kbi/gene mgr. zbyn ěk houdek - zcu.cz · determinace pohlaví u jiných živo čich ů Živo...
TRANSCRIPT
Dědičnost a pohlaví
KBI/GENEMgr. Zbyněk Houdek
Dědičnost pohlavn ě vázaná
� Gonozomy se v evoluci vytvořily z autozomů, proto obsahují nejen geny řídící vznik pohlavních rozdílů i další jiné geny.
� V těchto genech pak dochází k odchylkám vůči normální mendelovské dědičnosti a tato dědičnost se nazývá pohlavně vázaná nebo gonozomální.
Geny neúpln ě vázané na pohlaví
� Gonozomy se liší tvarem a velikostí, kdy Y je mnohem menší.
� Velká heterologní část chromozomu X tvoří zvláštní vazbovou skupinu.
� Naopak geny na malém homologním úseku obou chromozomů podléhají synapsi a může mezi nimi probíhat c.-o. (g. neúplně vázané na pohlaví = pseudoatozomové g.).
� Jsou přenášeny z rodičů na potomky stejně jako autozomové geny.
� Tyto geny jsou ženami přenášeny stejně na obě pohlaví, ale muži pouze na potomky jednoho pohlaví.
Geny úpln ě vázané na pohlaví
� V genotypu muže je pouze 1 X ch. – hemizygotní.� Pseudodominance je fenotypový projev recesivní alely
způsobený nepřítomností párové alely dominantní.� U čl. jsou to např. recesivní alely pro hemofílii (poruchu
srážlivosti), daltonismus (barvoslepost).� Dědičnost pohlavím ovlivněná – heterozygotní sestava
páru alel autozomálního genu se projeví fenotypově jako dominantní u jednoho a recesivní u druhého pohlaví (např. předčasná plešatost, za kterou odpovídá alela P � PP, Ppmuži jsou plešatí a pp ne. U žen je to tak, že pouze PP ženy mají tuto vadu, Pp a pp mají normální množstvívlasů).
Hemofilie A, B
� Srážecí reakce krve je kaskádovitá a skládá se z mnoho kroků závislých na proteinech, které se navzájem ovlivňují.
� Pokud je porucha na 1 srážecím proteinu, pak se srážení krve neuskuteční.
� Hemofile A – královská h. – nedostatek faktoru VIII.� H. B – Christmasova (podle 1. nositele) – nedostatek f.
IX.� Od 60. let 20. st. – léčba hemofilie na bázi podání těchto
f. izolovaných s krve dárců (drahá a omezená léčba).� Současná léčba – genové inženýrství – izolace genů pro
srážecí faktory a jejich vestavba do gen. informace bb. kultivovaných v laboratorních podmínkách � syntéza faktorů.
X-vázaná porucha srážlivosti
� Hemofilie – postižení lidé nejsou schopni vytvářet faktor nezbytný pro srážlivost krve.
� Pokud se hemofilici zraní, pak krvácejí a bez transfůze krve se srážecím faktorem mohou i zemřít (dříve se dožívali krátkého věku).
� Hlavní typ hemofilie u čl. je způsoben recesivní X-vázanou mutací.
� Z tohoto důvodu jsou nejvíce postiženi hemizygotní muži, kteří ji zdědili od svých heterozygotních matek.
� Incidence je u mužů 1/10 tis., ale u homozygotních žen pouze 1/100 mil.
� Jestliže mají tito muži děti, pak přenáší tuto mutaci na dceru, ale ne na syny.
Ruská carská rodina a hemofilie
� Na počátku 20. st. se právě tato forma hemofilie projevila v ruské carské rodině.
� Syn cara Mikuláše a carevny Alexandry Alexej trpěl hemofilií, ale jeho 4 sestry ne.
� Alexej zdědil tuto mutaci od své matky, vnučky britské královny Viktorie, která byla její přenašečkou.
� Viktorie přenesla tuto mutaci na své 3 děti z 9: Alice, Beatrice, Leopold.
