Keuntungan dan Efek Samping Penggunaan Bisfosfonat pada Terapi OsteoporosisJames*, Hendri Wijaya*, Dauri Prayogo*, Sylvia Joson*, Monica Chyntia Dewi*, Alexandra*, Adrianus Nyoman*, Stefanus Jonathan*, Sharania Manivanna*, Elia Veronica*Hendrik Kurniawan**

AbstrakOsteoporosis merupakan kelainan struktur tulang yang banyak dialami populasi usia lanjut. Osteoporosis dapat diterapi dengan berbagai macam obat, termasuk bisfosfonat yang merupakan lini pertamanya. Terapi bifosfonat membutuhkan waktu yang cukup lama sehingga perlu dipertimbangkan antara besar keuntungan dan efek samping obat tersebut. Data dikumpulkan dari buku ajar dan jurnal untuk mengkaji tentang penggunaan bisfosfonat. Dari hasil tinjauan, diketahui bahwa bifosfonat memiliki efek antifracture reduction dan tidak memerlukan terapi seumur hidup tetapi memiliki efek samping berupa nyeri muskuloskeletal, fibrilasi atrium, kanker esofagus, osteonekrosis dan fraktur femura atipikal namun jarang terjadi. Kegunaan bifosfonat sampai saat ini terbukti lebih besar manfaatnya dibandingkan dengan kerugiannyaKata Kunci: Osteoporosis, bifosfonat, antifracture reduction, osteonekrosis rahang

AbstractOsteoporosis is an abnormality of the bone structure many elderly population experience recent days. Osteoporosis can be treated with various types of medicine including bisphosphonate which is the first line therapy. Therapy with bisphosphonates require a longer period hence it is essential to compare the advantages and side effects . The data was collected from textbooks and journals to learn about the use of bisphosphonate. From the outcome of the reviews, it is known that bisphosphonate have an anti-fracture reduction effect and does not require a lifelong therapy but side effects such as musculoskeletal pain, atrium fibrillation, esophageal cancer, osteonecrosis and atypical femoras fracture do occur. The usage of bisphosphonate has been proved to be evident as compared to its disadvantages.Keywords: Osteoporosis, biphosphonate, antifracture reduction, jaw osteonecrosis

*)Mahasiswa Kepanitraan Dasar FK UKRIDA1 | Page**) Staf Pengajar Bagian Biokimia FK UKRIDA

2 | Page

PENDAHULUANOsteoporosis adalah penurunan dari kekuatan tulang yang meningkatkan resiko dari fraktur. Penurunan dari jaringan tulang diasosiasikan dengan mikrosarsitektur skeletal.WHO(World Health Organization) mendefenisikan osteoporosis sebagai penurunan tulang, yang turun 2 standar deviasi dibawah rata-rata dari dewasa muda yang sehat dari jenis kelamin yang sama atau T-score -2.5berdasarkan hasil BMD (Bone Mass Density).Fraktur panggul dan vertebra sering diasosiasikan sebagai akibat dari osteoporosis pada usia tua.1,2Saat ini penduduk di Indonesia mempunyai angka usia harapan hidup 64,71 tahun (1995-2000) dan 67,68 tahun (2000-2005). Seperti yang ditunjukkan data di Indonesia antara lain lima provinsi dengan risiko osteoporosis lebih tinggi adalah sumatera selatan (27,7%), jawa tengah (24,02%), di yogyakarta (23,5%), sumatera utara ( 22,82%), jawa timur (21,42%) dan kalimantan timur (10,5%). 3Osteoporosis merupakan salah satu penyakit dimana durasi pengobatannya cukup lama, sehingga penderita osteoporosis akan mendapatkan paparan obat tersebut dalam waktu lama, salah satunya bifosfonat. Oleh karena itu pada tinjauan pustaka ini akan dibahas lebih lanjut mengenai bisfosfonat.Senyawa ini memiliki afinitas yang tinggi terhadap tulang, terutama pada area yang mengalami remodeling. Berdasarkan rantai sampingnya, bifosfonat dikelompokkan menjadi obat generasi pertama, kedua, dan ketiga. Obat generasi pertama (contohnya, medronat, klodronat, dan etidronat) merupakan senyawa yang paling lemah. Generasi-generasi kedua aminobisfosfonat (contohnya, pamidronat, alendronate, dan ibandronat) 10-100 kali lebih kuat daripada obat generasi pertama. Obat generasi ketiga (contohnya, risendronat dan zoledronat) lebih kuat hingga 10.000 kali daripada obat generasi pertama.4,5 Secara keseluruhan setiap generasi memiliki efek samping yang serupa seperti nyeri muskuloskletal, osteonekrosis rahang. Namun terdapat perbedaan dalam potensi disetiap golongan, contohnya untuk generasi 1 kurang poten dan hanya melindungi pada bagian vertebra dan efekikasi obat akan menghilang dalam dosis yang sama setelah 3tahun pemakaian. Generasi dua lebih poten dari generasi satu dan mempunyai efek pada bagian non-vertebra seperti tulang panggul, tangan dan paha akan tetapi tidak mempunyai efektifitas pada T-score lebih dari -6 kemudian efikasi juga akan berkurang dalam pemakaian lebih dari 3 tahun. Generasi tiga potensinya lebih rendah dari pada generasi dua namun setelah 3 tahun pemakaian obat generasi dua ini masih memiliki efikasi yang cukup baik dibandingkan generasi satu dan dua.4Berdasarkan penelitian yang sudah dilakukan sebelumnya Bell KJ, tahun 2009, didapatkan peningkatan BMD (Bone Mineral Density) sebesar 0,030 gr/cm2 pada 6459 pasien osteoporosis yang diberikan alendronat dan plasebo secara acak.6

