Kasuistikk 1. (autentisk)

Kvinne 48 år, klimakt. besvær. Effektivt østrogenbeh. 5 år

53 år: Legen pensjonist.

53-67 år vedvarende besvær, søkte mange leger.

67 år: leste positiv omtale om HRT. Tok kontakt med intervjuobjekt (lege).

«Insisterte» på restart av HRT. Fikk resept under tvil.

3mnd ktr: «Like effektivt som for 15 år siden»

Spørsmål: Tap av livskvalitet?

Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer:

I klimakteriet 75 %

> 5 år 25 %

> 15 år 15 %

Kasuistikk 2. (autentisk)

Kvinne 38 år, polarforsker: Cancer mammae Op. + kjemoterapi

Amenore, klimakterium. Uttalte hetetokter, svettebyger.

Prøvde mye – ingen effekt.

43 år gml. Inkludert i HABITS studien, randomisert til «No HRT»

Fikk «best available treatment» ingen effekt.

Valgte å bryte studien og starte HRT.

Meget god effekt i mange år. Seponerte ca 50 år gml. Residivfri.

Spm: Hvem gir råd? Hvem bestemmer?

Hetetokter XX, 43 år. Pas.’ excel: Ca 40 pr. døgn!!!

0

10

20

30

40

50

60

70

11.1

2.20

00

25.1

2.20

00

08.0

1.20

01

22.0

1.20

01

05.0

2.20

01

19.0

2.20

01

05.0

3.20

01

19.0

3.20

01

02.0

4.20

01

16.0

4.20

01

30.0

4.20

01

14.0

5.20

01

Gjennomsnittlig tid (min) mellom "hetetokter" målt over 6-9 timar

CA. MAMMAE PASIENTER - ØSTROGENBEHANDLING

CA 80 % AV PREMENOPAUSALE

KVINNER SOM FÅR

CYTOSTATICA ADJUVANT BLIR

MENOPAUSALE

(DiSaia et al, Am J Obstet Gynecol 1996)

HTA: HRT after breast cancer - is it safe?

HTA 2003: HRT after breast cancer - is it safe?

The studies: Numbers, quality: no RCT!

2659

65 11 20

500

1000

1500

2000

2500

3000

Abstracts Articles Art. phase 3 Evid.tab

Hormone replacement therapy after breast cancer. O’Meara et al. J Natl Ca Inst 2001;93:754)

Case/control study (174/696)

Recurrence: RR 0,5 (0,3-0,85)

Mortality: RR 0,34 (0,1-0,9)

All cause mort: 0,48 (0,3-0,8)

”Althoug residual confounding may exist,

the results suggests no adverse impact.”

ØSTROGENSUBSTITUSJON -

CANCERRISIKO

ENDOMETRIECANCER

MAMMACANCER

OVARIALCANCER

CERVIXCANCER

COLONCANCER

ANDRE

Main conclusions

There is not evidence to recommend or warn against HRT . . .

Use of HRT is acceptable and considered as good clinical practice as long as the woman is well informed.

Patients should preferentially be advised to be included in ongoing clinical trials (eg HABITS).

HABITS protocol:

Surgeons, oncologists, gynecologists

www.roc.se

Residiv i HABITS (n=434) og Stockholmstudien (380) *

8

26

1210

20

36

0

5

10

15

20

25

30

35

40

HABITS Stockh. Samlet

No HRT

HRT

* Estimat

HABITS trial. JNCI 2008

Increased risk of new BC event with HRT

Stockholm studien QoL (2011)

«This contoversial treatment may improve

QoL after breast cancer»

Ikke økt risiko for residiv/ny cancer

(2005)

Bedre livskvalitet med Ø. (2011)

Stockholm studien (n=380)

Conclusion:

Is HRT an option in breast cancer patients?

Theoretically: No

Observational studies: Yes. Beneficial??

Preliminary data 2 RCT: Contradictory

Improved QoL with HRT

Siste nytt 9.10.12:

HRT in women mean age 50 reduced the risk of Mortality, MI or heart failure.

> 10 years of use did NOT increase risk of breast cancer or stroke.

