kimia medisinal - sulfonamida
DESCRIPTION
Materi kuliahUniversitas Muhammadyah SurakartaReviewPENEMUAN SULFANIL AMIDAErnest Fourbou dari Pasteur Institute meneliti bahwa Prontosil Rubrum,zat warna merah, Bila dalam tubuh tikus jadi Sulfonilamid, menghambat Streptococci.Gerhard Domagk ( dokter perusahaan) memberi prontosil kepada anaknya secara oral sembuh. Dia dapat hadiah Nobel.TRANSCRIPT
Kimia Medisinal 1
SULFONAMIDA
M. KUSWANDI
Kimia Medisinal 2
PENEMUAN SULFANIL AMIDA
Ernest Fourbou dari Pasteur Institute meneliti bahwa Prontosil Rubrum,zat warna merah, Bila dalam tubuh tikus jadi Sulfonilamid, menghambat Streptococci.
Gerhard Domagk ( dokter perusahaan) memberi prontosil kepada anaknya secara oral sembuh. Dia dapat hadiah Nobel.
Kimia Medisinal 3
Kimia Medisinal 4
Kimia Medisinal 5
PENGERTIAN Turunan p-aminobenzensulfonamid
(sulfanilamid), senyawa khas yang tersubstitusi pada N1 atau N4
Digunakan untuk pengobatan infeksi karena bakteri Gram-positif dan Gram-negatif tertentu, beberapa jamur, dan protozoa
Kimia Medisinal 6
Efektif thd penyakit yang disebabkan mikroorganisme :
Actinomycetes sp, Bacillus anthracis, Brucella abortus, Corinebacterium diphtheria, Chlamydia trachomatis, Eschericia coli, Hemophylus influenzae, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Vibrio cholerae
Kimia Medisinal 7
Kimia Medisinal 8
Kimia Medisinal 9
PENGGUNAAN TERAPETIK1. Sulfonamida untuk infeksi sistemik
2. Sulfonamida untuk infeksi usus
3. Sulfonamida untuk infeksi mata
4. Sulfonamida untuk saluran seni
5. Sulfonamida untuk pengobata luka bakar
6. Untuk kegunaan lainnya
Kimia Medisinal 10
1. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI SISTEMIK
Berdasar masa kerjanya :1. Masa kerja pendek (waktu paro < 10 jam)
contoh : sulfaetidol, sulfamerazin, sulfatiazol, sulfasomidin, sulfisoksazol
2. Masa kerja sedang (waktu paro 10-24 jam)contoh : sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfafenazol
3. Masa kerja panjang (waktu paro > 24 jam)contoh : sulfadoksin, sulfalen, sulfametoksipiridazin
Kimia Medisinal 11
2. SULFONAMIDA UNTUKINFEKSI USUS
Dirancang agar sedikit diserap dalam saluran cerna, dengan memasukkan gugus yang bersifat hidrofil kuat, seperti ptalil, suksinil, atau guanil, membentuk turunan sulfonamida yang mudah larut dalam air.
Di usus besar, senyawa dihidrolisis oleh bakteri usus, melepaskan pelan-pelan sulfonamida induk aktif
Kimia Medisinal 12
3. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI MATA
Untuk pengobatan konjungtivitis, infeksi mata superfisial lain, dan trachoma
Sulfasetamid Na (albucid Na) : pengobatan konjungtivitis ringan karena Haemophylus aegyptius, Streptococcus pneumoniae, dan Staphylococcus aureus. Sering pula untuk infeksi pada kulit dan membran mukosa. Waktu paro 10 jam. Dosis setempat untuk konjungtivitis, larutan atau salep mata 20%, 0,1 mL 3dd
Kimia Medisinal 13
LANJUT…..
Sulfasoksazol diolamin (gantrisin). Dosis setempat untuk konjungtivitis, larutan atau salep mata 4%; 0,1 ml 3 dd
Kimia Medisinal 14
4. SULFONAMIDA UNTUK INFEKSI SALURAN SENI
Untuk pengobatan infeksi saluran seni karena cepat diserap dalam saluran cerna sedang ekskresi melalui ginjal lambat sehingga kadar obat di ginjal cukup tinggi
Contoh : sulfasetamid, sulfadiazin, sulfaetidol, sulfameter, sulfametazin, sulfametoksazol, sulfasomidin, sulfisoksazol
Kimia Medisinal 15
Sulfameter, penyerapan dalam saluran cerna cepat tetapi ekskresinya sangat lambat, kadar serum tertinggi dicapai 4-8 jam setelah per-oral, waktu paro plasma 48 jam. Kadar obat dalam plasma yang tidak terasetilasi 90%. Dosis awal 1,5 gram, diikuti 0,5 g/hari
Kimia Medisinal 16
5. SULFONAMIDA UNTUK PENGOBATAN LUKA BAKAR
Umumnya untuk luka bakar yang terinfeksi oleh Pseudomonas sp atau Clostridium welchii
Contoh: Mafenid asetat ( Sulfamilon). Perak sulfadiazin
Kimia Medisinal 17
Mafenid asetat (sulfamilon), struktur homolog sulfanilamid. Berbeda dengan sulfonamid lain, senyawa ini TIDAK menghambat asam p-aminobenzoat.