METODEMetode yang kita pakai adalah tinjauan pustaka yaitu dengan meninjau kembali segala kepustakaan yang berkaitan dengan bifosfonat dan osteoporosis. Kepustakaan yang digunakan berupa buku ajar dan jurnal penelitian untuk menjawab hipotesis yang kami bentuk. Hipotesis kami adalah bifosfonat memiliki keuntungan yang lebih besar dibanding efek sampingnya terhadap pengobatan osteoporosis.

HASILBerdasarkan data analisis sekunder dari percobaan intervensi fraktur, dengan pemberian alendronat atau plasebo kepada 6459 pasien yang dilakukan secara tersamar ganda selama 3 tahun. Didapatkan hasil peningkatan rata-rata dari BMD (Bone Mineral Density) panggul sebesar 0,030 gr/cm2 pada pasien yang mendapatkan alendronat dibandingan dengan penurunan rata-rata sebesar 0,012 cm/gr pada pasien yang mendapatkan plasebo.6Penggunaan bifosfonat dalam jangka panjang menghasilkan peningkatan antifraktur dan bone mineral density yang persisten dalam 3 tahun pengobatan. Keuntungan residual fraktur tetap ada kira-kira selama 1-2 tahun pada pasien yang menghentikan pengobatan setelah menjalani pengobatan selama 3-5 tahun. Hal ini dikarenakan terakumulasi nya bisfosfonat di dalam tulang dan menyediakan residual antifracture reduction. 7Hal ini membuat pasien tidak perlu meminum obat selama seumur hidup, tetapi hanya perlu meminum 3-5 tahun saja atau tergantung dari resiko fraktur yang dapat dideritanya. Untuk yang resiko rendah (T-Score -1,5) tidak membutuh terapi bifosfonat. Untuk yang resiko ringan (T-Score -2,3) hanya cukup meminum 3-5 tahun dan hanya dilanjutkan bila pasien mengalami fraktur atau 5 tahun tidak memakai obat. Untuk resiko sedang (T-Score -2,8) memerlukan bifosfonat 5-10 tahun. Setelah itu pasien tidak memerlukan bifosfonat sampai 3-5 tahun setelah pemberhentian terapi. Untuk resiko tinggi (T-Score -3,6) memerlukan terapi selama 10 tahun, kemudian dapat memberhentikan terapi sampai 1-2 tahun.8Terdapat bukti pada penelitian studi case control dan observasi bahwa terapi bifosfonat bahwa terdapat hubungan dengan penurunan kanker payudara , kanker kolorektal, stroke dan infark miokard serta meningkatkan kelangsungan hidup.8Bifosfonat mempunyai beberapa efek samping, diantaranya adalah nyeri musculoskeletal,kanker esophagus, osteonekrosis pada rahang, fibrilasi atrium dan fraktur femur atipikal.

