KAS GEVŞETİCİ İLAÇLAR

Yrd.Doç.Dr. Önder AYTEKİN

• Kas Gevşeticiler• Myorelaksanlar• Nöromuskuler Blokörler

2

Nöromuskuler Blokörler

• NÖROMÜSKULER KAVŞAK

Nöromüsküler kavşak, yapısı ve fonksiyonları bakımından sinir hücreleri arasında iletimin sağlandığı sinapslara benzer. Buradaki iletim de hümoraldir.

İletimde aracılık eden madde, sinir hücreleri arasındaki iletimde de rol oynayan asetilkolindir.

3

SİNİR İLETİMİ• Sinir aksonu eşik değerin üzerinde uyarıldığında

bu noktadan aksiyon potansiyeli doğar ve akson boyunca depolarizasyon dalgası (impuls) şeklinde yayılır. Aksiyon potansiyeli motor sinir ucuna ulaştığında sinir ucu membranı depolarize olur ve asetilkolin molekülleri kavşak aralığına salıverilir. Depolarizasyon ve salıverilme olayları arasındaki keneti, depolarizasyon sırasında sinir ucuna giren Ca++ iyonları sağlar. Ayrıca Ca++ iyonları veziküllerin aksoplazmik membrana yapışmasını da sağlar. Yapışma yerinde membran erir ve vezikül içeriği eksositoz yoluyla kavşak aralığına dökülür. Boşalan veziküller tekrar sitoplazmaya dağılırlar ve sentez edilen asetilkolin molekülleri ile yeniden dolarlar. Kavşağa dökülen asetilkolin molekülleri kavşak aralığını diffüzyonla geçerek kavşak sonrası membranda bulunan nikotinik reseptörlerle birleşirler.

4

• Asetilkolinin reseptörlerle birleşmesi sonucu iyon kanalları açılarak Na+,

K+ ve Ca++ iyonlarına karşı geçirgenlik artar. Bu da kas son plağında bir depolarizasyon doğurarak son plak potansiyelinin gelişmesini sağlar. Son plak potansiyeli belirli bir eşik değerin üzerine ulaştığında, kas aksiyon potansiyelini başlatır. Oluşan depolarizasyon, kas hücresinin sarkoplazmik retikulumunda bulunan, bağlı haldeki Ca++ iyonlarının salınmasına yol açar. Bu iyonlar aktin-myozin sistemini etkileyerek çizgili kas hücresinin kasılmasına neden olur

(salıverilme - kasılma keneti).

5

SİNİR İLETİMİ

NÖROMÜSKÜLER BLOK VE TİPLERİNöromüsküler iletimi bloke eden ilaçlar iki

grupta toplanabilir :

I - Asetilkolin sentezini, depolanmasını ve salınımını inhibe edenler Bunlar zehir ve toksinlerdir, klinikte uygulanmazlar, Non-asetilkolin blok oluştururlar.

II - Salınan asetilkolinin etkisini önleyenler Klinikte nöromüsküler bloke edici olarak kullanılan ajanlar bu grup ilaçlardır.

Etki mekanizmalarına göre ikiye ayrılırlar : Depolarizan ve nondepolarizan ajanlar.

6

Depolarizan Blok yapan ajanlar• Bunlar motor son plağında asetilkolin gibi

depolarizasyon yaparlar.

Ancak, asetilkolinesteraz tarafından parçalanmadıkları için oluşturdukları depolarizasyon asetilkoline göre daha uzun süreli olur. Bu süre içinde sinir yolu ile gelen uyarıya kas lifi cevap vermez.

Süksinilkolin ve dekametonyum bu şekilde etki eder.

7

Nondepolarizan Blok yapan ajanlar• Bunlar kavşak sonrası membrandaki kolinerjik

nikotinik reseptörler için asetilkolinle yarışmaya girerler. Reseptörlerle reversibl olarak birleşerek asetilkolinin reseptörlerle birleşmesini önlerler. Böylece asetilkolinin kas son plağı üzerindeki depolarizan etkisini azaltır veya tamamen engellerler.

• Bu ilaçlar reseptörlerle reversibl olarak birleşirler, spontan olarak reseptördeki etki yerlerinden ayrılır ve tekrar birleşirler. Bu arada reseptörün serbest kaldığı anda asetilkolin reseptörü etkileyebilir.

8

• Yüksek dozda nondepolarizan ilaç kullanılması ile hem reseptörler hem de iyon kanalları bloke edilir. Böyle bir durumda neostigmin bloğu geri döndürmekte yetersiz kalır. Güvenilir ve emniyetli bir blok için kas son plağındaki reseptörlerin % 75'inin bloke edilmesi yeterlidir. Bunun üzerindeki bir blokaj tüm kontraksiyonları yok eder (ice-berg etkisi). Bu durum ilacın birikmesi ve aynı ilaca karşı hastaların değişik cevabı olarak ifade edilir.