Medscape 12.10.12:

HRT cuts CVD by 50 %

Treatment 10 yrs + FUP 6 yrs

RCT of women age 50, 10 year treatment + 6 years FUP

End point HRT group

(n=502), n

Control group

(n=504), n

Hazard ratio 95% CI p

Primarya 16 33 0.48 0.26– 0.87 0.015

Mortality 15 26 0.57 0.30–1.08 0.084

Cancer 36 39 0.92 0.58–1.45 0.71

Breast

cancer

10 17 0.58 0.27–1.27 0.17

DVT 2 1 2.01 0.18– 22.16 --b

Stroke 11 14 0.77 0.35–1.70 0.70

Results After 10 Years of Intervention in Danish Osteoporosis

Prevention Study

a. Composite end point of death, MI, or heart failure

http://www.medscape.com/viewarticle/772619?src=mpnews&sp

on=16

Mortality Rates in Women

Coronary Artery Disease

Stroke

Lung Cancer

Breast Cancer

Colon Cancer

Endometrial Cancer

Age (years)

Mo

rtality

Rate

per

100,0

00

6500

4500

2500

1600

1200

800

400

0 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

National Center for Health Statistics. 1999:164-167.

Klin. WHI HERS

Terapistart:

WHI – ERT 2004

Død Sykdom

WHI studyI

Reduksjon 2000 til 2005: 53% 2000 For høyt ? 2005 For lavt?

Fra 160.000 til 75.200

Utvikling i Østrogenmarkedet i Norge (Jan00->Feb06)

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

jan.0

0

mai.00

sep.0

0

jan.0

1

mai.01

sep.0

1

jan.0

2

mai.02

sep.0

2

jan.0

3

mai.03

sep.0

3

jan.0

4

mai.04

sep.0

4

jan.0

5

mai.05

sep.0

5

jan.0

6 Monthly

1000 DDD

Lokalt

Systemisk

WHI MWS

Klimakteriet

Menopause: Siste menstruasjon (>12 mnd)

Klimakterium (overgangsalder): Tiden

omkring menopause (mnd.-år)

Etiologi: Ovarial svikt - østrogenmangel

Klimakteriet

Levealder

Menopausealder

1850 2000

Forekomst og varighet av vasomotoriske symptomer:

I klimakteriet 75 %

> 5 år 25 %

> 15 år 15 %

Antall (%) hetetokter før og etter 6 uker transcutan østrogenbehandling.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

Før Etter

Østrogen

Placebo

Iversen et al. TDNLF 1991.

HORMONMANGEL OG SYKDOM (EKSEMPLER)

HORMON

INSULIN

TYROXIN

ØSTROGEN

ANABOLE

STEROIDER

SYKDOM

SUKKERSYKE

STOFFSKIFTEFORST.

HETETOKTERmm., ØKT RISIKO FOR BENSKJØRHET OG HJERT/KAR SYKDOM

IKKE NATURLIGE HORMONER

OPPTAKTEN TIL DAGENS HRT:

”The estrogenic treatment will inhibit

osteoporosis and thus inhibit fractures. Breasts

and genital organs will not shrivel.

Such women will be much more pleasant to live

with, and will not become dull and unattractive”

(Wilson 1967).

HORMONER ER ”SKUMLE GREIER”

(I.MORILD)

1960-tallet

FEMINISME ”FEMININE FOREVER”

(Wilson et al 1963: Specific Procedures for the elimination of the menopause.)

(Wilson 1966: Feminin forever (bok).

The debate

1960-70s:

”The Feminists

Strike back”

Finn Graff -79

Lettblødende

Sår

Dyspareuni

Infeksjoner

Utflod

Cystitt

Østrogen - Ikke østrogen

ØSTRIOL PROFYLAKSE MOT URINVEISINFEKSJON (RAZ ET AL NEJM 1993)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Ø STRIOL

PLACEBO

M ND

p<0,001

% UTEN INFEKSJON

ØSTROGEN - LOKALBEHANDLING

“DER SYNES IKKE Å VÆRE

KONTRAINDIKASJONER MOT ØSTRIOL OG

DIENØSTROL BEHANDLING I AKTUELLE

DOSER, MULIGENS MED UNNTAK AV NYLIG

DIAGNOSTISERT CANCER MAMMAE”.

