kanıta dayalı tıp ve otizmde uygulanan tedaviler
DESCRIPTION
Özet: Çocuk ve Ergen psikiyatrisinde kanıta dayalı tıp ve otizmde uygulanan tedaviler Dr Yankı Yazgan Tıp pratiğinin amacı hastalığı tedavi etmek, tedavi edemediği durumlarda rahatlatmak, acıyı dindirmektir. Hastalığın sebebinin bilinmesi tedaviye giden yolda bir adım olmakla beraber, kesin tedavi için yetmemektedir. Diğer yandan, gelişim mekanizması tam bilinmese de, hastalığa özel olmayan tıbbi ve tıbbi olmayan yaklaşımlarla da hastaya yarar sağlanabilir. Modern tıp tedavi amaçlı kullanılan yöntemlerin ‘standart’lara uyan ‘yerleşik’ tedavi sayılabilmesi için etkinliğinin ve emniyetinin sınırlarının belirlenmesi amaçlı değişik yöntemler ortaya koymuştur. Otizm ve ilişkili nörogelişimsel bozuklukların tedavisinde tıbbi tedavilerin yeri pek azdır. Otizmli çocuk ve bireylerin gelişimini sağlamaya dönük başta eğitsel ve kısmen psikopedagojik/davranışsal ve sensorimotor yöntemlerle uygulanan yaklaşımlar klasik bir tedavi’den ziyade bireyin gelişim süreci içinde yol almasına olanak sağlayan geliştiriciler olarak görülebilirler. Mevcut tıbbi tedaviler de (başlıca ilaç kullanımı ile) ilişkili davranışsal ve bilişsel sorunların kontrol altına alınmasını sağlayarak hem uygulanan yöntemlerin, hem de kısmen de olsa devam etmekte olan ‘doğal gelişim’in önünü açarlar. Otizme dönük standart tıbbi tedavilerin çeşitli sebeplerle geliştirilememiş olmasının bir yan ürünü ise ‘alternatif’ adı altında toplanan birbirinden çok farklı yaklaşımlar olmuştur. Bu yaklaşımların önemli bölümünü kendi içinde tutarlı ancak dışsal kanıtlardan yoksun ‘biyomedikal’ yaklaşımlar (diyetler, hiperbarik oksijen gibi), ilk denemeleri yapılmış, anekdotal destek oluşmuş ancak henüz kesin sonuç aşamasından uzak veya vazgeçilmek üzere olan ilaçlar (sikloserin gibi) ve başka tedavilerdeki etkinliği kanıtlanmış ancak otizmle ilişkisi kurulamamış ilaçlar oluşturmaktadır. Umut verici ya da ilerleme potansiyeli olan tedaviler ile ‘alternatif’ küme arasındaki örtüşmeden hastalar lehine ve bilimsel ölçütlere uygun bir tedavi çıkması için, ‘etkin ve emniyetli’ tedaviyi kalanlardan ayırd etmenin yolları tıbbi araştırmaların ana odaklarından birisidir. Etkinliğin nasıl ortaya konduğu ve araştırıldığı, ilacın/tedavinin yarar/zarar sınırlarının nasıl belirlendiği gibi yöntemleri özetleyerek, ‘yararlı olmak’ ile ‘tedavi sayılmak’ arasındaki farkların nasıl incelendiğine ilişkin kanıta dayalı tıp yaklaşımlarına değineceğim bu sunumda tıbbi tedavi geliştirme yolları hakkındaki bilgileri otizm özelindeki örneklerle paylaşacağım.TRANSCRIPT
Kanıta Dayalı Tıp: çocuk ve ergen psikiyatrisindeki
uygulamalar ULOK Otizm Kongresi, Antalya Kasım 2014
Dr Yankı Yazgan
@yankiyazgancom
Dr Gresa Çarkaxhiu Bulut’un yardımı ile hazırlanmış>r.
Otizm ve kanıtlar
• OAzm tanı ve tedavi uygulamalarında bilimsel ölçütlerin uygulanmasına rağmen henüz yüksek standarHa tanı ve tedavinin gelişArilememiş>r.
• Bu tanı almış ve tedavi edilmesi gereken çocuklar ve aileleri için ciddi bir boşluk yaratmaktadır.
• Bu durum kanıt beklemeksizin ya da kanıt aranmaksızın yapılan uygulamalara Jrsat vermektedir.
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 2
Otizm ve kanıtlar
• Kanıta dayalı bulguların göreli azlığı klinik uygulayıcıların eksperAzini daha çok gerekArmektedir.
• Bu çerçevede kanıta dayalı uygulamaların felsefesini ve oAzmde görülen problemler için uygulanan ilaç tedavilerindeki çalışmaları örnek olarak ele alacağım.
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 3
Terminoloji
Kanıt
• Ampirik, uygun yöntemlerle toplanmış bilgiler bütünü • karşı>: «ben ne diyorsam kanıt o’dur» (yoğurdum ekşi..)
• Klinisyenler deneyimlerini kanıt olarak tanımlarlar, ama kanıt deneyimin çok ötesinde.
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 4
Kanıt neden ve nerede önemli?
