kem‹k ‹l‹⁄‹ yeters‹zl‹⁄‹n‹n bel‹rlenmes‹...1. waselenko jk, macvittie tj,...

KEM‹K ‹L‹⁄‹YETERS‹ZL‹⁄‹N‹N

BEL‹RLENMES‹

Teoman Soysal

Akut radyasyon sendromu vücudun bir kısmının ya da tamamının 1 Gy’inüzerinde radyasyona maruz kalma sonucu ortaya çıkar. Organizmadaki pekçok doku bu olaydan etkilenirse de en hızlı çoğalan hücreler olan spermatosit-ler, hematopoetik sistem ve bağırsak kript hücreleri en duyarlı doku ve hücre-lerdir.

Radyasyona maruz kalan bireylerde radyasyona bağlı olarak ortaya çıkabi-lecek iki tip hasar (veya zarar) söz konusudur. Bunlardan ilkinde radyasyondozu/hızı ile hasarın düzeyi (derinliği-ciddiyeti) arasında bir ilişki kurulabilir-ken (deterministik etki) diğerinde doz ile zararın ortaya çıkabilme olasılığıarasında ilişki (stokastik etki) kurulabilir. Akut radyasyon hasarı ve bu etkile-rin ortaya çıkış hızının maruz kalınan doza ve doz hızına bağımlı olarak değiş-tiği bilinir. Bu nedenle belirtilerin erkenden bilinçli olarak takibi bireyin ma-ruz kaldığı radyasyon düzeyinin belirlenmesi ve alınacak çeşitli önlemler ileyapılacak tedavinin programlanmasında yön gösterici olabilir. Radyasyona du-yarlı olması nedeniyle hematopoietik sistem hem erken belirti veren, hem deetkilenme düzeyi ile prognozu belirleyici olabilen bir dokudur bu nedenle debu sisteme ait değişikliklerin daha ilk günden çok yakından izlenmesi gerekir.Örnek olarak kemik iliği yetersizliği olanlarda bazı tedavi girişimlerinin çokerkenden yapılması gerekliliği bu konunun önemini vurgulayan özelliklerdenbiridir. Bu nedenle karşı karşıya kalınan durumu tanımlayıcı, önleyici ve teda-vi edici yaklaşımlar hızlı olmalıdır.

İnsanlarla ilgili LD50 miktarı uygulanan destek tedavisi ile ilgili olarak de-ğişebilir. Çeşitli radyasyon kazaları ve tedavi amaçlı yüksek doz ışınlama gibideneyimlerden elde edilen bilgilere bağlı olarak LD50/60’nin (etkilenen insan-ların %50’sini 60 günde öldürebilen doz) destek tedavisi yapılmayanlarda 3,25-4 Gy kadar olabileceği düşünülmektedir. Buna karşılık antibiyotik ve trans-füzyon desteği alanlarda bu doz 6-7 Gy’a çıkabilir.

Akut radyasyon sendromu olarak da adlandırılan tablonun içinde hemato-poietik sendrom, gastrointestinal sendrom, serebrovasküler sendrom ve kuta-nöz sendrom olarak tanımlanan klinik tablolar vardır. Maruz kalınan/alınandoza bağlı olarak değişebilmek koşulu ile bu tablolar 48 saat-6 gün arasındadeğişebilen prodromal faz, bunu izleyen günler veya haftalar içinde geçici biriyileşme dönemi olan latent faz, ardından haftalar süren ağır bir immunsupres-yonun geldiği manifest hastalık dönemi şeklinde dönemler halinde ortaya çı-kar. Eğer hasta bu son dönemi de atlatır ise iyileşme olasılığı fazladır. Bunakarşılık öldürücü doz üzerinde radyasyon alanlarda bu tablolar saatler içindegelişir ve hasta hızla yaşamını yitirir. Tablo-1’de radyasyon miktarı ve hasardönemleri ile ilgili genel bilgiler özetlenmektedir.

Kan hücrelerinin yapım organı olan kemik iliği organizmanın çok geniş birkısmına yayılmış bir dokudur. Kemik iliği sinüzoid adacıklarında yerleşmişolan bu doku kan dolaşım sistemi, stroma ve hematopoietik hücrelerden olu-