• Nondepolarizan blok antikolinesterazlarla geri döndürülür. Kolinesteraz enzimi inhibe edildiğinde, asetilkolinin yarı ömrü uzar ve bloke edilmemiş reseptörlerle birleşme şansı artar ve blok ortadan kalkar. Tübokürarin ve nondepolarizan ilaçlar reseptöre gevşek bir bağ ile bağlanır bu önemli bir karakteristiktir.

9

Nondepolarizan Blok yapan ajanlar

DİĞER BLOK TİPLERİDual Blok = Bifazik Blok = Desensitizasyon Bloğu• Dual blok depolarizan blokla başlayıp

nondepolarizan bloğa dönüşen blok tipidir. Normalde tek bir doz depolarizan ilaç depolarizan blok oluşturur, eğer doz bir kaç kez tekrarlanırsa blok tipi giderek değişikliğe uğrayarak sonunda nondepolarizan bloğa dönüşür. Değişiklik daima depolarizandan nondepolarizana doğru olur.

10

DİĞER BLOK TİPLERİMiks Blok

• Hem depolarizan hem de nondepolarizan tipte ilaç verildiğinde oluşur. Kas son plaklarından bazıları bir ilacın bazıları da diğer ilacın etkisi altında kalmıştır. Pratikte kas gevşeticileri nadiren karıştırılır. Bundan kaçınmak en iyi yoldur. Her şeye karşın böyle bir karıştırma gerekirse, ikinci ilaç verilmeden önce solunum kaslarının birinci ilacın etkisinden tamamen kurtulmuş olması şarttır. Aksi takdirde mikst blok oluşur.

11

Non - Asetilkolin Blok• Asetilkolin salınımının bozulması (Ca++

eksikliği, K+ ve Mg++ fazlalığı) veya sentezinin bozulması (Bungarotoksin, Myastenia Gravis?, Hemikolinyum, Botilinus) halinde oluşan blok tipidir.

Antikolinesteraz Blok• Antikolinesteraz ilaçlar (Neostigmin,

fizostigmin, edrofonyum) 1) Asetilkolin birikimine neden olarak 2) Kendi başlarına depolarizasyona neden olarak depolarizan tipte bir blok oluştururlar.

Non - Kompetetif Blok• Effektör reseptörün ! blokajı ile oluşan blok

tipidir. Yalnız prestonal (Diokzahekzadekan) ile oluşur.

12

DİĞER BLOK TİPLERİ

NÖROMUSKÜLER BLOKE EDİCİ AJANLARKİMYASAL YAPI

• Adale gevşeticileri quarterner amonyum bileşikleridir.

• Kas gevşeticilerin tümü quarterner amonyum grubundan dolayı asetilkoline benzer.

• Bu ilaçlar kolinerjik reseptörleri etkilerler. Bu reseptörler yalnızca nöromüsküler kavşakta bulunmaz, gangliyonlarda (nikotinik reseptörler) ve otonom sinir sisteminde (muskarinik reseptörler) asetilkolinin etkili olduğu diğer yerlerde de bulunur. 13

NONDEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLER• d-Tübokürarin (kürar)

• Pankuronyum• metakürin (dimetiltübokürarin)• Gallamin• Vekuronyum• atrakuryum • son yıllarda kullanıma giren mivakuryum,

rokuronyum ve doksakuryum

bugün klinikte kullanılan nondepolarizan ajanlardır.

14

15

İlaç Etki gücü Entübasyon dozu (mg/kg)

Pankuronyum 1 0,006 - 0,008 (ort 0,1)

d-Tübokürarin 7 0,5 - 0,6

Gallamin 40 3 - 4

Vekuronyum 0,9 0,07 - 0,1

Atrakuryum 4 0,4 - 0,5

NONDEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLER

Etki gücü: Diğer gevşeticilerin pankuronyumun 1 mg' ının etki gücüne eşit etki oluşturan dozlarını göstermektedir.

Başlangıç dozu : Kas gevşeticilerinin başlangıç dozlarının büyük olması bir avantaj sağlar. Böylece çok iyi bir cerrahi ortam ve kolay geri dönüş sağlanır.

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN NEDENLER

1 - Böbrek yetmezliği• Böbrek yetmezliği kas gevşeticilerinin etkilerini

değiştirebilir. Atılımı tamamen böbrekler yolu ile olan gallaminin etkisi böbrek yetmezliği durumunda uzar. Pankuronyumun % 60-80'i, d-tübokürarinin % 40-60 'ı idrar yolu ile atılır, her ikisinin de etkisi böbrek yetmezliğinde uzar. Böbrek yetmezliği olan hastalarda tercih edilmesi gereken kas gevşeticiler vekuronyum ve atrakuryumdur. Vekuronyumun ancak % 10-20'si, atrakuryumun ise % 5'ı idrarla atılır. Bu ajanlarla blok ya hiç etkilenmez ya da çok az uzayabilir.