OAzmli çocuklar için uygulamada kanıt ihAyacımız olan bir çok soru var • Tanı koydurucu testler (genom taraması, kurşun düzeyi vb) • Bir maddenin zarar vericiliği (besinler, ilaçlar, hava kirliliği vb)
• Bir hastalığın o kişide gidiş ve sonlanışının nasıl olacağı (kim ne kadar iyileşebilir, tedavi hangi noktada sürdürülmemeli vb)
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 5
Kanıt nerede ve neden önemli?
• Koruyucu veya tedavi edici bir uygulamanın etkililiği (effecAveness/efficacy; tedavi almak almamaya ya da başka bir tedavi almaya göre ne geAriyor?)
• Tedavi etme ve etmemenin bedeli (tedavi etmesek sonuç nasıl değişiyor?)
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 6
Kanıta Dayalı Tıp (KDT)
• Eldeki kanıtların her bir hastayla ilgli dürüst, vicdanlı ve akılcı biçimde derlenip uygulanması (Law, MC et al, 2008)
• KDT yayımlanmış bilimsel araş>rma sonuçlarının eleşArel ve sistemaAk değerlendirmesi üzerine kuruludur. (Möller, HJ et al, 2010)
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 7
Kanıta dayalı klinik uygulama
• KDT’deki kanıtlanmış bilgiler yanısıra kanı>n gücünü hekimin bizzat değerlendirmesini ve karşısındaki hastanın durumuna nasıl uyacağına karar verilmesini içerir.
• Kanıta dayalı klinik uygulama sadece kanıtların bir ezberinden ibaret değildir. Klinik kararları etkileyebilecek her türlü ögeyi hesaba katmak>r.
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 8
• Hekimlerde üç beceri gerekArmektedir • Ustalık, literatürü tarayarak hastaya uygun kanıtlanmış bilgiyi bulup toparlayacak bilimsel düzey
• Okuduğunu eleşArel biçimde süzebilecek ve gerekeni seçebilecek bilimsel düzey.
• Bilgiyi hastanın ihAyaçlarına uygun bir uygulama formüle edebilecek biçimde tercüme edebilmek
KDT hekimden ne ister?
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 9
• Kanıta dayalı klinik uzmanlık/yetkinlik 3 alana dayanır: • Hastanın durumu ve içinde olunan koşullar, hastanın tercihleri, araş>rmalarda toparlanan kanıtlar
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 10
Kanıtlar nasıl yorumlanır ?
• SistemaAk gözden geçirme uzman kılavuz ve uygulama parametreleri
• Meta analiz
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 11
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 12
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 13
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 14
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 15
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 16
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 17
• Food and Drug Administra>on (FDA): toplum sağlığını korumak ve gelişArme amaçlı, ilaç ve tedavileri onaylamak ve denetlemek
• FDA onayı: etkili ve emniyetli olduğunu gösteren çalışmaların tamamlanmış olduğunu gösterir
• Off-‐label (düşük düzey kanıt, yaygın ortak kanaat)
İlaç tedavileri ve KDT
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 18
18 yaş altındaki hastalar için FDA onayı olan psikotrop ilaçların bazıları
İLAÇ ENDİKASYON
MPH, Amph, ATX DEHB
Clomip, Sert, Fluvox OKB
Lithium Mani (>12 yaş)
Pimozid, haloperidol Tourette sendromu
Chlorp, Haloperidol Taşkınlık (“explosiveness”)
Imipramin Enuresis
İLAÇ ENDİKASYON
Fluoksetin Depresyon, OKB
Risperidon, Aripiprazol Otizmdeki irritabilite
Aripiprazol Mani
Essitalopram Depresyon
Aripiprazol, risperidon Şizofreni
19 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
• Risperidone. 5-‐16 yaş arasındaki oAzmli çocuklarda irritabilite
• (McDougle et al. 2005; Scahill et al. 2007). • Aripiprazole. 6-‐17 yaş arasındaki oAzmli çocuklarda irritabilite (Bristol-‐Myers Squibb 2009).
Kanıta Dayalı Tıp: Otizmde ilaçlara FDA onayı ile ilgili örnekler:
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 20
Önce DEHB’den bir örnek vereyim
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 21
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 22
Örneklem seçimi
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 23
Tedavi süresi ve değerlendirme noktaları: ilk 14 ve 24 ay
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 24
8 yılın sonunda
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 25
Otizmdeki ilk Randomize Kontrollu İlaç Tedavisi çalışması
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 26
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 27
-4, N=52
-15, N=49
Etki büyüklüğü= 1.2
Primer sonuç değişkeni: Aberrant Behavior Checklist (ABC)- irritabilite
RUPP, NEJM 2002
Risperidon
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 28
Sekonder sonuç değişkeni:CGI CGI- iyileşme
RUPP, NEJM 2002
N=52
N=49
‘Number needed to treat’
Number needed to treat (NNT)=2
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 29
McDougle et al, 2005
30 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
Risperidon: 6 ay sonra. Sınırlı, tekrarlayıcı ve stereotipik davranışlar
McDougle et al Am J Psychiatry 2005
Açık çalışma olarak devam ediyor: Risperidonun etkisi kalıcı…
31 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
Yöntem: 8 haftalık, çift-‐kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma 6-‐17 yaşları arasında 98 otizm tanılı çocuk, aripiprazol (N=47) veya plasebo (N=51)
almak üzere randomize edilmiş.