Dosis : krim mengandung 8,5% mafenid dioleskan 2 kali sehari
Ag sulfadiazin, mudah larut dalam air, efektif secara setempat terutama thd Pseudomonas sp. pada luka bakar
Kimia Medisinal 18
6. SULFONAMIDA UNTUK PENGOBATAN LAIN-LAIN
Untuk infeksi membran mukosa dan kulit, contoh :
Sulfabenzamid dan Sulfasetamid Na Untuk pengobatan dermatitis herpetiformis,
contoh : sulfapiridin Untuk infeksi telinga, contoh:sulfasuksinamid Untuk infeksi mulut, contoh : sulfatolamid
Kimia Medisinal 19
LANJUT….
Untuk infeksi jamur, contoh : sulfadiazin, sulfadimetoksin, sulfametoksipiridazin
Untuk pengobatan malaria yang disebabkan Plasmodium falciparum yang kebal terhadap klorokuin. Contoh : sulfadoksin, sulfadiazin
Kimia Medisinal 20
KOMBINASI SULFONAMIDA
Kombinasi Campuran sulfonamidaUntuk menurunkan terbentuknya kristal
asetilsulfa di ginjalDapat digunakan thd bakteri yang sudah
kebal thd sediaan tunggal sulfonamidContoh = TRISULFA : Sulfadiazin 167 mg,
Sulfamerazin 167 mg, Sulfametazin 167 mg. Dosis awal 3 g, selanjutnya 0,5 g 4 dd,
sampai infeksi terkendali
Kimia Medisinal 21
Kombinasi sulfonamida dengan trimetoprimMenunjukkan aksi sinergis karena dapat
menghambat biosintesis asam dihidrofolat melalui dua jalur.
Sulfonamida dapat mempengaruhi penggabungan asam p-aminobenzoat dalam sintesis asam dihidropteroat
Trimetoprim, yang merupakan bagian struktur analog asam dihidrofolat, menghambat reduksi asam dihidroadi asam tetrahidrofolat
Kimia Medisinal 22
Kimia Medisinal 23
Keuntungan lain penggunaan kombinasi ini : terjadinya kekebalan kuman tidak
secepat seperti pada penggunaan bentuk tunggal dan cukup efektif terhadap bakteri yang sudah kebal terhadap sulfonamida lain
Kimia Medisinal 24
Contoh :Ko-trimazin : kombinasi sulfadiazin dan
trimetoprim (5:1). Dosis oral kombinasi sulfadiazin:trimetoprim (800mg:160mg), 2dd sampai infeksi terkendali
Kotrimoksazol (bactrim, bactrizol, corimol, trixzol). Kombinasi sulfametoksazol dan trimetoprim (5:1). Keuntungan karena keduanya mempunyai waktu paro biologis yang sama, sehingga diekskresikan denga kecepatan yang sama pula. Dosis oral (800mg : 160mg), 2dd sampai infeksi terkendali
Kimia Medisinal 25
Kelfiprim, kombinasi sulfalen dan trimetoprim. Perbandingan kadar 200mg : 250mg. Dosis awal 2 kapsul dosis tunggal, kemudian 1 kapsul 1dd sampai infeksi terkendali
Kimia Medisinal 26
Kimia Medisinal 27
MEKANISME KERJA
Sulfonamida mempunyai struktur mirip asam p-aminobenzoat,(PABA) suatu asam yang diperlukan untuk biosintesis koenzim asam folat dalam tubuh bakteri atau protozoa
Terjadi dalam pepton, jaringan tubuh, terutama setelah otolisis dan hidrolisis asam, nanah, bakteri, dan ekstrak ragi
Kimia Medisinal 28
Kemiripan struktur sulfonamid dan PABA, mengacaukan PABA oleh enzim yang penting untuk pertumbuhan bakteri
Sulfonamida berkompetisi dengan PABA pada lokasi yang sama dalam enzim, menghambat biosintesis dihidrofolat, kemudian tetrahidrofolat yakni pada proses transfer 1 karbon, kemudian akan mencegah/menghambat pembentukan biosintesis DNA, RNA, dan protein
Kimia Medisinal 29
Kimia Medisinal 30
Kimia Medisinal 31
Kimia Medisinal 32
Kimia Medisinal 33
Kimia Medisinal 34
Kimia Medisinal 35
Kimia Medisinal 36
Kimia Medisinal 37