16

2 - Karaciğer veya safra yolları hastalığı• Karaciğer ve safra yolları hastalıklarında kas

gevşeticilerine gereksinim artar ve çoğunun etkisi uzar. Önemli oranda karaciğerden safra yolları ile (barsaklara) atılan pankuronyum,

d-tübokürarin ve veküronyumun (% 80-90) etkisi ekstrahepatik biliyer obstrüksiyon ve sirozda uzar. Karaciğer hastalığı olan bir hastada tercih edilmesi gereken kas gevşetici atrakuryumdur. Bu hastalarda atrakuryumun oluşturduğu blok etkilenmez. 17

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN NEDENLER

3 - Anestezi• İnhalasyon anestezikleri nondepolarizan kas

gevşeticilerinin etkilerini uzatır ve artırır. Bu ajanlar şu sıra ile bu etkiyi oluştururlar:

İsofluran ve Enfluran > Halothan > N2O • Narkotik anestezi. Mekanizmasında bir çok

faktör söz konusudur:

1) Kas kan akımının artması nedeniyle (vazodilatasyon) kavşağa daha fazla oranda ilaç ulaşır.

2) İnhalasyon anestezikleri, santral sinir sistemi (SSS) depresyonu nedeniyle santral yolla kas gevşemesi oluştururlar.

3) İnhalasyon anestezikleri son plak membranının asetilkoline duyarlılığını azaltırlar.

18

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN NEDENLER

4 - Metabolizma• Nondepolarizan kas gevşeticilerinden

pankuronyum, vekuronyum ve atrakuryum önemli oranda metabolize edilirler.

5 - Hipotermi• Hipotermide hem anesteziklere hem de kas

gevşeticilerine gereksinim azalır (metabolizma hızı yavaşlamıştır). Hipotermi nondepolarizan kas gevşeticilerinin etkilerini uzatır.

6 – Yaş• Yenidoğanlar ve infantlar, nondepolarizan

ajanlara karşı hassastırlar. Buna karşın bu ajanlar plazmada çok fazla dağılıma uğradıkları için ilacın etkili olması uygun dozla sağlanır. Bu hastalarda doz erişkin hastalardan farklı tutulmaz. Yaşlı hastalarda atılımları esas olarak böbrek yolu ile olan nondepolarizan kas gevşeticilerinin (pankuronyum) plazmadan temizlenmesi azalır ve etki süreleri uzar. Tersine esas atılım yolu böbrekler olmayan nondepolarizan ajanların (vekuronyum ve atrakuryum) etkileri değişmez.

19

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN NEDENLER

KARDİYOVASKÜLER VE OTONOMİK ETKİLERİ• Nondepolarizan kas gevşeticileri içinde

kardiyovasküler etkisi olmayan tek ajan vekuronyumdur.

Diğerleri: d-tübokürarin ve atrakuryum hipotansiyon, pankuronyum ve gallamin ise taşikardi ve hipertansiyon oluşturur.

20

NONDEPOLARİZAN BLOĞUN GERİ ÇEVRİLMESİ• Nondepolarizan blok antikolinesteraz ajanlar;

neostigmin ve pridostigmin ile antagonize edilir. Bu ajanlar kolinesterazı inhibe ederler

• Nondepolarizan bloğun geri döndürülmesi için seçilmesi gereken antikolinesteraz ilaç neostigmindir. Çünkü uzun etkilidir.

• Antikolinesterazlar etki süreleri bakımından Neostigmin > Piridostigmin > Edrofonyum şeklinde sıralanır.

• Neostigminin uygun dozu 50 mikrog / kg dır. Total 5 mg'ın üzerine çıkılmamalıdır. Neostigminin muskarinik etkileri atropin veya glikopirolat ile bloke edilmelidir. Bu amaçla 2,5 mg neostigmin + 1 mg atropinle birlikte kullanılır. En iyi uygulama ikisinin bir arada verilmesidir. Glikopirolatın etkisi ise hem atropine hem de neostigminin kardiyak muskarinik etkisine göre daha geç başlar. Etki süresi de neostigmin ve pridostigminden uzundur. Bu nedenle neostigminle birlikte kullanıldığında kalp hızında minimal bir etki oluşturur. Glikopirolat atropinin tersine kan-beyin bariyerini geçemez. Doz: her 0,1 mg neostigmin için 0,2 mg glikopirolat verilmelidir.