FRA REKOMENDASJONER, SOCIALSTYRELSEN 1990

OBS pas m/aromatasehemmere (2008)

ALTERNATIV TIL ØSTROGEN VED VASOMOTORISKE PLAGER

GESTAGENER ??

TIBOLON (Livial)

CLONIDIN (Catapresan)

VENLAFAXIN (Efexor) ol

BETABLOKKER

Akupunktur (?)

Alternativ medisin? Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys,

Am Soc Int Med. 2002;137:805-13.

29 RCT. (Soya 12, Urter 10, Andre 7)

Soya (isoflavoner):

3 av 8 (> 6 uker beh) viste effekt.

En > 24 uker: Ingen effekt.

Ofte 50% effekt av placebo.

Vet intet om sikkerheten av ”høy-dose”

isoflavoner

Alternativ medisin? Forts. Review of RCT. Kronenberg, Am Coll Phys, Am Soc

Int Med. 2002;137:805-13.

Acupunctur (1 studie): effekt som placebo

Wild Yam: Som placebo. Inneholder diosgenin. Kan

konverteres til progesteron in vitro. Ikke in vivo!

Progesteron krem (20 mg/dg). 1 studie: Ikke effekt på ben. 25

av 30 pas. rapporterte ”bedring”. 8 fikk blødninger;

”worrisome”.

Rød kløver, nattlysolje, ”dong quai”, ”black kohosh”:

Ineffektive

ESTROGEN USE - MORTALITY

RR

Bush 1987 (cvd, adj.) 0,37 (0,2-0,9)

Henderson 1991 (all cause) 0,80 (0,7-0,9)

Folsom 1995 (IWHS) 0,78 (0,65-0,94)

Willis 1996 (breast ca.) 0.84 (0,75-0,94)

Grodstein 1997 NHS, (all cause) 0,63 (0,56-0,70)

- ” - use >10 years: 0,80 (0,67-0,96)

Sourander 1998 (cvd) 0,21 (0,0-0,6)

Schairer 1999 (breast ca.) 0.50 (0,3-0,8)

Slatery 1999 (all cause) 0,70 (0,5-0,9)

WHI (ERT) 2004 1,04 (0,9-1,2)

ØSTROGENBEHANDLING

POSITIVT

HETETOKTER, SØVN,

LIVSKVALITET mm

MOTVIRKER

SLIMHINNEPROBLEMER

REDUSERT RISIKO FOR

OSTEOPOROSE

RED. COLONCANCER

ALZHEIMER?

Kognitiv funksjon?

NEGATIVT

MAMMACANCER (?)

TROMBOSE

Slag?

Galleveissykd.

Oei 2006

Etter WHI og MHI

SLV - Anbefalinger -03 www.legemiddelverket.no

”Individuell, kontrollert og tidsbegrenset behandling øker sikkerheten”

Indikasjoner: Uendret,

Mål: Bedre livskvalitet

Behandlingstid: Justert, nyansert

Fordeler/ulemper: Justert

”Friske blir ikke friskere (WHI)”

HRT

Indikasjoner:

Klimakterielle besvær

Urogenitale atrofibesvær

Osteoporoseprofylakse

Kontraindikasjoner

Tidligere VTE

Tidl. coronarsykdom, slag

Mamma-/endometriecancer (?)

Klimakterielle plager – HRT Praktisk håndtering.

Individuell vurdering- avklare indikasjon

Laveste effektive dose, evt. øke

Grundigere vurdering etter 3-5 år. Vedvarende

behov?

Andre terapier?

WHI

RELATIV OG ABSOLUTT RISIKO (eks. ENDOMETRIECANCER)

KVINNER 50-59 ÅR: 0,5/1000 pr.år

ØSTROGENBRUK: RR = 2

ØSTROGENBRUK: ABS.R.= 1/1000

100 % økt risiko.

Stor eller liten økning?

Tp rise 2 – 40 C: 100 %

- ” - 35-380 F: 8 %

- ” - 275-277 Abs.: 0,5 %

Statistics and %. Relative - absolute

Not easy!!