� Viktorie byla zřejmě 1. nositelkou této alely, ale mohla ji zdědit i od rodičů nebo předků z matčiny strany.
Pravidla X-vázané recesivní dědičnosti
� Incidence choroby je mnohem vyšší u mužů než u žen.� Mutovaná alela je předávána postiženým mužem všem jeho
dcerám, ale ty ji neexprimují.� Heterozygotní přenašeč – žena předává alelu polovině svých
synů, u kterých se projeví a polovině svých dcer, u kterých se neprojeví.
� Mutovanou alelu nikdy nepředá otec synovi.� Jak matka, tak dcera jsou proto obligatorní přenašečky jakékoli
X-vázané recesivní choroby, kterou exprimují muži (criss-crossdědičnost).
Daltonismus (barvoslepost)
� Tento stav je způsoben vysoce homologními geny v tandemové pozici na X ch.
� Touto poruchou je postiženo kolem 8 % britských mužů a 0,6 % žen.
� Beckerova a Duchenneova dystrofie – mutace dystrofinového genu.
– Duchenneův typ je závažnější a v období adolescence smrtelný.
– Gowerův manévr – dítě při vstávání z leže na břiše šplhá po vlastním těle.
� Syndrom fragilního chromosomu X – nejvýznamnější příčina těžkých poruch učení u chlapců.
X-vázané dominantní poruchy
� Jsou vzácné a pravidla pro jejich přenos jsou následná:
– Tento stav je exprimován u obou pohlaví a i oběma pohlavími přenášen.
– Poruchy se vyskytují 2x častěji u žen než mužů.– Postižený muž předává poruchu všem dcerám, ale ne
synům.– Postižená žena předává poruchu všem synům a polovině
svých dcer.
� Příklad poruchy – hypofosfatémie neboli vitamin D-rezistentní rachitida.
Geny na lidském ch. Y
� Během projektu mapování lidského genomu bylo zjištěno 307 genů na ch. Y.
� Jsou tam vázané geny, které zajišťují mužskou plodnost.
� Je jasné, že mutace těchto genů budou ovlivňovat schopnost reprodukce u mužů.
� Geny na ch. Y jsou exprimovány pouze u mužů a pouze muži je přenášejí na všechny své syny.
� Na ch. X jich bylo nalezeno 1000 genů.
Pohlavní ch. a determinace pohlaví
� Pohlavní dimorfismus živočichů může být ovlivňován faktory:
– Vnější prostředí (např. želvy - teplota > 30°C � vajíčka –samice, t.< 30°C – samci.
– Genetický f. – u čl. je dominantní vliv přítomnost ch. Y –mužské pohlaví.� U jedinců s abnormálním počtem ch. X jsou ženy, ale jedinci
se sestavou XXY jsou muži.� Ch. Y – řídí vývoj primordiálních gonád směrem k varlatům �
testosteron � mužské sekundární pohlavní znaky.� Na ch. Y – je důležitý gen SRY (sex-determining region Y –
krátké raménko, blízko pseudoautozomové oblasti ch.).� Obdobný gen ovlivňuje pohlaví i myší.
Testosteron
� Testosteron se váže na receptory nediferencovaných bb. � buněčné jádro �diferenciace bb. – mohutné svaly, vousy a hluboký hlas.
– Pokud dojde k poruše vazby hormon-receptor-buňka �vývoj v ženu nebo testikulární feminizace.� Jedinci s genotypem XY nejprve vývoj varlat – produkce
testosteronu, který je neúčinný � ženské pohlavní znaky, ale nemají vaječníky – sterilita.
� Gen na ch. X – Tmf – receptory pro testosteron, ale přenos mutace tmf – defektní receptory.
� Přenos z matek na hemizygotní potomky XY (tady fenotypověženy – X vázaná dědičnost).
Determinace pohlaví u jiných živo čichů
� Živočichové, kteří mají 2 typy samčích gamet s ch. X a Y – heterogametické x homogametické samičí gamety (X).