NYERI MUSKULOSKLELETALSemua golongan bisfosfonat menuliskan mengenai efek sampingnya terhadap organ muskuloskeletal (otot, tulang, persendian, dll). Gejala klinis dapat timbul kapanpun setelah terapi dimulai, dan efek sampingnya dapat turun perlahan seiring dengan penghentian penggunaan bisfosfonat. Mekanisme terjadinya dampak terhadap sistem muskuloskeletal belum diketahui secara pasti dan sulit diteliti karena terjadi bisa antara timbulnya gejala akibat efek samping bisfosfonat dengan predisposisi usia (penyakit muskuloskeletal merupakan hal yang umum terjadi pada usia lebih lanjut). Sampai saat ini FDA (Food and Drug Administration) menganjurkan untuk menghentikan penggunaan bisfosfonat apabila timbul keluhan pada sistem organ muskuloskeletal.9

FIBRILASI ATRIUMSalah satu efek samping yang ditemukan pada penggunaan bisfosfonat jenis zoledronat adalah fibrilasi atrium (1,3%). Akan tetapi belum diketahui secara pasti bahwa keadaan tersebut merupakan efek samping golongan bisfosfonat atau hanya kebetulan karena kejadian fibrilasi atrium tidak terasosiasi dengan waktu penggunaan obat. Penelitian dengan alendronate dan risendronat juga tidak mendukung asosiasi fibrilasi atrium dengan penggunaan bisfosfonat. Karena sampai sekarang belum ada studi yang menujukkan pembuktian secara signifikan, efek samping fibrilasi atrium masih sugestif terjadi sebagai dampak yang independen diluar penggunaan bisfosfonat. Pada saat ini, FDA tidak menganjurkan perubahan pola konsumsi bisfosfonat terhadap timbulnya fibrilasi atrium, namun monitoring dan laporan terhadap kejadian fibrilasi atrium selama penggunaan obat masih perlu dikumpulkan untuk studi lebih lanjut.9-10

KANKER ESOFAGUSDidapatkan sebanyak 23 laporan kasus dari pasien yang menjalani pengobatan bisfosfonat oral oleh FDA. Di negara Eropa dan Jepang dilaporkan sebanyak 31 kasus kanker esofagus yang muncul setelah penggunaan bisfosfonat oral. Namun hal ini tidak menunjukkan informasi yang cukup mengenai faktor risiko antara penggunaan bisfosfonat dengan insiden kanker esofagus. Laporan lain dari US Medicare juga tidak menunjukkan bahwa adanya peningkatan risiko kanker esofagus pada pengguna bisfosfonat. Juga, jangka waktu dari paparan dengan timbulnya insiden sangatlah singkat dan tidak konsisten sehingga tidak menunjukkan hubungan kausal. Sampai saat ini, data hasil studi tidak menujukkan adanya risiko potensial terhadap kanker esofagus akibat penggunaan bisfosfonat.9

OSTEONEKROSIS RAHANGOsteonekrosis rahang atau disebut juga osteonecrosis of the jaw (ONJ) adalah keadaan klinis terjadinya nekrosis pada tulang regio maxillo-fasial yang tidak membaik dalam waktu 6 sampai 8 minggu, tanpa adanya riwayat radiasi kraniofasial. Tulang dapat berwarna kuning atau putih, dengan tepi kasar ataupun halus. Dapat juga timbul gejala seperti nyeri, inflamasi, paresthesia, ulkus pada jaringan lunak, dan gigi longgar, biarpun pada sebagian pasien asimptomatik. 9Keadaan ini dilaporkan terjadi berdasarkan studi retrospektif pada pasien pengguna zoledronate intravena yang menderita osteoporosis dan Pagets disease. Didapatkan estimasi insiden ONJ pada pengguna bisfosfonat adalah 1:10000 sampai 1:250000. 9Hubungan kausal antara pengguna bisfosfonat dengan kasus ONJ belum dibuktikan secara konklusif. ONJ juga lebih sering dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima nosumab dosis tinggi pada pengobatan kanker yang bermetastasis ke tulang. Mekanisme yang mungkin terjadi adalah oversupresi dari turnover pada tulang (osteoclast tidak dapat menyingkirkan bagian tulang yang nekrosis) dan juga interferensi pada bersihan mikrofilm. 9Untuk sekarang disarankan pada pengguna bisfosfonat dengan risiko menderita ONJ pada terapi jangka panjang bisfosfonat untuk melakukan pemeriksaan dental secara rutin dan menjaga kebersihan oral. Idealnya, pasien yang menjalani prosedur invasif pada daerah mulut dan gigi perlu mendapat terapi dan sembuh secara total sebelum memulai terapi bisfosfonat.9