Kimia Medisinal 38
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
Untuk dapat aktif, gugus amino dan radikal sulfonil pada cincin benzena harus terletak pada posisi 1 dan 4
Gugus amino primer sangat penting untuk aktivitas karena banyak modifikasi pada gugus tersebut ternyata menghilangkan aktivitas antibakteri. Contoh : metabolit N4-asetilasi tidak aktif sebagai antibakteri
Kimia Medisinal 39
Lanjutan…
Bentuk yang aktif sebagai antibakteri adalah bentuk garam N1-terionisasi dan aktivitasnya akan meningkat bila substituen berupa heteroaromatik, sedang N1-disubstitusi tidak aktif sebagai antibakteri
Penggantian cincin benzena dengan sistem cincin yang lain dan pemasukan substituen lain pada cincin benzen akan menurunkan/menghilangkan aktivitas
Kimia Medisinal 40
Lanjutan… Penggantian gugus SO2NH2 dengan SO2-
C6H4-(p)NH2 senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Penggantian dengan CONH-C6H4-(p)NH2 atau CO-C6H4-(p)NH2 akan menurunkan aktivitas
Aktivitas antibakteri turunan sulfonamida pada pKa 6,0-7,4
Kimia Medisinal 41
EFEK SAMPING
Kerusakan ginjal karena pembentukan kristal yang sukar larut di ginjal oleh metabolit sulfanilamida dan asetil-sulfanilamid
Sulfanilamid pKa=10,4, dalam urin yang pH nya 6, terdapat dalam bentuk takterionisasi. Bentuk ini sukar larut dalam air sehingga mudah membentuk kristal dalam ginjal
Kimia Medisinal 42
Usaha membuat sulfanilamid lebih mudah larut dalam urin :
1. Meningkatkan volume dan aliran urin, dengan minum banyak air pada awal pemberian turunan sulfonamid
2. Meningkatkan pH urin sampai 10, dengan pemberian asam bikarbonat 1-4 g. pada pH basa, sulfanilamid akan membentuk garam yang mudah larut dalam air
Kimia Medisinal 43
Membuat turunan sulfonamida yang punya pka rendah, sehingga pada pH urin terdapat dalam bentuk terionisasi yang mudah larut dalam air. Contoh : sulfametoksazol (pKa = 6,1) dan sulfisoksazol (pKa =5,0)
Kimia Medisinal 44
Menggunakan campuran beberapa sulfonamida dengan dosis yang sama untuk mencapai dosis total. Contoh : trisulfa
Kimia Medisinal 45
EFEK SAMPING LAIN
Reaksi hipersensitivitas, seperti : sindrom Stevens-Johnson, alergi miokarditis, dan reaksi alergi lain, anemia hemolitik, anemia aplastik, agranulositosis, dan gangguan saluran cerna
Kimia Medisinal 46
Penggunaan sulfonamida secara luas dan tidak selektif sering menyebabkan terjadinya kekebalan pada bakteri.
Kemungkinan terjadinya kekebalan adalah peningkatan produksi asam p-aminobenzoat oleh bakteri. Bila mikroorganisme sudah kebal thd satu sulfonamida, pada umumnya juga kebal thd semua turunan sulfonamida
Kimia Medisinal 47
Resistensi muncul karena :
Naiknya produksi PABA oleh bakteri
Mengubah sensitivitas target pada enzim dihidropteroat sintetase, enzim lebih sensitif pada substrat alam
Amplifikasi gen dari enzim, enzim lebih banyak maka saturasinya oleh para antagonis menjadi sulit
Kimia Medisinal 48
Resistensi muncul karena :
Mekanisme bypass : mikroba dapat menggunakan asam folat dengan cara lebih efektif
Mereduksi permeabilitas sel terhadap sulfonamid, maka hanya sedikit obat yang ditransportasi ke dalam sel
Kimia Medisinal 49
Kimia Medisinal 50
Kimia Medisinal 51
Kimia Medisinal 52
Kimia Medisinal 53