Twice as warm?

Stortingspolitiker: ”Reduksjon i kriminalitet på flere 100 %”

Minister: ”Skilsmissefrekvensen 50 %. Blant homofile 2-3

ggr så høy!”

DN nov-08: Børsen har falt 50%. Må stige 100 % for å ta igjen

det tapte .

Børsvinner steg 20 %, falt 16,7 % neste dag. *

* IGE fra Kr 0,05 til 0,06 og tilbake mars -11

Statistikk og %. Ikke lett!! Hvilket utsagn er rett?

Lipidendringer (%) etter menopause

6

8

-6

10

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

Endring i %

Kolesterol

LDL

HDL

TG

"Alt ugunstig!"

LDL hos menn og kvinner etter alder

Relative Risk of coronary heart disease with and without HRT after early bilateral

ooforectomy (NHS, Colditz GA et al NEJM 1987;316:1105)

1

2,2

0,9

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Premenop. BSO no HRT BSO with HRT

RR*

4,2

1,2

1,6

0,6 Refer.

* Adjusted for age and smoking

VTE risk: TC vs PO

Risiko for CHD, slag og VTE i observasjonsstudier

Conclusions: Oral but not transdermal estrogens are

associated with a higher risk of recurrent VTE among

postmenopausal women. This result provides further

epidemiological evidence that transdermal estrogens

may be safe with respect to VTE risk.

ØSTROGENSUBSTITUSJON - CANCERRISIKO

MAMMACANCER

ENDOMETRIECANCER

COLONCANCER

OVARIALCANCER

CERVIXCANCER

ANDRE (Lunge) WHI 1,04 (0,7-1,5)

ØSTROGENSUBSTITUSJON -

CANCERRISIKO

ENDOMETRIECANCER

MAMMACANCER

OVARIALCANCER

CERVIXCANCER

COLONCANCER

ANDRE

ØSTROGEN OG ENDOMETRIECANCER RISIKO

ØSTROGEN ALENE GIR ØKT RISIKO

(VIST I EN REKKE STUDIER ETTER 1975)

MÅLBAR ETTER CA 3 ÅR

IKKE PÅVIST ØKT MORTALITET TROSS

FLERE TILFELLER

IKKE ØKT RISIKO MED GESTAGEN-

TILLEGG

CORPUSCANCER: OVERLEVELSE ETTER Ø.BEH.

Ca.mamae in Norway 1955-2001 from 887 to 2596!

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

WHY?

•Fewer children

•Later 1. birth

•Weight

•Mammography

•Alcohol?

•E - HRT?

•The Pill?

•Exercise?

CUMULATIVE NUMBER OF BREAST CANCERS WITH AND WITHOUT HRT (PER 1000)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

50 55 60 65 70

NO HRT (63)

HRT 5 Y (65)

HRT 10 Y (69)

AGE

CASES PR 1000

LANCET OCT 1997

20

40

60

80

ØSTROGENER OG CA. MAMMAE

(LANCET OCT. 1997)

> 5 ÅRS BRUK: RR 1,35

RISIKO PR ÅR SOM Å UTSETTE MENOPAUSE

5 ÅR ETTER SEPONERING RR ca 1,0

STØRST RISIKOØKNING HOS SLANKE

MINDRE AVANSERTE CANCERE HOS HRT

BRUKERE

UKJENT OM MORTALITET PÅVIRKES

HRT – BREAST CANCER Recent studies

E E+P STUDY YEAR

De Lignieres 0,98 Coh. 2002

MWS 1,30 2,0 Coh. 2003

Porch 0,96 1,37 Coh. 2002

Kirsh 1,74 3,48 C.ctr 2002

Olsson 0,81 2,33 Coh. 2003

Stahlberg 1,96 2,70 Coh. 2004

WHI 0,77 1,26 RCT 2002/4

Bakken 1,80 2,5 Coh. 2005

ØSTROGEN OG RISIKO FOR FATAL CA.MAMMAE

RR 0.84 (0,75-0,94)

KOHORTSTUDIE (N=422.373)

ANTALL CANCERE: 1.469

WILLIS ET AL 1996

AMERICAN CANCER SOCIETY

ERT/HRT – Colon cancer Metaanalyse av 18 studier*.