Sonuç: Aripiprazol grubunda ABC-‐irritabilite alt ölçeğinde ve CGI ölçeğinde plaseboya göre ortalama iyileşme daha fazla…
32 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
ABC-‐Irritabilite Değişim / aripiprazol Esnek Doz Çalışma
Başlangıç ABC-‐I skorları: Plasebo = 30.8; Aripiprazol= 29.6
Owen et al. Pediatrics Volume 124, Number 6, December 2009
*P < 0.05; **P < 0.005; ***P < 0.001 aripiprazole vs placebo
* **
*** *** ***
*** *
Başlangıca Göre Ort Değişim Plasebo: -‐5.0 Aripiprazol: -‐12.9* * P <0.001
* p<0.05, **p<0.005, ***p<0 .001
Etki büyüklüğü: 0.87
33 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
CGI-I Ort Değişim / Esnek Doz Çalışma
Ortalama başlangıç CGI-‐S: Plasebo = 4.8 Aripirazol = 4.9
Owen et al. Pediatrics Volume 124, Number 6, December 2009
Sonlanım Noktası Ort CGI-I Skoru: Plasebo: 3.6 Aripiprazol: 2.2* *P < 0.001
Hasta %
Çok fazla ya da çok iyileşme Minimum iyileşme Değişiklik yok Minimum kötüleşme Çok fazla veya çok kötüleşme
Plasebo (n=49) Aripiprazol (n=46)
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 34
35 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
İlaç tedavisini ebeveyn eğiAmi ile birleşArmek…(Scahill ve ark, 2009) • Standardize edilmiş (yapılandırılmış) bir müdahale
• 11 seans • Didaktik bir malzeme (video, yönerge içeren yazılı materyal)
• Spesifik işlemler (çocuk ile) • Görsel programlar • Pozitif pekiştirme • İşlevsel iletişim becerileri
• Davranış provası • Geribildirim ve ödevler
36 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
Risperidon ve Ebeveyn Eğitimi Primer sonuç değişkeni: Home Situations Questionnaire (HSQ)
Aman et al JAACAP 2009
-‐3.1, N=75
-2.5, N=49
Etki büyüklüğü= 0.34
37 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
Antipsikotiklerin yan etkileri: Kilo alma (kg/3 ay)
Correll et al JAMA 2009
N=272, yaş:4-‐19 Otizme özgü bir çalışma değil
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 38
• 72 çocuk; 5-‐14 yaş arasında Yöntem: • 1 hafta: test-‐dozu aşaması • 4 hafta: çift-‐kör aşama
• Placebo, düşük/orta/yüksek doz metilfenidat
• 8 hafta açık çalışma aşaması • En iyi dozda
Arch Gen Psychiatry 2005
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 39
RUPP Arch Gen Psychiatry, 2005
Etki büyüklüğü 0.20-0.54 arasında (düşük-orta-yüksek dozlar için) MTA çalışmasında etki büyüklüğü ~1 (ASD olmayan DEHB)
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 40
ATX (N=8), -5.0 PLB (N=8), -0.1 Etki büyüklüğü: 0.90
PLB (N=8), -0.3 ATX (N=8), -6.9
Etki büyüklüğü: 1.27
Gelişimi tipik olan çocuklar için etki büyüklüğü= 0.6-‐1
Plaseboya cevap verenleri çıkarınca “response rate”: %57 ve %43 Bu oranlar tipik gelişim sergileyen çocuklarınkinden (%63) düşük… ASD’de, MPH gibi, ATX’e cevap da farklı…
41
Etkiyi nasıl ölçtüğünüze bağlı: response rate X symptom change
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
42 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com
OT & OSB
Biological Psychiatry, 2010
yöntem: çiftkör, randomize, plasebo kontrol, ‘crossover’ OT nasal spray (18 or 24 IU) x placebo 16 erkek (12-19 y.); OSB tanılı
Guastella et al., 2010 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 44
Verilere ‘dikkatlice’ bakmak
Davranışal müdahaleler
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 45
Sonuç yerine
• Kanıta dayalı >p, yap>ğımızın her zaman en az bir eksiğinin olduğunu varsayarak bunu aramaya dayalıdır.
• EleşArel düşünceden köken alır. • Doğruyu yap>ğını kanıtlamaya odaklanmaz. • Yanlış yapmamanın güvence al>na alınmasını amaçlar.
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 46
Kanıt yokluğu, yokluğun kanıtı değildir
• Doğru yapılan bir işin her zaman istenen düzeyde kanı> olmayabilir.
• Ancak doğru yapıldığına inanılan işi kanıtlama yükümlülüğü hep vardır.
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 47
teşekkürler
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 48
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 49
Biological Psychiatry, 2010
2012
@yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 50
OT & ASD
PNAS-USA, 2010
Andari et al., 2010 @yankiyazgancom www.yankiyazgan.com 52