� S opačnou situací se setkáváme u ptáků, motýlů a některých plazů: samčí pohlaví ZZ –homogametické a samičí heterogametické (ZW).
� U včel je pohlaví určováno tím, zda je jedinec z neoplozeného vajíčka (haploidní) � sameček x z oplozeného v. (diploidní) � samička – záleží na potravě� královna (reprodukční forma) x sterilní(dělnice).
� Tento haplo-diploidní způsob pohlavní determinace se vyskytuje také u některých vos.
Kompenzace dávky gen ů vázaných na ch. X
� Protože je vývoj živočichů citlivý k poruše rovnováhy v počtu genů (2 kopie – normální stav) – odchylka směrem dolů a nahoru � abnormální fenotyp ažsmrt.
� Nutné vyrovnání počtu genů vázaných na ch. X u samců (XY).
� 3 mechanismy kompenzace v přírodě:– Každý X-vázaný gen pracuje u samců 2x tolik než u samic
(drozofila).– 1 kopie X ch. u samic je inaktivována (savci)– Každý ch. X u samic působí s poloviční intenzitou v
porovnání se samci (Caenorhabditis elegans).
Hyperaktivace X-vázaných g. U samc ů
drozofily
� Hyperaktivace – zvýšení aktivity g. vázaných na ch. X u samců – komplex různých proteinů, které se mohou vázat na ch. X – způsobují 2-násobnou g. aktivitu.
� Bez navázání těchto proteinů nedojde k jejich hyperaktivaci.
� Tento komplex proteinů nazýváme MSL a obsahuje i RNA.
� Je produktem 5 různých g.
Inaktivace X-vázaných g. u savc ů
� U samic placentálních savců dochází k inaktivaci 1 ch. X.� K inaktivaci dochází ve fázi, kdy má embryo několik tisíc
bb. na základě g. XIST � RNA, která postupně obalí celý ch. X.
� Ch. X, který je inaktivován je vybrán náhodně � tento ch. je pak inaktivován i v ostatních bb. vznikajících z bb. původní.
� Genetická mozaika – samice savců tak mohou obsahovat bb., ve kterých jsou inaktivovány různé ch. X –inaktivovaný ch. X zděděný po matce a inaktivovaný ch. X zděděný po otci.
� Tato variabilita inaktivace ch. X se projeví např. u zbarvení koček (želvovinové zbarvení).
Barrovo t ělísko
� Inaktivovaný ch. X se nechová ani nevypadá jako ostatní ch.
� Jeho DNA je modifikována připojením četných metylových skupin.
� Při kondenzaci tohoto ch. pak vzniká tmavě se barvící struktura – Barrovo tělísko (podle objevitele kanadského genetika).
� Nachází se v blízkosti vnitřního povrchu jaderné mem.� K jeho reaktivaci dochází pouze v zárodečné tkáni, aby
došlo k úspěšnému dokončení oogeneze.
46,XY 46,XX 47,XXX
48,XXXX 49,XXXXX
Hypoaktivace ch. X u Caenorhabditis elegans
� Zahrnuje kompenzace dávky částečnou represi X-vázaných genů v somatických bb. hermafroditů.
� Opět se ho účastní produkty několika g., které se váží specificky na ch. X, ale pouze pokud jsou přítomny 2 ch. X a potlačuje transkripci.
� Mechanismus působení těchto proteinů není přesně znám, ale předpokládá se, že působí opačně než u drozofily.
Mitochondriální d ědičnost
� Vyjadřuje skutečnost, že zygota dostane všechny své funkční mitochondrie od matky z oocytu.
� Stav je typicky přenášen matkou na všechny její děti.� Případné poruchy nikdy nepřenáší muži.� Symptomy se mohou lišit u matky a potomků, i mezi
sourozenci, v důsledku heteroplazie, což znamená variabilní zastoupení různých populací mitochondrií.
� Leberova hereditární optická neuropatie (LHON), myoklonickáepilepsie s potrhanými červenými sval. vlákny (MERF).