FRAKTUR FEMUR ATIPIKALWalaupun bisfosfonat mengurangi kemungkinan terjadinya fraktur akibat osteoporosis, didapatkan laporan-laporan mengenai penggunaan bisfosfonat dengan keadaan fraktur atipikal. Sebanyak 30% fraktur atipikal terjadi secara bilateral, dan lokasinya biasa terjadi di region subtrokanter pada batang femur. Bentuk fraktur umumnya transversa atau sudut oblik dengan sisi tajam di medial, dapat disertai dengan, atau tanpa, retakan kominutif. Awalnya lesi dimulai secara lokal sebagai reaksi periosteal pada korteks lateral. Korteks tulang menjadi tebal (tidak seperti biasanya) dan penyembuhan terjadi lambat. Biopsi tulang pada penderita menunjukkan adanya turnover tulang yang cukup parah. 9Beberapa studi retrospektif menunjukkan adanya asosiasi antara penggunaan bisfosfonat jangka panjang dengan insiden fraktur atipikal regio femur. Akan tetapi penelitian ini belum menunjukkan hubungan kausal secara definitif dan masih membutuhkan studi lebih lanjut dalam skala besar.9

DISKUSIKami berpendapat, bahwa terapi bifosfonat tetap memberikan banyak keuntungan walaupun terdapat beberapa efek samping yang bisa dibilang cukup berat seperti nyeri muskuloskeletal, fibrilasi atrium, osteonekrosis pada rahang, fraktur tulang femur dan kanker esophagus namun efek samping itu bervariasi pada tiap individu meskipun ada beberapa yang memiliki hubungan asosiasi yang cukup baik seperti nyeri musculoskeletal. Keuntungan bifosfonat dengan obat yang lain seperti estrogen dan kalsium adalah residual antifracture reduction yang sudah dijelaskan diatas dan memiliki keuntungan dalam mencegah kanker payudara, kanker kolorektal, stroke dan infark miokard walaupun hasilnya bervariasi pada setiap individu karena penelitian yang masih terbatas.

PENUTUPANDengan ini tinjauan pustaka kami buat, kita mengucapkan terima kasih terhadap pihak - pihak yang ikut serta atas pembuatan tinjauan pustaka ini. Ada kalanya suatu saat, tinjauan pustaka ini dapat berguna bagi pihak lain yang membutuhkan.

REFERENSI

1. Lindsay R, Cosman F. Osteoporosis. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Localzo JS, editors Harrisons principle of internal medicine. 18th ed. New York: Mc Graw Hill; 2012.h.3120-3.2. Setiyohadi B. Penatalaksanaan osteoporosis. Dalam: Setiatib S, Sudoyo AW, Simadibrata M, Setiyohadi B, Syam A, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid 3. Edisi ke-6. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Indonesia; 2014.h.3458-64.3. Pranoto A. Osteoporosis secara umum. RTD ACLASTA-Perosi Cabang Jawa Timur. 2009 April: 1-4.4. Brunton L, Parker K, Blumenthal D. Seyawa-seyawa yang mempengaruhi homeostasis ion mineral dan pergantian tulang. Dalam: Goodman and gilman manual farmakologi dan terapi. Jakarta: EGC; 2011.h.1018-20.5. Bickle DD. Agen yang mempengaruhi homeostasis mineral tulang. Dalam: Katzung BG. Farmakologi dasar dan klinik. Edisi ke-10. Jakarta: EGC; 2012.h.736.6. Bell KJ, Hayen A, Macaskill P, Irwig L, Ensrud K, et al. Value of routine monitoring of bone mineral density after starting bisphosphonate treatment: secondary analysis of trial data. BMJ. 2009; 338: b226. 7. Erickson EF, Diez-Perez A, Boonen S. Update on long term treatment with bisphosphonate for post menopausal osteoporosis: a systematic review. Bone. 2014; 58:126-358. Bull DM. Bisphosphonate for prevention of postmenopausal osteoporosis. PMC. Feb 2002 ;49(1):1-18.9. Watts NB. Long term risk of bisphosphonate therapy. Arq Bras Endocrinal Metab. 2014; 58(5): 523-9.10. Einstein AJ, Vallakati A, Arbab-Zadeh A, Walker MD. Risk of atrial fibrilation with use of oral and intravenous bisphosphonates. Am J Cardiol. June 2014 ; 113(Pt 11): 1815-21.