101

Kemik İliği Yetersizliğinin Belirlenmesi

şur. Hematopoietik hücreler hematopoietik kök hücre kompartmanı ile geliş-mekte olan hematopoetik öncü hücreler ve farklılaşmanın değişik evrelerinde-ki kan hücrelerinden ibarettir. Hematopoetik kök hücrenin çoğalma farklılaş-ma, kendi kendini yenileyebilme ve plastisite gibi özelliklerinden söz edilir. Buhücreler normal koşullarda yaşam boyu yetecek şekilde hematopoezi sürdür-me yeteneğine sahiptir. Bir kısmı metabolik ve proliferatif olarak aktif durum-da(hücre siklusunda) iken çoğunluğu sessiz(Go) fazdadır. Radyasyona duyar-lılık hücrelerin proliferasyon hızıyla orantılı olarak artarken farklılaşma dere-cesi ile orantılı olarak azalır. Bu nedenle hızlı proliferasyon yapan hücre ve do-kular özellikle duyarlıdır. Hematopoetik sistem, hücrelerinin her gün büyükoranda yenilendiği düşünülürse, radyasyon etkilerine karşı en duyarlı doku-lardan biri olarak akut radyasyon sendromu tablosunun en önemli hedefi du-rumundadır. Eritrositler ortalama 100 gün, trombositler 10 gün, granülositlerise 10 saat kadar yaşar. Lenfositlerin yaşam süresi ise değişken olup yıllarla ifa-de edilebilir. Radyasyon etkisi ile oluşan sitopenilerin ortaya çıkış süresi bu ya-şam süreleri ve hücrelerin bireysel duyarlılığı ile ilişkilidir. Hematopoetik sis-tem değişiklikleri maruz kalınan radyasyon miktarını/dozunu da yansıtır ve bu

102

Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi

Tablo 1. Radyasyon dozu, oluşan hasarın dönemleri, bazı belirtiler vesağkalım olasılığı(1)

Doz aralığı Prodromal Hastalık Tedavisiz(Gy) dönem belirtileri prognoz

0,5- 1 Hafif Kan sayım değerlerinde Sağkalım olasılığı hafif azalma yüksek

1 - 2 Hafif-orta Kemik iliği yetersizliğinin %90 üstü sağkalıerken belirtileri

2-3,5 Orta Orta ve ağır kemik iliği Muhtemel yetersizliği sağkalım

3,5-5,5 Ağır Ağır kemik iliği, %50 olasılıkla hafif sindirim sistemi hasarı 3,5-6 haftada ölüm

5,5-7,5 Ağır Pansitopeni ve orta derecede 2-3 hafta içindesindirim sistemi hasarı ölüm olasılığı

7,5-10 Ağır Hipotansiyon ve ağır kemik iliği ve 1,5-2 haftadasindirim sistemi hasarı ölüm olasılığı

10-20 Ağır Ağır sindirim sistemi hasarı, 5-12 gün içindepnömoni, mental durum kesin ölümbozukluğu, algı kusuru

20-30 Ağır Serebrovasküler yetersizlik, 2-5 gün içinde ateş,şok ölüm

103


3000

2000

1000

500

00 1 2

Mutlak lenfosit sayısı (n/mm3)

Normal değer aralığı

Orta

Ağır

Çok ağır

Ölümcül

Hasar

Zaman (gün)

Şekil 1. Lenfosit sayısındaki değişiklikler ve beklenen hasar düzeyi arasındakiilişki (kaynak 4’den değiştirilerek alınmıştır)

Tablo 2. Lenfosit sayısı ve kusmanın görülme zamanı ile radyasyon dozu vetablonun ağırlık derecesi ilişkisi (7)

Tahmini doz 2 Gy altı 2-4 Gy 4-6 Gy 6-8 Gy 8 Gy üstü

Temas-kusma 2 saatten 1-2 saat _-1 saat 10-30 dakika 10 dakikadanarasındaki uzun kısasüre

24 saat %0-20 %20-38 %38-60 %60-78 %78’den çoksonra lenfosit azalma oranı

48 saat %0- 33 %33-46 %56 – 78 %78 - 96 %96’dan çoksonra lenfosit azalma oranı

Radyasyon Hafif Orta Ağır Çok ağır Letalsendromu derecesi

nedenle bunlar daha ilk günden itibaren olayın boyutları hakkında önemli fi-kirler verir ve daha sonra karşılaşılabilecek gelişmelerin de bir çeşit habercisidurumundadır. Özellikle lenfosit sayılarında daha ilk gün içinde azalmalar ola-bilir ve bu değişikliklerin izlenmesi doz tahmini açısından çok önemlidir (Şe-kil-1, Tablo-2).

