya˛am süresinde iyi-le˛me ve yeni ba˛layan diabet insidansında daha fazla azalma yaptı (13).

ACE inhibitörü ile tedaviye ba˛lanmı˛ New York Kalp Birliinin fonksiyonel sınıflandırmasında sı-nıf II-IV kalp yetmezlii olan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %40 ya da daha az olan. 2548 hasta üzerinde yapılan CHARM çalı˛masın-da hastalar candesertan (n=1276. hedef doz gün-de birkez 32mg) ya da plasebo (n=1272) olarak rastgele iki gruba ayrılmı˛tır. Ba˛langıçta hastala-rın %55'i aynı zamanda P-blokör, %17'si ise spiri-nolakton ile tedavi edilmekteydi. Bu çalı˛manın birincil sonucu kardiyovasküler ölüm ya da kalp yetmezlii için hospitalize etme konularından olu˛uyordu. Candesartan birincil sonucun her bir komponentini önemli derecede azalttıı gibi kalp

D›R›M/Mavıs-Haziran2004 11

Derleme

yetmezlii için hospitalize etmedeki toplam sayı-

yı da azaltmı˛tır. Candesartanın yararları ba˛lan-

gıçta (3-blokör alan hastaları da içeren önceden

tanımlanmı˛ tüm alt gruplarda benzerdi. Kalp

yetmezlii ve azalmı˛ sol ventriküler ejeksiyon

fraksiyonlu hastalarda ACE inhibitörü ya da di-

er tedavilere candesartan eklenmesi kardiyo-

vasküler olaylarda klinik olarak daha fazla azal-

ma salar (14).

Kalp yetersizlii tedavisinde ACE inhibitörlerini

tolere eden hastalarda anjiyotensin II tip 1 resep-

tör blokörü ilaçların ilave olarak kullanılmalarına

gerek yoktur. Bu ilaçlar, anjiyoödem veya öksü-

rük nedeniyle ACE inhibitörü kullanamayan has-

talarda kullanılmalıdır. Hipotansiyon, böbrek

fonksiyonlarındaki kötüle˛me ve hiperpotasemi

açısından ACE inhibitörleri ile anjiyotensin II tip 1

reseptör blokörleri arasında bir fark yoktur (15).

Referanslar:

1. Konstam MA. Progress in head failure manegement? Lessons from the real world. Circulation 2000; 102. 1076-1078.

2. Sanada S, Kitakaze M.Renin-angiotensin system as a

potential target for the treatment with head failure:

Nippon Rinsho. 2003. May; 61 (5): 821- 6.

3- CohnJN. Vasodilator therapy for head failure: the inf-

luence of impedance on left ventricular performance.

1973; 35348: 5-8.

4. Jilma B, Krejcy R Dirnberger E, et al. Effects of an-

giotensin II infusion at pressor and subpressor doses on

endotelin-1 plasma levels in healty men. Life Sci 1997;

60: 1859-1866.

5. Struthers AD. Angiotensin II receptor antagonists for

head failure. Head 1998; 80: 5-6.

6. DiBianco R. Update on therapy for head failure. Am J

Med. 2003 Oct 15; 115 (6): 480-8.

7. Peterson RC, Dunlap ME. Angiotensin II receptor bloc-

kers in the treatment of head failure. Congest Head

Fail. 2002 sep-oct-, 8 (5): 246-50; 256.

8. Ali Oto (Ed): Türk kardiyoloji seminerleri 2003 Cilt 3,

sayı 1 p: 44-54.

9. Aykan Canberk (Edj: Kardiyovasküler Klinik Far-

makoloji. Form Matbaası. ›stanbul. 2002.

10. Boucher M, MaJ. Head Failure- is there a role for an-

giotensin II receptor blockers? Issues Emerg Health

Technol. 2002 Sep; (38): 1-4.

11. Jay N. Cohn, Gianni Tognoni. A randomized trial of

the angiotensin receptor blocker vahadan in chronic

head failure. NEngl J Med 2001; 345: 1667-75.

12. Pitt B, Segal R. Matinez FA, et al: Randomised trial of

losadan versus captopril in patients over with head

failure (Evaluation of losadan in the elderly study,

ELITE). Lancet 349: 747, 1997.

13- DahlofB, Devereux RB, Kjelchen SE, et al. Cardiovas-

culer morbidity and modality in the losadan interven-

tion for Endpoint reduction in hypedension study

(LIFE): a randomhed trial against atenolol. Lancet

2002; 359: 995-1003.

14. McMurrayJf Ostergren J, Swedberg K, Granger CB,

HeldP, Michehon EL, Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA;

Effects of candesadan in patients with chronic head

failure and reduced left-ventricular systolic function

taking angiotensin-conveding-enzyme inhibitors: the

CHARM-Added trial. Lancet 2003 Sep 6; 362 (9386):

767-71.

15- Ömer Kozan. Kalp Yetersizliinin Farmakolojik Tedavisi:

Angiotensin II Tip 1 Reseptör blokerleri. Ed. K. Büyüköz-

türk, N. Koylun. Uniform Matbaacılık, 1. Basım. ›stanbul

2003; 76-77.

12