21

NONDEPOLARİZAN BLOĞU ETKİLEYEN İLAÇLAR1 - Antibiyotikler• Bir çok antibiyotik, özellikle aminoglikozit grubu

antibiyotikler Mg benzeri, sinir ucundan asetilkolin salınımını inhibe ederek, bazı antibiyotikler ise kas son plağına etki ederek nondepolarizan tipte bir blok oluşturur. bu ilaçlar nondepolarizan bloğun etkisini uzatırlar. Tedavide neostigmin verilebilir.

2 - Ca++ ve Mg• Uzamış nondepolarizan blokta Ca++ uygulaması

bloğun geri çevrilmesinde etkili olur.

3 - Lokal anestezikler ve antiaritmik ajanlar• Lokal anestetiklerin çoğu yüksek dozlarda

nöromüsküler iletimi bloke eder. Daha küçük dozlarda ise hem depolarizan hem de nondepolarizan bloğu uzatırlar.

4 - Hipotansif ajanlar• Hekzametonyum ve trimetafan kendileri blok

oluşturduğu gibi nondepolarizan bloğu da uzatırlar.

5 - Diüretikler• Furosemid asetilkolin salınımını inhibe eder ve

nondepolarizan bloğu uzatır. Bu, böbrek transplantasyonu yapılacak hastalarda son derece önemlidir.

6 - Dantrolen• Maliğn hipertermi tedavisinde kullanılan bir

ajandır. İskelet kaslarını direkt olarak deprese eder (direkt etkili bir kas gevşeticisidir). Nöromusküler iletimi bloke etmemesine karşın mekanik cevabı deprese eder. Nondepolarizan bloğu uzatır.

22

NONDEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLERİNİN KOMPLİKASYONLARII - Postoperatif uzamış solunum depresyonu

II - Nonrespiratuar komplikasyonlar (hipotansiyon, taşikardi, aritmi gibi)

III - Neostigmine rezistans kürarizasyon

Yüksek doz nondepolarizan ajan kullanılması

Sıvı, elektrolit, asit - baz dengesi bozukluğu: Hipokalemi, hipermagnezemi, hipokalsemi,

dehidratasyon, asidoz

23

DEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLER• Dekametonyum ve süksinilkolin bu gruba

girer, dekametonyum klinikte uygulanmaz.

• KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ

Süksinilkolin, otonom sinir sistemindeki tüm kolinerjik reseptörleri stimüle eder (sempatik ve parasempatik gangliyonlardaki nikotinik reseptörler - vagus stimülasyonu - ile kalbin sinüs düğümündeki muskarinik reseptörler). Sinüs düğümündeki muskarinik reseptörlerin stimülasyonu ve vagal stimülasyon bradikardiye neden olur. Düşük dozlarda hem negatif inotropik hem de negatif kronotropik cevap oluşturur, bu cevap atropinle önlenebilir. Yüksek dozlarda bu etkileri daha belirgin olur ve otonomik stimülasyon nedeniyle aritmiler oluşur. Bu aritmiler sinus bradikardisi, nodal ritm ve ventriküler aritmiler; ventriküler ekstrasistollerden fibrilasyona kadar değişebilir.

24

1 - Adale ağrıları• Özellikle kadınlarda ve yatan hastalardan çok

hareket eden hastalarda oluşur.

2 - Aritmiler ve kardiyak arrest

3 - İntrooküler basınç ve İntragastrik basıncın artması

4 - Uzayan apne

5 - Myoglubinüri25

DEPOLARİZAN KAS GEVŞETİCİLERİNİN KOMPLİKASYONLARI

NÖROMÜSKÜLER BLOĞU ETKİLEYEN HASTALIKLAR

• MYASTENİA GRAVİS

Myastenia Gravisli hastalar, nondepolarizan ajanlara karşı çok hassas, depolarizan ajanlara karşı ise dirençlidirler. Bu hastalarda tek başına bir inhalasyon anestetiği entübasyonu da sağlayabilecek derecede tatmin edici bir gevşeme oluşturabilir.• MYASTENİK SENDROM (EATON-LAMBERT

SENDROMU)

Myastenik sendrom, bir kanser ve motor nöropati ile birlikte görülen, Myastenia Gravise benzeyen klinik bir tablodur. Bu hastalar hem depolarizan hem de nondepolarizan ajanlara karşı aşırı duyarlıdırlar. Tüm kas gevşeticileri kontraendikedir. • MYOTONİ

Myotonik sendrom: Genellikle miyokard yetmezliği ve iletim defekti vardır. Bu hastalarda nondepolarizan ajanlara cevap normaldir. Depolarizan ajanların kullanılması tehlikelidir.• FAMİLYAL PERYODİK PARALİZİ

Kas gevşeticilerden özellikle süksinilkolinden kaçınmalıdır.• YUKARI VE AŞAĞI MOTOR NÖRON HASTALIĞI

Depolarizan ajanlar kontraendikedir. Nondepolarizanlar ise mutlaka bir periferik sinir stimülatörü yardımı ile kullanılmalıdır.

26

///

27