Kemik iliği hasarı aktif olarak çoğalmakta olan hücrelerin radyasyondan et-kilenip zarar görmesi sonucu ortaya çıkar. Kök hücrelerin karşı karşıya kaldık-ları risk sadece akut ve sitopeniye yol açacak hücre zararları ile sınırlı olmayıpdoza bağlı ve geri dönüşümsüz genetik kusurlar daha sonra ortaya çıkabilecekdisplastik/lösemik değişimler için hazırlayıcı özelliktedir. Tüm vücuda yönelik1 Gy üzeri radyasyon ile hematopoetik sendrom ortaya çıkabilir. 1,5-2 Gy’ınüzerindeki radyasyon dozu ile kemik iliği hipoplazisi gelişebilir fakat düşük (2Gy’in altındaki) dozlar ile belirgin bir kemik iliği hasarı oluşmadan hafif sito-peniler oluşur. Erken dönem radyasyon etkilerinden kurtulabilen olgulardadaha sonra hematopoetik doku tekrar oluşabilir. Özellikle radyasyona direne-bilen sessiz kök hücrelerin varlığı ve temas sırasında radyasyondan korunabil-miş vücut alanlarındaki kemik iliği dokusu bu duruma kolaylık sağlayan ne-denlerdir. 9 Gy üzerinde (10-12 Gy) radyasyon dozlarından sonra bile otologhematopoetik dokunun gelişebilmiş olduğuna ait örneklerin varlığı bu duru-mu kanıtlar.

Kemik iliğinde radyasyon etkisi ile oluşan aplazinin altında yatan histopa-tolojik değişikliklerin içinde nekroz, nükleer piknoz ve karyoreksis, nükleerlizis ve nihayetinde sitolizin olduğu kabul edilir. Ek olarak gözlenen fagositoz,belirgin konjesyon ve kanamayı hızlı yağ dokusu replasmanı izler.

Maruz kalınan radyasyon fiziksel, biyolojik ve klinik dozimetrik yöntemlerile tahmin edilebilir. Fiziksel yöntemler zaman alıcıdır veya her koşulda pra-tik olmayabilir. Biyolojik yöntemler arasında Bender ve Gooch tarafından ta-nımlanan yöntemle lenfositlerde kromozom aberasyonlarının saptanması(ör:disentrik ve ring oluşumu) altın standart olarak kabul edilir. Bu nedenleradyasyondan etkilendiği düşünülen hastalardan bu tetkik için temastan 24saat sonra kan alınmalıdır. Bunun dışındaki doz tahmin etme yöntemleri ara-sında lenfosit deplesyon kinetiği, klinik özellikler (bulantı-kusmanın ve derideğişikliklerinin ortaya çıkış zamanı vb.) sayılabilir. Özellikle lenfosit deples-yon kinetiği, kusma zamanı ve kromozom değişiklikleri prognoz ve tedavi ka-rarı vermede çok önemli görülmektedir. Hematopoetik sistem değişiklikleri-nin(nötropeni,trombositopeni) ortaya çıkış zamanı ve düzeyi de doz ile ilişki-lidir.

Kemik iliği yetersizliğinin belirtileri kan sayımlarındaki değişiklikler ileortaya çıkar. Kemik iliği yetersizliğine bağlı olarak anemi semptomlarınınoluş hızı nispeten daha yavaştır. Kanama varlığında ise aneminin daha hızlıortaya çıkışı ve daha derin olması doğaldır. Buna karşılık lökopeni (lenfope-

104


ni-granülositopeni) ile trombositopeni daha hızlı ortaya çıkar ve buna bağlıolarak infeksiyonlara ve kanamaya eğilim görülür. Lenfosit sayısındaki azal-ma miktarı ve azalma hızı maruz kalınan radyasyonun şiddeti hakkında fikirverir (Şekil-1, Tablo-2). İlk 24 saat içinde lenfosit sayısında %50 azalma veyailk 24-48 saat içinde lenfosit sayısının 1000/mm3 altına inmesi ciddi (en azın-dan orta dozda) radyasyon temasına işaret eder. Ancak örneğin yanıkların daeşlik ettiği bazı daha yaygın hasarlarda lenfosit sayısı daha da düşeceğindenyanıltıcı olabilir.

2 Gy’in üzerindeki bir doz ile karşı karşıya kalanlarda (marginal) nötrofilhavuzundan mobilizasyon nedeniyle granülosit sayısı başlangıçta saatler veyagünler ile sınırlı bir süre için geçici olarak artabilir. Bunun ardından nötrofilsayısı tekrar azalır. Bazen 2-5 Gy civarındaki dozlarda nötrofil sayısında ikin-ci bir artış ile nötrofil sayısı normalin %50-75’ine kadar çıkabilir. Bunun nede-ni ise farklılaşmanın son aşamalarına gelmiş ve bölünme ihtimali olmayan bunedenle radyasyondan etkilenmemiş granülositlerin hızla periferik kana çık-malarıdır. Bu artış kan sayımlarında bir hafta kadar etkili olabilir fakat ardın-dan tekrar nötropeni gelişir ve en düşük değerler 25-35. günler civarında gö-rülür. Buna karşılık 5 Gy’ı aşan dozlarda düşüş kesintiye uğramaksızın devameder ve nötrofil sayısı 3-4 haftada sıfır civarına dek düşebilir. Nötrofil sayıla-rındaki geçici artışlar hematopoietik dokunun iyileşebilme/yeniden aktifleşe-bilme olasılığına işaret etmesi açısından önemlidir. Benzer şekilde 6.gündenötrofil sayısının 500/mm3’ün, trombosit sayısının ise 100.000/mm3’ün üze-rinde olması da rezidüel hematopoezin varlığına işaret edebilir.