(Grodstein F, -99)

RR (95 % CI)

Colon 0,80 (0,7-0,9)

Rectum 0,81 (0,7-0,9)

Colorect ”current” 0,66 (0,6-0,7)

*13 av 18 viste beskyttelse

3 med E+G!

ØSTROGENSUBSTITUSJON -

CANCERRISIKO

ENDOMETRIECANCER

MAMMACANCER

OVARIALCANCER

CERVIXCANCER

COLONCANCER

ANDRE

ØSTROGENBEHANDLING OG RISIKO

FOR FATAL COLONCANCER

( CALLE ET AL , J NAT CA INST 1995)

CANCER PREVENTION STUDY, COHORT PÅ

422 373 KVINNER

897 MED FATAL CANCER COLI

RR ØSTROGENBRUK: 0,71 (0,61-0,82)

RR PÅGÅENDE BRUK: 0,55 (0,4-0,76)

ESTROGEN - OVARIAN CANCER RISK

• AUTHOR YEAR RR (95 % CI) CASES STUDY

• GARG 1998 1,15(1,05-1,3) Metaan.

• COUGHLIN 2000 1,1 (0,9-1,3) Metaan.

• WHI (ERT) 2003 1,6 (1,2-2,0) 32 COHORT

• ” (HRT) 1.1 (0.6-1.7)

• MWS Curr 2007 1,2 (1,1-1,3) 2273 COHORT

• ” Past 0,98 (0,9-1,1)

• ” (<5 yr) 1,05 (0,9-1,2)

• NHS (>5 yr) 2007 1,4 (1,07-1,8) 389 COHORT

• ” (<5 yr) 1,0 (0,7-1,4)

• Lacey (>10 yr) 2006 1,9 (1,2-2,9) 214 COHORT

• ” (<10 yr) 1,0

Stockholm studien QoL

Ikke økt risiko for residiv/ny cancer

(2005)

Bedre livskvalitet med Ø. (2011)

Stockholm studien (n=380)

WHI: Cancer Risk and Mortality

ERT (n) HRT (n)

Incidence

Breast 0,77 218 1,26 290

Colon 1,08 61 0,63* 112

Endometrium - - 0,83 47

All cancer 0,93 (0,81-1,07) 1,03 (0,90-1,17)

Mortality 1,04 (0,88-1,22) 0,98 (0,82-1,18)

* Significant

Hva er overføringsverdien (ekstern validitet) av HERS og

WHI ?

Gjennomsnittsalder (67 og 63 år) !

Allerede hjertesyke (HERS)

Preparatene?

Primær målgruppe i klinisk praksis er 45-50 år!

2/3 > 60 år!

Kvinnene (>30%: hypertoni/adipositas) USA vs

Europa

Mortality Rates in Women

Coronary Artery Disease

Stroke

Lung Cancer

Breast Cancer

Colon Cancer

Endometrial Cancer

Age (years)

Mo

rtality

Rate

per

100,0

00

6500

4500

2500

1600

1200

800

400

0 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

National Center for Health Statistics. 1999:164-167.

Klin. WHI HERS

Terapistart:

HRT OG CANCERRISIKO

INSIDENS MORTALITET

MAMMA + -CORPUS 0 (+)* 0COLON - -CERVIX 0 0OVARIAL 0 (?) 0 (?)ANDRE 0 0

* Ø UTEN G

+ = ØKER; - = REDUSERER; 0 = NØYTRALT; *Ø UTEN G

Mortality associated with HRT in younger and older women

Salpeter SR. J Gen Intern Med 2004;19:791

Metaanalyse av 30 studier. N= 26.708

RR

Samlet 0,98

> 60 år 1,03

< 60 år 0,61 (0,4-0,95)

ØSTROGENSUBSTITUSJON -

CANCERRISIKO

ENDOMETRIECANCER

MAMMACANCER

OVARIALCANCER

CERVIXCANCER

COLONCANCER

ANDRE

SLUTT