Trombositopeni nötropeniden daha yavaş gelişir fakat en düşük değerleri 4.haftanın sonu civarında oluşur. Trombosit sayısı 5 Gy üzerindeki dozlarda endüşük(1000/mm3 altı) değerlere inebilir. Hasta sitopeni döneminde yeterlidestek tedavisi alabilir ve bu dönemi atlatabilirse kan sayım değerlerinin mi-nimuma indiği günlerin ardından, 1-2 hafta sonra eğer rezidüel hematopoietikkök hücre kalmış ise, hematopoetik toparlanma gerçekleşir.

Hastaların kemik iliği incelenecek olursa hücresellikte değişken derecedeazalma saptanır. Ayrıca hematopoetik dokunun yağ dokusu ile yer değiştirdiğigözlenebilir.

Özetle infeksiyon, kanama, lenfosit, granülosit ve trombosit sayıları hema-tolojik toksisite (kemik iliği yetersizliği) için tanımlayıcı durumdadır ve rad-yasyona maruz kalan kişilerde bu nedenle klinik bulguların yanında daha baş-langıçta ve ilk 2-3 gün günde en az üç defa, daha sonraki 3-6 gün boyuncagünde iki defa kan sayımı takipleri yapılmalıdır. Lenfosit deplesyon miktarıüzerinden doz tahmini yapabilmek için ilk dört gün içinde 6 (en az 3) kan sa-yımı ve lökosit formülü yapılmalıdır. Nötrofil sayısı en alt değere inene kadarhaftada bir-iki kez lökosit formülü tekrarlanmalıdır.

105


Tablo-2’de hematopoetik toksisite düzeyleri özetlenmiştir. Benzer evrele-meler (yada önceden geçtiği gibi: staging) diğer sistemler için de yapılabilir. Buevreleme hastaların prognozu ve triaji ile tedavi planlamasında kullanılır.

KAYNAKLAR

1. Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF, et al. Medical Management of the Acute Radiati-on Syndrome: Recommendations of the Strategic National Stockpile Radiation WorkingGroup. Ann Intern Med 2004; 140: 1037-51.

2. Young NS, Maciejewski JP. Aplastic anemia. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Co-hen HJ, Silberstein LE, Mc Glave P (eds). Hematology, Basic Principles and Practice. 4th ed.Elsevier Churchill Livingstone, 2005: 381-417.

3. Dainiak N, Waselenko JK, Armitage JO, MacVittie T, Farese AM. The Hematologist and Ra-diation Casualties Hematology. ASH Education Book, 2003: 473-496

4. Medical Management Of Radiologıcal Casualties (Handbook) Military Medical OperationsArmed Forces Radiobiology Research Institute Bethesda, Maryland 20889–5603 SecondEdition, April 2003 (http://www.Afrri.Usuhs.Mil)

5. Friesecke I, Beyrer K, Fliedner TM (On Behalf Of Metrepol Team). How To Cope With Ra-diation Accidents: The Medical management. The British Journal Of Radiology 2001; 74:121-2.

6. Mettler FA, L. Voelz G, Major Radiation Exposure-What to Expect and How to Respond.New England Journal of Medicine 2002; 346:1554-61.

7. City of Philadelphia, Department of Public Health, Division of Disease Control. Summaryof Acute Medical Management for Radiation Exposures. Vesion June 2006. (www.phi-la.gov/ready/pdfs/PDPH%20Radiation%20Treatment%20Guidelines.pdf -)

106


Tablo 2. Radyasyona bağlı hematolojik değişikliklerin dereceleri (3)

Semptom/Bulgu Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Lenfosit ≥1500/mm3 1000-1500/mm3 500-1000/mm3 < 500/mm3

Granülosit ≥2000/mm3 1000-2000/mm3 500-1000/mm3 < 500/mm3

Trombosit ≥100.000/mm3 50.000- 20.000- < 20.000/mm3100.000/mm3 50.000/mm3

Kan kaybı Peteşi,kolay Hafif kanama, Fazla kan kaybı, Spontan morarma, Hb’de %10 Hb’de%10-20 kanama,normal Hb azalma azalma Hb’de>%20

azalma

107

ÖZET

kem‹k ‹l‹⁄‹ yeters‹zl‹⁄‹n‹n bel‹rlenmes‹...1. waselenko jk, macvittie tj,...

Documents